Застосування піридопіримідинонових інгібіторів рі3к альфа для лікування раку

Реферат: Даний винахід стосується застосування сполуки O N N N H N H2N N або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату й/або гідрату в комбінації з одним або більше хіміотерапевтичними агентами для лікування раку. UA 100979 C2 (12) UA 100979 C2 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА РОДИННІ ЗАЯВКИ Заявник претендує на пріоритет відповідно до статті 35 U.S.C. 119(e) на підставі тимчасової заявки № 60/922,899, поданої 10 квітня 2007, зміст якої повністю включено в дану заявку за допомогою посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Винахід стосується способів лікування раку із застосуванням сполуки, що у поєднанні із протираковими агентами інгібує ферментативну активність ліпідкіназ й відповідну її результату модуляцію активності клітин (таку як проліферація, диференціювання, запрограмована клітинна загибель, міграція, хемоінвазія й метаболізм). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Підвищення специфічності агентів, які використовують для лікування різних хворобливих станів, таких як рак, хвороби обміну речовин і запальні захворювання, викликає великий інтерес у зв'язку з терапевтичною користю, що може бути одержана при зниженні побічних ефектів, пов'язаних із введенням цих агентів. Зазвичай, істотні поліпшення в лікуванні раку пов'язані із виявленням агентів, що діють за новими механізмами. Фосфатидилінозит-3-кіназа (PI3K або PIK3CA) складається з регуляторної субодиниці (85 кДa) і каталітичної субодиниці (110 кДa). Білок, що кодується цим геном, являє собою каталітичну субодиницю, що використовує АТФ для фосфорилування фосфатидилінозитолу (PtdIns), фосфатидилінозит-4-фосфату (PtdIns4P) і фосфатидилінозит-(4,5)-дифосфату (PtdIns(4,5)P2). PTEN, супресор пухлин, який в результаті різних механізмів дії пригнічує ріст клітин, здатний дефосфорилувати фосфатидилінозиттрифосфат (PIP3), основний продукт PIK3CA. PIP3, у свою чергу, необхідний для транслокації протеїнкінази В (AKT1, PKB) у клітинну мембрану, де вона фосфорилується й активується кіназами, що лежать вище. Вплив PTEN на загибель клітини обумовлений механізмом PIK3CA/AKT1 каскаду. PI3K бере участь у процесах регуляції реорганізації цитоскелета, апоптозу, везикулярного транспорту, проліферації й диференціювання. Підвищення числа копій і експресії PIK3CA або активуючих мутації у каталітичній субодиниці p110a PIK3CA пов'язані з рядом злоякісних новоутворень, таких як рак яєчника (Campbell й ін., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine й ін., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang й ін., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee й ін., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шийки матки, рак грудей (Bachman, і ін. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772775; Levine, і ін., вище; Li й ін., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal й ін., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels й Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), рак товстої кишки (Samuels, і ін. Science 2004, 304, 554; Velho й ін. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), рак ендометрія (Oda й ін. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), рак шлунка (Byun й ін., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li й ін., вище; Velho й ін., вище; Lee й ін., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), гепатоцелюлярна карцинома (Lee й ін., той же.), дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів (Tang й ін., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion й ін., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидної залози (Wu й ін., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ) (Sujobert й ін., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) (Hickey й Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) і гліобластоми (Hartmann й ін. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels й ін., вище). Беручи до уваги важливу роль PI3K- у біологічних процесах і хворобливих станах, розробка й дослідження інгібіторів й/або модуляторів даної ліпідкінази є актуальною задачею. Крім того, добре відомо, що комбіноване лікування, основане на різних механізмах дії, часто забезпечує посилення протипухлинної активності у порівнянні із проведеною окремо монотерапією. Дане твердження вірне відносно комбінованого проведення різних видів хіміотерапії (наприклад, Kyrgiou M. і ін. J Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) і у випадку комбінованого лікування із застосуванням антитіл і хіміотерапії (наприклад, Pasetto L. M. й ін. Anticancer Res 2006, 26, 3973). Наприклад, активація шляху PI3K сприяє появі резистентності пухлинних клітин до широкого спектра хіміотерапевтичних агентів, включаючи агенти, що стабілізують мікротрубочки, такі як таксол (Brognard, J., і ін., Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., і ін. Mol Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, A. C., і ін., Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., і ін. Mol Cancer Ther 2002, 1, 913-922; і Yuan, Z. Q., і ін. J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). Таксол широко застосовується для лікування пізніх стадій раку, включаючи рак простати, при яких спостерігається делеція гена PTEN, що приводить до активації передачі сигналів з PI3K. Деякі доклінічні дослідження дозволяють припустити, що інгібування передачі сигналів з PI3K і нижче по каскаду, відновлює або підвищує здатність хіміотерапевтичних агентів, таких як таксол, знищувати пухлинні клітини (Brognard, J., і ін. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., і ін. Mol Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, A. C., і ін. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., 1 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і ін. Mol Cancer Ther 2002, 1, 913-922; і Saga, Y., і ін. Clin Cancer Res 2002, 8, 1248-1252). Рапаміцин, інший хіміотерапевтичний агент, являє собою ефективний інгібітор комплексу mTOR/Raptor. Інгібування mTOR/Raptor перешкоджає фосфорилуванню p70S6K й S6, але також приводить і до звільнення від петлі негативного зворотного зв'язку, що починається з p70S6K, яка служить для пригнічення (downregulation) PI3K (Sarbassov, D. D., і ін. Science 2005, 307, 1098-1101). У результаті, лікування репаміцином може привести до активації (upregulation) PI3K і підвищеного фосфорилування AKT (O'Donnell, A., й ін. Стаття представлена в Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; і O'Reilly, K. E., і ін. Cancer Res 2006, 66, 1500-1508). Таким чином, комбіноване застосування репаміцину з інгібіторами PI3K може привести до підвищення ефективності репаміцину (Powis, G., і ін. Clinical Cancer Research 2006, 12, 2964-2966; Sun, S.-Y., і ін. Cancer Research 2005, 65, 7052-7058). Великий обсяг клінічних і доклінічних даних показує, що активація шляху PI3K призводить до появи резистентності відносно інгібіторів епідермального фактора росту (EGFR), таких як ерлотиніб (Bianco, R., і ін. Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, A., і ін. Cancer Res 2002, 62, 200-207; і Janmaat, M. L., і ін. Clin Cancer Res 2003, 9, 2316-2326). Наприклад, пацієнти з недрібноклітинною карциномою легені NSCLC з мутаціями K-Ras, а також пацієнти із гліобластомою і делеціями РTEN не відповідають на терапію ерлотинібом, що можливо пов'язане з генетичною активацією шляху PI3K (Mellinghoff, I. K., і ін. N. Eng. J Med. 2006, 353, 2012-2024). Докліничні дослідження показують, що даунрегуляція PI3K-сигнального шляху в пухлинних клітинах, експресуючих EGFR, обумовлює чутливість до інгібіторів EGFR (Ihle, N. T., і ін. Mol Cancer Ther 2005, 4, 1349-1357). У зв'язку із цим, переважніше проводити лікування раку при комбінованому застосуванні інгібітору РI3K з інгібітором EGFR, таким як ерлотиніб. Активація шляху PI3K також робить свій внесок у стійкість пухлинних клітин до агентів, що ушкоджують ДНК, таких як платини. Деякі доклінічні дослідження показують, що пригнічення механізму сигнального шляху, контрольованого PI3K, відновлює або підвищує здатність хіміотерапевтичних агентів, таких як платини, до знищення пухлинних клітин (Brognard, J., і ін. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; і Yuan, Z. Q., і ін. J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). Карбоплатин широко використовується для лікування пізніх стадій раку, включаючи недрібноклітинні карциноми легенів (NSCLC), які часто несуть активуючі мутації гена K-Ras, що спричиняють активацію PI3K (Aviel-Ronen S., і ін. Clin Lung Cancer 2006, 8, 30-38). Пацієнти, що страждають на NSCLC, з мутаціями K-Ras не відповідають на терапію інгібіторами EGFR, такими як Тарцева, і у зв'язку із цим існує велика необхідність у відповідних медичних розробках (Janne PA, і ін. J Clin Oncology 2005, 23, 3227-3234). Таким чином, у зв'язку з відсутністю ефективних способів лікування, більш переважним є лікування NSCLC за допомогою агентів, що ушкоджують ДНК, наприклад, таких як платин, у комбінації з інгібітором PI3K. Дослідження й розробка способів лікування, що включають застосування інгібітору PI3K-α і інших протиракових агентів, є актуальною проблемою, яка потребує вирішення. КОРОТКЕ ВИКЛАДЕННЯ СУТІ ВИНАХОДУ Нижченаведений опис представлений з метою пояснення деяких аспектів винаходу і не є обмежуючим. Ці й інші аспекти, а також варіанти їх реалізації більш детально описані нижче. Всі джерела, зазначені в описі даного винаходу, повністю включені до нього за допомогою посилання. У випадку виявлення невідповідності між змістом представленого опису винаходу й джерелами, включеними в нього за допомогою посилання, варто керуватися змістом даного опису. Композиції згідно з даним винаходом застосовують для лікування захворювань, обумовлених ненормальною або нерегульованою активністю клітин. Хворобливі стани, які можна лікувати пропонованими у винаході способами й композиціями, включають рак. Винахід стосується способів лікування цих захворювань шляхом введення сполук формули I або II у поєднанні з одним або більше способами лікування. Один з аспектів винаходу стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I: R4 R5 R6 N R2 55 X N N O 1 R I або її окремого ізомеру, де зазначена сполука можливо знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у формі гідрату, і додатково можливо у формі сольвату; або введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну 2 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 кількість сполуки формули I і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, у поєднанні з одним або більше засобами лікування, які незалежно вибрані з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосування одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом й опромінення, при цьому в сполуці формули I: 1 R являє собою водень, можливо заміщений алкіл, можливо заміщений циклоалкіл, можливо заміщений циклоалкілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арилалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкілалкіл, можливо заміщений гетероарил або можливо заміщений гетероарилалкіл; 2 R являє собою водень або алкіл, де алкіл можливо містить як замісники одну, дві, три, 8 чотири або п'ять груп R ; 3 X являє собою -NR -; 3 R являє собою водень; 4 R являє собою можливо заміщений алкіл; 5 R являє собою водень, й 6 R являє собою феніл, ацил або гетероалкіл, де феніл і гетероарил можливо містить як 9 замісники одну, дві, три, чотири або п'ять груп R ; 8 кожний R , при його наявності, незалежно являє собою гідроксил, галоген, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіноалкіл або алкоксіалкіламіногрупу, й 9 кожен R , при його наявності, являє собою незалежно галоген, алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, ціаногрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксіалкіл, карбоксіалкіл, алкоксикарбоніл, аміноалкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, арилоксигрупу, гетероциклоалкіл або гетероарил, де циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл і 9 гетероарил, кожний з яких або окремо, або в складі іншої групи в R , незалежно можливо містить як замісники одну, дві, три або чотири групи, вибрані з галогену, алкілу, галогеналкілу, гідроксигрупи, алкоксигрупи, галогеналкоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи й діалкіламіногрупи. Другий аспект винаходу стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули II: R4 R5 R6 N R2 35 40 45 50 55 X N N O 1 R II або її окремого ізомеру, причому зазначена сполука можливо знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у формі гідрату, і додатково можливо у формі сольвату; або введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули II і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, у поєднанні з одним або більше засобами лікування, які вибрані з хірургічного втручання, застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, одного або більше видів гормонотерапії, застосування одного або більше антитіл, одного або більше видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом й опромінення, де в сполуці формули II: 1 R являє собою водень, можливо заміщений алкіл, можливо заміщений C 3-C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арилалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкілалкіл, можливо заміщений гетероарил або можливо заміщений гетероарилалкіл; 3 X являє собою S, SO2 або -NR -; 2 R являє собою водень, галогеналкіл, можливо заміщений алкіл, можливо заміщений C 3C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арилалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкілалкіл, можливо заміщений 2 гетероциклоалкіларил або можливо заміщений гетероарил; R можливо додатково містить як 8 замісник одну або більше групи R ; 3 3a 3b R , R й R являють собою незалежно водень, можливо заміщений алкіл, можливо заміщений C3-C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероциклоалкіл або можливо заміщений гетероарил; 4 3a R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу, -NR -, можливо заміщений алкіл, можливо заміщену C1-C6алкоксигрупу, можливо заміщений C1-C6алкоксіалкіл, можливо заміщений аміноалкіл, можливо заміщений C 3-C7циклоалкіл, можливо заміщений арил 3 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 або можливо заміщений гетероарил; 5 R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу, можливо заміщений C1C6алкіл, можливо заміщену C1-C6алкоксигрупу, можливо заміщений C1-C6алкоксіалкіл, можливо заміщений аміноалкіл, можливо заміщений C3-C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арил C1-C6алкіл або можливо заміщений гетероарил; і 6 3b R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу, -NR -, можливо заміщений C1-C6алкіл, можливу заміщену C1-C6алкоксигрупу, можливо заміщений C1C6алкоксіалкіл, можливо заміщений ацил, можливо заміщений аміноалкіл, можливо заміщений C3-C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арилалкіл, можливо заміщений 6 гетероциклоалкіл або можливо заміщений гетероарил; групи R , які можуть містити замісники, 9 можливо додатково містять як замісники одну, дві, три, чотири або п'ять груп R ; 8 кожен R , при його наявності, являє собою незалежно гідроксил, галоген, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу, можливо заміщений алкіл, можливо заміщену C 1-C6алкоксигрупу, можливо заміщений C1-C6алкоксіалкіл, можливо заміщений C1-C6алкоксіалкіламіноалкіл, C1C6алкілкарбоксигетероциклоалкіл, оксі-C1-C6алкілгетероциклоалкіл, можливо заміщений аміноалкіл, можливо заміщений C3-C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арил-C1-C6алкіл, можливо заміщений гетероциклоалкіл, можливо заміщений гетероциклоалкілалкіл, можливо заміщений гетероарил або можливо заміщений гетероарилалкіл; 9 кожен R , при його наявності, являє собою незалежно галоген, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу, можливо заміщений C1-C6алкіл, можливо заміщену C1-C6алкоксигрупу, можливо заміщений C1-C6алкоксіалкіл, можливо заміщений C1-C6карбоксіалкіл, можливо заміщений алкоксикарбоніл, можливо заміщений аміноалкіл, можливо заміщений C 3C7циклоалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений арил-C1-C6алкіл, можливо заміщену арилоксигрупу, можливо заміщений гетероциклоалкіл або можливо заміщений гетероарил. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Скорочення й визначення В описі даного винаходу використовуються наступні скорочення й терміни, що мають вказані значення: Скорочення Ac ушир. °C cCBZ д дд дт DCM DME DMF DMSO dppf EI г год. HPLC л M м мг МГц хв. мл мкл мкМ мМ Значення ацетил уширений градуси Цельсію цикло бензилоксикарбоніл дублет дублет дублетів дублет триплетів дихлорметан 1,2-диметоксіетан N,N-диметилформамід диметилсульфоксид 1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен іонізація електронним ударом грам(и) година(и) високоефективна рідинна хроматографія, ВЕРХ літр(и) молярний або молярність мультиплет міліграм(и) мегагерц (частота) хвилина(и) мілілітр(и) мікролітр(и) мікромольна(і) або мікромолярна(і) мілімолярна 4 UA 100979 C2 ммоль моль MS н нМ ЯМР кв RT с т TFA THF ТLC 5 10 15 20 мілімоль(і) моль(і) мас-спектральний аналіз нормальний або нормальність наномолярний ядерна магнітно-резонансна спектроскопія квартет кімнатна температура синглет триплет трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія, ТШХ Визначення для сполук формули I й II Символ “-” означає простий зв'язок, “=” означає подвійний зв'язок, “” означає потрійний зв'язок, “ ” означає простий або подвійний зв'язок. Символ “ ” стосується групи, яка зв'язана із подвійним зв'язком й займає будь-яке положення на кінці подвійного зв'язку, до якого приєднаний цей символ; тобто характер E- або Z-геометричної ізомерії відносно подвійного зв'язку неясний. Якщо зображено групу, що видаляється з вихідної формули, буде застосовуватися символ “ ” на кінці зв'язку, що теоретично розщеплюється, щоб відокремити цю групу від вихідної структурної формули. При зображенні або описі хімічних структур, якщо не зазначене інше, мають на увазі, що всі атоми вуглецю містять як замісники водень, відповідно до того, що атоми вуглецю є чотиривалентними. Наприклад, мають на увазі, що в структурі, зображеній в лівій частині нижченаведеної схеми, є дев'ять атомів водню. Структура із зображеними дев'ятьма атомами водню знаходиться в правій частині. Іноді окремий атом у структурі описується в текстовій формулі як атом, що має атоми водню як замісник (чітко позначений водень), наприклад, CH2CH2-. Рядовий фахівець у даній галузі техніки знає, що зазначені способи зображення широко застосовуються в хімії, оскільки надають лаконічність і простоту зображенню складних структур. H H H H Br Br H H H H H Якщо група "R" зображена "плаваючою" у циклічній системі, як, наприклад, у формулі: R 25 , тоді, якщо не зазначене інше, замісник "R" може бути приєднаний до будь-якого атома циклічної системи, що має на увазі заміщення одного із зображених, які маються на увазі або чітко позначених атомів водню одного з атомів кільця, що обумовлює утворення стійкої структури. Якщо групу "R" зображують "плаваючою" у конденсованій циклічній системі, як, наприклад, у формулах: H R N R N H 30 35 Z HN R або , або , тоді, якщо не зазначене інше, замісник "R" може належати до будь-якого атома конденсованої циклічної системи, що припускає заміщення зображеного водню (наприклад, NH- у вищенаведеній формулі), водню, який мається на увазі (наприклад, як у вищенаведеній формулі, де атоми водню не показані, але вважаються присутніми), або чітко позначеного водню (наприклад, у вищенаведеній формулі "Z" дорівнює =CH-) одного з кільцевих атомів, при умові утворення стійкої структури. У зображеному прикладі група "R" може належати як 5членному, так і 6-членному кільцю конденсованої циклічної системи. У нижчепредставленій формулі, якщо, наприклад, "y" дорівнює 2, тоді дві групи "R" можуть належати будь-яким двом 5 UA 100979 C2 атомам циклічної системи, при цьому також вважають, що кожен з них заміщує зображений, який мається на увазі або чітко позначений атом водню кільця. Якщо групу "R" зображують в циклічній системі, що містить насичені атоми вуглецю, як, наприклад, у формулі: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (R)y , де, у цьому прикладі, "y" може приймати значення більше одиниці, припускають, що кожна з груп заміщує зображений, який мається на увазі або чітко позначений атом водню кільця; і, якщо не зазначене інше, у випадку, якщо структура, що утворюється, є стійкою, дві "R" можуть належати до одного атома вуглецю. Простим прикладом є варіант, коли R є метильною групою, у цьому випадку має місце утворення гемінального диметилу при атомі вуглецю зображеного кільця ("кільцевий" атом вуглецю). В іншому прикладі, дві "R" належать до одного атома вуглецю, включаючи атом вуглецю, що бере участь у формуванні кільця, таким чином, створюючи спіроциклічну кільцеву структуру ("спіроциклічну" групу), наприклад, таку кільцеву структуру, яка зображена нижче: HN . Термін "ацил", використовуваний в описі, позначає радикал -C(O)R, де R являє собою можливо заміщений алкіл, можливо заміщений алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, наприклад, ацетил, трифторметилкарбоніл або 2-метоксіетилкарбоніл тощо. Термін "ациламіно", використовуваний в описі, означає радикал -NRR", де R являє собою водень, гідроксил, алкіл або алкоксигрупу, й R" являє собою ацил. Термін "ацилокси", використовуваний в описі, означає радикал -OR, де R являє собою ацил, наприклад, ціанометилкарбонілокси тощо. Термін "введення" і його варіанти (наприклад "введення сполуки") стосовно сполуки згідно з даним винаходом означає введення цієї сполуки або проліків сполуки в організмі тварини, що потребує такого лікування. Якщо сполуку згідно з даним винаходом або її проліки пропонується вводити в поєднанні з одним або декількома видами лікування (наприклад, хірургічним втручанням, опроміненням і хіміотерапією й так далі), то термін "введення" і його варіанти припускає комбіноване або послідовне введення сполуки або її проліків й інших агентів. Термін "алкеніл" означає лінійний моновалентний вуглеводневий радикал з 1-6 атомами вуглецю або розгалужений моновалентний вуглеводний радикал з 3-6 атомами вуглецю, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл й 1-пент3-еніл тощо. Термін "алкокси", використовуваний в описі, означає групу -OR, де R являє собою алкільну групу. Приклади включають метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропоксигрупу тощо. Термін "алкоксіалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісники щонайменше одну, переважно одну дві або три алкоксигрупи. Приклади включають метоксиметил тощо. Термін "алкоксіалкіламіно", використовуваний в описі, означає групу -NRR', де R являє собою водень, алкіл або алкоксіалкіл, і R' являє собою алкоксіалкіл. Термін "алкоксіалкіламіноалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісники щонайменше одну, переважно одну або дві алкоксіалкіламіногрупи. Термін "алкоксикарбоніл", використовуваний в описі, означає групу -C(O)R, де R являє собою алкоксигрупу. Термін "алкіл", використовуваний в описі, означає лінійний насичений моновалентний вуглеводний радикал з 1-6 атомами вуглецю або розгалужений насичений моновалентний вуглеводний радикал з 3-6 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми) або пентил (включаючи всі ізомерні форми) тощо. Термін "алкіламіно", використовуваний в описі, означає групу -NHR, де R являє собою алкіл. Термін "алкіламіноалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісники одну або дві алкіламіногрупи. Термін "алкіламіноалкілокси", використовуваний в описі, означає групу -OR, де R являє собою алкіламіноалкіл. Термін "алкілкарбоніл", використовуваний в описі, означає групу -C(O)R, де R являє собою алкіл. Термін "алкініл", використовуваний в описі, означає лінійний моновалентний вуглеводний 6 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 радикал з 1-6 атомами вуглецю або розгалужений моновалентний вуглеводний радикал з 3-6 атомамивуглецю, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентин-2-іл тощо. Термін "аміно" означає -NH2. Термін "аміноалкіл" означає алкільну групу, що містить як замісники щонайменше одну, наприклад, одну, дві або три аміногрупи. Термін "аміноалкілокси", використовуваний в описі, означає групу -OR, де R являє собою аміноалкіл. Термін "арил" означає моновалентний 6-14-членний, моно- або бікарбоциклічний цикл, де моноциклічне кільце є ароматичним й щонайменше одне з кілець біциклічного циклу є ароматичним. Якщо не зазначене інше, валентність групи може бути локалізована на будьякому атомі будь-якого кільця радикала, відповідно до основних правил визначення валентності. Типові приклади включають феніл, нафтил й інданіл тощо. Термін "арилалкіл", використовуваний в описі, означає алкільний радикал, що містить як замісники одну або дві арильні групи, наприклад, бензил і фенетіл тощо. Термін "арилокси", використовуваний в описі, означає групу -OR, де R являє собою арил. Термін "карбоксіалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісник щонайменше одну, наприклад одну, або дві групи -C(O)OH. Термін "циклоалкіл", використовуваний в описі, означає моноциклічний або конденсований біциклічний, насичений або частково ненасичений (але не ароматичний) моновалентний вуглеводний радикал з 3-10 атомами вуглецю в кільці(ях). Конденсований біциклічний вуглеводний радикал включає місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначене інше, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі вуглецю будь-якого кільця усередині радикала, відповідно до основних правил визначення валентності. Один або два кільцевих атомів вуглецю можуть бути заміщені -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-групами. В іншому варіанті реалізації термін циклоалкіл включає, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогекс-3-еніл тощо. Термін "циклоалкілалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісники щонайменше одну, наприклад, одну або дві циклоалкільні групи. Термін "діалкіламіно", використовуваний в описі, означає радикал -NRR", де R й R" являють собою алкіл або похідну N-оксиду або його захищену похідну, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, N,N-метилпропіламіно або N,N-метилетиламіно тощо. Термін "діалкіламіноалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісники одну або дві зазначені в описі діалкіламіногрупи. Термін "діалкіламіноалкокси" означає групу -OR, де R являє собою діалкіламіноалкіл. Типові приклади включають 2-(N,N-діетиламіно)етилокси тощо. Термін "конденсована поліциклічна" або "конденсована кільцева система" означає поліциклічну кільцеву систему, що містить кільця, зв'язані місточковими зв'язками, або конденсовані кільця, тобто, коли два кільця мають у своїх кільцевих структурах більше одного загального атома. В описі даного винаходу всі конденсовані поліциклічні системи й конденсовані кільцеві системи необов'язково є ароматичними кільцевими системами. В основному, але необов'язково, конденсовані поліциклічні системи мають загальні віцинальні атоми, наприклад, нафталін або 1,2,3,4-тетрагідронафталін. Згідно з даним визначенням, спірокільцева система не є конденсованою поліциклічною, але конденсовані поліциклічні кільцеві системи згідно з даним винаходом можуть мати спірокільця, приєднані до них через один кільцевий атом конденсованої поліциклічної системи. У деяких прикладах, відомих рядовим фахівцям у даній галузі техніки, дві суміжні групи ароматичної системи можуть бути сконденсовані з утворенням кільцевої структури. Конденсована кільцева система може містити гетероатоми й можливо може мати один або більше замісників. Додатково слід зазначити, що насичені атоми вуглецю таких конденсованих груп (тобто насичених кільцевих структур) можуть містити дві групи замісників. Термін "галоген" або "гало" стосується фтору, хлору, брому або йоду. Термін "галогеналкокси", використовуваний в описі, означає групу -OR", де R" являє собою галогеналкіл, наприклад, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси тощо. Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, що містить як замісники один або більше галогенів, зокрема 1-5 атомів галогену, наприклад, трифторметил, 2-хлоретил й 2,2-дифторетил тощо. Термін "гетероарил", використовуваний в описі, означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що включають один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з -O-, -S(O)n- (n 7 UA 100979 C2 x 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, і кільцеві атоми, що залишилися, є атомами вуглецю, у якому кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним й щонайменше одне з конденсованих кілець, що містить біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або x трициклічний радикал, можуть бути заміщені -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-групою. R являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкоксигрупу, ацил або алкілсульфоніл. Конденсований біциклічний радикал включає місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначене інше, вільна валентність може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи, відповідно до основних правил визначення валентності. Якщо вільна валентність локалізована на атомі азоту, x R відсутній. В іншому варіанті реалізації термін гетероарил включає без обмеження, 1,2,4-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл тощо), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоліл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін-6-іл тощо), піроло[3,2c]піридиніл (включаючи, наприклад, піроло[3,2-c]піридин-2-іл або піроло[3,2-c]піридин-7-іл тощо), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл й їх похідні або N-оксид або його захищену похідну. Термін "гетероалкіларил", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що містить як замісники щонайменше одну, наприклад, одну або дві гетероарильні групи. Термін "гетероатом" стосується O, S, N або P. Термін "гетероциклоалкіл", використовуваний в описі, означає насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) моновалентну моноциклічну групу з 3-8 кільцевими атомами або насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) моновалентну конденсовану біциклічну групу з 5-12 кільцевими атомами, у яких один або більше, наприклад один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно вибрані з O, S(O) n (n дорівнює 0, 1 або 2), -N-, y y N(R )- (де R являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкоксигрупу, ацил або алкілсульфоніл), а інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю. Один або два кільцевих атоми вуглецю можуть бути заміщені -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-групою. Конденсований біциклічний радикал включає місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначене інше, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця, відповідно до основних правил y визначення валентності. Якщо вільна валентність локалізована на атомі азоту, R відсутній. В іншому варіанті реалізації термін гетероциклоалкіл включає, без обмеження, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксопіролідиніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, піперидиніл, 4-піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопіперидиніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, пергідроазепініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, декагідроізохіноліл, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл й їх похідні або N-оксид або його захищену похідну. Термін "гетероциклоалкілалкіл", використовуваний в описі, означає алкільний радикал, заміщений однією або двома гетероциклоалкільними групами, зазначеними в описі, наприклад, морфолінілметил, N-піролінілетил й 3-(N-азетидиніл)пропіл тощо. Термін "гетероциклоалкілалкілокси", використовуваний в описі, означає групу -OR, де R являє собою гетероциклоалкілалкіл. Термін "насичена місточкова кільцева система" стосується біциклічної поліциклічної кільцевої системи, що не є ароматичною. Така система може мати ізольовану або кон'юговану ненасиченість, але не містить ароматичних або гетероциклічних кілець у структурі ядра (хоча може мати ароматичне заміщення). Наприклад, гексагідрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3а, 4,7,7агексагідро-1Н-інден, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан й 1,2,3,4,4а, 5,8,8а-октагідронафталін, всі вони входять до класу "насичених місточкових кільцевих систем". Термін "спіроцикл" або "спіроциклічне кільце" стосується кільця, утворюваного від одного з кільцевих атомів вуглецю іншого кільця. Наприклад, як зображено нижче, кільцевий атом насиченої місточкової кільцевої системи (кільця B й B'), але не кінцевий атом містка, може бути загальним для насиченої місточкової кільцевої системи й приєднаним до неї спіроциклом (кільце A). Спіроцикл може бути карбоциклічним або гетероаліциклічним. 8 UA 100979 C2 O B O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 B' O A O Термін "можливий" або "можливо" означає, що описаний далі процес або умова може мати місце або можуть бути відсутні, і що даний опис включає приклади, коли зазначений процес або умова мають місце й приклади, у яких вони відсутній. Рядовий фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що стосовно будь-якої описуваної молекули, що має у своєму складі один або кілька можливих замісників, можуть бути використані тільки стерично можливі сполуки й/або такі сполуки, які можуть бути одержані шляхом синтезу. "Можливо заміщений" стосується всіх можливих модифікацій даного терміна. Так, наприклад, застосовуючи термін "можливо заміщений арил-С1-8алкіл", автори мають на увазі, що заміщення може відбуватися як у "C1-8алкільній" частині, так і в "арильній" частини молекули, або вона взагалі може не містити замісників. Список можливих замісників представлений нижче у визначеннях терміна "заміщений". Термін "можливо заміщена алкоксигрупа", використовуваний в описі, означає групу -OR, де R являє собою можливо заміщений алкіл. Термін "можливо заміщений алкіл", використовуваний в описі, означає алкільний радикал, можливо заміщений однією або декількома групами, наприклад однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціаногрупи, ціаноалкіламінокарбонілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкоксигрупи, галогену, карбоксильної групи, алкілкарбоніламіногрупи, алкілкарбонілоксигрупи, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, с с діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніл-NR - (де R означає водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідроксил, алкоксигрупу, алкенілоксигрупу або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілоксигрупи, діалкіламінокарбонілоксигрупи, алкіламіноалкілоксигрупи, діалкіламіноалкілоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, діалкіламінокарбоніламіногрупи, a b a b алкоксіалкілоксигрупи й -C(O)NR R (де R й R незалежно означають водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідроксил, алкоксигрупу, алкенілоксигрупу або ціаноалкіл). Термін "можливо заміщений алкеніл", використовуваний в описі, означає алкенільний радикал, можливо заміщений однією або декількома групами, наприклад, однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціаногрупи, ціаноалкіламінокарбонілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкоксигрупи, галогену, карбоксильної групи, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілоксигрупи, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, с с діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніл-NR - (де R означає водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідроксил, алкоксигрупу, алкенілоксигрупу або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілоксигрупи, діалкіламінокарбонілоксигрупи, алкіламіноалкілоксигрупи, діалкіламіноалкілоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, діалкіламінокарбоніламіногрупи, a b a b алкоксіалкілоксигрупи й -C(O)NR R (де R й R незалежно означають водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідроксил, алкоксигрупу, алкенілоксигрупу або ціаноалкіл). Термін "можливо заміщена аміногрупа" стосується групи -N(H)R або -N(R)R, де кожну групу R незалежно вибирають з групи можливо заміщеного алкілу, можливо заміщеної алкоксигрупи, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероциклоалкілу, можливо заміщеного гетероарилу, ацилу, карбоксильної групи, алкоксикарбонілу, -S(O)2-(можливо заміщеного алкілу), -S(O)2-(можливо заміщеного арилу), S(O)2-(можливо заміщеного гетероциклоалкілу), S(O)2-(можливо заміщеного гетероарилу). Наприклад, "можливо заміщена аміногрупа" включає діетиламіногрупу, метилсульфоніламіногрупу й фуранілоксисульфонаміногрупу. Термін "можливо заміщений аміноалкіл", використовуваний в описі, означає алкільну групу, що можливо містить як замісники щонайменше одну, наприклад, одну або дві зазначені в описі заміщені аміногрупи. 9 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "можливо заміщений арил", використовуваний в описі, означає арил, можливо заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ациламіногрупи, ацилоксигрупи, можливо заміщеного алкілу, можливо заміщеного алкенілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, галогену, гідроксилу, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, нітрогрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, карбоксильної групи, ціаногрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, аміноалкоксигрупи, або арил являє собою пентафторфеніл. Серед можливих замісників "арилу", алкіл й алкеніл, або один, або як частина іншої групи (що включає, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі), незалежно можливо заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами. Термін "можливо заміщений арилалкіл", використовуваний в описі, означає алкіл, можливо заміщений арилом. Термін "можливо заміщений циклоалкіл", використовуваний в описі, означає циклоалкіл, заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з ацилу, ацилоксигрупи, ациламіногрупи, можливо заміщеного алкілу, можливо заміщеного алкенілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкілтіогрупи, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіно, галогену, гідроксилу, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, нітрогрупи, алкоксіалкілоксигрупи, аміноалкоксигрупи, алкіламіноалкоксигрупи, діалкіламіноалкоксигрупи, карбоксильної групи й ціаногрупи. Серед вищевказаних можливих замісників "циклоалкілу", алкіл й алкеніл, або один, або як частина іншого замісника циклоалкільного кільця, незалежно можливо заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами, наприклад, галогеналкілом, галогеналкоксигрупою, галогеналкенілоксигрупою або галогеналкілсульфонілом. Термін "можливо заміщений циклоалкілалкіл", використовуваний в описі, означає алкіл, заміщений щонайменше однією, наприклад, однією, двома або трьома, можливо заміщеними циклоалкільними групами. Термін "можливо заміщений гетероарил", використовуваний в описі, означає гетероарильну групу, що можливо містить як замісники один, два або три замісники, незалежно вибрані з ацилу, ациламіногрупи, ацилоксигрупи, можливо заміщеного алкілу, можливо заміщеного алкенілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, галогену, гідроксилу, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, нітрогрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, карбоксильної групи, ціаногрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, диалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, аміноалкоксигрупи, алкіламіноалкоксигрупи й діалкіламіноалкоксигрупи. Серед можливих замісників "гетероарилу", алкіл й алкеніл, або один, або як частина іншої групи (включаючи, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі), незалежно можливо заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами. Термін "можливо заміщений гетероарилалкіл" означає алкіл, заміщений щонайменше однією або двома можливо заміщеними гетероарильними групами. Термін "можливо заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ациламіногрупи, ацилоксигрупи, можливо заміщеного алкілу, можливо заміщеного алкенілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, галогену, гідроксилу, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, нітрогрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, карбоксильної групи, ціаногрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, аміноалкоксигрупи, або арил являє собою пентафторфеніл. Серед можливих замісників "гетероциклоалкілу", алкіл й алкеніл, або сам по собі, або як частина іншої групи (включаючи, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі), незалежно можливо заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами. Термін "можливо заміщений гетероциклоалкілалкіл" означає алкіл, заміщений щонайменше одним, наприклад, одним або двома можливо заміщеними циклоалкілами. Термін "вихід" для кожної представленої в описі реакції виражається у відсотках від теоретичного виходу. Визначення для сполуки формули 100 Терміни, використовувані для опису формули 100, визначені в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004), що включена в даний опис за допомогою посилання. 10 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад термін "можливо заміщений алкіл" для формули 100 має значення, наведене в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004). Щоразу, коли сполука формули 100 описується в даній заявці, або у вигляді структури, або у вигляді вислову "формула 100", терміни, застосовувані для опису цієї сполуки, представлені в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004). Інші визначення Термін "інгібітор AKT (протеїнкіназ класу В)" включає, наприклад, LY294002, PKC 412, перифозин, сполуку, представлену в таблиці 2a, сполуку, представлену в таблиці 2b, і сполуку, описану в WO 2006/071819 й WO 05/117909. У цих джерелах також описані методики in vitro, які можна застосовувати для визначення інгібуючої активності AKT. Термін "алкілуючий агент" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, кармустин, фотемустин, ломустин, стрептозоцин, карбоплатин, цисплатин, оксаліплатин, BBR3464, бусульфан, дакарбазин, мехлоретамін, прокарбазин, темозоломід, тіоТЕФА (ThioTEPA) і урамустин. Термін "антитіло" включає, наприклад, одне або декілька з наступних антитіл: антитіло до IGF1R (включаючи, наприклад, IGF-1R A12 MoAb, 19D12, h7C10 й CP-751871), антитіло до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксимаб (ербітукс®) і панітумумаб), антитіло до ErbB2 (включаючи, наприклад, трастузумаб (герцептин®)), антитіло до VEGF (включаючи, наприклад, бевацизумаб (авастин), антитіло до IgG1 (включаючи, наприклад, ібритумомаб (тіуксетан)), антитіло до CD20 (включаючи, наприклад, ритуксимаб і тозитумомаб), антитіло до CD33 (включаючи, наприклад, гемтузумаб і гемтузумаб озогаміцин) і антитіло до CD52 (включаючи, наприклад, алемтузумаб). Термін "антиметаболіт" включає наприклад метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, кладрибін, клофарабін, флударабін, меркаптопурин, тіогуанін, капецитабін, цитарабін, фторурацил (що вводиться з або без лейковорину або фолінової кислоти) і гемцитабін. Термін "антимікротубулярний агент" включає, наприклад, вінкристин, вінбластин, вінорелбін, вінфлунін і віндезин. Термін "інгібітор ароматази" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: аміноглутетимід, анастрозол (Arimidex®), летрозол (Femara®), екземестан (Aromasin®) і форместан (Lentaron®). Термін "рак" стосується клітинних проліферативних хворобливих станів, включаючи, але не обмежуючись перерахованими: хворобливі стани серця: саркому (ангіосаркому, фібросаркому, рабдоміосаркому, ліпосаркому), міксому, рабдоміосаркому, фіброму, ліпому й тератому; хворобливі стани легенів: бронхогенну карциному (плоскоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану великоклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, бронхіальну аденому, саркому, лімфому, хондроматозну гамартому, інезотеліому; хворобливі стани шлунково-кишкового тракту: стравохід (плоскоклітинну карциному, аденокарциному, лейоміосаркому, лімфому), шлунок (карциному, лімфому, лейоміосаркому), підшлункову залозу (протокову аденокарциному, інсуліному, глюкогоному, гастриному, карциноїдні пухлини, віпому), тонка кишка (аденокарциному, лімфому, карциноїдні пухлини, саркому Капоши, лейоміому, гемангіому, ліпому, нейрофіброму, фіброму), товста кишка (аденокарциному, тубулярну аденому, ворсинчасту аденому, гамартому, лейоміому); хворобливі стани сечостатевого тракту: нирки (аденокарциному, пухлину Вільмса [нефробластома], лімфому, лейкоз), сечовий міхур й уретра (плоскоклітинну карциному, перехідноклітинну карциному, аденокарциному), передміхурова залоза (аденокарциному, саркому), яєчка (семіному, тератому, ембріональну карциному, тератокарциному, хоріокарциному, саркому, інтерстиціальноклітинну карциному, фіброму, фіброаденому, аденоматоїдні пухлини, ліпому); хворобливі стани печінки: гепатому (гепатоцелюлярну карциному), холангіокарціному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому, гемангіому; хворобливі стани кісткового остова: остеогенну саркому (остеосаркому), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну лімфому (ретикулярноклітинну саркому), множинну мієлому, гігантоклітинну саркому, хондрому, остеохондрому (остеохрящові екзостози), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїдну остеому й гігантоклітинні пухлини; хворобливі стани нервової системи: череп (остеому, гемангіому, гранульому, ксантому, osteitis defornians); оболонка головного й спинного мозку: (менінгіому, менінгіосаркому, гліоматоз), головний мозок (астроцитому, медулобластому, гліому, епендимому, герміному [пінеалому], мультиформну гліобластому, олігодендрогліому, невриному, ретинобластому, вроджені пухлини), спинний мозок: нейрофіброму, менінгіому, гліому, саркому); гінекологічні хворобливі стани: матка (карциному ендометрія), шийка матки (карциному шийки матки, передпухлинну дисплазію 11 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шийки матки), яєчники (карциному яєчників [серозну цистаденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, некласифіковану карциному], фолікуломи, пухлини клітин СертоліЛейдіга, дисгерміному, злоякісну тератому), вульва (плоскоклітинну карциному, внутрішньоепітеліальну карциному, аденокарциному, фібросаркому, меланому), піхва (світлоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, ботріоїдну саркому (ембріональну рабдоміосаркому], фаллопієві труби (карциному); гематологічні хворобливі стани: кров (мієлолейкоз [гострий і хронічний], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинну мієлому, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінську лімфому [злоякісну лімфому]; хворобливі стани шкіри: злоякісну меланому, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, саркому Капоши, диспластичі невоїдні пухлини, ліпому, ангіому, дерматофіброму, келоїди, псоріаз; хворобливі стани надниркових залоз: нейробластому й рак молочної залози. Таким чином термін "ракова клітина", використовуваний в описі, включає клітину, уражену кожним з вищевказаних станів. Термін "хіміотерапевтичний агент" включає, не обмежуючись наступними прикладами, інгібітор AKT, алкілуючий агент, антиметаболіт, антимікротубулярний агент, інгібітор ароматази, інгібітор c-KIT, інгібітор cMET, інгібітор EGFR, інгібітор ErbB2, інгібітор Flt-3, інгібітор HSP90, інгібітор IGF1R, платин, інгібітор протеїнкіназ і Raf, репаміцин, аналог репаміцину, інгібітор рецепторної тирозинкінази, таксан, інгібітор топоізомерази, інгібітор тирозинкінази ABL й/або SRC, і інгібітор VEGFR. Фармацевтично прийнятна сіль, сольват й/або гідрат хіміотерапевтичного агента можуть бути одержані рядовим фахівцем у даній галузі техніки й ці сіль, сольват й/або гідрати можуть бути використані для практичного застосування винаходу. Термін "інгібітор c-KIT" включає, наприклад, іматиніб, сунітиніб, нілотиніб, AMG 706, сорафеніб, сполуки, представлені в таблиці 3b, сполуки, представлені в таблиці 3c, сполуки, представлені в таблиці 8, сполуки, представлені в таблиці 9, і сполуки, описані в WO 2006/108059, WO 2005/020921, WO 2006/033943 й WO 2005/030140. Термін "інгібітор cMET" включає, наприклад, сполуки, представлені в таблиці 3a, сполуки, представлені в таблиці 3b, сполуки, представлені в таблиці 3c, сполуки, описані в WO 2006/108059, WO 2006/014325 й WO 2005/030140. Термін "інгібітор EGFR" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: пелітиніб, лапатиніб (Тикерб), гефітиніб (Іреса), ерлотиніб (Тарцева), Зактима (ZD6474, вандетиніб), AEE788 й HKI-272, EKB-569, CI-1033, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, сполуки, представлені в таблиці 4, сполуки, представлені в таблиці 7, і сполуки, описані в WO 2004/006846 й WO 2004/050681. Термін "інгібітор ErbB2" включає, наприклад, лапатиніб (GW572016), PKI-166, канертиніб, CI1033, HKI272 й EKB-569. Термін "інгібітор Flt-3" включає, наприклад, CEP-701, PKC 412, МЛ 518, сунітиніб, сорафеніб, сполуки, представлені в таблиці 3a, сполуки, представлені в таблиці 3b, сполуки, представлені в таблиці 3c, сполуки, представлені в таблиці 9, і сполуки, описані в WO 2006/108059, WO 2006/033943, WO 2006/014325 і WO 2005/030140. Термін "гормонотерапія" й "гормональна терапія" включає, наприклад, лікування однією або декількома з наступних речовин: стероїди (наприклад, дексаметазоном), фінастерид, тамоксифен й інгібітор ароматази. Термін "інгібітор HSP90" включає, наприклад, 17-AAG, 17-DMAG, гелданаміцин, 5-(2,4дигідроксі-5-ізопропілфеніл)-N-етил-4-(4-(морфолінометил)феніл)ізоксазол-3-карбоксамід [NVPAUY922 (VER 52296)], 6-хлор-9-((4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-іл)метил)-9H-пурин-2-амін (CNF2024, також позначуваний BIIB021), сполуки, описані в заявці WO 2004072051 (яка включена в опис за допомогою посилання), сполуки, описані в заявці WO 2005028434 (яка включена в опис за допомогою посилання), сполуки, описані в заявці WO 2007035620 (яка включена в опис за допомогою посилання), і сполуки, описані в заявці WO 2006091963 (яка включена в опис за допомогою посилання). Термін "інгібітор IGF1R" включає, наприклад, тирфостин AG 1024, сполуки, представлені в таблиці 5a, сполуки, представлені в таблиці 5b, і сполуки, описані в WO 2006/074057. Термін "кіназазалежні захворювання або стани" стосується патологічних станів, що залежать від активності однієї або декількох протеїнкіназ. Кінази або прямо, або опосередковано беруть участь у шляхах сигнальної трансдукції різних механізмів 12 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 життєдіяльності клітини, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціювання й інвазію. Захворювання, пов'язані з активністю кіназ, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, що сприяє росту солідних пухлин, а також пов'язані з іншими захворюваннями, що супроводжуються надлишковою локальною васкуляризацією, такими як очні захворювання (діабетична ретинопатія, вікова молекулярна дегенерація тощо) і запальні процеси (псоріаз, ревматоїдний артрит тощо). Не ґрунтуючись на якій-небудь конкретної теорії, слід зазначити, що фосфотази також можуть виступати в "кіназазалежних захворюваннях й станах" як родинні кіназам сполуки, тобто кінази фосфорилують, а фосфотази дефосфорилують, наприклад, білкові субстрати. Тому сполуки згідно із даним винаходом, крім модуляції активності кіназ, описаної в даній заявці, можуть також модулювати активність фосфатаз, як прямо, так й опосередковано. Якщо така додаткова модуляція має місце, то вона може викликати (або не викликати) синергічний ефект, пов'язаний з активністю сполук згідно із даним винаходом стосовно родинної кінази або іншим способом залежної кінази або сімейства кіназ. У кожному випадку, як було встановлено раніше, сполука згідно із даним винаходом ефективна при лікуванні захворювань, які крім іншого характеризуються анормальними рівнями клітинної проліферації (тобто ростом пухлини), запрограмованою загибеллю клітин (апоптоз), міграцією й інвазією клітин і ангіогенезом, пов'язаним з ростом пухлини. Термін "метаболіт" стосується продукту розпаду або кінцевого продукту сполуки або її солі, одержаного в результаті метаболізму або біотрансформації в організмі тварини або людини; наприклад, процес біотрансформації в більш полярну молекулу, наприклад, шляхом окислювання, відновлення або гідролізу, або біотрансформації в кон'югат (для обговорення біотрансформації можна звернутися до Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990). Використовуваний у даному описі метаболіт сполуки згідно із даним винаходом або її солі може бути біологічно активною формою сполуки в організмі. В одному з прикладів проліки можуть бути використані таким чином, щоб біологічно активна форма, метаболіт, вивільнялася in vivo. В іншому прикладі біологічно активний метаболіт виявляється з великими труднощами, тобто по суті формування ліків не відбувалося. Відповідно до даного опису методика визначення активності метаболіту сполуки згідно із даним винаходом відома фахівцеві в даній галузі техніки. Термін "пацієнт" у рамках опису даного винаходу включає людину або тварину, зокрема ссавців, і інші організми. Таким чином, ці способи застосовні як для лікування людей, так і у ветеринарії. У переважному варіанті реалізації винаходу пацієнтом є ссавець, і в ще більш переважному варіанті реалізації винаходу пацієнтом є людина. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною і має необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткову інформацію про належні фармацевтично прийнятні солі можна знайти в публікації Remington′s Pharmaceutical Sciences, th 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, P.A., 1985, що включена в опис за допомогою посилання, або в публікації S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, що включена в опис за допомогою посилання. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти включають солі, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, а також органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, 1,2-етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталінсульфокислота, 4толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, глюкогептонова кислота, 4,4′-метиленбіс-(3гідроксі-2-єн-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, паратолуолсульфокислота, саліцилова кислота тощо. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання основи включають солі, що утворюються при заміщенні присутнього у вихідній сполуці кислого протона на іон металу, це, наприклад, такі солі, як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Переважними солями є солі амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. 13 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, без обмежень, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні катіонообмінні смоли. Приклади органічних основ включають ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, трометамін, N-метилглюкамін, поліамінові смоли тощо. Прикладами органічних основ є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Терміни "платин" й "платиновмісний агент" включають, наприклад, цисплатин, карбоплатин й оксаплатин. Термін "проліки" стосується сполук, які трансформуються (зазвичай швидко) in vivo з утворенням вихідної сполуки вищевказаної формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Загальновідомі приклади включають, без обмежень, складноефірні амідні форми сполуки з активною формою, що містить залишок карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складноефірних сполук згідно із даним винаходом включають, без обмежень, алкільні ефіри (наприклад, приблизно з одним-шістьома атомами вуглецю), де алкільна група являє собою лінійний або розгалужений ланцюг. Прийнятні складні ефіри також включають циклоалкільні ефіри й арилалкільні ефіри, такі як, без обмежень, бензил. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук згідно із даним винаходом включають, без обмежень, первинні аміди і вторинні й третинні алкіламіди (наприклад, що містять приблизно один-шість атомів вуглецю). Аміди й складні ефіри сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані загальновідомими способами. Докладне обговорення проліків представлене в публікаціях Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 °F the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які повністю включені в опис за допомогою посилання. Термін "інгібітор Raf" включає, наприклад, сорафеніб, RAF 265 (CHIR 265), сполуки, представлені в таблиці 6, і сполуки, описані в WO 2005/112932. У цьому джерелі також описуються методики in vitro, застосовувані для визначення інгібуючої активності RAF. Термін "аналог репаміцину" включає, наприклад, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93 і сполуки, описані в WO 2004/101583 і Патенті США 7160867, які повністю включені в опис за допомогою посилання. Термін "інгібітор рецепторної тирозинкінази" включає, наприклад, інгібітори AKT, EGFR, ErbB2, IGF1R, KIT, Met, Raf й VEGFR2. Приклади інгібіторів рецепторної тирозинкінази можна знайти в наступних публікаціях: WO 2006/108059 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/910,720), WO 2006/074057 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/722,719), WO 2006/071819 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/722,291), WO 2006/014325 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/571,140), WO 2005/117909 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/568,173), WO 2005/030140 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/573,336), WO 2004/050681 US Nat'l Stage Application Serial No. 10/533,555), WO 2005/112932 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/568,789) і WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004), повністю включених у даний опис за допомогою посилання. Зокрема, заявки, процитовані в цьому абзаці, включені як конкретні приклади й основні варіанти реалізації (а також з метою пояснення визначень, пов'язаних з термінами, застосовуваними в описі варіантів реалізації), відносно сполук, що обумовлюють практичне застосування винаходу. У цих джерелах також описуються випробування in vitro, що застосовуються для практичного використання винаходу. Термін "таксан" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: паклітаксель ® ® (Taxol ) і доцетаксель (Taxotere ). Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполук згідно із даним винаходом, що при введенні пацієнтові полегшує симптоми захворювання. Кількість сполуки згідно із даним винаходом, що становить "терапевтично ефективну кількість", варіює залежно від сполуки, хворобливого стану і його тяжкості, віку пацієнта, якого піддають такому лікуванню, тощо. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена рядовим фахівцем у даній галузі техніки, виходячи з його кваліфікації й з урахуванням рекомендацій даного опису. Термін "інгібітор топоізомерази" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: амсакрин, камфотецин, етопозид, етопозид фосфат, екзатекан, іринотекан, луртотекан і теніпозид, і топотекан. Термін "лікування" захворювання, розладу або синдрому, використовуваний в описі, включає (i) профілактику захворювання, розладу або синдрому у людини, тобто недопущення 14 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виникнення клінічних симптомів захворювання, розладу або синдрому у тварини, що піддається ризику захворювання або схильна до захворювання, розладу або синдрому, але в якої ще не виявлені або не діагностовані симптоми захворювання, розладу або синдрому; (ii) пригнічення захворювання, розладу або синдрому, тобто уповільнення його розвитку; і (iii) ослаблення захворювання, розладу або синдрому, тобто досягнення ремісії захворювання, розладу або синдрому. Як відомо в даній галузі техніки, може знадобитися системне регулювання лікування залежно від місця доставки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, тривалості введення, взаємодії ліків і тяжкості стану, яке проводиться фахівцем у даній галузі техніки шляхом стандартного дослідження. Термін "інгібітор SRC й/або ABL кінази" включає, наприклад, дазатиніб, іматиніб (Gleevec®) і сполуки, описані в WO 2006/074057. Термін "інгібітор VEGFR" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: VEGF Trap, ZD6474 (вандатеніб, Зактима), сорафеніб, ангіозим, AZD2171 (цедираніб), пазопаніб, сорафеніб, акситиніб, SU5416 (семаксаніб), PTK787 (ваталаніб), AEE778, RAF 265, сунітиніб (Sutent), N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, сполуки, представлені в таблиці 7, і сполуки, описані в WO 2004/050681 і WO 2004/006846. Варіанти реалізації винаходу У нижченаведених абзацах представлено кілька варіантів реалізації сполук, які можуть бути використані для практичного застосування винаходу. У кожному прикладі варіант реалізації включає як перераховані сполуки, так й їх конкретні ізомери й суміші ізомерів. Крім того, у кожному прикладі варіант реалізації включає фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати перерахованих сполук й їх будь-які конкретні ізомери або суміші ізомерів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, визначеної в "Короткому викладі суті винаходу", де ріст й/або виживання клітин пухлини обумовлений, щонайменше частково, активністю PI3K; у поєднанні з одним або більше засобами лікування, вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або більше видів гормонотерапії, одного або більше антитіл, одного або більше видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом й опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з одним або більше способами лікування, вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, одного або більше видів гормонотерапії, одного або більше антитіл, одного або більше видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом й опромінення; де рак вибраний з раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрія, карциноми шлунка (включаючи шлунково-кишкові карциноїдні пухлини й шлунково-кишкові стромальні пухлини), гліобластоми, гепатоцелюлярного раку, дрібноклітинного раку легенів, недрібноклітинного раку легенів (NSCLC), меланоми, раку яєчника, раку шийки матки, раку підшлункової залози, карциноми передміхурової залози, гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), неходжкінської лімфоми або раку щитовидної залози. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або більше способами лікування, незалежно вибраним з хірургічного втручання, застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, одного або більше видів гормонотерапії, одного або більше антитіл, одного або більше видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом й опромінення, де рак вибраний з раку передміхурової залози, NSCLC, раку яєчника, раку шийки матки, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої кишки або гліобластоми. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з одним або більше способом лікування, незалежно вибраним з хірургічного втручання, застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, одного або більше видів гормонотерапії, застосування одного або більше антитіл, одного або більше видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом й 15 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 опромінення, де рак вибраний з NSCLC, раку молочної залози, раку передміхурової залози, гліобластоми й раку яєчників. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з репаміцину, аналога репаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR й інгібітору ErbB2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з репаміцину, темозоломіду, паклітакселю, доцетакселю, карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, гефітинібу (Iressa®), ерлотинібу (Tarceva®), Zactima (ZD6474), HKI-272, пелітинібу, канертинібу, сполуки, вибраної з таблиці 4, сполуки, вибраної з таблиці 7, і лапатинібу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з репаміцину, темозоломіду, паклітакселю, доцетакселю, карбоплатину, трастузумабу, ерлотинібу, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміна, сполуки в таблиці 7 і лапатинібу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з репаміцину, паклітакселю, карбоплатину, ерлотинібу й N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4аміну. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі сутності винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних із платину й таксану. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину й паклітакселю. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор AKT. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор AKT, вибраний з перифозину, PKC 412, сполуки, представленої в таблиці 2a, і сполуки з таблиці 2b. 16 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор cMET. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агента, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор cMET, вибраний із сполуки, представленої в таблиці 3a, сполуки, представленої в таблиці 3b, і сполуки, представленої у таблиці 3c. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор EGFR. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор EGFR, вибраний з лапатинібу (Tykerb®), гефітинібу (Iressa®), ерлотинібу (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, сполуки, вибраної з таблиці 4, і сполуки, вибраної з таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор EGFR, вибраний з лапатинібу (Tykerb®), гефітинібу (Iressa®), ерлотинібу (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор ErbB2. B іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор ErbB2, вибраний з лапатинібу, EKB-569, HKI272, CI 1033, PKI-166 і сполуки, вибраної з таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор HSP90. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор HSP90, вибраний з 17-AAG, 17-DMAG, гелданаміцину й CNF2024. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування 17 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор HSP90, вибраний з 17-AAG, 17-DMAG і гелданаміцину. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, де один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор IGF1R. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор IGF1R, вибраний з таблиці 5a і таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор Raf. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор Raf, вибраний із сорафенібу, RAF 265 (CHIR265) і сполуки з таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор VEGFR. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор VEGFR, вибраний з VEGF Trap, ZD6474 (Zactima), цедиранібу (AZ2171), пазопанібу, сунітинібу, сорафенібу, акситинібу, AEE788, RAF 265 (CHIR-265), сполуки, вибраної з таблиці 4, і сполуки, вибраної з таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор cKIT. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор cKIT, вибраний з іматинібу, сунітинібу, нілотинібу, AMG 706, сорафенібу, сполуки з таблиці 3b, сполуки з таблиці 3c, сполуки, вибраної з таблиці 8, і сполуки, вибраної з таблиці 9. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор FLT3. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор FLT3, вибраний з CEP-701, PKC 412, МLN 518, сунітинібу, сорафенібу, сполуки, вибраної з таблиці 3a, сполуки, вибраної з таблиці 3b, сполуки, вибраної з таблиці 3c, і сполуки, вибраної з таблиці 9. 18 UA 100979 C2 5 10 15 20 В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з репаміцину, аналога репаміцину, PI103 й SF 1126. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з рапаміцину, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93, PI103 й SF 1126. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою репаміцин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів є сполукою формули 100: (R 2) q R8 HN N O N Y 25 30 35 40 45 50 E O N , 100 9 де q дорівнює 1, 2 або 3; E являє собою -NR -, -O- або відсутній, і Y являє собою -CH2CH2-, 9 CH2- або відсутній, за умови, що, якщо E являє собою -NR - або -O-, тоді Y являє собою 2 3 8 CH2CH2-; R вибраний з галогену, тригалогенметилу, -CN, -NO2, -OR і нижчого алкілу; R 3 3 4 4 3 9 вибраний з -H, нижчого алкілу, -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -SO2R і -C(O)R ; R являє собою водень 3 4 4 або нижчий алкіл; R являє собою водень або R ; R вибраний з нижчого алкілу, арилу, нижчого 3 4 арилалкілу, гетероциклілу й нижчого гетероциклілалкілу; або R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикліл, де зазначений 5-7-членний гетероцикліл можливо містить один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S й P; або її ізольованим геометричним ізомером, стереоізомером, рацематом, енантіомером або діастереомером, і можливо її фармацевтично прийнятною сіллю, додатково можливо сольватом і додатково її гідратом. Терміни, застосовувані для опису формули 100, представлені в документі WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004), що включений в опис за допомогою посилання. Щоразу, коли сполука формули 100 описується в даній заявці, або у вигляді структури, або у вигляді виразу "формула 100,” що застосовується для опису такої сполуки, терміни представлені в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004). Зокрема, термін "алкіл" у формулі 100 включає лінійні, розгалужені або циклічні вуглеводні структури й їх комбінації, включно; термін "нижчий алкіл" означає алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю. Термін "арил" у формулі 100 означає ароматичні 6-14-членні карбоциклічні кільця, що включають, наприклад, бензол, нафталін, індан, тетралін, флуорен тощо. Термін "нижчий арилалкіл" у формулі 100 означає залишок, у якому арильна група приєднана до вихідної структури через один з алкіленових, алкеніленових або алкініленових радикалів, де "алкільна" частина групи має 1-6 атомів вуглецю; приклади включають бензил, фенетил, фенілвініл, фенілаліл тощо. У формулі 100 термін "гетероцикліл" означає стійкий моноциклічний, біциклічний або трициклічний 3-15-членний кільцевий радикал (включаючи конденсовані або місточкові кільцеві системи), що складається з атомів вуглецю й від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, фосфору, кисню й сірки, де атоми азоту, фосфору, вуглецю й сірки можливо можуть бути окисленими до різних ступенів окислювання, а атом азоту можливо може бути в четвертинній формі, а кільцевий радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Термін "нижчий гетероциклілалкіл" означає залишок, у якому гетероцикліл приєднаний до вихідної структури через один з алкіленових, алкінеленових або алкініленових радикалів, що мають 1-6 атомів вуглецю. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений 19 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 2a. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 2a. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 2b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 2b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 3a. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 3a. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 3b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 3b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, таблиці 3c. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 3c. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений 20 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін або N-(4-бром-3-хлор-2фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі, додатково можливо у вигляді його гідрату і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4амін або N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі, додатково можливо у вигляді його гідрату і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі, додатково можливо у вигляді його гідрату і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі, додатково можливо у вигляді його гідрату і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 5a. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 5a. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування 21 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук таблиці 8. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з таблиці 8. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполука формули I, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або більше хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з таблиці 9. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою паклітаксель. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою репаміцин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою карбоплатин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою ерлотиніб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою лапатиніб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою трастузумаб. 22 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою цетуксимаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою панітумумаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою бевацизумаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл, незалежно вибраних з антитіл до IGF1R α α α (включаючи, наприклад, IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb і IGF1R CP-751871 MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (Avastin®), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, ірбітумомаб тіутексан, панітумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнітарг (пертузимаб), антитіла до ErbB2 (включаючи трастузумаб (Herceptin®)) і антитіла до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксимумаб (Erbitux), пантитумумаб німотузумаб й EMD72000)). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох антитіл, незалежно вибраних з антитіл до IGF1R α α α (включаючи, наприклад, IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb й IGF1R CP-751871 MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (Avastin®), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, ірбітумомаб тіутексан, панітумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнітарг (пертузимаб), антитіла до ErbB2 (включаючи трастузумаб (Herceptin®)) і антитіла до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксимумаб (Erbitux), пантитумумаб, німотузумаб й EMD72000)). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою темозоломід. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування включає застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою темозоломід. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою хірургічне втручання. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений 23 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою хірургічне втручання. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою один або два види гормонотерапії. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою один або два види гормонотерапії, незалежно вибраних з тамоксифену, тореміфену (фарестону), фульвестранту (фазлодексу), мегестролу ацетату (Megace), оваріоектомії, ралоксифену, аналога рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (LHRH) (включаючи гозерелін і лейпролід), мегестролу ацетату (Megace) і одного або декількох інгібіторів ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому один з гормональних препаратів є інгібітором ароматази, вибраним з тетрозолу (Femara), анастрозолу (аримідексу) і екземестрану (аромазину). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому гормональні препарати незалежно вибрані з тамоксифену й інгібітору ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де лікування являє собою один або два види гормонотерапії. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому гормональні препарати незалежно вибрані з тамоксифену, тореміфену (фарестону), фульвестранту (фазлодексу), мегестролу ацетату (Megace), оваріоектомії, ралоксифену, аналога рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (LHRH) (включаючи гозерелін і лейпролід), мегестролу ацетату (Megace) і одного або декількох інгібіторів ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому гормональні препарати вибрані з інгібіторів ароматази, вибраних з тетрозолу (Femara), анастрозолу (аримідексу) і екземестрану (аромазину). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому гормональні препарати незалежно вибрані з тамоксифену й інгібітору ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою застосування одного антитіла, вибраного з антитіла до EGFR й антитіла до ErbB2, або лікування являє собою застосування хіміотерапевтичного агента, незалежно вибраного з репаміцину, аналога репаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR й інгібітору ErbB2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, вибраної з таблиці 1, у поєднанні з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою застосування одного антитіла, вибраного з антитіла до EGFR й антитіла до ErbB2, або лікування являє собою застосування хіміотерапевтичного агента, незалежно вибраного з репаміцину, аналога репаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR і 24 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітору ErbB2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або двома способами лікування, незалежно вибраними із трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку або периферичної крові, опромінення, застосування одного або двох антитіл і застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або двома способами лікування, де один зі способів лікування являє собою α застосування одного антитіла, вибраного з гемтузумабу озогаміцину (Mylotarg), IGF-1R A12 α α α MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb і трастузумабу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, вибраних з іматинібу (тобто Gleevec®), PKC 412, CEP-701, даунорубіцину, доксорубіцину, цитарабіну (ара-C), лікарських засобів антрациклінового ряду, таких як даунорубіцин або ідарубіцин (дауноміцин, ідаміцин), 6тіогуаніну й гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (такого як нейпоген або лейкін). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними із трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку або периферичної крові, опромінення, застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, імунотерапії й застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, при цьому один із способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, вибраних з іматинібу (тобто Gleevec®), PKC 412, гідроксисечовини (Hydrea), цитозину, цитозинарабінозиду, дазатинібу, AMN107, VX680 (MK0457) і цитарабіну (ара-C). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, при цьому один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, вибраних з іматинібу (тобто Gleevec®) і дазатинібу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, при цьому один зі способів являє собою імунотерапію, і зазначена імунотерапія являє собою терапію інтерфероном, таким як інтерферон-α. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання (включаючи кріохірургію), опромінення, застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, застосування одного або двох антитіл, одного або двох видів гормонотерапії. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування α α α α антитіла, вибраного з IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb і IGF-1R CP-751871 MoAb. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної 25 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з репаміцину, мітоксантрону, преднізону, доцетакселю (таксотера), доксорубіцину, етопозиду, вінбластину, паклітакселю й карбоплатину. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою один або два види гормонотерапії, незалежно вибраних з андрогенної депривації й андрогенної супресії. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один спосіб являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою таксан. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один спосіб являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою репаміцин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування меланоми, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, опромінення, одного або двох видів імунотерапії, одного або двох видів гормонотерапії й застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування меланоми, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами терапії, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з алкілуючого агента, таксану, платину й інгібітору Raf. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування меланоми, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або ® двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних із сорафенібу, паклітакселю (таксолу ), ® доцетакселю (таксотера ), дакарбазину, репаміцину, іматинібу мезилату (Gleevec®), сорафенібу, цисплатину, карбоплатину, дакарбазину (DTIC), кармустину (BCNU), вінбластину, темозоломіду (темодару), мелфалану й іміквімоду (Aldara). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування меланоми, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох видів імунотерапії, незалежно вибраних з терапії іпілімумабом, інтерфероном-альфа й інтерлейкіном-2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування меланоми, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою гормонотерапію, при цьому як гормональний препарат застосовують тамоксифен. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку товстої або прямої кишки, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або двох антитіл і застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку товстої або прямої 26 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кишки, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою хірургічне втручання, вибране з місцевої резекції, елетрофульгурації, сегментарної резекції товстої кишки, поліектомії, місцевої трансанальної резекції, низької передньої резекції, черевно-проміжної резекції й евісцерації таза. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку товстої або прямої кишки, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних із сполуки, що містить платин (включаючи цисплатин, оксаліплатин і карбоплатин), 5-фторурацилу (5-FU), лейковорину, капецитабіну (Xeloda), іринотекану (Camptosar), FOLFOX (фолінієвої кислоти, 5-FU, оксаліплатину) і лейковорину. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку товстої або прямої кишки, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох антитіл, незалежно вибраних із цетуксимабу (Erbitux) і бевацизумабу (Avastin). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку підшлункової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або двох антитіл і застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку підшлункової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних із сполуки, що містить платин (включаючи цисплатин, оксаліплатин і карбоплатин), 5-фторурацилу (5-FU), гемцитабіну, таксану (включаючи паклітаксель і доцетаксель), топотекану, іринотекану, капецитабіну, стрептозоцину, ерлотинібу (Tarceva), лейковорину й капецитабіну (Xeloda). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку підшлункової залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування антитіла, при цьому антитіло являє собою цетуксимаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, одного або двох видів гормонотерапії й застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно ® ® вибраних з лапатинібу (Tykerb ), паклітакселю (таксолу ), доцетакселю, капецитанібу, циклофосфаміду (цитоксану), CMF (циклофосфаміду, фторурацилу і метотрексату), метотрексату, фторурацилу, доксорубіцину, епірубіцину, гемцитабіну, карбоплатину (параплатину), цисплатину (платинолу), вінорелбіну (навелбіну), капецитабіну (Xeloda), пегильованого ліпосомального доксорубіцину (Doxil), альбумінзв'язного паклітакселу (Абраксану), AC (адріаміцину і циклофосфаміду), адріамікліну й памідронату або золедронової кислоти (для лікування крихкості кісток). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох видів гормонотерапії, незалежно вибраних з тамоксифену, тореміфену (фарестону), 27 UA 100979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фульвестранту (фазлодексу), мегестролу ацетату (Megace), резекції яєчників, ралоксифену, аналога рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (LHRH) (включаючи гозерелін і лейпролід), мегетролу ацетату (Megace) і одного або більше інгібіторів ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому один з видів гормонотерапії являє собою застосування інгібітору ароматази, що вибраний з тетрозолу (Femara), анастрозолу (аримідексу) і екземестрану (аромазину). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або α α α двох антитіл, незалежно вибраних з IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 α MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb, бевацизумабу (Avastin) і трастузумабу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, і один з хіміотерапевтичних агентів являє собою ерлотиніб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, і один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибрані з репаміцину, лапатинібу, ерлотинібу, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі і додатково можливо у вигляді його гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a, 5r, 6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді його гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді його гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді його гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох антитіл й одне з антитіл являє собою трастузумаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку молочної залози, причому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, представленої в "Короткому викладі суті винаходу", у поєднанні з одним або декількома способами лікування, де один зі способів являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, і один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з N-(3,4-дихлор2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5r,6a)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3a,5s,6a)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, можливо у вигляді його 28