Модулятори атф-зв’язувальних касетних переносників

Реферат: Сполуки за даним винаходом й композиції, які їх містять, застосовні як модулятори АТФзв'язувальних касетних (ABC) переносників або їх фрагментів, включаючи муковісцидозний регулятор трансмембранної провідності (CFTR). Даний винахід також стосується способів лікування опосередкованих АВС-переносником захворювань з використанням сполук за даним винаходом. UA 110192 C2 (12) UA 110192 C2 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресні посилання на споріднені заявки За даним винаходом вимагається пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США № 61/112152, поданої 6 листопада 2008 року. Повний зміст попередньої заявки на видачу патенту США № 61/112,152 включений в цей документ за допомогою посилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується модуляторів АТФ-зв'язувальних касетних (ABC) переносників або їх фрагментів, включаючи муковісцидозний регулятор трансмембранної провідності (CFTR), композицій, що їх містять, і способів їх використання. Даний винахід також стосується способів лікування опосередкованих ABC-переносником захворювань з використанням таких модуляторів. Передумови створення винаходу ABC-переносники являють собою сімейство мембранних транспортних білків, які регулюють транспорт широкого ряду фармакологічних засобів, потенційно токсичних ліків і ксенобіотиків, а також аніонів. ABC-переносники являють собою гомологічні мембранні білки, які зв'язують і використовують клітинний аденозинтрифосфат (АТФ) для своїх специфічних видів активності. Деякі з цих переносників були відкриті як білки мультилікарської резистентності (як глікопротеїн MDR1-P або білок мультилікарської резистентності MRP1), які захищають злоякісні ракові клітини від хіміотерапевтичних препаратів. До даного часу 48 ABC-переносників було ідентифіковано і розбито 7 сімейств на основі тотожності їх послідовностей і функції. ABC-переносники регулюють цілий ряд важливих фізіологічних функцій в організмі і забезпечують захист від шкідливих зовнішніх сполук. Внаслідок цього вони являють собою важливі потенційні мішені для ліків для лікування захворювань, асоційованих з дефектами переносників, запобігання транспорту ліків із клітини-мішені і впливу на інші захворювання, при яких може бути корисна модуляція активності ABC-переносників. Одним представником сімейства ABC-переносників, звичайно асоційованим із захворюванням, є цАМФ/АТФ-опосередкований аніонний канал, CFTR. CFTR експресується в цілому ряді типів клітин, включаючи всмоктувальні і секреторні епітеліальні клітини, де він регулює потік аніонів через мембрану, також як і активність інших іонних каналів і білків. В епітеліальних клітинах нормальне функціонування CFTR є критичним для підтримання транспорту електролітів по всьому організму, включаючи легеневу тканину і тканину травної системи. CFTR складається з приблизно 1480 амінокислот, що кодують білок, який складається з тандемної реплікації трансмембранних доменів, кожний з яких містить шість трансмембранних спіралей і нуклеотидзв'язувальний домен. Два трансмембранні домени зв'язані великим полярним регуляторним (R)-доменом із множинними місцями фосфорилування, які регулюють активність каналу і клітинну міграцію. CFTR-кодуючий ген був ідентифікований і секвенований (див. Gregory R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект цього гена викликає мутації CFTR, які приводять до муковісцидозу (CF), найбільш поширеного летального генетичного захворювання у людей. Муковісцидоз уражає приблизно одну дитину з 2500 дітей у Сполучених Штатах Америки. У межах загальної чисельності населення Сполучених Штатів Америки до 10 мільйонів чоловік є носіями унікальної копії дефектного гена без видимих проявів хвороби. На відміну від них, особи з двома копіями асоційованого з CF гена страждають від виснажливої і згубної дії CF, включаючи хронічне захворювання легень. У пацієнтів з муковісцидозом мутації CFTR, ендогенно експресованого в дихальному епітелії, приводять до зниженої апікальної секреції аніонів, що викликає дисбаланс транспорту іонів і рідин. Виникаюче в результаті зниження аніонного транспорту сприяє посиленому накопиченню слизу в легені і супутнім мікробним інфекціям, які, у кінцевому рахунку, приводять до смерті пацієнтів з CF. На доповнення до респіраторного захворювання, пацієнти з CF типово страждають від шлунково-кишкових проблем і недостатності підшлункової залози, яка за відсутності лікування приводить до смерті. На доповнення, більшість чоловіків з муковісцидозом безплідні, а серед жінок з муковісцидозом знижена фертильність. На відміну від важких наслідків двох копій асоційованого з CF гена, особи з унікальною копією асоційованого з CF гена виявляють збільшену стійкість до холери і зневоднювання, яке виникає внаслідок діареї, що, імовірно, пояснює відносно високу частоту гена CF у населення. Аналіз послідовності гена CFTR CF хромосом виявив цілий ряд мутацій, що викликають захворювання (Cutting G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean M. et al. (1990) Cell 61:863:870; і Kerem B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). До даного часу було ідентифіковано більше 1000 мутацій, що викликають захворювання, у гені CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Найбільш поширеною 1 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мутацією є делеція фенілаланіну в положенні 508 амінокислотної послідовності CFTR, яка звичайно називається ΔF508-CFTR. Ця мутація відбувається приблизно в 70 % випадків муковісцидозу й асоційована з важкою формою захворювання. Делеція залишку 508 у ΔF508-CFTR перешкоджає правильному укладанню білка, що утворюється. Це приводить до нездатності мутантного білка до виходу з ER і переміщення в плазматичну мембрану. У результаті число каналів, представлених у мембрані, значно менше спостережуваного в клітинах, експресуючих CFTR дикого типу. На доповнення до погіршеного транспорту мутації викликають дефекти у ворітному механізмі іонних каналів. Знижене число каналів у мембрані і дефектний ворітний механізм спільно ведуть до зниженого аніонного транспорту через епітелій, що приводить до дефектного транспорту іонів і рідин (Quinton P. M. (1990), FASEB J. 4:2709-2727). Проте, дослідження показали, що знижене число ΔF508-CFTR є функціональними, хоча й у меншій мірі в порівнянні з CFTR дикого типу (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk і Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). На доповнення до ΔF508-CFTR, інші мутації CFTR, що викликають захворювання, які приводять до дефектного транспорту, синтезу і/або ворітного механізму, можуть бути активовані або пригнічені зі зміною секреції аніонів і зі зміною розвитку хвороби і/або її тяжкості. Хоча CFTR переносить цілий ряд молекул на доповнення до аніонів, ясно, що ця роль (транспорт аніонів) являє собою одиничний елемент у важливому механізмі транспорту іонів і + води через епітелій. Інші елементи включають епітеліальний Na -канал, ENaС, співпереносник + - + + + + Na /2Cl /K , Na -K -АТФазну помпу і базолатеральні мембранні K -канали, відповідальні за поглинання хлоридів клітиною. Ці елементи функціонують спільно для досягнення спрямованого транспорту через епітелій за допомогою їх селективної експресії і локалізації всередині клітини. Поглинання хлориду відбувається при узгодженій активності ENaС і CFTR, які знаходяться на апікальній мембрані, і + + Na -K -АТФазної помпи і Cl -каналів, експресованих на базолатеральні поверхні клітини. Вторинний активний транспорт хлоридів з люмінальної сторони приводить до накопичення внутрішньоклітинного хлориду, який потім може пасивно виходити з клітини за допомогою Cl + - + каналів, що приводить до спрямованого транспорту. Розташування співпереносника Na /2Cl /K , + + + Na -K -АТФазної помпи і базолатеральних мембранних K -каналів на базолатеральній поверхні і CFTR на люмінальній стороні координують секрецію хлориду через CFTR на люмінальній стороні. Оскільки вода, очевидно, ніколи сама активно не переноситься, її потік через епітелій залежить від незначних трансепітеліальних осмотичних градієнтів, утворюваних об'ємним потоком натрію і хлору. На доповнення до муковісцидозу, модуляція активності CFTR може бути сприятлива для інших захворювань, які не викликаються безпосередньо мутаціями в CFTR, таких як секреторні захворювання й інші опосередковані CFTR захворювання, пов'язані з укладанням білка. Вони включають без обмеження хронічну обструктивну хворобу легень (ХОХЛ), синдром "сухого ока" і хворобу Шегрена. ХОХЛ характеризується зниженням надходження повітря, яке є прогресуючим і не оборотним повною мірою. Зниження надходження повітря викликане гіперсекрецією слизу, емфіземою і бронхіолітом. Активатори CFTR мутантного або дикого типу надають потенційне лікування гіперсекреції слизу і порушеного мукоціліарного очищення, які є звичайними явищами при ХОХЛ. Конкретно, збільшення секреції аніонів через CFTR може полегшити транспорт рідин у поверхневу рідину дихальних шляхів для гідратації слизу і досягнення оптимальної в'язкості перициліарної рідини. Це могло б приводити до посиленого мукоциліарного очищення й ослаблення асоційованих з ХОХЛ симптомів. Синдром "сухого ока" характеризується зниженням утворення слізної рідини й аномальним ліпідним, білковим і муциновим профілями слізної плівки. Існує багато причин "сухого ока", деякі з яких включають вік, LASIK-операцію по зору, артрит, медикаментозне лікування, хімічні/термічні опіки, алергії і захворювання, такі як муковісцидоз і хвороба Шегрена. Збільшення секреції аніонів через CFTR могло б поліпшити транспорт рідин з ендотеліальних клітин рогівки і оточуючих очей секреторних залоз зі збільшенням рогівкової гідратації. Це могло б допомогти пом'якшити симптоми, асоційовані із синдромом "сухого ока". Хвороба Шегрена являє собою аутоімунне захворювання, при якому імунна система атакує вологовидільні залози по всьому тілу, включаючи око, рот, шкіру, дихальну тканину, печінку, піхву і кишечник. Симптоми включають сухість очей, рота і піхви, а також захворювання легень. Хвороба також асоційована з ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком, системним склерозом і поліміозитом/дерматоміозитом. Вважається, що цю хворобу, варіанти лікування якої обмежені, викликає дефектний транспорт білків. Модулятори активності CFTR можуть гідратувати різні уражені захворюванням органи і допомагати поліпшувати асоційовані з ним симптоми. 2 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як обговорювалося вище, вважається, що видалення залишку 508 у ΔF508-CFTR перешкоджає правильному укладанню білка, що утворюється, що приводить до нездатності цього мутантного білка вийти з ER і переміститися в плазматичну мембрану. У результаті, у плазматичній мембрані представлені недостатні кількості зрілого білка, і транспорт хлориду в епітеліальних тканинах значно знижений. Фактично, було показано, що цей клітинний феномен дефектного процесингу в ER ABC-переносників апаратом ER лежить в основі не тільки CF, але і широкого ряду інших відокремлених і спадкових захворювань. Два шляхи, по яких може відбуватися порушення функціонування апарата ER, полягають або у втраті спряження з експортом білків ER, що приводить до їх руйнування, або у накопиченні ER зазначених дефектних/неправильно згорнутих білків [Aridor M. et al., Nature Med., 5(7), pp. 745-751 (1999); Shastry B.S. et al., Neurochem. International, 43, pp. 1-7 (2003); Rutishauser J. et al., Swiss Med Wkly, 132, pp. 211-222 (2002); Morello J.P. et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Brass P. et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Захворюваннями, асоційованими з першим класом порушень ER, є муковісцидоз (обумовлений неправильно згорнутим ΔF508-CFTR, описаним вище), первинна емфізема (обумовлена альфа-1-антитрипсином; не-Piz-варіанти), спадковий гемохроматоз, дефекти системи коагуляції/фібринолізу, такі як дефіцит протеїну C, спадковий ангіоневротичний набряк типу I, дефекти процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія типу I, абеталіпопротеїнемія, лізосомальні хвороби накопичення, такі як хвороба I-клітин/псевдо-Гурлер, мукополісахаридози (обумовлені лізосомальними ферментами процесингу), хвороба Сандхоффа/Тея-Сакса (обумовлена βгексозамінідазою), синдром Криглера-Найяра тип II (обумовлений UDP-глюкуронілсіалілтрансферазою), поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет (обумовлений інсуліновим рецептором), карликовість Ларона (обумовлена рецептором гормону росту), недостатність мієлопероксидази, вроджений гіпопаратиреоз (обумовлений препропаратиреоїдним гормоном), меланома (обумовлена тирозиназою). Захворюваннями, асоційованими з останнім класом порушень ER, є гліканоз CDG типу 1, первинна емфізема (обумовлена альфа-1-антитрипсином (Piz-варіант), вроджений гіпертиреоз, недосконалий остеогенез (обумовлений проколагеном типів I, II, IV), вроджена гіпофібриногенемія (обумовлена фібриногеном), дефіцит ACT (обумовлений aльфа-1-антихімотрипсином), нецукровий діабет (DI), нейрогенний DI (обумовлений гормоном вазопресином/V2-рецептором), нирковий DI (обумовлений аквапорином II), синдром Шарко-Марі-Тута (обумовлений периферичним мієліновим білком 22), хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративне захворювання, таке як хвороба Альцгеймера (обумовлена βAPP і пресенілінами), хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, прогресуючий над'ядерний параліч, хвороба Піка, деякі поліглутамінові неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спіноцеребелярна атаксія типу I, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубро-палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчаті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба КрейтцфельдаЯкоба (обумовлена дефектом процесингу пріонного білка), хвороба Фабрі (обумовлена лізосомальним ферментом альфа-галактозидазою А) і синдром Штреусслера-Шейнкера (обумовлений дефектом процесингу Prp). На доповнення до активації активності CFTR, зниження секреції CFTR аніонів може бути сприятливим для лікування секреторних діарей, при яких епітеліальний транспорт води разючо збільшений в результаті активованого посиленням секреції транспорту хлору. Механізм включає підвищення вмісту цамф і стимуляцію CFTR. Хоча існує множина причин діареї, основні наслідки захворювань діареєю, що виникають унаслідок надлишкового транспорту хлориду, є звичайним явищем для усіх них і включають зневоднювання, ацидоз, уповільнений ріст і смерть. Гострі і хронічні діареї представляють серйозну медичну проблему в багатьох частинах світу. Діарея є як значним фактором при виснаженні, так і головною причиною смерті (5000000 смертей на рік) дітей у віці до п'яти років. Секреторні діареї також є небезпечним станом для пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) і хронічним запальним захворюванням кишечнику (IBD). У 16 мільйонів подорожуючих із промислово розвитих країн у країни, що розвиваються, щорічно розвивається діарея, причому тяжкість і число випадків діареї залежать від країни і району подорожі. Діарея у худоби і домашніх тварин, таких як корови, свині і коні, вівці, кози, кішки і собаки, також відома як пронос, є головною причиною смерті цих тварин. Діарея може бути результатом будь-якої важливої зміни, такої як відлучення від матері або фізичне переміщення, а також відповіддю на цілий ряд бактеріальних або вірусних інфекцій, і, як правило, відбувається протягом перших декількох годин життя тварини. 3 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Найбільш розповсюдженою бактерією, що викликає діарею, є ентеротоксигенна E. coli (ETEC), що містить пілусний антиген К99. Звичайні вірусні причини діареї включають ротавірус і коронавірус. Інші інфекційні агенти включають, серед інших, криптоспоридію, кишкову лямблію і сальмонелу. Симптоми ротавірусної інфекції включають виділення водянистого калу, дегідратацію і слабість. Коронавірус викликає більш важке захворювання в новонароджених тварин і має більш високий рівень смертності в порівнянні з ротавірусною інфекцією. Проте, молода тварина часто може бути заражена одночасно більше ніж одним вірусом або сполученням вірусних і бактеріальних мікроорганізмів. Це значно збільшує тяжкість захворювання. Отже, існує потреба в модуляторах активності ABC-переносників і в композиціях, що їх містять, які можуть бути використані для модуляції активності ABC-переносників у клітинній мембрані ссавця. Існує потреба в способах лікування захворювань, опосередкованих ABC-переносниками, з використанням модуляторів активності ABC-переносників. Існує потреба в способах модуляції активності ABC-переносників у клітинній мембрані ссавця ex vivo. Існує потреба в модуляторах активності CFTR, які можуть бути використані для модуляції активності CFTR у клітинній мембрані ссавця. Існує потреба в способах лікування CFTR-опосередкованих захворювань з використанням таких модуляторів активності CFTR. Існує потреба в способах модуляції активності CFTR у клітинній мембрані ссавця ex vivo. Короткий опис винаходу До даного моменту виявлено, що сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції застосовні як модулятори активності ABC-переносників, зокрема активності CTFR. Зазначені сполуки представлені загальною формулою I: I або їх фармацевтично прийнятними солями, де значення R1, R2, кільця A, кільця B і n описані нижче. Також до даного моменту виявлено, що сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції застосовні як модулятори активності ABC-переносників. Ці сполуки представлені загальною формулою II: II або їх фармацевтично прийнятними солями, де значення R, R1, R2, R3, R4 і R5 описані нижче. Зазначені сполуки і фармацевтично прийнятні композиції застосовні для лікування або зменшення тяжкості цілого ряду захворювань, розладів або станів, включаючи без обмеження муковісцидоз, первинну емфізему, спадковий гемохроматоз, дефекти системи коагуляції/фібринолізу, такі як дефіцит протеїну С, спадковий ангіоневротичний набряк типу 1, дефекти процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія типу I, абеталіпопротеїнемія, лізосомальні хвороби накопичення, такі як хвороба I-клітин/псевдоГурлер, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типу II, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, недостатність мієлопероксидази, первинний гіпопаратиреоз, меланома, гліканоз CDG типу 1, первинна емфізема, вроджений гіпертиреоз, недосконалий остеогенез, вродженагіпофібриногенемія, дефіцит ACT, нейрогенний і нирковий нецукровий діабет, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, прогресуючий над'ядерний параліч, хвороба Піка, деякі поліглутамінові неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спіноцеребелярна атаксія типу I, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубропалідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчаті енцефалопатії, такі як спадкова 4 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Фабрі і синдром Штреусслера-Шейнкера, ХОХЛ, синдром "сухого ока" і хвороба Шегрена. Докладний опис винаходу I. Визначення Використовувані в цьому документі наступні визначення застосовуються, якщо інше не зазначено особливо. Використовуваний у цьому документі термін "ABC-переносник" означає білок ABCпереносника або його фрагмент, що містить принаймні один зв'язувальний домен, де згаданий білок або його фрагмент знаходиться in vivo або in vitro. Використовуваний у цьому документі термін "зв'язувальний домен" означає домен на ABC-переноснику, що може зв'язуватися з модулятором (дивіться, наприклад, Hwang T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90). Використовуваний у цьому документі термін "CFTR" означає муковісцидозний регулятор трансмембранної провідності або його мутацію, здатний до регулюючого активності, включаючи без обмеження ΔF508 CFTR і G551D CFTR (дивіться, наприклад, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для CFTR мутацій). Використовуваний у цьому документі термін "модуляція" означає збільшення або зменшення, наприклад, активності, у кількості, що піддається вимірюванню. Сполуки, які модулюють активність ABC-переносника, таку як активність CFTR, шляхом збільшення активності ABC-переносника, наприклад аніонного каналу CFTR, називають агоністами. Сполуки, які модулюють активність ABC-переносника, таку як активність CFTR, шляхом зменшення активності ABC-переносника, наприклад аніонного каналу CFTR, називають антагоністами. Агоніст взаємодіє з ABC-переносником, таким як аніонний канал CFTR, зі збільшенням здатності рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду. Антагоніст взаємодіє з ABC-переносником, таким як CFTR, і конкурує з ендогенним(и) лігандом(ами) або субстратом(ами) за зв'язування із сайтом(ами) на рецепторі зі зменшенням здатності рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду. Вираз "лікування або зниження тяжкості захворювання, опосередкованого ABCпереносником", стосується як методів лікування захворювань, які безпосередньо викликані активністю ABC-переносників і/або CFTR, так і пом'якшення симптомів захворювань, опосередковано викликаних активністю ABC-переносників і/або аніонних каналів CFTR. Приклади захворювань, симптоми яких можуть знаходитися під впливом активності ABCпереносника і/або активності CFTR, включають муковісцидоз, первинну емфізему, спадковий гемохроматоз, дефекти системи коагуляції/фібринолізу, такі як дефіцит протеїну С, спадковий ангіоневротичний набряк типу 1, дефекти процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія типу I, абеталіпопротеїнемія, лізосомальні хвороби накопичення, такі як хвороба I-клітин/псевдо-Гурлер, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типу II, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, недостатність мієлопероксидази, первинний гіпопаратиреоз, меланома, гліканоз CDG типу 1, первинна емфізема, вроджений гіпертиреоз, недосконалий остеогенез, вроджена гіпофібриногенемія, дефіцит ACT, нецукровий діабет (DI), нейрогенний DI, нефрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Перліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, прогресуючий над'ядерний параліч, хвороба Піка, деякі поліглутамінові неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спіноцеребелярна атаксія типу I, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубро-палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчаті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Фабрі і синдром Штреусслера-Шейнкера, ХОХЛ, синдром "сухого ока" і хвороба Шегрена. Для цілей даного винаходу, хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної таблиці елементів, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Крім того, основні принципи органічної хімії описані в "Organic Chemistry", ThomasSorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, і "Маrсh's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith M.B. and March J., John Wiley & Sons, New York: 2001, повний зміст яких включено в цей документ за допомогою посилання. Як описано в цьому документі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як загалом представлені вище, або розбиті на конкретні класи, підкласи і види за даним винаходом. Використовуваний у цьому документі термін "аліфатична група" охоплює терміни алкіл, алкеніл, алкініл, причому кожний з яких необов'язково заміщений, як представлено нижче. 5 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний у цьому документі термін "алкільна група" стосується насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить 1-12 (наприклад, 1-8, 1-6 або 1-4) атомів вуглецю. Алкільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, н-гептил або 2-етилгексил. Алкільна група може бути заміщена (тобто необов'язково заміщена) одним або декількома замісниками, такими як галоген, фосфо, циклоаліфатична група [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], гетероциклоаліфатична група [наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл], арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил [наприклад, (аліфатична група)карбоніл, (циклоаліфатична група)карбоніл або (гетероциклоаліфатична група)карбоніл], нітро, ціано, амідо [наприклад, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)-карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл], аміно [наприклад, (аліфатична група)аміно, (циклоаліфатична група)аміно або (гетероциклоаліфатична група)аміно], сульфоніл [наприклад, (аліфатична група)-SO2-], сульфініл, сульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Без обмеження деякі приклади заміщених алкілів включають карбоксіалкіл (такий як HOOC-алкіл, алкоксикарбонілалкіл і алкілкарбонілоксіалкіл), ціаноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, ацилалкіл, аралкіл, (алкоксіарил)алкіл, (сульфоніламіно)алкіл (такий як (алкіл-SO2аміно)алкіл), аміноалкіл, амідоалкіл, (циклоаліфатична група)алкіл або галогеналкіл. Використовуваний у цьому документі термін "алкенільна група" стосується аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-12, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і принаймні один подвійний зв'язок. За аналогією з алкільною групою, алкенільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади алкенільної групи включають без обмеження аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як галоген, фосфо, циклоаліфатична група [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], гетероциклоаліфатична група [наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл], арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил [наприклад, (аліфатична група)карбоніл, (циклоаліфатична група)карбоніл або (гетероциклоаліфатична група)карбоніл], нітро, ціано, амідо [наприклад, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)-карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл], аміно [наприклад, (аліфатична група)аміно, (циклоаліфатична група)аміно, (гетероциклоаліфатична група)аміно або (аліфатична група)сульфоніламіно], сульфоніл [наприклад, алкіл-SO2-, (циклоаліфатична група)-SO2- або арил-SO2-], сульфініл, сульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Без обмеження деякі приклади заміщених алкенілів включають ціаноалкеніл, алкоксіалкеніл, ацилалкеніл, гідроксіалкеніл, аралкеніл, (алкоксіарил)алкеніл, (сульфоніламіно)алкеніл (такий як (алкіл-SO2-аміно)алкеніл), аміноалкеніл, амідоалкеніл, (циклоаліфатична група)алкеніл або галогеналкеніл. Використовуваний у цьому документі термін "алкінільна група" стосується аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-12, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і принаймні один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади алкінільної групи включають без обмеження пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як ароїл, гетероароїл, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, сульфаніл [наприклад, (аліфатична група)сульфаніл або (циклоаліфатична група)сульфаніл], сульфініл [наприклад, (аліфатична група)сульфініл або (циклоаліфатична група)сульфініл], сульфоніл [наприклад, (аліфатична група)-SO2-, (аліфатична група)аміно-SO2- або (циклоаліфатична група)-SO2-], амідо [наприклад, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, циклоалкілкарбоніламіно, ариламінокарбоніл, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, 6 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероариламінокарбоніл], сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, циклоаліфатична група, гетероциклоаліфатична група, арил, гетероарил, ацил [наприклад, (циклоаліфатична група)карбоніл або (гетероциклоаліфатична група)карбоніл], аміно [наприклад, (аліфатична група)аміно], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоїл, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси або (гетероарил)алкокси. Використовуваний у цьому документі термін "амідо" охоплює як "амінокарбоніл", так і "карбоніламіно". Зазначені терміни, використовувані окремо або в сполученні з іншою групою, X Y X стосуються амідогрупи, такої як -N(R )-C(O)-R або -C(O)-N(R )2 при використанні на кінцях X X X Y групи, і -C(O)-N(R )- або -N(R )-C(O)- при використанні усередині групи, де R і R визначені нижче. Приклади амідогруп включають алкіламідо (таку як алкілкарбоніламіно або алкіламінокарбоніл), (гетероциклоаліфатична група)амідо, (гетероаралкіл)амідо, (гетероарил)амідо, (гетероциклоалкіл)алкіламідо, ариламідо, аралкіламідо, (циклоалкіл)алкіламідо або циклоалкіламідо. X Y X Використовуваний у цьому документі термін "аміногрупа" стосується -NR R , де кожний з R Y і R незалежно являє собою водень, аліфатичну групу, циклоаліфатичну групу, (циклоаліфатична група)аліфатичну групу, арил, араліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, (гетерциклоаліфатична група)аліфатичну групу, гетероарил, карбокси, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, (аліфатична група)карбоніл, (циклоаліфатична група)карбоніл, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл, арилкарбоніл, (араліфатична група)карбоніл, (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл, (гетероарил)карбоніл або (гетероараліфатична група)карбоніл, кожна з яких визначена в цьому документі і необов'язково заміщена. Приклади аміногруп включають алкіламіно, діалкіламіно або ариламіно. Якщо термін "аміно" не є кінцевою X X групою (наприклад, алкілкарбоніламіно), то він представлений у вигляді -NR -. R має те ж значення, що і визначене вище. Використовуваний у цьому документі термін "арильна група", використовуваний окремо або як частина більшого фрагмента, як у термінах "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", стосується моноциклічних (наприклад, феніл), біциклічних (наприклад, інденіл, нафталеніл, тетрагідронафтил, тетрагідроінденіл) і трициклічних (наприклад, флуореніл, тетрагідрофлуореніл або тетрагідроантраценіл, антраценіл) кільцевих систем, у яких моноциклічна кільцева система є ароматичною або принаймні одне з кілець у біциклічній або трициклічній кільцевій системі є ароматичним. Біциклічні і трициклічні групи включають бензоконденсовані 2-3-членні карбоциклічні кільця. Наприклад, бензоконденсована група включає феніл, з'єднаний із двома або більше C4-8карбоциклічними фрагментами. Арил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, включаючи аліфатичну групу [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатичну групу, (циклоаліфатична група)аліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, (гетероциклоаліфатична група)аліфатичну групу, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, оксо (на неароматичному карбоциклічному кільці бензоконденсованого біциклічного або трициклічного арилу), нітро, карбокси, амідо, ацил [наприклад, (аліфатична група)карбоніл, (циклоаліфатична група)карбоніл, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл, (араліфатична група)карбоніл, (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл або (гетероараліфатична група)карбоніл], сульфоніл [наприклад, (аліфатична група)-SO2- або аміно-SO2-], сульфініл [наприклад, (аліфатична група)S(O)- або (циклоаліфатична група)-S(O)-], сульфаніл [наприклад, (аліфатична група)-S-], ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід або карбамоїл. Як альтернатива, арил може бути незаміщеним. Необмежені приклади заміщених арилів включають галогенарил [наприклад, моно-, ди- (такі як пара, мета-дигалогенарил) і (тригалоген)арил], (карбоксі)арил [наприклад, (алкоксикарбоніл)арил, ((аралкіл)карбонілоксі)арил і (алкоксикарбоніл)арил], (амідо)арил [наприклад, (амінокарбоніл)арил, (((алкіламіно)алкіл)амінокарбоніл)арил, (алкілкарбоніл)аміноарил, (ариламінокарбоніл)арил і (((гетероарил)аміно)карбоніл)арил], аміноарил [наприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)арил або ((діалкіл)аміно)арил], (ціаноалкіл)арил, (алкоксі)арил, (сульфамоїл)арил [наприклад, (аміносульфоніл)арил], (алкілсульноніл)арил, (ціано)арил, (гідроксіалкіл)арил, ((алкоксі)алкіл)арил, (гідроксі)арил, ((карбоксі)алкіл)арил, (((діалкіл)аміно)алкіл)арил, (нітроалкіл)арил, (((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)арил, ((гетероциклоаліфатична група)карбоніл)арил, ((алкілсульфоніл)алкіл)арил, (ціаноалкіл)арил, 7 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (гідроксіалкіл)арил, (алкілкарбоніл)арил, алкіларил, (тригалогеналкіл)арил, пара-аміно-метаалкоксикарбоніларил, пара-аміно-мета-ціаноарил, пара-галоген-мета-аміноарил або (мета(гетероциклоаліфатична група)-о-(алкіл))арил. Використовуваний у цьому документі термін "араліфатична група", така як "аралкільна група", стосується аліфатичної групи (наприклад, C 1-4алкільна група), яка заміщена арильною групою. "Аліфатична група", "алкіл" і "арил" визначені в цьому документі. Прикладом араліфатичної групи, такої як аралкільна група, є бензил. Використовуваний у цьому документі термін "аралкільна група" стосується алкільної групи (наприклад, C1-4алкільна група), яка заміщена арильною групою. Як термін "алкіл", так і термін "арил" були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є бензил. Аралкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл, включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкіл, такий як трифторметил], циклоаліфатична група [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амідо [наприклад, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероаралкілкарбоніламіно], ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Використовуваний у цьому документі термін "біциклічна кільцева система" включає 8-12(наприклад, 9-, 10- або 11-)членні структури, які утворюють два кільця, причому зазначені два кільця містять принаймні один загальний атом (наприклад, 2 загальні атоми). Біциклічні кільцеві системи включають біциклоаліфатичні групи (наприклад, біциклоалкіл або біциклоалкеніл), біциклогетероаліфатичні групи, біциклічні арили і біциклічні гетероарили. Використовувані в цьому документі терміни "карбоцикл" або "циклоаліфатична група" включають "циклоалкільну групу" і "циклоалкенільну групу", причому кожна з них необов'язково заміщена, як представлено нижче. Використовуваний у цьому документі термін "циклоалкільна група" стосується насиченого карбоциклічного моно- або біциклічного (конденсованого або зв'язаного місточковим зв'язком) кільця з 3-10 (наприклад, 5-10) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, декагідронафтил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[3.3.2.]децил, біцикло[2.2.2]октил, адамантил або ((амінокарбоніл)циклоалкіл)циклоалкіл. Використовуваний у цьому документі термін "циклоалкенільна група" стосується неароматичного карбоциклічного кільця з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю, яке містить один або декілька подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентил, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідронафтил, циклогексеніл, циклопентеніл, біцикло[2.2.2]октеніл або біцикло[3.3.1]ноненіл. Циклоалкільна або циклоалкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як фосфор, аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатична група)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатична група)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатична група)окси, (гетероараліфатична група)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо [наприклад, (аліфатична група)карбоніламіно, (циклоаліфатична група)карбоніламіно, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніламіно, (арил)карбоніламіно, (араліфатична група)карбоніламіно, (гетероциклоаліфатична група)карбоніламіно, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніламіно, (гетероарил)карбоніламіно або (гетероараліфатична група)карбоніламіно], нітро, карбокси [наприклад HOOC-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси], ацил [наприклад, (циклоаліфатична група)карбоніл, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл, (араліфатична група)карбоніл, (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл або (гетероараліфатична група)карбоніл], ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл [наприклад, алкіл-SO2- і арилSO2-], сульфініл [наприклад, алкіл-S(O)-], сульфаніл [наприклад, алкіл-S-], сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. 8 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовувані в цьому документі терміни "гетероцикл" або "гетероциклоаліфатична група" включають гетероциклоалкільну групу і гетероциклоалкенільну групу, причому кожна з них необов'язково заміщена, як представлено нижче. Використовуваний у цьому документі термін "гетероциклоалкільна група" стосується 3-10членної моно- або біциклічної (конденсована або зв'язана місточковим зв'язком) (наприклад, від 5-10-членної моно- або біциклічної) насиченої кільцевої структури, у якій один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероатом (наприклад, N, O, S або їх сполучення). Приклади гетероциклоалкільної групи включають піперидил, піперазил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, 1,4-діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, 1,3-діоксоланіл, оксазолідил, ізоксазолідил, морфолініл, тіоморфоліл, октагідробензофурил, октагідрохроменіл, октагідратіохроменіл, октагідроіндоліл, октагідропіриндиніл, декагідрохінолініл, октагідробензо[b]тіофеніл, 2оксабіцикло[2.2.2]октил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 3-азабіцикло[3.2.1]октил і 2,63,7 діоксатрицикло[3.3.1.0 ]ноніл. Моноциклічна гетероциклоалкільна група може бути з'єднана з фенільним фрагментом з утворенням структур, таких як тетрагідроізохінолін, який буде визначений як гетероарил. Використовуваний у цьому документі термін "гетероциклоалкенільна група" стосується моно- або біциклічної (наприклад, від 5-10-членної моно- або біциклічної) неароматичної кільцевої структури, що містить один або декілька подвійних зв'язків, у якій один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероатом (наприклад, N, O або S). Моноциклічні і біциклічні гетероциклоаліфатичні групи нумеруються згідно зі стандартною хімічною номенклатурою. Гетероциклоалкільна або гетероциклоалкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як фосфор, аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатична група)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатична група)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатична група)окси, (гетероараліфатична група)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо [наприклад, (аліфатична група)карбоніламіно, (циклоаліфатична група)карбоніламіно, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніламіно, (арил)карбоніламіно, (араліфатична група)карбоніламіно, (гетероциклоаліфатична група)карбоніламіно, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніламіно, (гетероарил)карбоніламіно або (гетероараліфатична група)карбоніламіно], нітро, карбокси [наприклад HOOC-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси], ацил [наприклад, (циклоаліфатична група)карбоніл, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл, (араліфатична група)карбоніл, (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл або (гетероараліфатична група)карбоніл], нітро, ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл [наприклад, алкілсульфоніл і арилсульфоніл], сульфініл [наприклад, алкілсульфініл], сульфаніл [наприклад, алкілсульфаніл], сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Використовуваний у цьому документі термін "гетероарильна група" стосується моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи, яка містить від 4 до 15 кільцевих атомів, де один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероатом (наприклад, N, O, S або їх сполучення), і в який моноциклічна кільцева система є ароматичною або принаймні одне з кілець у біциклічній або трициклічній системах є ароматичним. Гетероарильна група включає бензоконденсовану кільцеву систему, яка містить від 2 до 3 кілець. Наприклад, бензоконденсована група включає бензо, з'єднану з одним або двома 4-8-членними гетероциклоаліфатичними фрагментами (наприклад, індолізил, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, хінолініл або ізохінолініл). Декількома прикладами гетероарилів є азетидиніл, піридил, 1H-індазоліл, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофурил, ізохінолініл, бензтіазоліл, ксантен, тіоксантен, фенотіазін, дигідроіндол, бензо[1,3]діоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пурил, циноліл, хіноліл, хіназоліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, ізохіноліл, 4H-хінолізил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або 1,8-нафтиридил. Без обмеження моноциклічні гетероарили включають фурил, тіофеніл, 2H-піроліл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, піридил, піридазил, піримідил, піразоліл, піразил або 1,3,5-триазил. Моноциклічні гетероарили нумеруються згідно зі стандартною хімічною номенклатурою. Без обмеження біциклічні гетероарили включають індолізил, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, бензімідазил, бензтіазоліл, пуриніл, 4H-хінолізил, 9 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіноліл, ізохіноліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, 1,8-нафтиридил або птеридил. Біциклічні гетероарили нумеруються згідно зі стандартною хімічною номенклатурою. Гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатична група)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатична група)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатична група)окси, (гетероараліфатична група)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, оксо (на неароматичному карбоциклічному або гетероциклічному кільці біциклічного або трициклічного гетероарилу), карбокси, амідо, ацил [наприклад, (аліфатична група)карбоніл, (циклоаліфатична група)карбоніл, ((циклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл, (араліфатична група)карбоніл, (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, ((гетероциклоаліфатична група)аліфатична група)карбоніл або (гетероараліфатична група)карбоніл], сульфоніл [наприклад, (аліфатична група)сульфоніл або аміносульфоніл], сульфініл [наприклад, (аліфатична група)сульфініл], сульфаніл [наприклад, (аліфатична група)сульфаніл], нітро, ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід або карбамоїл. Як альтернатива, гетероарил може бути незаміщеним. Без обмеження приклади заміщених гетероарилів включають (галоген)гетероарил [наприклад, моноі ди(галоген)гетероарил], (карбокси)гетероарил [наприклад, (алкоксикарбоніл)гетероарил], ціаногетероарил, аміногетероарил [наприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)гетероарил і ((діалкіл)аміно)гетероарил], (амідо)гетероарил [наприклад, амінокарбонілгетероарил, ((алкілкарбоніл)аміно)гетероарил, ((((алкіл)аміно)алкіл)амінокарбоніл)гетероарил, (((гетероарил)аміно)карбоніл)гетероарил, ((гетероциклоаліфатична група)карбоніл)гетероарил і ((алкілкарбоніл)аміно)-гетероарил], (ціаноалкіл)гетероарил, (алкокси)гетероарил, (сульфамоїл)гетероарил [наприклад, (аміносульфоніл)гетероарил], (сульфоніл)гетероарил [наприклад, (алкілсульфоніл)гетероарил], (гідроксіалкіл)гетероарил, (алкоксіалкіл)гетероарил, (гідрокси)гетероарил, ((карбоксі)алкіл)гетероарил, (((діалкіл)аміно)алкіл)-гетероарил, (гетероциклоаліфатична група)гетероарил, (циклоаліфатична група)гетероарил, (нітроалкіл)гетероарил, (((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)гетероарил, ((алкілсульфоніл)алкіл)гетероарил, (ціаноалкіл)гетероарил, (ацил)гетероарил [наприклад, (алкілкарбоніл)гетероарил], (алкіл)гетероарил і (галогеналкіл)гетероарил [наприклад, тригалогеналкілгетероарил]. Використовуваний у цьому документі термін "гетероаліфатична група" (така як гетероаралкільна група) стосується аліфатичної групи (наприклад, C 1-4алкільна група), яка заміщена гетероарильною групою. Терміни "аліфатична група", "алкіл" і "гетероарил" визначені вище. Використовуваний у цьому документі термін "гетероаралкільна група" стосується алкільної групи (наприклад, C1-4алкільна група), яка заміщена гетероарильною групою. Як термін "алкіл", так і термін "гетероарил" визначені вище. Гетероаралкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)-карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)-карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетроаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Використовуваний у цьому документі термін "циклічний фрагмент" або "циклічна група" стосується моно-, бі- і трициклічних кільцевих систем, включаючи циклоаліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, арилу або гетероарилу, причому кожний з них був визначений раніше. Використовуваний у цьому документі термін "з'єднана місточковим зв'язком біциклічна кільцева система" стосується біциклічної гетероциклоаліфатичної кільцевої системи або біциклічної циклоаліфатичної кільцевої системи, у якій кільця з'єднані місточковим зв'язком. Приклади з'єднаних місточковим зв'язком біциклічних кільцевих систем включають без обмеження адамантаніл, норборнаніл, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[3.2.3]ноніл, 2-оксабіцикло[2.2.2]октил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 33,7 азабіцикло[3.2.1]октил і 2,6-діоксатрицикло[3.3.1.0 ]ноніл. З'єднана місточковим зв'язком 10 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 біциклічна кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетроаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Використовуваний у цьому документі термін "ацильна група" стосується формільної групи X X або R -C(O)- (така як алкіл-C(O)-, що також називається "алкілкарбоніл"), де R і "алкіл" були визначені раніше. Приклади ацильних груп являють собою ацетил і півалоїл. Використовуваний у цьому документі термін "ароїл" або "гетероароїл" стосується арил-C(O)або гетероарил-C(O)-. Арильна і гетероарильна частини ароїлу або гетероароїлу необов'язково заміщені, як визначено вище. Використовуваний у цьому документі термін "алкоксильна група" стосується алкіл-O-групи, де "алкіл" визначений вище. Використовуваний у цьому документі термін "карбамоїльна група" стосується групи, яка x y x z x Y z містить структуру-O-CO-NR R або -NR -CO-O-R , де R і R визначені вище, і R може бути аліфатичною групою, арилом, араліфатичною групою, гетероциклоаліфатичною групою, гетероарилом або гетероараліфатичною групою. Використовуваний у цьому документі термін "карбоксильна крупа" стосується -COOH, X X COOR , -OC(O)H, -OC(O)R при використанні на кінцях групи, або -OC(O)- або -C(O)O- при використанні усередині групи. Використовуваний у цьому документі термін "галогеналіфатична група" стосується аліфатичної групи, заміщеної 1-3 атомами галогену. Наприклад, термін галогеналкіл включає групу -CF3. Використовуваний у цьому документі термін "меркаптогрупа" стосується -SH. X Використовуваний у цьому документі термін "сульфогрупа" стосується -SO3H або -SO3R при використанні на кінцях групи, або -S(O)3- при використанні усередині групи. X Використовуваний у цьому документі термін "сульфамідна група" стосується структури -NR Y Z X Y S(O)2-NR R при використанні на кінцях групи, і -NR -S(O)2-NR - при використанні усередині X Y Z групи, де R , R і R визначені вище. Використовуваний у цьому документі термін "сульфонамідна група" стосується структури x y x z x x S(O)2-NR R або -NR -S(O)2-R при використанні на кінцях групи, або -S(O)2-NR - або -NR -S(O)2X Y Z при використанні усередині групи, де R , R і R визначені вище. X Використовуваний у цьому документі термін "сульфанілна група" стосується -S-R при X використанні на кінцях групи, і -S- при використанні усередині групи, де R визначена вище. Приклади сульфанілів включають (аліфатична група)-S-, (циклоаліфатична група)-S-, арил-Sтощо. X Використовуваний у цьому документі термін "сульфінільна група" стосується -S(O)-R при X використанні на кінцях групи, і -S(O)- при використанні усередині групи, де R визначена вище. Типові сульфінільні групи включають (аліфатична група)-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоаліфатична група(аліфатична група))-S(O)-, циклоалкіл-S(O)-, (гетероциклоаліфатична група)-S(O)-, гетероарил-S(O)- тощо. X Використовуваний у цьому документі термін "сульфонільна група" стосується -S(O)2-R при X використанні на кінцях групи, і -S(O)2- при використанні усередині групи, де R визначена вище. Типові сульфонільні групи включають (аліфатична група)-S(O)2-, арил-S(O)2-, (циклоаліфатична група(аліфатична група))-S(O)2-, (циклоаліфатична група)-S(O)2-, (гетероциклоаліфатична група)-S(O)2-, гетероарил-S(O)2-, (циклоаліфатична група(амідо(аліфатична група)))-S(O)2тощо. X Використовуваний у цьому документі термін "сульфоксильна група" стосується -O-SO-R X або -SO-O-R при використанні на кінцях групи, і -O-S(O)- або -S(O)-O- при використанні X усередині групи, де R визначена вище. Використовувані в цьому документі терміни "галоген" або "гало" стосуються атомів фтору, хлору, брому або йоду. 11 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний у цьому документі термін "алкоксикарбоніл", який охоплюється терміном карбокси, використовуваний окремо або в сполученні з іншою групою, стосується групи, такої як алкіл-O-C(O)-. Використовуваний у цьому документі термін "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, такої як алкіл-О-алкіл-, де алкіл визначений вище. Використовуваний у цьому документі термін "карбоніл" стосується-C(O)-. Використовуваний у цьому документі термін "оксо" стосується =O. Використовуваний у цьому документі термін "фосфо" стосується фосфінатів і фосфонатів. P P Приклади фосфінатів і фосфонатів включають -P(O)(R )2, де R являє собою аліфатичну групу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоаліфатична група)окси, (гетероциклоаліфатична група)окси, арил, гетероарил, циклоаліфатичну групу або аміно. X Використовуваний у цьому документі термін "аміноалкіл" стосується структури (R )2N-алкіл-. Використовуваний у цьому документі термін "ціаноалкіл" стосується структури (NC)-алкіл-. X Використовуваний у цьому документі термін "сечовина" стосується структури -NR -COY Z X Y Z NR R , і термін "тіосечовина" стосується структури -NR -CS-NR R при використанні на кінцях X Y X Y X Y Z групи, і -NR -CO-NR - або -NR -CS-NR - при використанні усередині групи, де R , R і R визначені вище. Використовуваний у цьому документі термін "гуанідинова група" стосується структури X Y X Y X X X Y X Y N=C(N(R R ))N(R R ) або -NR -C(=NR )NR R , де R і R визначені вище. Використовуваний у цьому документі термін "амідинова група" стосується структури X X Y X Y C=(NR )N(R R ), де R і R визначені вище. У цілому, термін "віцинальний" стосується розташування замісників на групі, яка включає два або декілька атомів вуглецю, де замісники приєднані до суміжних атомів вуглецю. У цілому, термін "гемінальний" стосується розташування замісників на групі, яка включає два або декілька атомів вуглецю, де замісники приєднані до одного й того ж атома вуглецю. Терміни "на кінцях групи" або "усередині групи" стосуються розташування групи в межах замісника. Група є кінцевою, якщо група присутня на кінці замісника, не будучи додатково X зв'язаною з іншою хімічною структурою. Карбоксіалкіл, тобто R O(O)C-алкіл, являє собою приклад карбоксильної групи, використовуваної на кінцях групи. Група є внутрішньою, якщо група присутня в середині замісника хімічної структури. Алкілкарбокси (наприклад, алкіл-C(O)Oабо алкіл-OC(O)-) і алкілкарбоксіарил (наприклад, алкіл-C(O)O-арил- або алкіл-O(CO)-арил-) являють собою приклади карбоксигруп, використовуваних усередині групи. Використовуваний у цьому документі термін "аліфатичний ланцюг" стосується розгалуженої або нерозгалуженої аліфатичної групи (наприклад, алкільні групи, алкенільні групи або алкінільні групи). Нерозгалужений аліфатичний ланцюг має структуру -[CH2]v-, де v дорівнює 112. Розгалужений аліфатичний ланцюг являє собою нерозгалужений аліфатичний ланцюг, який заміщений однією або декількома аліфатичними групами. Розгалужений аліфатичний ланцюг має структуру -[CQQ]v-, де кожна Q незалежно являє собою атом водню або аліфатичну групу, однак Q повинна бути аліфатичною групою принаймні в одному випадку. Термін аліфатичний ланцюг включає алкільні ланцюги, алкенільні ланцюги й алкінільні ланцюги, де алкіл, алкеніл і алкініл визначені вище. Фраза "необов'язково заміщений" застосовується взаємозамінно з фразою "заміщений або незаміщений". Як описано в цьому документі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, як у цілому проілюстровано вище або представлено конкретними класами, підкласами і видами винаходу. Як описано в цьому документі, змінні R1, R2 і R3 і інші змінні, що містяться у формулі, описаній в цьому документі, охоплюють конкретні групи, такі як алкіл і арил. Якщо інше не зазначено особливо, то кожна з конкретних груп для змінних R1, R2 і R3 і інших змінних, що містяться в цьому документі, може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. Кожен замісник конкретної групи додатково необов'язково заміщений 1-3 з галогену, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арилу, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи, гетероарилу, галогеналкілу й алкілу. Наприклад, алкільна група може бути заміщена алкілсульфанілом, і алкілсульфаніл може бути необов'язково заміщений 1-3 з галогену, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арилу, галогеналкілу й алкілу. Як додатковий приклад, циклоалкільна частина (циклоалкіл)карбоніламіно може бути необов'язково заміщена 1-3 з галогену, ціано, алкокси, гідрокси, нітро, галогеналкілу й алкілу. Якщо дві алкоксильні групи зв'язані з одним і тим же атомом або із суміжними атомами, то дві алкоксильні групи можуть утворювати кільце разом з атомом(ами), до якого(их) вони приєднані. У цілому, термін "заміщений", якому передує або не передує термін "необов'язково", стосується заміни водневих радикалів у даній структурі радикалами конкретних замісників. 12 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Конкретні замісники описані вище у визначеннях і нижче в описі сполук і їх прикладів. Якщо інше не зазначено особливо, то необов'язково заміщена група може містити замісник у кожному придатному для заміщення положенні групи, і, якщо більше ніж одне положення в будь-якій даній структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, вибраним з конкретної групи, то замісник може бути тим же самим або іншим у кожному положенні. Кільцевий замісник, такий як гетероциклоалкіл, може бути зв'язаний з іншим кільцем, таким як циклоалкіл, з утворенням спіробіциклічної кільцевої системи, наприклад обидва кільця мають один загальний атом. Середньому фахівцю в даній галузі техніки варто враховувати, що сполучення замісників, передбачувані даним винаходом, являють собою ті сполучення, які приводять до утворення стабільних або хімічно здійсненних сполук. Використовуваний в цьому документі вираз "стабільні або хімічно здійсненні" стосується сполук, які по суті не змінюються під дією умов, передбачених для їх одержання, виявлення і переважно їх відновлення, очищення і застосування для однієї або декількох цілей, розкритих у цьому документі. У деяких варіантах здійснення, стабільна сполука або хімічно здійсненна сполука являє собою таку сполуку, яка по суті не змінюється при зберіганні при температурі 40 °C або нижче, за відсутності вологості або інших хімічно реакційноздатних умов, принаймні протягом тижня. Використовуваний у цьому документі термін "ефективна кількість" визначається як кількість, необхідна для одержання терапевтичного ефекту у пацієнта, що підлягає лікуванню, і звичайно визначається, ґрунтуючись на віці, площі поверхні тіла, вазі і стані пацієнта. Взаємозалежність дозувань для тварин і людей (основана на міліграмах на квадратний метр поверхні тіла) описана в Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена, виходячи з росту і ваги пацієнта (дивіться, наприклад, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)). Використовуваний у цьому документі термін "пацієнт" стосується ссавця, включаючи людину. Якщо інше не зазначене особливо, то також мається на увазі, що представлені в цьому документі структури включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми структури, наприклад R- і S-конфігурації для кожного асиметричного центра, (Z)- і (E)-ізомери з подвійним зв'язком і (Z)- і (E)-конформаційні ізомери. У зв'язку з цим, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші за даним винаходом входять в обсяг даного винаходу. Крім того, якщо інше не зазначене особливо, то також мається на увазі, що представлені в цьому документі структури включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають структури за даним винаходом, за винятком заміщення атома водню дейтерієм або тритієм, або заміщення атома 13 14 вуглецю C- або C-збагаченим атомом вуглецю, входять в обсяг даного винаходу. Такі сполуки застосовні, наприклад, як аналітичний засіб або зонд у біологічних методах аналізу або як терапевтичні засоби. Сполуки за даним винаходом являють собою ефективні модулятори ABC-переносників і застосовні в лікуванні захворювань, опосередкованих ABC-переносниками. II. Сполуки A. Генеричні сполуки Даний винахід стосується сполук формули I, застосовних як модулятори активності ABCпереносників, I або їх фармацевтично прийнятних солей. A A R1 являє собою -Z R4, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих A A A A ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, -CONR NR -, -CO2-, -OCO-, A A A A A A A A A NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, A A A A NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R4 незалежно являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN A або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 13 UA 110192 C2 B 5 10 15 20 25 30 B R2 являє собою -Z R5, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих B B B B ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, -CONR NR -, -CO2-, -OCO-, B B B B B B B B B NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, B B B B NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R5 незалежно являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, B -CF3 або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Як альтернатива, будь-які дві суміжні групи R2 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл. Кільце A являє собою необов'язково заміщене 3-7-членне моноциклічне кільце, яке містить 0-3 гетероатоми, вибрані з N, O і S. Кільце B являє собою групу формули Ia: Ia або її фармацевтично прийнятну сіль, де p дорівнює 0-3, і кожна R3 і R'3 незалежно являє C C собою -Z R6, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений C розгалужений або нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих ланок у Z C C C C необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, -CONR NR -, -CO2-, -OCO-, -NR CO2-, C C C C C C C C C O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, -NR SO2C C C або -NR SO2NR -. Кожна R6 незалежно являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN або C OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Як альтернатива, будь-які дві суміжні групи R3 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл. Крім того, R'3 і суміжна група R3 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщений гетероцикл. n дорівнює 1-3. Однак у декількох варіантах здійснення, якщо кільце A являє собою незаміщений циклопентил, n дорівнює 1, R2 являє собою 4-хлор, і R1 являють собою атом водню, то кільце B не є 2-(трет-бутил)індол-5-ілом або (2,6-дихлорфеніл(карбоніл))-3-метил-1H-індолом-5-мулом; і, якщо кільце A являє собою незаміщений циклопентил, n дорівнює 0, і R 1 являють собою атом водню, то кільце B не є 35 40 45 , або . B. Конкретні сполуки 1. Група R1 A A R1 являє собою -Z R4, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих A A A A ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, -CONR NR -, -CO2-, -OCO-, A A A A A A A A A NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, A A A A NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R4 незалежно являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN A або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 14 UA 110192 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A У декількох варіантах здійснення, R1 являє собою -Z R4, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C 1-6аліфатичний ланцюг, і кожна R4 являють собою атом водню. A A В інших варіантах здійснення, R1 являє собою -Z R4, де кожна Z являє собою зв'язок, і кожна R4 являють собою атом водню. 2. Група R2 B B Кожна R2 незалежно являє собою -Z R5, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C 1-6аліфатичний ланцюг, де до B B двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, B B B B B B B B B CONR NR -, -CO2-, -OCO-, -NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SOB B B B B B , -SO2-, -NR -, -SO2NR -, -NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R5 незалежно являє собою R , B галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Як альтернатива, будь-які дві суміжні групи R2 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл. У декількох варіантах здійснення, R2 являє собою необов'язково заміщену аліфатичну групу. Наприклад, R2 являє собою необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C 16аліфатичний ланцюг. В інших прикладах, R 2 являє собою необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C1-6алкільний ланцюг, необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C2-6алкенільний ланцюг або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C2-6алкінільний ланцюг. В альтернативних варіантах здійснення, R2 являє собою розгалужений або нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, який необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи, арилу, гетероарилу або їх сполучень. Наприклад, R 2 являє собою розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи, арилу, гетероарилу або їх сполучень. В інших прикладах, R 2 являє собою метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл або трет-бутил, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, арилу, гетероарилу, циклоаліфатичної групи або гетероциклоаліфатичної групи. В інших прикладах, R2 являє собою метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл або трет-бутил, кожний з яких є незаміщеним. У декількох інших варіантах здійснення, R2 являє собою необов'язково заміщену розгалужену або нерозгалужену C1-5алкокси. Наприклад, R2 являє собою C1-5алкокси, яка необов'язково заміщена 1-3 з гідрокси, арилу, гетероарилу, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи або їх сполучень. В інших прикладах, R 2 являє собою метокси, етокси, пропокси, бутокси або пентокси, кожна з який необов'язково заміщена 1-3 з гідрокси, арилу, гетероарилу, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи або їх сполучень. В інших варіантах здійснення, R2 являє собою гідрокси, галоген або ціано. B B У декількох варіантах здійснення, R2 являє собою -Z R5, і Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C 1-4аліфатичний ланцюг, де до B двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)2- або -NH-, B B і R5 являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 або -OCF3, і R являють собою атом водню або арил. У декількох варіантах здійснення, дві суміжні групи R2 утворюють необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл. Наприклад, дві суміжні групи R 2 утворюють необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, будь-який з яких конденсований з фенілом формули I, де карбоцикл або гетероцикл мають формулу Ib: Ib. Кожна з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно являє собою зв'язок, -CR7R'7-, -NR7- або -O-; кожна R7 D D незалежно являє собою -Z R8, де кожна Z незалежно являє собою необов'язково заміщений D розгалужений або нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих ланок у Z D D необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, -CO2-, -OCO-, -NR CO2-, -O-, D D D D D D D D D NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, -NR SO2- або D D D NR SO2NR -. Кожна R8 незалежно являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 або 15 UA 110192 C2 D 5 10 15 20 OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Кожна R'7 незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену C1-6аліфатичну групу, гідрокси, галоген, ціано, нітро або їх сполучення. Як альтернатива, будь-які дві суміжні групи R7 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщене 3-7-членне карбоциклічне кільце, таке як необов'язково заміщене циклобутильне кільце, або будь-які дві групи R7 і R'7 утворюють разом з атомом або атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщене 3-7-членне карбоциклічне кільце або гетерокарбоциклічне кільце. У декількох інших прикладах, дві суміжні групи R 2 утворюють необов'язково заміщений карбоцикл. Наприклад, дві суміжні групи R2 утворюють необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл, який необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, оксо, ціано, алкокси, алкілу або їх сполучення. В іншому прикладі, дві суміжні групи R 2 утворюють 5-6-членний карбоцикл, який необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, оксо, ціано, алкокси, алкілу або їх сполучення. В іншому прикладі, дві суміжні групи R 2 утворюють незаміщений 5-7членний карбоцикл. В альтернативних прикладах, дві суміжні групи R2 утворюють необов'язково заміщений гетероцикл. Наприклад, дві суміжні групи R2 утворюють необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S. У декількох прикладах, дві суміжні групи R2 утворюють необов'язково заміщений 5-6-членний гетероцикл, що містить 12 атоми кисню. В інших прикладах, дві суміжні R2 утворюють незаміщений 5-7-членний гетероцикл, що містить 1-2 атоми кисню. В інших варіантах здійснення, дві суміжні групи R 2 утворюють гетероциклічне кільце, вибране з: 25 30 35 В альтернативних прикладах, дві суміжні групи R2 утворюють необов'язково карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, а третя група R 2 приєднана до хімічно дозволеного положення на фенілі формули I. Наприклад, необов'язково карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, що обидва утворені двома групами R2, третя група R2 і феніл формули I утворюють групу формули Ic: заміщений будь-якого заміщений суміжними , Ic де значення Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 були визначені вище для формули Ib, і значення R2 було визначене вище для формули I. 16 UA 110192 C2 У декількох варіантах здійснення, кожну групу R2 незалежно вибирають з атома водню, галогену, -OCH3, -OH, -CH2OH, -CH3 і -OCF3, і/або дві суміжні групи R2 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, 5 10 15 20 25 В інших варіантах здійснення, R2 являє собою щонайменше одну групу, вибрану з атома водню, галогену, метокси, фенілметокси, гідрокси, гідроксиметилу, трифторметокси і метилу. У деяких інших варіантах здійснення, дві суміжні групи R 2 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, . 3. Кільце A Кільце A являє собою необов'язково заміщене 3-7-членне моноциклічне кільце, яке містить 0-3 гетероатоми, вибрані з N, O і S. У декількох варіантах здійснення, кільце A являє собою необов'язково заміщену 3-7-членну моноциклічну циклоаліфатичну групу. Наприклад, кільце A являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, C1-5аліфатичної групи або їх сполучення. В інших варіантах здійснення, кільце A являє собою необов'язково заміщену 3-7-членну моноциклічну гетероциклоаліфатичну групу. Наприклад, кільце A являє собою необов'язково заміщену 3-7-членну моноциклічну гетероциклоаліфатичну групу, яка містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S. В інших прикладах, кільце A являє собою тетрагідрофураніл, тетрагідро-2H-піраніл, піролідиніл або піперидиніл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. В інших прикладах, кільце A вибирають з 17 UA 110192 C2 E 5 10 15 20 25 30 E Кожна R8 незалежно являє собою -Z R9, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C1-5аліфатичний ланцюг, де до E E двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, -CO2-, E E E E E E E E OCO-, -NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, E E E E E SO2NR -, -NR SO2- або -NR SO2NR -, кожна R9 незалежно являє собою R , -OH, -NH2, -NO2, E CN, -CF3, оксо або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. q дорівнює 0-5. В інших варіантах здійснення, кільце A являє собою кільце, вибране з У декількох варіантах здійснення, кільце A являє собою 4. Кільце B Кільце B являє собою групу формули Ia: . Ia або її фармацевтично прийнятну сіль, де p дорівнює 0-3. C C Кожна R3 і R'3 незалежно являє собою -Z R6, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C 1-6аліфатичний ланцюг, де до C C двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, -CONR -, C C C C C C C C C CONR NR -, -CO2-, -OCO-, -NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, C C C C C C SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, -NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R6 незалежно являє собою R , C галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Як альтернатива, будь-які дві суміжні групи R3 утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, або R'3 і суміжна R3, тобто приєднана в 2-положенні 18 UA 110192 C2 індолу формули Ia, утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково заміщений гетероцикл. У декількох варіантах здійснення, кільце B являє собою 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , G G де q дорівнює 0-3, кожна R20 являє собою -Z R21, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C1-5аліфатичний G ланцюг, де до двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і незалежно замінені -CO-, -CS-, G G G G G G G CONR -, -CO2-, -OCO-, -NR CO2-, -O-, -OCONR -, -NR NR -, -NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, G G G G G SO2NR -, -NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R21 незалежно являє собою R , галоген, -OH, G NH2, -NO2, -CN або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Наприклад, кільце B являє собою . У декількох варіантах здійснення, R'3 являють собою атом водню, і R3 приєднана в 2-, 3-, 4-, 6- або 7-положенні індолу формули Ia. У декількох інших прикладах, R3 приєднана в 2- або 3положенні індолу формули Ia, і R3 незалежно являє собою необов'язково заміщену аліфатичну групу. Наприклад, R3 являє собою необов'язково заміщену ацильну групу. У деяких окремих випадках, R3 являє собою необов'язково заміщений (алкокси)карбоніл. В інших окремих випадках, R3 являє собою (метокси)карбоніл, (етокси)карбоніл, (пропокси)карбоніл або (бутокси)карбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси або їх сполучення. В інших окремих випадках, R3 являє собою необов'язково заміщений (аліфатична група)карбоніл. Наприклад, R3 являє собою необов'язково заміщений (алкіл)карбоніл, який необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси або їх сполучення. В інших прикладах, R 3 являє собою (метил)карбоніл, (етил)карбоніл, (пропіл)карбоніл або (бутил)карбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси або їх сполучення. У декількох варіантах здійснення, R3 являє собою необов'язково заміщений (циклоаліфатична група)карбоніл або необов'язково заміщений (гетероциклоаліфатична група)карбоніл. У декількох прикладах, R3 являє собою необов'язково заміщений (C3група)карбоніл. Наприклад, R 3 являє собою (циклопропіл)карбоніл, 7циклоаліфатична (циклобутил)карбоніл, (циклопентил)карбоніл, (циклогексил)карбоніл або (циклогептил)карбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений аліфатичною групою, галогеном, гідрокси, нітро, ціано або їх сполученням. У декількох альтернативних прикладах, R 3 являєсобою необов'язково заміщений (гетероциклоаліфатична група)карбоніл. Наприклад, R3 являє собою необов'язково заміщений (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S. В інших прикладах, R3 являє собою необов'язково заміщений (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N і O. В інших прикладах, R3 являє собою необов'язково заміщений 4-7-членний моноциклічний (гетероциклоаліфатична група)карбоніл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N і O. Як альтернатива, R3 являє собою (піперидин-1-іл)карбоніл, (піролідин-1-іл)карбоніл або (морфолін-4-іл)карбоніл, (піперазин-1-іл)карбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, нітро або аліфатичної групи. У інших окремих випадках, R3 являє собою необов'язково заміщену (аліфатична група)амідо, таку як (аліфатична група(аміно))карбоніл, яка приєднана у 2- або 3-положенні індольного кільця формули Ia. У деяких інших варіантах здійснення, R 3 являє собою необов'язково заміщений (алкіл(аміно))карбоніл, що приєднаний у 2- або 3-положенні індольного кільця формули Ia. В інших варіантах здійснення, R 3 являє собою необов'язково заміщений нерозгалужений або розгалужений (аліфатична група(аміно))карбоніл, що 19 UA 110192 C2 5 10 15 20 25 приєднаний у 2- або 3-положенні індольного кільця формули Ia. У декількох прикладах, R3 являє собою (N, N-диметил(аміно))карбоніл, (метил(аміно))карбоніл, (етил(аміно))карбоніл, (пропіл(аміно))карбоніл, (проп-2-іл(аміно))карбоніл, (диметил(бут-2-ил(аміно)))карбоніл, (третбутил(аміно))карбоніл, (бутил(аміно))карбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи, арилу, гетероарилу або їх сполучень. В інших варіантах здійснення, R3 являє собою необов'язково заміщений (алкокси)карбоніл. Наприклад, R3 являє собою (метокси)карбоніл, (етокси)карбоніл, (пропокси)карбоніл або (бутокси)карбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси або їх сполучення. У декількох окремих випадках, R3 являє собою необов'язково заміщену нерозгалужену або розгалужену C1-6аліфатичну групу. Наприклад, R3 являє собою необов'язково заміщений нерозгалужений або розгалужений C1-6алкіл. В інших прикладах, R3 незалежно являє собою необов'язково заміщений метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл або трет-бутил, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 з галогену, гідрокси, ціано, нітро або їх сполучення. В інших варіантах здійснення, R3 являє собою необов'язково заміщену C3групу. Типові варіанти здійснення включають циклопропіл, 16циклоаліфатичну метилциклопроп-1-іл і т. д. В інших прикладах, p дорівнює 2, і два замісники R 3 приєднані до індолу формули Ia у 2,4-, 2,6- або 2,7-положеннях. Типові варіанти здійснення включають 6-F-3(необов'язково заміщена C1-6аліфатична група або C3-6циклоаліфатична група), 7-F-2(необов'язково заміщена C1-6аліфатична група або C3-6циклоаліфатична група), 4-F-2(необов'язково заміщена C1-6аліфатична група або C3-6циклоаліфатична група), 7-CN-2(необов'язково заміщена C1-6аліфатична група або C3-6циклоаліфатична група), 7-Me-2(необов'язково заміщена C1-6аліфатична група або C3-6циклоаліфатична група) і 7-OMe-2(необов'язково заміщена C1-6аліфатична група або C3-6циклоаліфатична група). У декількох варіантах здійснення, R3 являють собою атом водню. У декількох варіантах здійснення, R3 вибирають з -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, CH2CH2CH3, -NH2, галоген, -OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2, 30 20 UA 110192 C2 . 5 10 15 20 25 В іншому варіанті здійснення, дві суміжні групи R3 утворюють . C C У декількох варіантах здійснення, R'3 незалежно являє собою -Z R6, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або нерозгалужений C 1C 6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і незалежно замінені C C C C C C C CO-, -CS-, -CONR -, -CONR NR -, -CO2-, -OCO-, -NR CO2-, -O-, -NR CONR -, -OCONR -, C C C C C C C C NR NR -, NR CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR -, -SO2NR -, -NR SO2- або -NR SO2NR -. Кожна R6 C C незалежно являє собою R , галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN або -OCF3. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу або C необов'язково заміщений гетероарил. В одному варіанті здійснення, кожна R являють собою атом водню, C1-6аліфатичну групу або C3-6циклоаліфатичну групу, де кожна з аліфатичної групи або циклоаліфатичної групи необов'язково заміщена до 4 замісниками -OH. В іншому варіанті C здійснення, R являють собою атом водню або C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 4 замісниками -OH. C C Наприклад, у багатьох варіантах здійснення, R'3 незалежно являє собою -Z R6, де кожна Z незалежно являє собою зв'язок або необов'язково заміщений розгалужений або C нерозгалужений C1-6аліфатичний ланцюг, де до двох вуглецевих ланок у Z необов'язково і C C C C незалежно замінені -C(O)-, -C(O)NR -, -C(O)O-, -NR C(O)O-, -O-, -NR S(O)2- або -NR -. Кожна R6 C C незалежно являє собою R , -OH або -NH2. Кожна R незалежно являє собою атом водню, необов'язково заміщену циклоаліфатичну групу, необов'язково заміщену гетероциклоаліфатичну групу або необов'язково заміщений гетероарил. В одному варіанті C здійснення, кожна R являють собою атом водню, C1-6аліфатичну групу або C3групу, де кожна з аліфатичної групи або циклоаліфатичної групи 6циклоаліфатичну C необов'язково заміщена до 4 замісниками -OH. В іншому варіанті здійснення, R являють собою атом водню або C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 4 замісниками -OH. 21 UA 110192 C2 ж 5 10 В інших варіантах здійснення, R'3 являють собою атом водню або , де R31 являє собою H або C1-2аліфатичну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 з галогену, -OH або їх сполучення. R32 являє собою -L-R33, де L являє собою зв'язок, -CH2-, -CH2O-, -CH2NHS(O)2-, CH2C(O)-, -CH2NHC(O)- або -CH2NH-; і R33 являють собою атом водню або C1-2аліфатичну групу, циклоаліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 з -OH, -NH2 або -CN. Наприклад, в одному варіанті здійснення, R31 являють собою атом водню, і R32 являють собою C1-2аліфатичну групу, необов'язково заміщену -OH, -NH2 або -CN. У декількох варіантах здійснення, R'3 незалежно вибирають з одного з наступного: -H, -CH3, CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, 22 -C(O)OCH3, UA 110192 C2 У декількох варіантах здійснення, кільце B являє собою кільце, вибране з: 5 23 UA 110192 C2 5 24 UA 110192 C2 5 10 15 . 5. Значення n n дорівнює 1-3. У декількох варіантах здійснення, n дорівнює 1. В інших варіантах здійснення, n дорівнює 2. У інших варіантах здійснення, n дорівнює 3. В одному аспекті, даний винахід стосується сполук формули II, застосовних як модулятори активності ABC-переносників, II або їх фармацевтично прийнятних солей, де незалежно для кожного випадку: R являє собою H, OH, OCH3, або дві R утворюють разом -OCH2O- або -OCF2O-; R1 являє собою H або алкіл; R2 являє собою H або F; R3 являє собою H або CN; R4 являє собою H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N(CH3)3 або -CH2CH2OH; R5 являє собою H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, або R4 і R5 утворюють разом п'ятичленне кільце. В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується сполук формули II за винятком сполук, представлених нижче: , , , 20 , , , , , , , , 25 , , , UA 110192 C2 , , , , , , , , , , , , , , , , , і , , 5 10 15 20 25 , . В одному варіанті здійснення сполук, дві R утворюють разом -OCF2O-, R1 являє собою H, і R2 являє собою F. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCF2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою F, і R3 являє собою H. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCF2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою F, R3 являє собою H, і R4 являє собою H. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCF2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою + F, R3 являє собою H, і R4 являє собою -CH2CH2N (CH3)3. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCF2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою F, R3 являє собою H, і R4 являє собою -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCF2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою F, R3 являє собою H, і R4 і R5 утворюють разом п'ятичленне кільце. В одному варіанті здійснення сполук, дві R утворюють разом -OCH2O-, R1 являє собою H, і R2 являє собою F. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCH2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою F, і R3 являє собою H. В іншому варіанті здійснення, дві R утворюють разом -OCH2O-, R1 являє собою H, R2 являє собою F, R3 являє собою H, і R4 являє собою CH2OCH2CH(OH)CH2OH. В одному варіанті здійснення сполук, R являє собою OH, R 1 являє собою H, R2 являє собою H, R3 являє собою H, і R4 являє собою -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. 26 UA 110192 C2 5 10 15 20 В одному варіанті здійснення сполук, щонайменше одна R являє собою OCH 3, щонайменше дві R1 являють собою метил, R2 являє собою H, R3 являє собою H, і R4 являє собою H. В іншому варіанті здійснення, щонайменше одна R являє собою OCH 3, щонайменше дві R1 являють собою метил, R2 являє собою H, R3 являє собою H, і R4 являє собою -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. В одному варіанті здійснення сполук, дві R утворюють разом -CH2CH2CH2-, R1 являє собою H, R2 являє собою H, R3 являє собою H, і R4 являє собою -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. В одному варіанті здійснення, сполука представлена формулою IIa: IIa або її фармацевтично прийнятною сіллю, де: + R4 являє собою H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N (CH3)3 або -CH2CH2OH; і R5 являє собою H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, або R4 і R5 утворюють разом п'ятичленне кільце. В одному варіанті здійснення сполук, R4 являє собою -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, + CH2CH2N (CH3)3 або -CH2CH2OH. В іншому варіанті здійснення, R5 являє собою OH, CH2OCH2CH(OH)CH2OH або -CH2OH. В іншому варіанті здійснення, R 4 являє собою + CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N (CH3)3 або -CH2CH2OH; і R5 являє собою OH, CH2OCH2CH(OH)CH2OH або -CH2OH. C. Типові сполуки за даним винаходом Типові сполуки за даним винаходом включають без обмеження сполуки, представлені нижче в Таблиці 1. 27 UA 110192 C2 Таблиця 1 Типові сполуки за даним винаходом 28