Спосіб лікування демієлінізуючих захворювань

1. Спосіб лікування демієлінізуючих захворювань, що включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: 2 C2 1 N R3 (O)p ,I де m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1; кожний R незалежно являє собою водень, галоген, трифторметил, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси, бензилокси, гідрокси, нітрогрупу або аміногрупу; кожний R1 незалежно являє собою водень, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, С1-С6 алканоїл, галоген, ціаногрупу, -С(O)С1-С6 алкіл, -С1-С6 алкіленСN, -С1-С6 алкіленNR'R'', де R' і R'' кожний незалежно являє собою водень або С1-С6 алкіл, -С1-С6 алкіленОС(O)С1-С6 алкіл або -CH(OH)R4, де R4 являє собою водень або С 1-С6 алкіл; . 5. Спосіб за п.4, де демієлінізуюче захворювання являє собою розсіяний склероз. 6. Спосіб лікування втрати рухомості, яка виникла в результаті ураження спинного мозку, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: (R)m (R1)n N N R2 N R3 (O)p ,I де m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1; (11) R2 N F N N UA N (19) (R1 )n 80394 N (R)m 3 80394 кожний R незалежно являє собою водень, галоген, трифторметил, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси, бензилокси, гідрокси, нітрогрупу або аміногрупу; кожний R1 незалежно являє собою водень, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, С1-С6 алканоїл, галоген, ціаногрупу, -С(O)С1-С6 алкіл, -С1-С6 алкіленСN, -С1-С6 алкіленNR'R'', де R' і R'' кожний незалежно являє собою водень або С1-С6 алкіл, -С1-С6 алкіленОС(O)С1-С6 алкіл або -CH(OH)R4, де R4 являє собою водень або С 1-С6 алкіл; R2 являє собою водень, С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси або бензилокси, С1С6 алкеніл, С1-С6 алкініл, -СО2С1-С6 алкіл або -R5-NR'R'', де R5 являє собою С1-С6 алкілен, С1-С6 алкенілен або С 1-С6 алкінілен, а R' і R'' кожний незалежно являє собою водень, С1-С6 алкіл або, альтернативно, група -NR'R'' як ціле являє собою 1-піролідиніл; і R3 являє собою водень, нітрогрупу, аміногрупу, галоген, С1-С6 алкокси, гідрокси або С1-С6 алкіл, або її фармацевтично прийнятної солі. 7. Спосіб за п.6, де R являє собою водень, галоген, трифторметил або С 1-С6 алкіл; R1 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R2 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R3 являє собою водень, С1С6 алкіл або галоген; і р дорівнює 0. 8. Спосіб за п.7, де сполука має наступну формулу: 4 13. Спосіб за п.11, де сполука має наступну формулу: N N H F N . 14. Спосіб покращення рухової функції пацієнта з ушкодженням спинного мозку, причому ушкодження спинного мозку є гострим, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п.6. 15. Спосіб за п.14, де R являє собою водень, галоген, трифторметил або С 1-С6 алкіл; R1 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R2 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R3 являє собою водень, С1С6 алкіл або галоген; і р дорівнює 0. 16. Спосіб за п.15, де сполука має наступну формулу: N N F N . 17. Спосіб за п.15, де сполука має наступну формулу: N N N F N . 9. Спосіб за п.7, де сполука має наступну формулу: N N H F N . 10. Спосіб покращення рухової функції пацієнта з ушкодженням спинного мозку, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п.6. 11. Спосіб за п.10, де R являє собою водень, галоген, трифторметил або С 1-С6 алкіл; R1 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R2 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R3 являє собою водень, С1С6 алкіл або галоген; і р дорівнює 0. 12. Спосіб за п.11, де сполука має наступну формулу: N H . 18. Спосіб покращення рухової функції пацієнта з ушкодженням спинного мозку, причому ушкодження спинного мозку є тривалим, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п.6. 19. Спосіб за п.18, де R являє собою водень, галоген, трифторметил або С 1-С6 алкіл; R1 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R2 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R3 являє собою водень, С1С6 алкіл або галоген; і р дорівнює 0. 20. Спосіб за п.19, де сполука має наступну формулу: N N N F . 21. Спосіб за п.19, де сполука має наступну формулу: N N N F N F . 5 80394 6 N N N H N F . 22. Спосіб лікування втрати чутливості, яка виникла в результаті ушкодження спинного мозку, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п.6. 23. Спосіб за п.22, де R являє собою водень, галоген, трифторметил або С 1-С6 алкіл; R1 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R2 являє собою водень або С1-С6 алкіл; R3 являє собою водень, С1С6 алкіл або галоген; і р дорівнює 0. 24. Спосіб за п.23, де сполука має наступну формулу: Розсіяний склероз (MS) являє собою дегенеративне і запальне неврологічне захворювання, яке уражує центральну нервову систему, і пов'язане з утворенням нейрональних бляшок і порушенням нейрональної провідності внаслідок демієлінізації (втрати мієліну). Подібно до цього, є дуже багато повідомлень про велику демієлінізацію при травмі спинного мозку та ударі [Bunge et al., 1993; Blight and DeCrescito, 1986; Pendlebury et al., 2000]. Фундаментальне дослідження в області фізіології поширення потенціалу дії у мієлінізованих волокнах показало, що блок проведення у демієлінізованих волокнах виникає частково внаслідок появи чутливи х до амінопіридину калієвих каналів в областях з втраченим мієліном (Bever 1996). Потенціали дії поширюються вздовж нормальних мієлінізованих нервових волокон за допомогою процесу нормального проведення, яке забезпечується натрієвим потоком, що виникає внаслідок відкривання потенціалочутливих натрієвих каналів у перехопленні Ранв'є. Таким чином, при початку електричної стимуляції іони натрію (Na+) проникають у нейрон, додаючи нейрону більш позитивний заряд. Коли позитивний заряд нейрона досягає критичного рівня, спостерігається "деполяризація". Деполяризація дозволяє позитивним ядрам іонів текти вниз по нейрону, вздовж аксона і до кінця нерва. Для "встановлення на нуль" самого нейрона надмірний позитивний заряд повинен розсіятися. Це відбувається внаслідок виходу назовні іонів калію (далі у цьому документі "К+") через калієві канали. У випадку, коли мієлін зруйнований, потенціалочутливі натрієві канали, які відкриваються під час деполяризація, з'я вляються на аксолемі. Потік калію, що тече у зворотному напрямку по відношенню до потоку натрію, зменшує амплітуду і тривалість потенціалу дії, що здійснює свій внесок у недостатність проведення шляхом зменшення щільностей дистального ефективного потоку. Даний дефіцит проведення пов'я N F N . 25. Спосіб за п.23, де сполука має наступну формулу: N N H N F . заний з симптомами, включаючи м'язову слабкість. Завдяки блокуванню виходу К+ через калієві канали назовні, нейрон залишається у деполяризованому стані більш тривалий час і більш легко повторно стимулюється. Таким чином, вважають, що блокатори калієвих каналів є корисними для лікування захворювань і станів, при яких порушена передача потенціалу дії, таких як MS, травматичне пошкодження головного мозку (далі у цьому документі "ТВI") і пошкодження спинного мозку (далі у цьому документі "SCI"). Блокатори калієвих каналів, такі як 4амінопіридин (далі у цьому документі "4-АР"), збільшують тривалість і амплітуду потенціалу дії у демієлінізованих волокнах і поліпшують поширення потенціалу дії in vitro [Bostock et al., 1978; 1981; Targ and Kocsis, 1985; 1986; Shi and Blight, 1997], полегшують вивільнення нейромедіаторів [Bostock et al., 1981; Hirsh and Quandt, 1993; Sherratt et al., 1980] і посилюють скорочувальну здатність м'язів [Agoston et al., 1982; Savage et al., 1985]. Дані спостереження припускають, що блокатори калієвих каналів, такі як 4-АР, можуть відновлювати проведення у демієлінізованих волокнах у пацієнтів з MS. Подальше клінічне випробування також підтвердило припущення про те, що лікування амінопіридином може поліпшити симптоми у деяких пацієнтів з MS [Jones et al., 1983; Stefoski et al., 1987; Davis et al., 1990; van Diemen et al., 1992; Bever et al., 1994; Schwid et al., 1997]. Описана також ефективність 4-АР при лікуванні неврологічних станів, включаючи SCI, зменшення хронічного болю і спазмів у пацієнтів з SCI, хворобу Альцгеймера, постполіомієлітний синдром, міастенію гравіс, хворобу Хантінгтона, вікові порушення пам'яті, посттравматичні, постінсультні або посттоксичні синдроми, які впливають на пам'ять або пізнавальну функцію, і сімейну вегетативну дисфункцію [Wurtman RJ. and Buyukuysal R., 7 80394 1989; Hansebout R.R. and Blight A., 1996; Hansebout R.R. and Blight A., 1994]. Були початі клінічні випробування по застосуванню фампридину-SR для лікування пацієнтів з довготривалими пошкодженнями спинного мозку (Potter et al., 1998a,b), незважаючи на проблеми, пов'язані з безпекою при застосуванні 4-АР у спільній популяції пацієнтів [Multiple Sclerosis, Cognos Study # 51, Decisions Resources, жовтень 1999 p., стор.778] У декількох дослідженнях було показано, що одноразові дози 4-АР можуть відновити деякі функції у пацієнтів із SCI, якщо їх вводять через один рік або більше після пошкодження [Potter et al., 1998a,b; Qiao et al., 1997; Hayes et al., 1993; 1994]. Також повідомляється про позитивні ефекти після тривалого застосування. Клінічно значимі функціональні поліпшення спостерігалися у 16 з 16 пацієнтів після 3 місяців щоденного перорального прийому 4-АР дозою 30мг/кг, у пацієнтів із SCI 2річної давнини або більше. Деякі пацієнти, яких раніше розцінювали як таких, що мають повне пошкодження, були перекласифіковані як такі, що мають рівень неповного пошкодження (Segal et al., 1999). У всіх пацієнтів спостерігалося у деякій мірі поліпшення відносно, принаймні, деякого типу неврологічної або легеневої функції через 3 місяці щоденного перорального лікування 4-АР (30мг на день або приблизно 0,5мг/кг). Більш низька доза була неактивною. Як було сказано вище, 4-АР блокує калієві канали, ефективно пролонгуючи потенціал дії. На жаль, вказаний механізм, за допомогою якого блокатори калієвих каналів можуть поліпшувати симптоми, пов'язані із захворюваннями і станами, які порушують передачу потенціалу дії, може також викликати епілептоїдну активність. Дійсно, 4-АР являє собою визнаний агент, що викликає судороги у тварин і людини. Отже, придатність 4-АР як терапевтичного агента при MS, TBI і SCI обмежена його здатністю викликати судороги та іншими небажаними побічними ефектами. Повідомляється про збуджений стан, сплутаність свідомості і генералізовані тоніко-клонічні напади при застосуванні доз вище 0,8мг/кг (Ball et al., 1979; Bever et а1., 1994). Van Diemen et al. (1993) повідомляють, що ступінь поліпшення у пацієнтів з MS (що визначається як збільшення відстані ходьби по рівній поверхні) достовірно пов'язаний з рівнем 4-АР у сироватці крові (33-75нг/мл необхідно для істотного поліпшення після перорального введення). Однак, при тих же дозах спостерігалися побічні ефекти (парестезія/дизестезія, запаморочення/відчуття пустоти у голові і навіть хитка хода). Внаслідок іншого дослідження на людях Bever et al. (1994) повідомляють про сильний епілептичний напад при рівні у сироватці крові 104нг/мл. Обидві групи дослідників припускають, що більш високі дози і рівні у сироватці крові повинні, ймовірно, викликати більше поліпшення у тих пацієнтів з MS, які реагували на більш низькі дози 4-АР. Таким чином, ступінь ефективності 4-АР обмежується дозою і побічними ефектами. Проблеми, пов'язані з побічними ефектами через більш високі рівні 4-АР у сироватці крові, привели до розробки композицій з уповільненим 8 вивільненням (фампридин-SR) (Masterson J.G. and Myers М., 1994; 1996а; 1996b). Фампридин-SR у наш час проходить 2 фазу клінічних випробувань на хворих з MS. У первинних клінічних випробуваннях фампридину-SR у пацієнтів спостерігалося поліпшення різних функцій. В залежності від індивідуума, вказані поліпшення включали поліпшення функцій сечового міхура, кишечнику і статевої функції, зростання легкості у рухах та відчуття х і зменшення спазмів м'язів, стомлюваності і хронічного болю. Інший підхід до усунення небажаних побічних ефектів, пов'язаних з 4-АР, полягає у спільному введенні 4-АР і блокаторів потенціалочутливих натрієвих каналів. Блокатори натрієвих (Na+) каналів блокують вхідний потік іонів Na+ і знижують чутливість нейрона до деполяризації. Це ефективно знижує збудливість нейронів. Дійсно, є повідомлення про те, що спільне введення блокаторів потенціалочутливих натрієвих каналів і 4-АР запобігає індукованим 4-АР судорогам у мишей (Yamaguchi and Rogawski, 1992). 4-АР не володіє здатністю блокувати натрієві канали. Сполуки, які застосовуються у способах, заявлених у даному винаході, можна синтезувати за допомогою методик, [описаних у патенті США № 4 970 218]. Всі патенти та інші публікації, приведені у цьому документі, включені сюди як посилання. Відомо, що певні сполуки в обсязі даного винаходу можуть індукувати потенціалочутливу блокаду натрієвих каналів in vitro та in vivo (Tang et al., 1995; 1998; Tang and Kongsamut, 1996). Блокатори потенціалочутливих натрієвих каналів діють більш ефективно в умовах клітинної деполяризація. Вказані сполуки здійснюють незначну дію або не здійснюють її на нормальний процес проходження сигналів у нейронах, але дозволяють блокувати натрієві канали під час нападів, травми голови або ішемії. Велика кількість даних агентів здійснює церебропротективну дію на тваринних моделях вказаних патологічних станів (Madge et al., 1998). Без обмеження рамками теорії, блокатори калієвих каналів являють собою також агенти, які мають право на існування, для лікування невропатичного болю і болю, зв'язаного з цитокінами, включаючи біль при артритах. Sweitzer et al. (1999) припустили, що активація мікроглії і вивільнення цитокінів можуть грати роль у гіпералгезії після периферичного запалення або пошкодження периферичних нервів. Блокатори калієвих каналів, такі як 4-АР, як повідомляють, блокують активацію мікроглії у щурів, мишей і людини (Eder, 1998). Pyo et al. (1997) повідомляють, що 4-АР може зменшити вивільнення нітриту з активованої мікроглії, що вказує на можливість контролю над болем за допомогою даного механізму. Крім того, 4-АР, як повідомляють, зменшує індуковане ліпополісахаридами (LPS) продукування N0 у мишачих макрофагах (Lowry et al., 1998). Введення LPS мишам використовують також як модельну систему для виявлення протиартритної ефективності декількох різних агентів з різними механізмами дії (Mcllay et al., 2001). Було розроблено декілька експериментальних моделей, які включають здавлювання сідничного нерва або спинномозкового нер 9 80394 ва L5 або L6, для того, щоб вивчити невропатичний біль (Bennet and Xie, 1988; Seltzer et al., 1990; Kirn and Chung, 1992). КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У наш час встановлено, що сполуки формули І володіють властивістю блокувати калієві канали. Унікальна комбінація блокувальних властивостей як по відношенню до калієвих, так і по відношенню до натрієвих каналів, означає, що вказані сполуки є корисними як терапевтичні агенти для лікування демієлінізуючих за хворювань або станів. Наприклад, вони є корисними для лікування MS, SCI, TBI (травматичного пошкодження головного мозку) і удару. Вказані сполуки являють собою більш безпечні терапевтичні агенти, ніж 4-АР, оскільки 4-АР блокує тільки калієві канали, що може приводити до небажаних побічних ефектів, таких як збуджений стан, сплутаність свідомості і напади. Сполуки формули І є також корисними для реабілітації після удару, лікування подразнення і дисфункції сечового міхура, лікування вісцерального, індукованого хемокінами болю (включаючи артритний біль) і невропатичного болю. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Сполуки формули І володіють унікальною комбінацією блокувальних властивостей як відносно калієвих, так і натрієвих каналів. Вказані сполуки є корисними для лікування демієлінізуючих захворювань і станів, таких як розсіяний склероз, пошкодження спинного мозку, травматичне пошкодження головного мозку і удар. Сполуки також корисні для реабілітації після ударів, лікування подразнення і дисфункції сечового міхура, лікування вісцерального, індукованого хемокінами болю (включаючи артритний біль) і невропатичного болю. де m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1; кожний R незалежно являє собою водень, галоген, трифторметил, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси, бензилокси, гідроксил, нітрогрупу або аміногрупу; кожний Rj незалежно являє собою водень, С1С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, С1-С6 алканоїл, галоген, ціаногрупу, -С(О)С1-С6 алкіл, -С1-С6 алкілeHCN, С1-С6 aлкіленN'R'R", де R' R" кожний незалежно являє собою водень або С1-С6 алкіл, -С1-С6 алкіленОС(О)С 1-С6 алкіл або CH(OH)R4, де R4 являє собою водень або С 1-С6 алкіл; R2 являє собою водень, С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси або бензилокси, С1-С6алкеніл, С1-С6алкініл, -СО2С1-С6алкіл або -R5-NR'R", де R5 являє собою С1-С6алкілен, С1-С6алкенілен або С1 10 С6алкінілен, a R' R" кожний незалежно являє собою водень, С1-С6алкіл або, альтернативно, група –NR'R" як ціле являє собою 1-піролідиніл; і R3 являє собою водень, нітрогрупу, аміногрупу, галоген, С1-С6алкокси, гідрокси або С 1-С6алкіл. Визначення: 1) Демієлінізуючі захворювання. У даному описі демієлінізуючі захворювання визначаються як такі захворювання, при яких мієлін є основною мішенню. Вони поділяються на дві головні групи: набуті захворювання і спадкові метаболічні порушення. Розсіяний склероз підпадає під категорію набутого за хворювання. Розсіяний склероз звичайно виявляється між 20-м і 50-м роками життя. MS уражує білу речовину центральної нервової системи. У своєму класичному виявленні (90% всіх випадків) він характеризується переміжними рецидивуючими/ремітуючими фазами - з періодами ремісії, які згодом стають коротшими. Його симптоми включають будь-яку комбінацію спастичного парапарезу, хиткої ходи, диплопії та нетримання сечі. Категорія спадкових метаболічних порушень включає вісім ідентифікованих лейкодистрофій: метахроматичну лейкодистрофію, хворобу Рефсума, адренолейкодистрофію, хворобу Крабе, фенілкетонурію, хворобу Канавана, хворобу Пеліцеуса-Мерцбахера і хворобу Александера. Перші шість являють собою порушення накопичення. Відсутність або порушення функції ферменту викликає токсичне утворення хімічних речовин. З іншого боку, етіологія хвороби ПеліцеусаМерцбахера і хвороби Александера залишається невідомою. Клінічний перебіг спадкових демієлінізуючих порушень, які звичайно мають тенденцію виявлятися у дитячому або ранньому дитячому віці, трагічний. Раніше здорові діти втрачають, при швидкому прогресуванні, зір, слух, мову і здатність рухатися. Прогноз - смерть протягом декількох років. 2) Демієлінізуючі стани. У даному описі демієлінізуючий стан визначається як стан, який приводить до дефіциту мієлінізації. Подібні демієлінізуючі стани включають, без обмеження, пошкодження спинного мозку, травматичне пошкодження головного мозку і удар. 3)Пошкодження спинного мозку (SCI). У даному описі SCI визначається як пошкодження спинного мозку, яке приводить до втрати функцій, таких як рух або чутливість. 4)Травматичне пошкодження головного мозку (ТВІ). У даному описі травматичне пошкодження головного мозку визначається як пошкодження, яке приводить до руйнування головного мозку. Травма голови може існувати в одній з двох форм: - Закрита травма голови спостерігається, коли голова, що р ухається, швидко зупиняється, як це буває при ударі об лобове скло автомобіля або при ударі тупим предметом, що приводить до того, що головний мозок ударяється об тверду кісткову поверхню всередині черепа. Закрита травма голови може також спостерігатися за відсутності безпосередньої зовнішньої травми голови, якщо голо 11 80394 вний мозок зазнає швидкого руху вперед або назад, як це буває при хлистовій травмі. - Проникаюча травма голови спостерігається, коли предмет, що швидко рухається, такий як куля, пронизує череп. Як закриті, так і проникаючі травми голови можуть викликати локалізоване і поширене або дифузне пошкодження головного мозку. Одержані інвалідизуючі виявлення можуть включати втрату пам'яті та емоційний неспокій, рухові ускладнення, включаючи параліч, і порушення п'яти почуттів. Крім того, багато пацієнтів від одержаних травм вмирає. У наш час лікування фокусується на стримуванні поширення пошкодження наскільки це можливо, протягом перших 24 годин після одержання травми. При пошкодженні головного мозку подальші пошкодження поширюються за межі первинного пошкодження. У результаті спостерігається каскад «повторного пошкодження». Власні імунні клітини головного мозку запускають набухання і накопичення рідини, а пошкоджені нервові клітини починають вивільняти нейромедіатор, що називається глутаматом, який може невдовзі накопичитися до рівнів, які є токсичними для оточуючих нейронів. 5) Реабілітація після удару. У даному винаході реабілітація після удару визначається як втручання, яке приводить до відновлення функцій, втрачених внаслідок удару. 6) Удар. Як визначається у даному винаході, удар має місце, коли кров'яні згустки блокують кровоносну судину або артерію, або коли кровоносна судина розривається, припиняючи приплив крові до ділянки мозку. Коли удар має місце, це приводить до загибелі клітин головного мозку на прилеглій ділянці. Лікарі називають вказану ділянку мертвих клітин інфарктом. Вказані клітини звичайно гинуть протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох годин після початку удару. При ударі показники демієлінізації, такі як співвідношення магнітного перенесення (MTR), тісно пов'язані з пошкодженням аксонів, яке корелює з моторним дефіцитом (Pendlebury et al., 2000). 7) Алкіл або ал кіл єн. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін «алкіл» або «алкілен» означає алкільну або алкіленову гр упу з розгалуженим або прямим ланцюгом, придатну для даної формули, яка описується кількістю атомів вуглецю в алкілі, наприклад, С1-С6алкіл означає один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів вуглецю алкілу або алкілену з розгалуженим або прямим ланцюгом, як це може бути у випадку, або будь-яких його межах, без обмеження, наприклад, С1-2, С1-3, С14, С1-5, С2-3, С2-4, С2-5, С2-6, СЗ-4, СЗ-5, СЗ-6, С4-5, С4-6, С5-6 і т.п. 8) С1-С6алкокси. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін С1-С6алкокси означає алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади вказаної групи включають метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, вторбутокси, т-бутокси і пентокси і гексокси з прямим і розгалуженим ланцюгом. 12 9) Галоген. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін галоген означає фтор, хлор, бром або йод. 10) С1-С6алканова кислота. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін С1С6алканова кислота буде означати карбонову кислоту, в якій карбоксильна група з'єднана з воднем або алкільною групою з 1-5 атомів вуглецю. 11) С1-С6алканоїл. Термін С1-С6алканоїл означає груп у, одержану видаленням гідроксильної групи від карбоксильної групи С1-С6алканової кислоти, і, таким чином, він включає, наприклад, форміл, ацетил і подібні. Терміни алканоїл, алкеноїл та алкіноїл будуть означати групи, одержані видаленням гідроксильної групи від карбоксильної групи алканової кислоти, алкенової кислоти і алкінової кислоти, відповідно. Так, наприклад, лінолеїльна група, одержана з лінолевої кислоти, являє собою приклад терміну алкеноїл, як визначено вище. 12) «Фармацевтично прийнятні солі» означає як кислотно-адитивну сіль, так і основно-адитивну сіль, яка є сумісною з лікуванням пацієнтів для призначеного застосування. 13) «Фармацевтично прийнятна кислотноадитивна сіль» являє собою будь-яку нетоксичну органічну або неорганічну кислотно-адитивну сіль основних сполук, представлених формулою І, або будь-якої з її проміжних сполук. Приклади неорганічних кислот, які утворюють відповідні солі, включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану і фосфорну кислоти, і кислі солі металів, такі як моногідроортофосфат натрію і гідросульфат калію. Приклади органічних кислот, які утворюють відповідні солі, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Прикладами вказаних кислот є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2феноксибензойна, п-толуолсульфонова кислота і суфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота і 2-гідроксіетансульфонова кислота. Можуть утворюватися як моно-, так і ди-кислі солі, і вказані солі можуть існувати у гідратованій, сольватованій або практично безводній формі. Звичайно, кислотно-адитивні солі вказаних сполук є у більшій мірі розчинними у воді і різних гідрофільних органічних розчинниках, і, у порівнянні зі своїми вільноосновними формами, звичайно мають більш високі температури плавлення. 14) «Фармацевтично прийнятні основноадитивні солі» означає нетоксичні органічні або неорганічні основно-адитивні солі сполук формули І, або будь-якої з її проміжних сполук. Прикладами є гідроксиди лужних металів або лужноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію, магнію або барію; аміак, а аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триетиламін і піколін. Критерії відбору відповідних солей повинні бути відомі фахівцеві у даній області. 15) «Стереоізомери» являє собою спільний термін для всіх ізомерів індивідуальних молекул, 13 80394 які відрізняються один від одного тільки орієнтацією атомів у просторі. Він включає ізомери дзеркального відбиття (енантіомери), геометричні (цис/транс) ізомери та ізомери сполук, що мають більше одного хірального центру, які не є дзеркальними відбиттями один одного (діастереоізомери). 16) «Пацієнт» означає теплокровна тварина, така як, наприклад, щур, миші, собаки, коти, морські свинки і примати, такі як людина. 17) «Лікувати» або «лікування» означає полегшення симптомів, усунення причини симптомів як на тимчасовій, так і на постійній основі, або запобігання або сповільнення появи симптомів зазначеного розладу або стану. 18) «Терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка є ефективною для лікування зазначеного розладу, захворювання або стану. 19) «Фармацевтично прийнятний носій» являє собою нетоксичний розчинник, диспергуючий агент, наповнювач, ад'ювант або інший матеріал, що змішують з активним інгредієнтом з метою формування фармацевтичної композиції, тобто лікарської форми, яку можна вводити пацієнту. Один приклад вказаного носія являє собою фармацевтично прийнятну олію, яку звичайно використовують для парентерального введення. 20) «Невропатичний біль» означає біль, який викликає пошкодження нервової системи. Пошкодження нервової системи може бути ідентифіковане або не ідентифіковане. Приклади невропатичного болю включають постгерпетичну невралгію, хворобливу діабетичну невропатію, фантомний біль у кінцівках і центральний постінсультний біль. 21) «Подразнення і дисфункція сечового міхура» означає стани, такі як інтерстиціальний цистит і надзвичайно активний сечовий міхур. Надзвичайно активний сечовий міхур являє собою певний медичний стан, який характеризується симптомами, що включають часте сечовипускання, позиви і нетримання сечі, випадкове випускання сечі, яке спостерігається після сильного раптового позиву до сечовипускання. Діагноз надзвичайно активного сечового міхура ставлять при відсутності локальної патологічної або пов'язаної з метаболізмом етіології, з симптомами, властивими мимовільним скороченням сечового міхура, внаслідок надмірної активності м'яза-детрузора. Інтерстиціальний цистит (IС) являє собою хронічний запальний стан стінки сечового міхура, який часто залишається недіагностованим. Сполуки формули І можуть ефективно поліпшувати швидкість і ступінь відновлення при гострому пошкодженні спинного мозку і довготривалому пошкодженні спинного мозку. Вони володіють властивостями, які полягають у блокаді натрієвих каналів, залежних від використання,і з блокадою потенціалочутливих калієвих каналів in vivo. Вони є більш безпечними терапевтичним агентами, ніж 4-АР. Особливо переважними є сполуки, в яких R являє собою водень, галоген, трифторметил або С1-С6алкіл; R2 являє собою водень або С1-С6алкіл; R2 являє собою водень або С 1-С6алкіл; R3 являє собою водень, С1-С6алкіл або галоген; і р дорівнює 14 0. Іншими переважними сполуками є ті сполуки, в яких аміногрупа приєднана у 4 положенні піридинової групи. Ще більш переважними сполуками є сполуки формул II [що також називаються у даному описі НР184 або N-(3-фтор-4-піридиніл)-N-пропіл-3метил-1Н-індол-1-амін] і III (що також називаються у даному описі "8183"). HP184 дуже добре переноситься у мікромолярних концентраціях у головному мозку через одну годину після в/ч введення 30мг/кг HP184 щурам (Smith et al., 1996). Унікальна комбінація блокади натрієвих каналів, залежних від використання, і блокади потенціалочутливи х калієвих каналів також відрізняє сполуки за даним винаходом від «чистих» блокаторів натрієвих каналів, таких як карбамазепін і фенітоїн. Дані агенти успішно застосовувалися для полегшення «позитивних» симптомів MS (хворобливого тонічного нападу і дизестезії). Однак, вони погіршували негативні симптоми (параліч і гіпестезію) (Sakurai and Kanazawa, 1999). Сполуки за даним винаходом посилюють нейрональну функцію, завдяки тому факту, що вони блокують калієві канали. Це сприяє функціональному відновленню. У наш час вважають, що блокатори натрієвих каналів є корисними для лікування хворобливих симптомів і/або як нейропротективні агенти. Від них, однак, не чекають посилення досягнень в області реабілітації. При лікуванні пацієнта, який страждає станом або розладом, описаним вище, сполуку формули (І) можна вводити у будь-якій формі або будь-яким способом, які роблять сполуку біодоступною у терапевтично ефективних кількостях, включаючи пероральний, сублінгвальний, трансбукальний, підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, черезшкірний, інтраназальний, ректальний, місцевий способи і подібні. Фахівець в області виготовлення композицій може визначити відповідну форму і спосіб введення, в залежності від конкретних властивостей сполуки, вибраної для стану або захворювання, що потрібно лікувати, стадії захворювання, стану пацієнта та інших обставин, які відносяться до справи. Наприклад, див. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е видання, Mack Publishing Co. (1990), яка включена сюди як посилання. Сполуки формули І можна вводити у чистому вигляді або у формі фармацевтичної композиції у комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, співвідношення і природа яких визначаються розчинністю і хімічними властивостями вибраної сполуки, вибраним шляхом введення, стандартною 15 80394 фармацевтичною практикою та іншими критеріями, що відносяться до справи. Сполуки за даним винаходом можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, розчинів, сиропів, облаток, жувальних гумок і подібних, і вони можуть містити один або більше наступних допоміжних агентів: зв'язувальні агенти, такі як мікрокристалічна целюлоза, камедь трагакант або желатин; наповнювачі, такі як крохмаль або лактоза; розпушувачі, такі як альгінова кислота, Primogel, кукурудзяний крохмаль і подібні; змащувальні агенти, такі як стеарат магнію або Sterotex; агенти, що забезпечують ковзання, такі як колоїдний діоксид кремнію, і можна додавати підсолоджувачі, такі як сахароза або сахарин, або коригент, такий як м'ята перцева, метилсаліцилат або апельсиновий коригент. У випадку, коли лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, крім матеріалів вказаного вище типу, рідкий носій, такий як поліетиленгліколь або жирну олію. Інші дозовані лікарські форми можуть містити інші матеріали, які змінюють фізичну форму лікарської форми, наприклад, покриття. Так, таблетки або пілюлі можна покривати цукром, шелаком або іншими ентеросолюбільними покриваючими агентами. Сироп може містити, крім сполук за даним винаходом, сахарозу як підсолоджувач і певні консерванти, барвники і коригенти. Сполуки формули (І) за даним винаходом можна також застосовувати місцево, і у цьому випадку носій може включати розчин, мазь або гелеву основу. Основа, наприклад, може включати одну або більше з наступних речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, такі як вода і спирт, та емульгатори і стабілізатори. Розчини або суспензії можуть також включати одну або більше з наступних допоміжних речовин: стерильні розріджувачі, такі як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, жирні олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і агенти для коригування тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. Препарат для парентерального введення можна поміщати в ампули, одноразові шприци або флакони, які містять велику кількість доз. Високоліпофільні складні ефіри, аміди і карбамати за даним винаходом здатні до уповільненого вивільнення в організмі ссавців протягом періоду часу у декілька днів або приблизно від одного до чотирьох тижнів, якщо вони виготовлені і введені у формі препаратів-депо, як, наприклад, при ін'єкції у належним чином вибраній фармацевтично прийнятній олії. Переважними оліями є олії рослинного походження, такі як кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, кокосова олія, соєва олія, оливкова олія і подібні, або вони являють собою синтетичний ефір жирних кислот і бага 16 тоатомних спиртів, таких як гліцерин або пропіленгліколь. Композиції-депо за даним винаходом виготовляють розчиненням високоліпофільного складного ефіру, аміду або карбамату за даним винаходом у фармацевтично прийнятній олії у стерильних умовах. Олію вибирають таким чином, щоб одержати вивільнення активного інгредієнта протягом бажаного періоду часу. Відповідну олію фахівець може легко визначити за вже відомими даними або без зайвого експериментування. Межа доз, в якій сполуки формули І володіють здатністю діяти терапевтично, може варіюватися в залежності від конкретного захворювання або стану, що піддається лікуванню, і його тяжкості, пацієнта, композиції, інших хворобливих станів, від яких страждає пацієнт, та інших лікарських засобів, які можуть одночасно вводитися пацієнту. У загальному випадку сполуки формули І будуть володіти терапевтичною активністю у дозах приблизно від 0,001 мг/кг маси тіла пацієнта на день до 100 мг/кг маси тіла пацієнта на день. Наступні приклади служать ілюстративним цілям і не призначені жодним чином для обмеження обсягу винаходу. ПРИКЛАД 1 ДАНІ IN VIVO, ЯКІ ПІДТВЕРДЖУЮТЬ БЛОКАДУ ПОТЕНЦІАЛОЧУТЛИВИХ Н АТРІЄВИ Х КАНАЛІВ Методи: Експериментальна методика базується на методі Bachau/3 et al. (1992). Самцям миші CD-1 вагою 35-40г давали наркоз хлоральгідратом (400мг/кг). Під хірургічним мікроскопом проводили 3 мм вертикальний розріз шкіри на 2мм позаду правої очної западини. Зміщували скроневий м'яз і здійснювали малу трепанацію черепа для оголення твердої мозкової оболонки. Тверду мозкову оболонку розтинали та зміщували і оголювали дистальну частину правої середньої сонної артерії. Артерію закупорювали угору по ходу кровотоку по відношенню до головної біфуркації за допомогою біполярної електрокоагуляції з використанням атравматичного пінцета. Об'єм інфаркту визначали через 24 години за допомогою 2% розчину хлориду трифенілтетразолію. У даній експериментальній парадигмі мишам (по 10 у гр упі) без періоду голодування перорально вводили HP184 за одну годину до закупорювання артерії. Зменшення об'єму інфаркту у лікованих мишей оцінювали у порівнянні з 1% оцтовою кислотою, носієм. Результати представлені у таблиці 1. Таблиця 1 Нев рологічна актив ність HP184 на експериментальній моделі удару у мишей рМСАО Доза (мг/кг, Час (хв .) п/о) 1 -60 10 -60 10 -60 * =р