Кристал аміду

Реферат: Винахід стосується кристала гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Н-бензімідазол-2-карбоксаміду, який має покращену інгібіторну активність до реніну та є придатним як профілактичний або терапевтичний агент при гіпертензії і/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, тощо. Кристал гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Н-бензімідазол-2-карбоксаміду, рентгенівська порошкова дифрактограма якого показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) приблизно 26,43±0,2, 7,62±0,2 та 4,32±0,2 ангстрема. UA 108888 C2 (12) UA 108888 C2 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується кристалу аміду, який має покращену інгібіторну активність до реніну та є придатним як профілактичний або терапевтичний агент при гіпертензії або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, тощо. Попередній рівень техніки Патентний документ 1 (WO 2009/154300) описує гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2карбоксаміду, який має інгібіторну дію до реніну та є придатним як профілактичний або терапевтичний агент при гіпертензії або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, тощо. Перелік документів [патентний документ] Патентний документ 1: WO 2009/154300 Резюме винаходу Проблеми, що вирішує винахід Існує потреба у профілактичному або терапевтичному агенті при гіпертензії або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, який проявляє покращені показники ефективності та безпечності. Даний винахід забезпечує новим кристалом гідрохлориду 1-(4метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Hбензімідазол-2-карбоксаміду, який є придатним як профілактичний або терапевтичний агент при гіпертензії або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією. Засоби вирішення проблем Винахідники провели значні дослідження та досягли успіху у одержанні гідрохлориду 1-(4метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Hбензімідазол-2-карбоксаміду у виді стабільного кристалу з низькою гігроскопічністю та високою температурою плавлення. Вони з'ясували, що кристал є придатним як лікарський засіб, що привело до завершення даного винаходу. Відповідно, даний винахід стосується наступного: (1) кристал гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) приблизно 26,43±0,2, 7,62±0,2 та 4,32±0,2 ангстреми (далі у даному документі посилаються як на кристал даного винаходу), (2) кристал гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) приблизно 26,43±0,2, 7,62±0,2, 4,32±0,2, 3,08±0,2, 2,59±0,2 та 2,33±0,2 ангстреми (далі у даному документі посилаються як на "кристал типу B"), (3) лікарський засіб, який включає кристал за (1) або (2), (4) лікарський засіб за (3), який є інгібітором реніну, (5) лікарський засіб за (3), який є профілактичним або терапевтичним агентом при захворюваннях системи кровообігу, (6) лікарський засіб за (3), який є профілактичним або терапевтичним агентом при гіпертензії та/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, (7) лікарський засіб за (3), який є профілактичним або терапевтичним агентом при захворюваннях нирок, (8) спосіб профілактики або лікування захворювань системи кровообігу у ссавців, який включає введення ефективної кількості кристалу за (1) або (2) вказаному ссавцю, (9) спосіб профілактики або лікування при гіпертензії та/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією у ссавців, який включає введення ефективної кількості кристалу за (1) або (2) вказаному ссавцю, (10) спосіб профілактики або лікування захворювань нирок у ссавців, який включає введення ефективної кількості кристалу за (1) або (2) вказаному ссавцю, (11) застосування кристалу за (1) або (2) для одержання профілактичного або терапевтичного агенту при захворюваннях системи кровообігу, (12) застосування кристалу за (1) або (2) для одержання профілактичного або терапевтичного агенту при гіпертензії та/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, (13) застосування кристалу за (1) або (2) для одержання профілактичного або терапевтичного агенту при захворюваннях нирок, 1 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (14) кристал за (1) або (2) для застосування при профілактиці або лікуванні захворювань системи кровообігу, (15) кристал за (1) або (2) для застосування при профілактиці або лікуванні при гіпертензії та/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією, (16) кристал за (1) або (2) для застосування при профілактиці або лікуванні захворювань нирок, тощо. Результат винаходу Кристал даного винаходу (наприклад, вищенаведений кристал типу B) є придатним як фармацевтичний продукт з огляду на те, що він має покращену інгібіторну дію до реніну, гіпотензивну дію та/або захищає органи від різноманітних розладів органів, викликаних гіпертензією тощо, та має низьку токсичність. Короткий опис фігур Фіг. 1 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу типу B Прикладу 6. Фіг. 2 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу типу A Порівнювального Прикладу 3. (Детальний опис винаходу) Кристал даного винаходу може бути кристалогідратом, негідратованим кристалом, кристалом сольвату, що не є гідратом, або несольватованим кристалом гідрохлориду 1-(4метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Hбензімідазол-2-карбоксаміду (у даному документі інколи посилаються як на "амідну сполуку"). Приклади "гідрату" включають 0,5 - 5 гідрат. Серед них, 0,5 гідрат, 1,0 гідрат, 1,5 гідрат, 2,0 гідрат та 2,5 гідрат є бажаними. Особливо бажаними є 0,5 гідрат, 1,0 гідрат та 1,5 гідрат. Кристал даного винаходу може мати дейтеровану форму. 3 14 35 125 Кристал даного винаходу може бути міченим ізотопом (наприклад, H, C, S, I тощо). Приклади сольватованого кристалу амідної сполуки включають кристалосольвати зі спиртами, такі як кристалосольват з метанолом, кристалосольват з етанолом тощо (бажано кристалосольват з C1-6 спиртом), кристалогідрати органічних сольватів, просочені водою та органічним розчинником (наприклад, кристалогідрати спиртів, такі як кристалогідрати з метанолом, кристалогідрати з етанолом, тощо, бажано кристалогідрати з C 1-6 спиртом) тощо. Кристал даного винаходу одержують шляхом кришталевого переходу аморфної амідної сполуки або іншого кристалу амідної сполуки. Трансформація кристалу є феноменом кристалічної структури, коли температура або тиск перевищують певний рівень. Приклади способу переходу кристалу включають, відомі способи, наприклад, кристалізацію з розчину (наприклад, спосіб концентрування, спосіб повільного охолодження, реакційний спосіб (спосіб дифузії, спосіб електролізу), спосіб гідротермального росту, спосіб з використанням агенту плавлення), кристалізація з пару (наприклад, спосіб газифікації (спосіб з використанням герметичної трубки, спосіб газового потоку), спосіб реагування у газовій фазі, хімічне транспортування), кристалізація з розплаву (наприклад, нормальне заморожування (спосіб осадження, спосіб температурного градієнту, спосіб Брідгмана), спосіб зони плавлення (спосіб регулювання зони, спосіб зони вільного коливання), спосіб спеціального росту (VLS спосіб, спосіб епітаксії в рідкій фазі), потік туману (де кристал розчиняють у розчиннику та, після фільтрування, розчинник випаровують в атмосферних умовах), спосіб суспендування (де кристал додають до розчинника таким чином, що надлишок твердої речовини залишається там з одержанням суспензії, суспензію перемішують при кімнатній температурі або при нагріванні або при охолодження, та тверду речовину збирають фільтруванням), та способи, такі як висушування при пониженому тиску, розтирання, розпилення, герметизація, тощо. Для одержання кристалу даного винаходу, спосіб суспендування є особливо бажаним з вищенаведених способів. Зокрема, спосіб додавання кристалу амідної сполуки до розчинника таким чином, що залишається надлишок твердої речовини з утворенням суспензії, перемішування суспензії, та збирання твердої речовини шляхом фільтрування є бажаним. Використовувані розчинники включають, наприклад, ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол, тощо), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тощо), насичені вуглеводні (наприклад, гексан, гептан, циклoгексан, тощо), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, тощо), нітрили (наприклад, ацетонітрил, тощо), кетони (наприклад, ацетон, тощо), сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид, тощо), кислотні аміди (наприклад, N,N-диметилформамід, тощо), естери (наприклад, етилацетат, тощо), спирти (наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол, тощо), вода, тощо. Ці розчинники можна використовувати окремо або як суміш двох або більше видів у відповідному співвідношені (наприклад, 1:1-1:100). Бажаними є спирти (наприклад, 2-пропанол 2 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тощо), кетони (метилетилкетон тощо) та естери (наприклад, етилацетат тощо), та більш бажаними є кетони (наприклад, метилетилкетон тощо). Кількість використаного розчинника зазвичай становить приблизно 5 мл - приблизно 65 мл, бажано приблизно 5 мл - приблизно 25 мл, по відношенню до кристалу (1 г) амідної сполуки. Суспензію бажано перемішували при кімнатній температурі або приблизно 30 °C приблизно 60 °C, більш бажано при приблизно 30 °C - приблизно 60 °C. У даному описі, кімнатна температура означає приблизно 15 °C - приблизно 30 °C. Час перемішування при приблизно 30 °C - приблизно 60 °C становив зазвичай приблизно 30 хв. - приблизно 4 години, бажано приблизно 2 години - приблизно 4 години. Температура охолодження є кімнатною температурою. Час перемішування при охолодження становив зазвичай приблизно 30 хв. приблизно 24 години, бажано приблизно 30 хв. - приблизно 2 години. Кристали в суспензії можна ізолювати відомим способом, таким як фільтрування тощо. Температура фільтрування є кімнатною температурою, бажано приблизно 20 °C - приблизно 30 °C. Альтернативно, застосовують спосіб перемішування суспензії при приблизно 0 - приблизно 10 °C та потім збирання кристалів шляхом фільтрування при приблизно 0 - приблизно 10 °C. Кристал даного винаходу одержують шляхом висушування одержаних кристалів за відомим способом. Висушування здійснюють при пониженому тиску або шляхом вентилювання. Температура висушування бажано становить не більше ніж приблизно 60 °C, більш бажано приблизно 45 °C - приблизно 55 °C. Кристали інші, ніж кристал даного винаходу, одержують, наприклад, за способом, описаним у WO 2009/154300 або аналогічним способом. Кристал амідної сполуки, описаний у WO 2009/154300 називають кристалом типу A. Для аналізу одержаного кристалу, зазвичай застосовують рентгенівський дифракційний аналіз. Окрім цього, орієнтацію кристалу також визначають механічним способом, оптичним способом (наприклад, спектр FT-Raman, спектр ЯМР твердого тіла тощо), тощо. Пік спектру, одержаний вищенаведеним способом, буде неминуче мати похибку вимірювання. Кристал з піком спектру в діапазоні похибки також включено у кристал даного винаходу. Наприклад, "±0,2" у міжплощинному просторі (d) рентгенівської дифрактограми означає, що похибка є припустимою. Приклади кристалу гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду в даному винаході включають кристал, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) на рівні 26,43±0,2, 7,62±0,2 та 4,32±0,2 ангстреми, бажано кристал, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) на рівні 26,43±0,2, 7,62±0,2, 4,32±0,2, 3,08±0,2, 2,59±0,2 та 2,33±0,2 ангстреми (кристал типу B). Таким чином, кристал даного винаходу є придатним як фармацевтичний продукт з огляду на те, що він має гарну інгібіторну дію до реніну, гіпотензивну дію тощо, а також низьку токсичність. Більш того, з огляду на те, що кристал даного винаходу проявляє понижену гігроскопічність та має покращені показники стабільності, його легко використовувати та його можна перетворити на тверду фармацевтичну композицію з гарною відтворюваністю. Кристал даного винаходу є придатним як лікарський засіб для пригнічення системи ренінангіотензин (РA система), з огляду на те, що він діє як інгібітор реніну у ссавців (наприклад, миші, пацюки, гризуни, кролі, коти, собаки, велика рогата худоба, вівці, мавпи, люди тощо) інгібує біосинтез ангіотензину II (AII), та може використовуватись як безпечний профілактичний або терапевтичний агент проти різноманітних хвороб, викликаних РA системою. Подібно, вищенаведений кристал типу A, 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксиамід метансульфонат (у даному документі посилаються як на сполуку X), та 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксиамід (у даному документі посилаються як на сполуку Y) також може використовуватись як безпечний профілактичний або терапевтичний агент проти різноманітних хвороб, викликаних РA системою. Приклади різноманітних хвороб, викликаних РA системою, включають гіпертензію (наприклад, основна гіпертензія, реноваскулярна гіпертензія, ренальна паренхімальна гіпертензія, первинний альдостеронизм, синдром Кушинга тощо), циркадна аномалія кров'яного тиску, серцеві хвороби (наприклад, серцева гіпертонія, гостра серцева недостатність, хронічна серцева недостатність, включаючи гіперемію, діастолічна серцева недостатність, кардіоміопатія, стенокардія, міокардит, предсердна фібріляція, аритмія, тахікардія, інфаркт міокарду тощо), цереброваскулярні розлади (наприклад, асимптоматичний цереброваскулярний 3 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розлад, перехідний церебральний ішемічний напад, цереброваскулярна деменція, гіпертензивна енцефалопатія, церебральний інфаркт тощо), набряк мозку, розлад кровообігу в мозку, рецидив та наслідки цереброваскулярного розладу (наприклад, неавральні симптоми, ментальні симптоми, суб'єктивні симптоми, погіршення щоденної активності тощо), розлад ішемічного периферійного кровообігу, ішемія міокарду, венозна недостатність, розвиток серцевої недостатності після інфаркту міокарду, хвороби нирок (наприклад, нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, відмова нирок, синдром нефрозу, тромботична мікроангіопатія, ускладнення діалізу, розлади органів, включаючи нефропатію внаслідок опромінення тощо), артеріосклероз, включаючи атеросклероз (наприклад, аневризма, коронарний склероз, церебро-артеріальний склероз, склероз периферійних артерій тощо), судинна гіпертрофія, судинна гіпертрофія або оклюзія та розлади органів після хірургічного втручання (наприклад, підшкірна транслюмінальна ангіопластика коронарних судин, стентування, ангіоскопія коронарних судин, внутрішньосудинний ультразвук, інтракоронарна тромболітична терапія тощо), рестеноз закупорки кров'яних судин після шунтування, поліцитемія･гіпертензія･розлад органів･судинна гіпертрофія після трансплантування, відторгнення після трансплантування, очні хвороби (наприклад, глаукома, очна гіпертензія тощо), тромбоз, обширне пошкодження органів, дизфункція ендотелію, гіпертензивний шум у вухах, інші хвороби кровообігу (наприклад, тромбоз глибоких вен, розлад, що заважає периферійному кровообігу, облітеруючий артеріосклероз, облітеруючий тромбангіїт, ішемічний церебральний розлад кровообігу, хвороба Рейно, хвороба Бергера тощо), порушення метаболізму･харчування (наприклад, діабет, порушення толерантності до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нейропатія, ожиріння, гіперліпідемія, гіперхолістеринемія, гіперурікемія, гіперкаліємія, гіпернатріємія тощо), метаболічний синдром, неалкогольний стеатогепатит (неалкогольний стеатогепатит, NASH), неалкогольна жирова інфільтрація печінки (неалкогольна жирова інфільтрація печінки, NAFLD), нейродегенеративний розлад (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Крейтцфельда-Якобса, розсіяний склероз, аміотрофічний латеральний склероз, енцефолопатія при СНІД тощо), розлади ЦНС (наприклад, розлади, такі як крововилив в мозку, церебральний інфаркт тощо, та їх наслідки･ускладнення, травма голови, пошкодження спинного мозку, набряк мозку, розлади сенсорних функцій, аномалія сенсорних функцій, розлади автономної нервової функції, аномалія автономної нервової функції тощо), деменція, мігрень, розлади пам'яті, порушення свідомості, амнезія, тривога, симптом напруги, тривожний ментальний стан, розлади сну, безсонниця, ментальні хвороби (наприклад, депресія, епілепсія, алкогольна залежність тощо), запальні хвороби (наприклад, артрит, такий як ревматоїдний артрит, остеоартрит, ревматоїдний мієліт, періостит тощо; запалення після хірургічної операції･травми; регресія набряку; фарінгіт; запалення сечового міхура; пневмонія; атопічний дерматит; запалення кишок, таке як хвороба Крона, виразковий коліт тощо; менінгіт; запалення очей; запалення легень, таке як пневмонія, силікоз, легеневий саркоїдоз, туберкульоз легень тощо тощо), алергія (наприклад, алергічний риніт, кон'юктивіт, шлунково-кишкова алергія, поліноз, анафілаксія тощо), хронічні обструктивні легеневі хвороби, інтерстиціальна пневмонія, пневмоцистит, колагенова хвороба (наприклад, системна червона вовчанка, склеродерма, поліартеріїт тощо), хвороби печінки (наприклад, гепатит, включаючи хронічну стадію, цироз тощо), воротна гіпертензія, хвороби травної системи (наприклад, гастрит, виразка шлунку, рак шлунку, порушення постгастростомії, диспепсія, виразка стравоходу, панкреатит, поліп ободочної кишки, жовчно-кам'яна хвороба, геморой, варикозний розрив стравоходу та шлунку тощо), хвороби крові･кроветворних органів (наприклад, поліцитемія, судинна пурпура, аутоімунна гемолітична анемія, синдром розсіяної внутрішньо судинної коагуляції, множинний мієлолейкоз тощо), хвороби кісток (наприклад, перелом кісток, повторний перелом кісток, остеопороз, остеомаляція, хвороба кісток Паджета, жорсткий мієліт, ревматоїдний артрит, остеоартрит колін та деструкція суглобної тканини при подібних хворобах тощо), тверда пухлина, пухлина (наприклад, злоякісна меланома, злоякісна лімфома, шлунково-кишковий (наприклад, шлунку, кишок тощо) рак тощо), рак та асоційована з ним кахексія, метастази раку, ендокринні хвороби (наприклад, хвороба Адісона, феохромоцитома тощо), хвороби сечової системи･чоловічої статевої системи (наприклад, запалення сечового міхура, гіпертрофія статевої залози, рак простати, хвороби, що передають статевим шляхом тощо), гінекологічні хвороби (наприклад, менопауза, токсикоз, обумовлений вагітністю, ендометріоз, міома матки, хвороба яєчників, хвороби молочних залоз, хвороби, що передають статевим шляхом тощо), захворювання внаслідок навколишнього середовища професійної діяльності (наприклад, розлади при опроміненні, розлади при УФ･ІЧ опроміненні, висотна хвороба тощо), респіраторні хвороби (наприклад, холодний синдром, пневмонія, астма, 4 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 легенева гіпертензія, легеневий тромб･легеневий емболізм тощо), інфекції (наприклад, вірусні інфекції, такі як цитомегаловірус, вірус грипу, вірус герпесу тощо, рікетсіозна інфекція, бактеріальні інфекції тощо), зараження крові (наприклад, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, синдром токсичного шоку тощо), оторіноларінгологічні хвороби (наприклад, синдром Майнера, шум у вухах, розлад смакової чутливості, запаморочення, втрата рівноваги, дисфагія тощо), хвороби шкіри (наприклад, келоїд, гемангіома, псоріаз тощо), очні хвороби (наприклад, катаракта, глаукома тощо), системні хвороби, такі як гіпотензія при діалізі, міастенія гравіс, синдром хронічної втоми тощо. Різноманітні хвороби, викликані РA системою, також включають хвороби кровообігу, хвороби різних органів, викликані гіпертензією тощо. Хвороби кровообігу включають, наприклад, гіпертензія, циркадна аномалія кров'яного тиску, серцеві хвороби, цереброваскулярні розлади, набряк мозку, розлад кровообігу в мозку, рецидив та наслідки цереброваскулярного розладу, розлад ішемічного периферійного кровообігу, ішемія міокарду, венозна недостатність, розвиток серцевої недостатності після інфаркту міокарду, хвороби нирок, артеріосклероз, включаючи атеросклероз, аневризма, коронарний склероз, церебро-артеріальний склероз, склероз периферійних артерій, пост-трансплантаційна гіпертензія･розлад органів･судинна гапертрофія, тромбоз, обширне пошкодження органів, дизфункція ендотелію, гіпертензивний шум у вухах, мігрень, розлад органів крові･кровотворення, гіпотензія при діалізі тощо. Розлади органів, викликані гіпертензією, включають серцеві хвороби, енцефалопатію, хвороби нирок, обширне пошкодження органів тощо. Кристал даного винаходу показує низьку токсичність та може бути безпечно введений орально або парентерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, всередину органа, інтраназальне, інтрадермальне, очне закраплення, внутрішньомозкове, інтраректальне, вагінальне, внутрішньобрюшинне та внутрішньо пухлинне введення, введення у район пухлини та пряме введення у пошкодження), як такий або у виді фармацевтичної композиції з фармакологічно прийнятним носієм, наприклад, таблетки (включаючи покриті цукром таблетки, покриті плівкою таблетки, сублінгвальні таблетки, орально дезінтегруючі таблетки, буккальні таблетки тощо), пілюлі, порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули та мікрокапсули), пастилки, сироп, рідини, емульсія, суспензія, лікарські форми з контрольованим вивільненням (наприклад, лікарська форма з миттєвим вивільненням, лікарська форма з контрольованим вивільненням, мікрокапсула з уповільненим вивільненням), аерозолі, плівки (наприклад, орально дезінтегруючі плівки, орально мукозально адгезивні плівки), ін'єкції (наприклад, підшкірна ін'єкція, внутрішньовенна ін'єкція, внутрішньом'язова ін'єкція, внутрішньочеревинна ін'єкція), краплі, лікарська форма з трансдермальною абсорбцією, мазі, лосьйони, пластири, супозиторії (наприклад, ректальний супозиторій, вагінальний супозиторій), пелети, назальні лікарські форми, легеневі лікарські форми (інгалятори), очні краплі тощо, згідно з відомим способом (наприклад, спосіб, описаний у Японській Фармакопеї, 16 видання тощо). Доза кристалу у фармацевтичній композиції даного винаходу становить приблизно 0,01 100 мас. % по відношенню до всієї композиції. Різниться залежно від суб'єкта введення, шляху введення, цілі хвороби тощо, добова доза нормально становить приблизно 1 до приблизно 500 мг/добу, бажано приблизно 5 - приблизно 250 мг/добу, більш бажано приблизно 5 - приблизно 100 мг/добу, на основі активного інгредієнта, наприклад, коли її вводять орально як інгібітор реніну дорослому пацієнту (маса тіла: 60 кг) з гіпертензією. Кристал даного винаходу вводять один раз на добу або по 2-3 поділені порції на добу. Фармацевтично прийнятні носії, що можна використовувати для одержання фармацевтичної композиції даного винаходу, включають різноманітні неорганічні та органічні носії, представлені сполуками, звичайними для застосування як фармацевтичні матеріали, наприклад, включаючи наповнювач, лубрикант, зв'язувальний агент та дезінтегратор у твердих формах; розчинник, солюбілізатор, суспендуючий агент, агент, який надає ізотонічності, буферний агент та анальгетик у рідкі лікарські форми. Інші звичайні фармацевтичні добавки включають такі як консервант, антиоксидант, стабілізатор, барвник, підсолоджував, підкислювач, барбатувальні агенти та ароматизатори, у разі потреби. Бажані приклади наповнювачів включають лактозу, цукрозу, D-манітол, крохмаль, кристалічну целюлозу, легкий ангідрид кремнієвої кислоти та оксид титану. Бажані приклади лубріканту включають стеарат магнію, тальк, естер цукрози та жирних кислот, поліетиленгліколь, стеаринову кислота. 5 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Бажані приклади зв'язувального агента включають, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, α-крохмаль, полівінілпіролідон, порошок гуміарабіку, желатин, пулулан та низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу. Такі "дезінтегранти" включають (1) кросповідон, (2) дезінтегранти, що називають супердезінтегранти, такі як кроскармелоза (виробництва FMC-Asahi Chemical) та кармелоза кальцію (виробництва GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.), (3) натрію карбоксиметил крохмаль (наприклад, продукт компанії Matsutani Chemical), (4) низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу (наприклад, продукт компанії Shiн-Etsu Chemical), (5) кукурудзяний крохмаль, тощо. Вказаний "кросповідон" може бути поперечно-зшитим полімером з назвою 1-етеніл-2-піролідинон гомополімер, включаючи полівінілполіпіролідинон (PVPP) та 1-виніл-2-піролідинон гомополімер, та представлений Колідон CL (виробництва BASF), Поліплаздон XL (виробництва ISP), Поліплаздон XL-10 (виробництва ISP) та Поліплаздон INF-10 (виробництва ISP). Такі "водо-розчинні полімери" включають, наприклад, етанол-розчинні водо-розчинні полімери [наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза (також посилаються як на HPC), полівінілпіролідон] та етанол-розчинні водо-розчинні полімери [наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (також посилаються як на HPMC), метилцелюлоза та карбоксиметилцелюлоза натрію, поліакрилат натрію, полівініловий спирт, альгінат натрію, гуарова смола]. Такі "розчинники" включають, наприклад, воду для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутну олію, кукурудзяну олію та оливкову олію. Такі "солюбілізатори" включають, наприклад, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, D-манітол, бензилбензоат, етанол, тріс амінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію та цитрат натрію. Такі "суспендувальні агенти" включають, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, бензалконіум хлорид, бензетоніум хлорид та гліцерил моностеарат; та гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза та гідроксипропілцелюлоза. Такі "ізотонуючі агенти" включають, наприклад, глюкозу, D-сорбітол, хлорид натрію, гліцерин та D-манітол. Такі "буфери" включають, наприклад, буферні розчини фосфатів, ацетатів, карбонатів, цитратів тощо. Такі "підсолоджувачі" включають, наприклад, бензиловий спирт. Такі "консерванти" включають, наприклад, естери п-оксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту та сорбінову кислоту. Такі "антиоксиданти" включають, наприклад, сульфіт, аскорбінову кислоту та α-токоферол. Такі "барвники" включають, наприклад, харчові барвники, такі як харчовий жовтий No. 5, харчовий червоний No. 2 та харчовий блакитний No. 2; та харчові краплаки та червоний оксид заліза. Такі "підсолоджувачі" включають, наприклад, сахарин натрію, дикалію гліциризинат, аспартам, стевію та тауматин. Такі "підкислювачі" включають, наприклад, лимонну кислоту (безводну лимонну кислоту), винну кислоту та яблучну кислоту. Такі "барбатувальні агенти" включають, наприклад, бікарбонат натрію. Такі "ароматизатори" можуть бути синтетичними або природними сполуками, та включають, наприклад, лимон, лайм, апельсин, ментол та полуницю. Кристал даного винаходу одержують як лікарську форму для орального введення за відомим способом, шляхом, наприклад, формування під тиском в присутності: ексціпієнта, дезінтегранта, зв'язувальної речовини, лубриканта, тощо, та наступного нанесення покриття за відомим способом для маскування смаку, кишкового розчинення або безперервного вивільнення. "Кишкове покриття" включає, наприклад, водні кишкові полімерні основи, такі як целюлози ацетат фталат (CAP), гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксиметилцелюлози ацетат сукцинат, співполімери метакрилової кислоти [наприклад, Еудрагіт L30D-55 (торгова назва; виробництва Röhm), Колікоат MAE30DP (торгова назва; виробництва BASF), Polyquid PA30 (торгова назва; виробництва Sanyo Chemical)], карбоксиметилетилцелюлоза та шелак; основи з уповільненим вивільненням, такі як coполімери метакрилової кислоти [наприклад, Еудрагіт NE30D (торгова назва), Еудрагіт RL30D (торгова назва), Еудрагіт RS30D (торгова назва), тощо]; водо-розчинні полімери; пластифікатори, такі як триетилцитрат, поліетиленгліколь, ацетильовані моногліцериди, триацетин та касторова олія; та їх суміші. 6 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кристал даного винаходу можна формувати у тверді лікарські форми, такі як таблетки тощо, наприклад, за способом, описаним у WO 2006/132440. Кристал даного винаходу, кристал типу A, сполука X та сполука Y також можуть використовуватись у комбінації з іншими лікарськими засобами. Як лікарський засіб, що використовують у комбінації з кристалом даного винаходу, кристалом типу A, сполукою X та сполукою Y (також посилаються як на супровідний лікарський засіб), наприклад, використовують наступні агенти: (1) протигіпертонічний агент інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл малеат, алацеприл, делаприл гідрохлорид, імідаприл гідрохлорид, хінаприл гідрохлорид, цилазаприл, темокаприл гідрохлорид, трандолаприл, беназеприл гідрохлорид, периндоприл, лизиноприл, раміприл тощо), антагоніст ангіотензину II (наприклад, кандесартан цилексетил, кандесартан, лосартан, лосартан калію, епросартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартан медоксоміл, азілсартан, азілсартан медоксоміл тощо), антагоністи рецептору альдостерону (спіронолактон, еплеренон тощо), антагоніст кальцію (наприклад, верапаміл гідрохлорид, ділтіазем гідрохлорид, ніфедипин, амлодипін бесилат, азелнідипін, аранідипін, ефонідипін гідрохлорид, цилнідипін, нікардипін гідрохлорид, нізолдипін, нітрендипін, нілвадипін, барнідипін гідрохлорид, фелодипін, бенідипін гідрохлорид, манідипін гідрохлорид тощо), β блокатор (наприклад, метопролол тартрат, атенолол, пропранолол гідрохлорид, бісопролол фумарат тощо), αβ блокатор (карведілол тощо), клонідин, діуретик (теобромін натрію саліцилат, теобромін кальцію саліцилат, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, політіазид, метиклотіазид, ацетазоламід, трипамід, метикран, хлортіалідон, мефрузид, індапамід, азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, фуросемід тощо) тощо. (2) агент проти тромбоутворення Антикоагулянт (наприклад, гепарин натрію, гепарин кальцію, варфарин кальцію (варфарин), анти-тромбін (наприклад, аргатробан, дабігатран тощо), інгібітор активації фактору Xa коагуляції крові та лікарський засіб, що має функцію відновлення балансу коагуляції фібринолітичної системи (наприклад, рівароксабан, апіксабан, едоксабан, YM-150, сполуки описані у WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823, WO 2005/113504 або WO 2004/048363 тощо) тощо), тромболітичний лікарський засіб (наприклад, tPA, урокіназа, тісокіназа, алтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памітеплаза), анти-тромбоцитарний лікарський засіб (наприклад, аспірин, сульфінпіразон (антуран), дипіридамол (персантин), тіклопідин гідрохлорид (паналдин), цилостазол (плетал), GPIIb/IIIa антагоніст (наприклад, ReoPro тощо), клопідогрел, празургель, тікагрелор, E5555, SHC530348, етил ікозапентат, берапрост натрію, сарпогрелат гідрохлорид тощо) тощо. (3) терапевтичний агент проти діабету Лікарська форма інсуліну (наприклад, лікарська форма тваринного інсуліну, екстрагованого з підшлункової залози великої рогатої худоби та свиней; лікарська форма людського інсуліну, генетично-синтезованого з використанням Escherichia coli та дріжджів; цинк інсулін; протамін цинк інсулін; фрагмент або похідна інсуліну (наприклад, INS-1), оральна лікарська форма інсуліну тощо), сенсибілізатор інсуліну (наприклад, піоглітазон або його сіль (бажано, гідрохлорид), розіглітазон або його сіль (бажано, малеат), Метаглідасен, AMG-131, Балаглітазон, MBX-2044, Рівоглітазон, Алеглітазар, Хіглітазар, Лобеглітазон, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, сполуки, описані у WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 або WO 2008/099794 тощо), інгібітор α-глюкозидази (наприклад, воглібос, акарбос, міглітол, еміглітат тощо), бігуанід (наприклад, фенформін, метформін, буформін або їх солі (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат тощо) тощо), стимулятор секреції інсуліну (наприклад, сульфонал сечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлопропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глібузол тощо), репаглінид, натеглінид, мітіглінид або їх гідратна сіль кальцію тощо), інгібітор дипептидил пептидази IV (наприклад, Алогліптин або його сіль (бажано, бензоат), Вілдагліптин, Ситагліптин, Саксагліптин, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2[[6-[(3R)-3-аміно-1-піперидиніл]-3,4-дигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2H)-піримідиніл]метил]-4фторбензонітрил або його сіль), β3 агоніст (наприклад, N-5984), GPR40 агоніст (наприклад, сполука описана у WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 або WO 2008/001931 тощо), агоніст рецептора GLP-1 (наприклад, GLP-1, GLP-1MR агент, Ліраглутид, Ексенатид, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, Албіглутид, агоніст аміліну (наприклад, прамлінтид тощо), інгібітори фосфотирозин фосфатази (наприклад, натрію ванадат тощо), інгібітор гліконеогенезу 7 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, інгібітор глікогенфосфорілази, інгібітори глюкоза-6-фосфатази, антагоністи глюкагону, FBPase інгібітор тощо), інгібітор SGLT2 (співтранспортер натрій-глюкоза 2) (наприклад, Депагліфлозин, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Ремогліфлозин, ASP1941 тощо), інгібітор SGLT1, інгібітор 11β-гідрокси стероїд дегідрогенази (наприклад, BVT-3498, INCB13739 тощо), адипонектин або його агоніст, IKK інгібітор (наприклад, AS-2868 тощо), лікарські засоби, що покращують резистентність до лептину, агоністи рецептору соматостатину, активатори глюкокінази (наприклад, Пірагліатин, AZD1656, AZD6370, TTP-355, сполуки, описані у WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 або WO 2008/156757 тощо), GIP (глюкозо-залежний інсулінотропний пептид), GPR119 агоніст (наприклад, PSN821 тощо), FGF21, FGF аналог тощо. (4) терапевтичний агент проти діабетичних ускладнень Інгібітори альдозоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зополрестат, фідарестат, CT-112, ранірестат (AS-3201), Лідорестат тощо), нейротропний фактор та лікарський засіб, що підвищує його рівень (наприклад, NGF, NT-3, BDNF, нейротропні фактори та лікарський засіб, що підвищує їх рівень, описані у WO 01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-1імідазоліл)-5-[3-(2-метилфенoкси)пропіл]оксазол тощо), сполука описаним у WO 2004/039365 тощо), PKC інгібітор (наприклад, рубоксистаурин мезилат тощо), AGE інгібітор (наприклад, ALT946, N-фенацилтіазоліум бромід (ALT766), EXO-226, Піридорин, піридоксамін тощо), GABA агоніст рецептора (наприклад, габапентин, Прегабалін тощо), інгібітор зворотного захвату серотоніну･норадреналіну (наприклад, дулоксетин тощо), інгібітор натрієвого каналу (наприклад, Лакозамід тощо), скавенджери активного кисню (наприклад, тіоксова кислота тощо), церебральний вазоділататор (наприклад, тіапурид, мексилетин тощо), агоністи рецептора соматостатину (наприклад, BIM23190 тощо), інгібітор сигнал-регулюючої апоптоз кінази-1 (ASK1) тощо. (5) протиліпідемічний агент Інгібітор HMG-CoA редуктази (наприклад, правастатин, сімвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, пітавастатин або їх солі (наприклад, сіль натрію, сіль кальцію тощо) тощо), інгібітори скваленсинтази (наприклад, сполука, описана у WO 97/10224, наприклад, N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропіл)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифеніл)-2-оксо1,2,3,5-тетрагідро-4,1-бензоксазeпiн-3-іл]ацетил]піперидин-4-оцтова кислота тощо), фібрат (наприклад, бензафібрат, клофібрат, сімфібрат, клінофібрат тощо), аніоно-обмінна смола (наприклад, колестірамін тощо), пробукол, лікарські засоби нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритрол, ніаспан тощо), етил ікозапентат, фітостерол (наприклад, соїстерол, γорізанол тощо), інгібітор абсорбції холестерину (наприклад, Зетіа тощо), CETP інгібітор (наприклад, далцетрапіб, анацетрапіб тощо), лікарська форма з ω-3 жирними кислотами (наприклад, етилові естери 90 ω-3-кислоти тощо) тощо. Окрім вищенаведеного, їх можна використовувати у комбінації з іншими фармацевтичними інгредієнтами, включаючи терапевтичні засоби при захворюваннях кісток, ліки для захисту міокарду, терапевтичні засоби при коронарних захворюваннях серця, терапевтичні засоби при хронічній серцевій недостатності, терапевтичні засоби при гіпотироїдизмі, терапевтичні засоби при синдромі нефрозу, терапевтичні засоби при хронічній нирковій недостатності, терапевтичні засоби при нирковій анемії (наприклад, лікарська форма з еритропоетином, пегінезатид тощо), терапевтичні засоби при гінекологічних захворюваннях та терапевтичні засоби при інфекціях. Лікарський засіб, що використовують у комбінації, може бути антитілом або нуклеїновою кислотою, та кристал даного винаходу, кристал типу A, сполука X та сполука Y також можуть використовуватись разом з генною терапією. Лікарський засіб даного винаходу, де кристал даного винаходу та супровідний лікарський засіб змішують або використовують у комбінації, також включає (1) лікарський засіб формований як окрема фармацевтична композиція, що містить кристал даного винаходу та супровідний лікарський засіб, та (2) лікарський засіб, що містить фармацевтичну композицію, що містить кристал даного винаходу та супровідний лікарський засіб, формовані окремо. Далі, їх разом називають "супровідний агент даного винаходу". Подібно, лікарський засіб, де кристал типу A, сполуку X та сполуку Y, та супровідний лікарський засіб змішують або використовують у комбінації також включає (1) лікарський засіб формований як окрема фармацевтична композиція, що містить кристал типу A, сполуку X та сполуку Y, та супровідний лікарський засіб, та (2) лікарський засіб, що містить фармацевтичну композицію, що містить кристал типу A, сполуку X та сполуку Y та супровідний лікарський засіб, формовані окремо. Далі, їх разом називають "супровідний агент Z". Супровідний агент та супровідний агент Z даного винаходу формують окремо або одночасно як такі, або шляхом змішування кристалу даного винаходу та активного інгредієнту 8 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 супровідного лікарського засобу з фармацевтично прийнятним носієм тощо, за способом подібним до способу для вище одержаної твердої лікарської форми даного винаходу. Хоча добова доза супровідного агента даного винаходу залежить від симптому, раси, віку, статі та маси тіла суб'єкту введення, форми введення, типу активного інгредієнта тощо, вона не є конкретно обмеженою доки побічні ефекти не викликають проблем. Наприклад, добова доза супровідного агента даного винаходу для орального введення становить зазвичай приблизно 0,005 - приблизно 100 мг, бажано приблизно 0,05 - приблизно 50 мг, більш бажано приблизно 0,2 - приблизно 4 мг, як загальна доза кристалу даного винаходу та супровідного лікарського засобу, на 1 кг/маса тіла ссавця, та ця кількість зазвичай вводиться 1-3 частинами на добу. При введенні комбінованого агента даного винаходу, кристал даного винаходу вводять після введення супровідного лікарського засобу, або супровідний лікарський засіб вводять після введення кристалу даного винаходу, хоча інколи їх вводять одночасно. При введенні з інтервалом часу, інтервал змінюється залежно від ефективного інгредієнта, форми лікарського засобу та способу введення, та наприклад, коли спочатку вводять супровідний лікарський засіб, наприклад приводять спосіб, де кристал даного винаходу вводять в часовому діапазоні 1 хв. - 3 доби, бажано 10 хв. - 1 доба, більш бажано 15 хв. - 1 година після введення супровідного лікарського засобу. Коли спочатку вводять кристал даного винаходу, наприклад приводять спосіб, де супровідний лікарський засіб вводять в часовому діапазоні 1 хв. - 1 доба, бажано 10 хв. - 6 годин, більш бажано 15 хв. - 1 година після введення кристалу даного винаходу. Як спосіб для введення супровідного агента Z, використовують подібний спосіб. У супровідному агенті даного винаходу, вміст кристалу даного винаходу у всьому супровідному агенті залежить від форми супровідного агента, та становить зазвичай приблизно 0,1 мас. % - 65 мас. %, бажано 0,3 мас. % - 50 мас. %, більш бажано 0,5 мас. % - 20 мас. %. Приклади Даний винахід детально пояснено з посиланням на наступні Порівнювальні Приклади та Приклади, які не потрібно розглядати як обмежувальні. Далі у Порівнювальних Прикладах та Прикладах, співвідношення показане для змішаних розчинників у об'ємному співвідношенні, доки не вказано протилежне. % показує мас. % доки не вказано протилежне. Порошкову рентгенівську дифрактограму кристалу типу A будували, використовуючи рентгенівський дифрактометр RINT2000 (Rigaku), та порошкову рентгенівську дифрактограму кристалу типу B будували, використовуючи RINT2500V (Rigaku). Вміст хлорводневої кислоти вимірювали, використовуючи іонну хроматографію (виробництва DIONEX). Абревіатури у Порівнювальних Прикладах та Прикладах означають наступне. с: синглет, д: дублет, т: триплет, к: квартет, дд: дублет дублетів, дт: дублет триплетів, м: мультиплет, ш: широкий, тт: триплет триплетів, та J: константа сполучення. Порівнювальний Приклад A Трет-бутил(3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил(3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат, одержаний за способом, описаним у Порівнювальному Прикладі 146 WO 2009/154300. трет-бутил(3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат розчиняли у толуолі. Розчин нагрівали до 35-45 °C, гептан додавали краплями, та суміш перемішували протягом 30 хв. або довше. Суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 2 годин. Осаджені кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю толуол-гептан. Кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням трет-бутил(3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Hбензімідазол-2-іл]карбоніл}(2-метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1карбоксилату у вигляді кристалів. Порівнювальний Приклад 1 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу A) Трет-бутил(3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат (300 г) суспендували/розчиняли у 3N хлорводневій кислоті (1200 мл) та етилацетаті (60 мл), та суміш перемішували при 25-35 °C протягом 3 годин або довше. Після завершення реакції, етилацетат (2400 мл) додавали при такій самій температурі. Після додавання, 25 % водний розчин аміаку (600 мл) додавали охолоджуючи. Після додавання з перемішуванням, 5 % водний розчин аміаку 9 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (600 мл) додавали до екстрагованого органічного шару та суміш перемішували. Після перемішування, одержаний органічний шар концентрували до завершення випаровування розчинника. Після концентрування, концентрат розчиняли у етилацетаті (1500 мл), розчинений розчин поміщали у колбу для кристалізації, та використаний контейнер промивали етилацетатом (750 мл). Після промивання, суміш нагрівали до 45-55 °C з перемішуванням. Після нагрівання, 4N суміш гідрохлорид-етилацетат (131,3 мл) додавали краплями при такій самій температурі. Після додавання краплями, осад розчиняли при такій самій температурі. Після підтвердження розчинення, гептан (750 мл) додавали при 40-50 °C, та після додавання, суміш охолоджували до 25-35 °C. Після охолодження, додавали насіння кристалів (300 мг) кристалу типу A, одержаного за способом, описаним у Прикладі 265 WO 2009/154300, та суміш перемішували протягом 30 хв. або довше. Після перемішування, суміш нагрівали до 40-45 °C, та гептан (1500 мл) додавали краплями. Після завершення додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі. Потім, суміш повільно охолоджували до 5 °C або нижче, та перемішували при такій самій температурі протягом години. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю етилацетат-гептан (1:1, 600 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу A, 198,82 г, вихід 74,1 %). Порівнювальний Приклад 2 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу A) 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]1H-бензімідазол-2-карбоксиамід метансульфонат монoгідрат (1500 г) розчиняли у воді (7500 мл). Водний бікарбонат натрію (NaHCO3 411 г, вода 7500 мл) одержаний заздалегідь, додавали до розчиненого розчину, та суміш перемішували. При перемішуванні, додавали етилацетат (15000 мл) та суміш перемішували. Після перемішування, етилацетат (15000 мл) додавали до екстрагованого водного шару та суміш перемішували. Після перемішування, етилацетат (15000 мл) додавали до екстрагованого водного шару знову та суміш перемішували. Одержаний органічний шар комбінували, та суміш концентрували дo приблизно 8 л. Етилацетат (10000 мл) додавали до концентрованого розчину, та суміш концентрували дo приблизно 8 л. Концентрований розчин залишали на ніч. До концентрованого розчину, залишеного на ніч, додавали етилацетат (10000 мл), та суміш концентрували дo приблизно 8 л. До концентрованого розчину додавали етилацетат (12500 мл), та суміш нагрівали до 45-55 °C з перемішуванням. Після підвищення температури, суміш 4N гідрохлорид-етилацетат (730 мл) додавали краплями. Після додавання краплями, осад розчинився. Після підтвердження розчинення, додавали гептан (6000 мл), та суміш охолоджували до 35-40 °C. Після охолодження, додавали насіння кристалів (1,5 г) кристалу типу A, одержаного за способом, описаним у Порівнювальному Прикладі 3, та гептан (12800 мл) додавали краплями при такій самій температурі. Після завершення додавання краплями, суміш нагрівали до 40-50 °C та перемішували протягом 1 години або довше. Після перемішування, суміш охолоджували до 2030 °C та перемішували протягом 1 години або довше при такій самій температурі. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю етилацетат-гептан (1:1, 4600 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу A, 1195 г, вихід 91,2 %). Порівнювальний Приклад 3 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу A) Гідрохлорид 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу A, 190 г) суспендували у 2-пропанол-етилацетаті (1:7,5, 2153 мл). Потім, суміш розчиняли шляхом нагрівання до 40-50 °C. Після підтвердження розчинення, гептан (1330 мл) додавали краплями. Потім, додавали насіння кристалів (190 мг) кристалу типу A, одержаного за способом, описаним у Прикладі 265 WO 2009/154300, та гептан (570 мл) додавали краплями. Після перемішування, суміш охолоджували до 25-30 °C та перемішували протягом години. Після перемішування, суміш нагрівали до 40-50 °C та перемішували протягом години. Після перемішування, суміш охолоджували до 20-25 °C та перемішували при такій самій температурі протягом години. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю етилацетат-гептан 10 UA 108888 C2 5 (1:1, 570 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням кристалічного порошку, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує характеристичні піки з періодами решітки (d) приблизно 17,18, 12,27, 8,73, 7,13, 4,76 ангстреми (кристал типу A, 155,7 г, вихід 81,9 %). Результати вимірювання рентгенівської порошкової дифрактограми показані в наступній Таблиці. Таблиця 1 Дані рентгенівської порошкової дифрактограми (кристал типу A) 2θ () 5,14 7,20 10,12 12,40 18,64 10 15 20 25 30 35 40 45 Значення d (Å) 17,18 12,27 8,73 7,13 4,76 Відносна інтенсивність (%) 100 25 43 59 100 В результаті аналізу вмісту хлорводневої кислоти, підтвердили, що вищенаведений гідрохлорид є монoгідрохлоридом. Теоретичний вміст хлорводневої кислоти 6,8 %, Значення d 6,8 % Порівнювальний Приклад 4 Трет-бутил (3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат 1) Толуол (500 мл) додавали до o-нітроаніліну (50,0 г, 0,362 моль), тетрабутиламонію броміду (58,3 г, 0,181 моль) та броміду калію (43,1 г, 0,362 моль). 1-Хлор-4-метоксибутан (66,6 г, 0,543 моль) та 50 мас./об. % водного розчину гідроксиду натрію (145 мл, 1,81 моль) додавали при 20-30 °C. Реакційну суміш нагрівали до 85-95 °C, та перемішували протягом 6 годин. Після охолодження до 20-30 °C, реакційну суміш промивали послідовно водою (250 мл), 1N хлорводневою кислотою (250 мл×2), 5 мас./об. % водним бікарбонатом натрію (250 мл) та водою (250 мл). Органічний шар концентрували при пониженому тиску дo вмісту (250 мл), та толуол (100 мл) додавали з одержанням толуольного розчину (350 мл) N-(4-метоксибутил)-2нітроаніліну (вихід 100 %). 1 H-ЯМР (300MГц, CDCl3) δ 1,64-1,89 (м, 4H), 3,25-3,39 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,44 (т, J=6,1 Гц, 2H), 6,63 (ддд, J=8,5, 6,9, 1,2 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=8,5, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 8,07 (ш с, 1H), 8,17 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H). 2) Дo толуольного розчину (350 мл) N-(4-метоксибутил)-2-нітроаніліну додавали 10 % Pd/C (K-тип, 50 % вода-що містить продукт, 10,0 г) та толуол (100 мл). Суміш перемішували при 2030 °C протягом 3 годин в атмосфері водню (0,1 МПa). Під потоком азоту каталізатор відфільтровували та залишок промивали толуолом (100 мл). Воду в фільтраті видаляли шляхом фракціонування, сульфат магнію (25,0 г) додавали при 20-30 °C, та суміш перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. Сульфат магнію відфільтровували та залишок промивали толуолом (100 мл) з одержанням толуольного розчину N-(4-метоксибутил)o-фенілендіаміну (вихід 100 %). 1 H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ1,67-1,78 (м, 4H), 3,12-3,14 (м, 2H), 3,32 (ш, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,413,47 (м, 2H), 6,63-6,69 (м, 2H), 6,69-6,74 (м, 1H), 6,82 (тд, J=7,57, 1,58 Гц, 1H). 3) Розчин N-(4-метоксибутил)-o-фенілендіаміну у толуолі охолоджували до 0-10 °C, та додавали оцтову кислоту (65,2 г, 1,09 моль) та метил 2,2,2-трихлорацетимідат (70,3 г, 0,398 моль). Після перемішування при 0-10 °C протягом 30 хв., суміш перемішували при 20-30 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш послідовно промивали 5 мас./об. % сольовим розчином (250 мл), змішаним розчином 2N хлорводнева кислота /5 мас./об. % сольовий розчин (1:1, 250 мл×2), 5 мас./об. % водним бікарбонатом натрію (250 мл) та 5 мас./об. % сольовим розчином (250 мл). Під потоком азоту, сульфат магнію (25,0 г) додавали до органічного шару при 20-30 °C, та суміш перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. Сульфат магнію відфільтровували та залишок промивали толуолом (100 мл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням вмісту (150 мл). Концентрований розчин перемішували при 20-30 °C, кристали осаджували, та гептан (750 мл) додавали краплями. Кристалізований розчин нагрівали до 40-50 °C та перемішували протягом 30 хв. Після перемішування, розчин охолоджували до 0-10 °C та перемішували при такій самій температурі протягом 2 годин. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали сумішшю толуол-гептан (1:5, 150 мл) та висушували при 11 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пониженому тиску при 40 °C з одержанням 1-(4-метоксибутил)-2-трихлорметил-1H-бензімідазол у вигляді блідо-коричневих кристалів (96,5 г, вихід 82,9 % з o-нітроаніліну). 1 H-ЯМР (300MГц, CDCl3) δ: 1,68-1,85 (м, 2H), 1,99-2,17 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,48 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,50-4,65 (м, 2H), 7,27-7,49 (м, 4H), 7,82-7,93 (м, 1H). Aнал. Розрахували для C13H15Cl3N2O: C, 48,55; H, 4,70; N, 8,71; Cl, 33,07. Виявили: C, 48,30; H, 4,61; N, 8,74; Cl, 33,30. 4) Дo суміші піридин-3,5-дикарбонової кислоти (110 г, 0,66 моль) та метанолу (660 мл) додавали краплями конц. сірчану кислоту (226,0 г, 2,30 моль) при 50 °C або нижче. Після цього, суміш нагрівали до 55-65 °C та перемішували протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджували до 40-50 °C, та додавали воду (220 мл). Окрім цього, 5 % водний розчин аміаку (приблизно 1,10 л) додавали краплями при 40-50 °C для доведення pH суміші до 8,0-8,5. Після перемішування при 40-50 °C протягом 30 хв., суміш охолоджували до 0-10 °C та перемішували протягом 1 години. Осаджені кристали збирали фільтруванням, послідовно промивали сумішшю метанолвода (1:3, 165 мл) та водою (440 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням диметил піридин-3,5-дикарбонату у вигляді білого кристалічного порошку (105,0 г, вихід 82,0 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 4,00 (с, 6H), 8,87 (с, 1H), 9.37 (с, 2H). Aнал. Розрахували для C9H9NO4: C, 55,39; H, 4,65; N, 7,18; O, 32,79. Виявили: C, 55,42; H, 4,65; N, 7,16. 5) Диметил піридин-3,5-дикарбонат (100 г, 0,51 моль) та диметилацетамід (400 мл) загружали в автоклав (1 л), трифтороцтову кислоту (59,2 мл, 0,77 моль) додавали краплями при 30 °C або нижче, та додавали 10 % Pd-C (PE-тип, 20,0 г). Суміш перемішували при 55-65 °C протягом 12 годин в атмосфері водню (0,5-0,7 МПa). Каталізатор відфільтровували та залишок промивали диметилацетамідом (50 мл×2). Фільтрати об'єднувати, та триетиламін (77,8 г, 0,77 моль) додавали краплями при 20-30 °C для доведення pH суміші до 9,0-10,0. Ди-трет-бутил бікарбонат (134 г, 0,614 моль) додавали краплями при 30-40 °C, та суміш перемішували при такій самій температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-30 °C, додавали етилацетат (600 мл), та суміш промивали водою (900 мл). Водний шар екстрагували знову етилацетатом (400 мл). Органічні шари об'єднували та послідовно промивали 5 мас./об. % лимонною кислотою - 10 мас./об. % сольовим розчином (600 мл), 3 % водним бікарбонатом натрію (600 мл) та водою (600 мл). Органічний шар концентрували при пониженому тиску дo вмісту (200 мл), метанол (250 мл) додавали до концентрованого розчину, та суміш концентрували при пониженому тиску дo вмісту (200 мл). Mетанол (250 мл) додавали знову до концентрованого розчину, суміш концентрували при пониженому тиску дo вмісту (200 мл), та додавали метанол (2,40 л). До цього розчину додавали воду (18,5 г, 1,03 моль) та карбонат цезію (417 г, 1,28 моль), та суміш перемішували при 55-65 °C протягом приблизно 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-30 °C та концентрували дo вмісту (700 мл), та додавали тетрагідрофуран (500 мл). До цього розчину додавали краплями 2N хлорводневу кислоту (1,28 л, 2,56 моль) при 15-35 °C, та суміш доводили дo pH 3,0 - 3,5 та перемішували при 20-30 °C протягом 30 хв. Суміш екстрагували етилацетатом (750 мл×2), та органічний шар промивали 10 мас./об. % сольовим розчином (500 мл×3). Органічний шар концентрували при пониженому тиску дo вмісту (300 мл), та етилацетат додавали дo вмісту (650 мл). Концентат нагрівали до 5565 °C, та гептан (500 мл) додавали краплями. Суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 1 години. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали сумішшю етилацетат-гептан (1:1, 120 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3,5-дикарбонової кислоти у вигляді білого кристалічного порошку (113,3 г, вихід 80,9 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, ДMСO-d6) δ 1,40 (с, 9H), 1,44-1,61 (м, 1H), 2,21-2,26 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 2H), 4,10-4,12 (м, 2H). Aнал. Розрахували для C12H19NO6: C, 52,74; H, 7,01; N, 5,13; O, 35,13. Виявили: C, 52,96; H, 6,99; N, 5,39. 6) Під потоком азоту, 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3,5-дикарбонову кислоту (5,00 г, 18,3 ммоль) суспендували у тетрагідрофурані (10,0 мл), та трифтороцтовий ангідрид (3,80 мл, 27,5 ммоль) додавали краплями при 20-30 °C. Після завершення додавання краплями, суміш перемішували при 20-30 °C протягом години. Дo реакційної суміші додавали краплями гептан (20,0 мл) при 20-30 °C, та суміш охолоджували до 0-10 °C та перемішували протягом 3 годин. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали гептаном (3,00 мл), та висушували при пониженому тиску при 40 °C з одержанням трет-бутил 2,4-діоксо-3-окса-7азабіцикло[3,3,1]нонан-7-карбоксилату у вигляді білого кристалічного порошку (4,03 г, вихід 86,1 %). 12 UA 108888 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 1,43 (с, 9H), 1,93-1,99 (м, 1H), 2,40-2,46 (м, 1H), 3,06-3,11 (м, 4H), 4,50-4,54 (м, 2H). Aнал. Розрахували для C12H17NO5: C, 56,46; H, 6,71; N, 5,49; O, 31,34. Виявили: C, 56,51; H, 6,63; N, 5,69. 7) Під потоком азоту, хінідин (69,9 г, 0,215 моль) та тетрагідрофуран (200 мл) загружали та суміш охолоджували до температури від -5 до 5 °C. Трет-бутил 2,4-діоксо-3-окса-7азабіцикло[3,3,1]нонан-7-карбоксилат (50,0 г, 0,196 моль) додавали при такій самій температурі, та використаний контейнер промивали тетрагідрофураном (50,0 мл). Mетанол (9,41 г, 0,29 4 моль) додавали краплями при температурі від -5 дo 5 °C, та суміш перемішували при температурі від -5 дo 5 °C протягом 2 годин. Дo реакційної суміші додавали етилацетат (350 мл) та 20 мас./об. % водний розчин лимонної кислоти (250 мл), та суміш фракціонували. Водний шар екстрагували знову етилацетатом (125 мл×2). Органічні шари об'єднували та послідовно промивали 20 мас./об. % водним розчином лимонної кислоти (250 мл) та водою (250 мл×2). Органічний шар концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали етанол (100 мл) та етилацетат (450 мл), суміш нагрівали до 60-70 °C, та додавали (R)-фенетиламін (23,7 г, 0,196 моль). Суміш перемішували при 50-60 °C протягом годинии, при 20-30 °C протягом години та при температурі від -5 дo 5 °C протягом години. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали етанол-етилацетат (2,9, 100 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням (1R)-1-фенілетиламінової солі (3S,5R)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-5(метоксикарбоніл)піперидин-3-карбонової кислоти у вигляді білого кристалічного порошку (55,7 г, вихід 69,6 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, ДMСO-d6) δ 1,42 (с, 9H), 1,43-1,51 (м, 3H), 2,06-2,14 (м, 1H), 2,21-2,26 (м, 1H), 2,39-2,44 (м, 1H), 2,52-2,53 (м, 1H), 2,57 (ш с, 2H), 3,64 (с, 3H), 4,12 (ш с, 2H), 4,19-4,26 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 3H), 7,45-7,48 (м, 2H). Aнал. Розрахували для C21H32N2O6: C, 61,75; H, 7,90; N, 6,86; O, 23,50. Виявили: C, 61,54; H, 7,77; N, 6,86. 8) Завантажували (1R)-1-фенілетиламінову сіль (3S,5R)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-5(метоксикарбоніл)піперидин-3-карбонової кислоти (20,0 г, 49,0 ммоль), метанол (20 мл) та воду (80 мл). Розчин лимонної кислоти (11,3 г, 58,8 ммоль) у воді (20,0 мл) додавали краплями при 20-30 °C, та суміш перемішували при такій самій температурі протягом 1,5 годин. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали водою (60 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням (3S,5R)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-5-(метоксикарбоніл)піперидин-3карбонової кислоти у вигляді білого кристалічного порошку (13,5 г, вихід 96,1 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 1,40 (с, 9H), 1,46-1,59 (м, 1H), 2,22-2,27 (м, 1H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,63-2,73 (м, 2H), 3,63 (с, 3H), 4,14 (ш с, 2H), 12,51 (ш с, 1H). Aнал. Розрахували для C13H21NO6: C, 54,35; H, 7,37; N, 4.88; O, 33,41. Виявили: C, 54,14; H, 7,28; N, 4.85. 9) Під потоком азоту завантажували (3S,5R)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-5(метоксикарбоніл)піперидин-3-карбонову кислоту (30,0 г, 104 ммоль), триетиламін (31,7 г, 313 ммоль) та толуол (180 мл). Розчин дифенілфосфорин азиду (28,7 г, 313 ммоль) у толуолі (30,0 мл) додавали краплями при 15-35 °C. Після перемішування при 30±5 °C протягом 30 хв, суміш нагрівали до 65-75 °C та перемішували протягом 30 хв. Бензиловий спирт (12,4 г, 115 ммоль) додавали краплями при 60-70 °C. Суміш нагрівали до 80-90 °C та перемішували протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-30 °C, додавали розчин нітриту натрію (7,20 г, 104 ммоль) у воді (150 мл), суміш перемішували протягом 1 години, та водний шар фракціонували. Органічний шар промивали послідовно 5 мас./об. % водним бікарбонатом натрію (150 мл), 20 мас./об. % водним розчином лимонної кислоти (150 мл) та 5 мас./об. % сольовим розчином (150 мл), та органічний шар концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали метанол (60,0 мл), та суміш концентрували при пониженому тиску. Подібну операцію повторювали ще раз. До залишку додавали метанол з одержанням вмісту (90,0 г). 2N водний розчин гідроксиду натрію (62,6 мл, 125 ммоль) додавали при 15-35 °C, та суміш перемішували при 30±5 °C протягом години. Mетанол (120 мл) та 20 мас./об. % водний розчин лимонної кислоти (300 мл) додавали при 20-30 °C для доведення pH суміші до 3,0-3,5. Після перемішування при 50-60 °C протягом 30 хв., суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом години. Окрім цього, суміш перемішували при 0-10 °C протягом години. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали водою (90,0 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням (3R,5S)-5-{[(бензилoкси)карбоніл]аміно}-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3карбонової кислоти у вигляді білого кристалічного порошку (35,0 г, вихід 88,6 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, ДMСO-d6) δ 1,41 (с, 9H), 2,11 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,40-2,48 (м, 4H), 2,62 (ш с, 1H), 4,08 (т, J=14,4 Гц, 2H), 5,04 (с, 2H), 7,31-7,41 (м, 5H), 12,53 (ш с, 1H). 13 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Aнал. Розрахували для C19H26N2O6: C, 60,30; H, 6,93; N, 7,40; O, 25,37. Виявили: C, 60,03; H, 6,99; N, 7,41. 10) Під потоком азоту завантажували (3R,5S)-5-{[(бензилoкси)карбоніл]аміно}-1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-3-карбонову кислоту (30,0 г, 79.3 ммоль), морфолін (7,60 г, 87,2 ммоль), 1-гідроксибензотріазол монoгідрат (2,43 г, 15,9 ммоль) та диметилацетамід (90,0 мл). 1Етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід гідрохлорид (16,7 г, 87,1 ммоль) додавали при 2030 °C, та суміш перемішували при 45-55 °C протягом години. Тетрагідрофуран (90,0 мл) та воду (210 мл) послідовно додавали краплями при 45-55 °C, та суміш перемішували протягом години. Суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 1 години, та осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали сумішшю тетрагідрофуран-вода (1:3, 120 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням трет-бутил піперидин-1-(3S,5R)-3{[(бензилoкси)карбоніл]аміно}-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)карбоксилату у вигляді білого кристалічного порошку (32,7 г, вихід 92,3 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, ДMСO-d6) δ 1,41 (с, 9H), 1,49-1,57 (м, 1H), 1,87 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,43 (ш с, 1H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,37-3,54 (м, 9H), 3,89 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,06 (ш с, 1H), 5,03 (с, 2H), 7,30-7,38 (м, 5H). Aнал. Розрахували для C23H33N3O6: C, 61,73; H, 7,43; N, 9.39; O, 21,45. Виявили: C, 61,59; H, 7,50; N, 9,43. 11) Завантажували трет-бутил піперидин-1-(3S,5R)-3-{[(бензилoкси)карбоніл]аміно}-5(морфолін-4-ілкарбоніл)карбоксилат (30,0 г, 67,0 ммоль), ізобутиловий альдегід (7,25 г, 101 ммоль), 10 % Pd-C (PE тип, 1,50 г) та метанол (240 мл). Суміш перемішували при 20-30 °C протягом 4 годин в атмосфері водню (0,2-0,3 МПa). Каталізатор відфільтровували та залишок промивали метанолом (60,0 мл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску, додавали етилацетат (60,0 мл), та суміш концентрували знову при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат з одержанням вмісту (360 мл). Суміш нагрівали до 45-55 °C, та додавали бурштинову кислоту (7,90 г, 67,0 ммоль). Суміш перемішували при 45-55 °C протягом години, охолоджували до 20-30 °C, та перемішували протягом години. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали етилацетатом (90,0 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням сукцинату трет-бутил (3S,5R)-3-[(2-метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилату у вигляді білого кристалічного порошку (30,2 г, вихід 92,5 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, D2O) δ 1,02 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,97-2,09 (м, 2H), 2,26-2,30 (м, 1H), 2,55 (с, 4H), 2,99 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,23 (ш с, 1H), 3,39-3,45 (м, 2H), 3,53-3,80(м, 10H), 3,823,93 (ш с, 1H). Aнал. Розрахували для C23H41N3O8: C, 56,66; H, 8,48; N, 8,62; O, 26,25. Виявили: C, 56,48; H, 8,46; N, 8,39. 12) Завантажували сукцинат трет-бутил (3S,5R)-3-[(2-метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилату (30,3 г, 62,2 ммоль), ацетонітрил (60,0 мл) та воду (40,0 мл). Потім, додавали карбонат калію (34,4 г, 0,249 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хв. 1-(4-Метоксибутил)-2-трихлорметил-1H-бензімідазол (20,0 г, 62,2 ммоль) додавали, та суміш перемішували при 70-80 °C протягом 2 годин. Додавали диметилсульфоксид (15,0 мл), та суміш перемішували при 70-80 °C протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-30 °C, додавали воду (120 мл) та толуол (240 мл), та суміш фракціонували. Органічний шар промивали послідовно 10 мас./об. % сольовим розчином (100 мл), 10 мас./об. % водним розчином лимонної кислоти (100 мл) та 10 мас./об. % сольовим розчином (100 мл). Дo органічного шару додавали активований вуглець Shirasagi A (1,0 г), та суміш перемішували при 20-30 °C протягом 30 хв. Активований вуглець відфільтровували та промивали толуолом (40,0 мл), та фільтрат концентрували при пониженому тиску дo 110 мл. Після нагрівання дo 35-45 °C, гептан (280 мл) додавали краплями. Трет-бутил (3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Hбензімідазол-2-іл]карбоніл}(2-метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1карбоксилат у вигляді кристалів (10 мг) додавали при 35-45 °C, та суміш перемішували при такій самій температурі протягом години. Гептан (140 мл) додавали краплями при 35-45 °C, та суміш перемішували протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 2 годин. Осаджені кристали збирали фільтруванням, промивали сумішшю толуол-гептан (1:5, 40,0 мл), та висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням трет-бутил (3S,5R)-3-[{[1-(4метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2-метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат у вигляді блідо-жовтуватого білого кристалічного порошку (27,7 г, вихід 74,2 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 0,68-0,80 (м, 3H), 0,96-1,08 (м, 3H), 1,31 (ш с, 5H), 1,49 (с, 4H), 1,61-1,71 (м, 2H), 1,71 (ш с, 0,5H), 1,92-2,05 (м, 3H), 2,05-2,24 (м, 2H), 2,45 (ш с, 1H), 2,60 (ш с, 14 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1H), 2,72-2,96 (м, 2H), 3,26-3,35 (м, 3H), 3,35-3,47 (м, 2H), 3,47-3,73 (м, 10H), 4,02-4,26 (м, 2H), 4,26-4,34 (м, 1H), 4,34-4,47 (м, 0,5H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,29-7,41 (м, 1H), 7,41-7,53 (м, 1H), 7,64 (ш с, 0,5H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 0,5H). Aнал. Розрахували для C32H49N5O6: C, 64,08; H, 8,23; N, 11,68; O, 16,01. Виявили: C, 63,82; H, 8,12; N, 11,64. Приклад 1 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B) Трет-бутил (3S,5R)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1H-бензімідазол-2-іл]карбоніл}(2метилпропіл)аміно]-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат (20 кг) додавали дo 3N водної хлорводневої кислоти (концентрована хлорводнева кислота 20 л, вода 60 л) одержаної заздалегідь, та потім додавали етилацетат (4 л). Після додавання, суміш перемішували при 1525 °C протягом 3 годин або довше. Після завершення реакції, воду (100 л) та етилацетат (200 л) додавали при такій самій температурі. Після додавання, суміш доводили 25 % водним розчином аміаку (приблизно 19 л) до pH приблизно 7 при 25 °C або нижче. Після регулювання pH, екстрагований органічний шар фіксували та водний шар екстрагували знову етилацетатом (200 л). Повторно екстрагований органічний шар фіксували та водний шар екстрагували знову етилацетатом (200 л). Таку ж операцію повторювали знову, та одержані органічні шари об'єднували та суміш концентрували. Після концентрування, етилацетат (100 л) додавали та суміш знову концентрували. Таку ж операцію повторювали знову. Після концентрування, додавали етилацетат (125 л) та 2-пропанол (20 л), та суміш нагрівали до 35-45 °C. Після підвищення температури, додавали суміш 4N гідрохлорид-етилацетат (8,34 л) при такій самій температурі. Після додавання, насіння кристалів (20 г) кристалу типу B одержаного за способом, описаним у Прикладі (6-3) додавали при такій самій температурі, та суміш перемішували протягом 30 хв. або довше. Після перемішування, гептан (200 л) додавали краплями при 35-45 °C протягом 30 хв. або довше. Після завершення додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. або довше. Потім, суміш повільно охолоджували до 20-30 °C та перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. або довше. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю 2-пропанол-етилацетат-гептан (1:6:8, 60 л) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 45-55 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Hбензімідазол-2-карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу B, 16,446 кг, вихід 92,0 %). Приклад 2 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B) Гідрохлорид 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B, 16,3 кг) суспендували у 2-пропанолі (65,2 л). Потім, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 65-75 °C. Після підтвердження розчинення, пил видаляли шляхом фільтрування, та залишок промивали 2-пропанолом (16,3 л). Одержаний фільтрат промивали охолоджуючи до 50-60 °C, та додавали насіння кристалів (16,3 г) кристалу типу B, одержаного за способом, описаним у Прикладі (6-3). Після додавання, суміш охолоджували до 45-55 °C, та суміш перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. або довше. Після перемішування, гептан (326 л) додавали краплями при такій самій температурі протягом 30 хв. або довше. Після завершення додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Після перемішування, суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю 2-пропанол-гептан (1:4, 48.9 л) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 45-55 °C з одержанням кристалічного порошку (кристал типу B, 13,28 кг, вихід 81,5 %). Температура плавлення: 198 °C. В результаті аналізу вмісту хлорводневої кислоти, підтверджували, що вищенаведений гідрохлорид є монoгідрохлоридом. Теоретичний вміст хлорводневої кислоти 6,8 %, Значення d 6,9 % Приклад 3 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B) 15 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кристал типу A (3,0 г) одержаного за способом, описаним у Порівнювальному Прикладі 1 суспендували у 2-пропанолі (30 мл) при кімнатній температурі, та суспензію розчиняли при 3040 °C. Після підтвердження розчинення, насіння кристалів (0,003 г) кристалу типу B одержаного за способом, описаним у Прикладі 4 додавали. Після додавання, суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом ночі. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали 2-пропанолом (9 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням кристалічного порошку (кристал типу B, 2,03 г, вихід 67,7 %). Приклад 4 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B) Кристал типу A (550 г) одержаного за способом, описаним у Порівнювальному Прикладі 2, суспендували у метилетилкетоні (4400 мл), та суспензію нагрівали до 45-55 °C. Після перемішування, додавали метилетилкетон (1000 мл). Після додавання, суміш перемішували підвищуючи температуру до 50-60 °C, охолоджували до 20-30 °C та перемішували. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали метилетилкетоном (80 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 45-50 °C з одержанням кристалічного порошку (кристал типу B, 531,95 г, вихід 96,7 %). Приклад 5 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B) Кристал типу A (6,0 г) одержаного за способом, описаним у Порівнювальному Прикладі 2, суспендували у 2-пропанол-етилацетаті (1:15, 54 мл) при кімнатній температурі, та суспензію перемішували нагріваючи до 45-55 °C. Осадження кристалів спостерігали під час розчинення. Після спостереження осадження кристалів, суміш охолоджували до 20-30 °C, та перемішували протягом ночі. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали етилацетатом (18 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням кристалічного порошку (кристал типу B, 5,72 г, вихід 95,3 %). Приклад 6 Гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B) (6-1) 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]1H-бензімідазол-2-карбоксиамід гідрохлорид (кристал типу B, 45,0 г) суспендували у 2пропанолі (360 мл). Потім, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 55-60 °C. Після підтвердження розчинення, пил видаляли шляхом фільтрування, та залишок промивали 2пропанолом (45 мл). Фільтрат та промивку, після видалення пилу шляхом фільтрування, перемішували при 55-65 °C, проте утворення осаду не спостерігали. Після підтвердження, розчин охолоджували до 35-45 °C. Після охолодження, насіння кристалів (0,045 г) кристалу типу B одержаного за способом, описаним у Прикладі 3 додавали. Після додавання, суміш перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Після перемішування, гептан (1620 мл) додавали краплями при такій самій температурі. Після додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. або довше. Після перемішування, суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 1 години або довше. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю 2пропанол-гептан (1:4, 135 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу B, 40,37 г, вихід 89,7 %). (6-2) Гідрохлорид 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B, 500 г) суспендували у 2-пропанолі (4000 мл). Потім, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 55-65 °C. Після підтвердження розчинення, пил видаляли шляхом фільтрування, та залишок промивали 2пропанолом (250 мл). Подібно, гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (кристал типу B, 500 г) суспендували у 2-пропанолі (4000 мл). Потім, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 55-65 °C. Після підтвердження розчинення, пил видаляли шляхом фільтрування, та залишок промивали 2-пропанолом (250 мл). Два фільтрати та промивки, після видалення пилу шляхом 16 UA 108888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фільтрування, об'єднували та перемішували при 55-65 °C, проте утворення осаду не спостерігали. Використані контейнери промивали 2-пропанолом (500 мл). Після підтвердження, розчин охолоджували до 35-45 °C. Після охолодження, додавали насіння кристалів (1 г) кристалу типу B одержаного за способом, описаним у Прикладі (6-1), та гептан (36000 мл) додавали краплями при такій самій температурі. Після додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Після перемішування, суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 1 години або довше. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю 2-пропанол-гептан (1:4, 3000 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу B, 880,53 г, вихід 88,1 %). Одержаний кристал типу B перетирали в порошок на млині Power Mill з одержанням кристалічного порошку (порошкоподібний продукт, кристал типу B, 849 г). (6-3) Метансульфонат монoгідрат 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду (9000 г) розчиняли у воді (45000 мл). Водний бікарбонат натрію (NaHCO3 2464 г, вода 45000 мл) одержаний заздалегідь, додавали дo розчиненого розчину та суміш перемішували. Перемішуючи, додавали етилацетат (90000 мл) та суміш перемішували. Після перемішування, етилацетат (90000 мл) додавали до екстрагованого водного шару та суміш перемішували. Після перемішування, етилацетат (90000 мл) додавали до екстрагованого водного шару знову та суміш перемішували. Одержані органічні шари об'єднували та концентрували дo приблизно 27 л. До концентрованого розчину додавали етилацетат (45000 мл), та суміш концентрували дo приблизно 27 л. Концентрований розчин залишали на ніч. До концентрованого розчину, залишеного на ніч, додавали етилацетат (45000 мл), та суміш концентрували дo приблизно 27 л. До концентрованого розчину додавали етилацетат (45000 мл) та 2-пропанол (9000 мл), та суміш нагрівали до 45-55 °C з перемішуванням. Нагріваючи, суміш 4N гідрохлорид-етилацетат (4399 мл) додавали краплями при 40 °C. Після додавання краплями, підтверджували гомогенність розчину та охолоджували до 35-45 °C. Після охолодження, насіння кристалів (9 г) кристалу типу B одержаного за способом, описаним у Прикладі (6-2) додавали, та гептан (90000 мл) додавали краплями при такій самій температурі. Після завершення додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Після перемішування, суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Кристали збирали фільтруванням та промивали сумішшю 2-пропанол-етилацетат-гептан (1:6:8, 9000 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2-карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу B, 7271 г, вихід 92,5 %). Одержаний гідрохлорид 1-(4-метоксибутил)-N-(2метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2карбоксаміду (кристал типу B, 3500 г) суспендували у 2-пропанолі (28000 мл). Потім, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 55-65 °C. Після підтвердження розчинення, пил видаляли шляхом фільтрування, та залишок промивали 2-пропанолом (3500 мл). Фільтрат та промивку, після видалення пилу шляхом фільтрування, перемішували при 55-65 °C проте утворення осаду не спостерігали. Після підтвердження, розчин охолоджували до 35-45 °C. Після охолодження, насіння кристалів (3,5 г) кристалу типу B одержаного за способом, описаним у Прикладі (6-2) додавали, та гептан (126000 мл) додавали краплями при такій самій температурі. Після додавання краплями, суміш перемішували при такій самій температурі протягом години або довше. Після перемішування, суміш охолоджували до 20-30 °C та перемішували протягом 1 години або довше. Після перемішування, кристали збирали фільтруванням та промивали 2пропанол-гептан (1:4, 10500 мл) з одержанням вологих кристалів. Одержані вологі кристали висушували при пониженому тиску при 50 °C з одержанням гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1H-бензімідазол-2карбоксаміду у вигляді кристалічного порошку (кристал типу B, 3089 г, вихід 88,3 %). Одержаний кристал типу B (3074 г) перетирали в порошок у млині Power Mill з одержанням кристалічного порошку, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) приблизно 26,43, 7,62, 4,32, 3,08, 2,59 та 2,33 ангстреми (порошкоподібний продукт, кристал типу B, 3066 г, вихід 99,7 %). Результати вимірювання порошкової рентгенівської дифрактограми показані в наступній Таблиці. 60 17 UA 108888 C2 Таблиця 2 Дані рентгенівської порошкової дифрактограми (кристал типу B) 2θ () 3,34 11,60 20,54 28.98 34,54 38,64 5 10 Значення d (Å) 26,43 7,62 4,32 3,08 2,59 2,33 Відносна інтенсивність (%) 100 12 29 15 14 11 Експериментальний Приклад 1: взаємоперетворення суспензії Кристал типу A, кристал типу B, та суміш (1:1) кристалу типу A та кристалу типу B (кожен по 20 мг) вимірювали у пробірках, та iзoпропіловий спирт (0,2 мл) додавали з одержанням суспензії, що містить надлишок твердих речовин, що залишились. Пробірку герметизували, та струшували у барабані для суспензій при температурі навколишнього середовища протягом доби при постійному обертанні. Після цього, тверді речовини збирали фільтруванням. В результаті вимірювань порошкової рентгенівської дифрактограми, підтвердили, що кристал типу A, та суміш (1:1) кристалу типу A та кристал типу B перетворюються на кристал типу B через 1 добу. Кристал типу B показав зміни. Результати показані в Таблиці 3. З результатів експерименту суспензії, кристал типу B оцінили як термодінамічно стабільний при температурі навколишнього середовища, у порівнянні з кристалом типу A. Таблиця 3 Результати експерименту суспензії при температурі навколишнього середовища Iзoпропіловий спирт Iзoпропіловий спирт 20 20 об'єм розчинника (мл) 0,2 0,2 Iзoпропіловий спирт 20 0,2 розчинник 15 20 кількість сполуки (мг) форма кристалу Перед суспендуванням через 1 добу кристал типу A кристал типу B кристал типу B кристал типу B суміш (1:1) кристалу типу кристал типу B A та кристалу типу B Експериментальний Приклад 2: аналіз адсорбції вологи Адсорбцію вологи кристалу типу A та кристалу типу B автоматично аналізували аналізатором VTI Symmetrical Gravimetric Analyzer ізотермічним способом (SGA-100 для кристалу типу A, SGA-CX для кристалу типу B). Зразки піддавали різноманітним відносним вологостям (КВ) при 25 °C. Масу зразків при кожній відносній вологості записували після досягнення рівноваги (зміна маси менше ніж 0,02 % протягом 10 хв.). Результати показані в Таблиці 4. Таблиця 4 кристал типу A Відносна вологість рівень (%) зміни маси (%КВ) 30 -0,1 50 0,0 70 7,6 25 кристал типу B Відносна вологість рівень (%) зміни маси (%КВ) 30 0,0 50 0,5 70 0,9 Експериментальний Приклад 3: тест на розчинення Дo кристалу типу A та кристалу типу B (кожен по 50 мг) додавали 2-бутанон, етилацетат, толуол, н-гептан та трет-бутилметиловий етер (кожен по 5 мл), та розчинення вимірювали, використовуючи порошкове суспендування (25 °C, 2 години). Суспензію центрифугували, супернатант фільтрували крізь фільтр (розмір пор 0,22 мкм), та розчинник випаровували з фільтрату в атмосфері азоту. Осад, отриманий шляхом випаровування, розчиняли у змішаному 18 UA 108888 C2 розчині 50 мM водного розчину ацетату амонію/ацетонітрилу (1:1), та вимірювали за допомогою ВЕРХ. Результати показані в Таблиці 5. З цих результатів, кристал типу B оцінили як термодинамічно стабільний при кімнатній температурі (25 °C) у порівнянні з кристалом типу A. 5 Таблиця 5 Розчинність (мкг/мл) кристал типу A кристал типу B > 10000 1800 7300 280 > 10000 4,6 1,7 0,8 49 13 2-бутанон етилацетат толуол н-гептан трет-бутил метил етер 10 Промислова придатність Кристал даного винаходу має покращену інгібіторну активність до реніну, та є придатним для профілактики або лікування гіпертензії та різноманітних розладів органів, викликаних гіпертензією, тощо. Ця заявка базується на патентній заявці № 2010-137194, поданій в Японії, вміст якої включено за допомогою посилань. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 1. Кристал гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Н-бензімідазол-2-карбоксаміду, рентгенівська порошкова дифрактограма якого показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) приблизно 26,43±0,2, 7,62±0,2 та 4,32±0,2 ангстрема. 2. Кристал гідрохлориду 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропіл)-N-[(3S,5R)-5-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-3-іл]-1Н-бензімідазол-2-карбоксаміду, рентгенівська порошкова дифрактограма якого показує характеристичні піки у міжплощинній відстані (d) приблизно 26,43±0,2, 7,62±0,2, 4,32±0,2, 3,08±0,2, 2,59±0,2 та 2,33±0,2 ангстрема. 3. Лікарській засіб, який містить кристал за п. 1 або 2. 4. Лікарський засіб за п. 3, який є інгібітором реніну. 5. Лікарський засіб за п. 3, який є профілактичним або терапевтичним агентом при захворюваннях системи кровообігу. 6. Лікарський засіб за п. 3, який є профілактичним або терапевтичним агентом при гіпертензії та/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією. 7. Лікарський засіб за п. 3, який є профілактичним або терапевтичним агентом при захворюваннях нирок. 8. Спосіб профілактики або лікування захворювань системи кровообігу у ссавця, який включає введення ефективної кількості кристала за п. 1 або 2 вказаному ссавцю. 9. Спосіб профілактики або лікування гіпертензії та/або різноманітних розладів органів, викликаних гіпертензією, у ссавця, який включає введення ефективної кількості кристала за п. 1 або 2 вказаному ссавцю. 10. Спосіб профілактики або лікування захворювань нирок у ссавця, який включає введення ефективної кількості кристала за п. 1 або 2 вказаному ссавцю. 11. Застосування кристала за п. 1 або 2 для одержання профілактичного або терапевтичного агента при захворюваннях системи кровообігу. 12. Застосування кристала за п. 1 або 2 для одержання профілактичного або терапевтичного агента при гіпертензії та/або різноманітних розладах органів, викликаних гіпертензією. 13. Застосування кристала за п. 1 або 2 для одержання профілактичного або терапевтичного агента при захворюваннях нирок. 14. Кристал за п. 1 або 2 для застосування при профілактиці або лікуванні захворювань системи кровообігу. 15. Кристал за п. 1 або 2 для застосування при профілактиці або лікуванні гіпертензії та/або різноманітних розладів органів, викликаних гіпертензією. 16. Кристал за п. 1 або 2 для застосування при профілактиці або лікуванні захворювань нирок. 19 UA 108888 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20