Вторинні похідні 8-гідроксихінолін-7-карбоксаміду для їх застосування як протигрибкових засобів

Реферат: Даний винахід стосується вторинних похідних 8-гідроксихінолін-7-карбоксаміду загальної формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей як протигрибкових засобів, зокрема, проти Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger та Scopulariopsis Brevicaulis. Дані сполуки є активними проти видів Candida, таких як Candida Albicans і Candida Glabrata. UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід забезпечує нові вторинні похідні 8-гідроксихінолін-7-карбоксаміду та їх фармацевтично прийнятні солі для їх застосування як протигрибкових засобів. Зокрема, ці сполуки було випробувано проти Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger та Scopulariopsis Brevicaulis. Ці сполуки є активними проти видів Candida, таких як Candida Albicans та Candida Glabrata. Попередній рівень техніки Патогенні гриби можна поділити на дві категорії: гриби, які здатні індукувати захворювання у нормальних суб’єктів, та менш інвазивні гриби, які здатні спричинити захворювання лише у критично хворих хазяїв. За останні два десятиліття спостерігали значне збільшення випадків інвазивних умовно-патогенних грибкових інфекцій і пов’язаної з ними захворюваності та смертності. Це здебільшого пов’язано зі значними досягненнями в сучасній медицині, які підвищили виживаність критичних пацієнтів, таких як ті, що перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) із внутрішньосудинними та сечовими катетерами, загальним парентеральним харчуванням та гемодіалізом або приєднані до систем дихання. Вид Candida звичайно спричиняє нозокомійні (лікарняні) інфекції кровотоку у пацієнтів, що перебувають у ВІТ. У Великій Британії кількість випадків госпіталізації пацієнтів з кандидемією становить близько 3 на 100 000 ліжко-днів, і 40-52% з усіх випадків мають місце в реанімаційному відділенні (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34). Цей вид мікозу часто пов’язаний зі значною захворюваністю та смертністю. Відсоток відповідної смертності становить близько 38%, хоча він може коливатися від 5 до 71%. Останніми роками мало місце збільшення випадків інвазивного аспергільозу легенів у пацієнтів, прийнятих до ВІТ. Поширеність захворювання коливається від 0,3 до 5,8% при загальному рівні смертності понад 80% (Trof R. J. et al, Intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703). Критично хворі пацієнти мають ризик розвитку розладів в імунорегуляції під час їхнього перебування у ВІТ, що робить їх більш уразливими до грибкових інфекцій. Були описані такі фактори ризику, як хронічне обструктивне захворювання легенів, тривале застосування стероїдів, прогресивна хвороба печінки, хронічна замісна терапія нирок, стан після врятування від утоплення і цукровий діабет. Також мало місце різке збільшення кількості пацієнтів з ослабленим імунітетом, особливо в сфері трансплантації солідних органів та кісткового мозку, аутоімунних синдромів, синдрому надбаного імунодефіциту (СНІД) та онкології. Близько у 40% населення з трансплантованим кістковим мозком розвивається інвазивна грибкова інфекція (Khan S. A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001; 29, 31-36). Види Candida і Aspergillus є найпоширенішими патогенами, що відповідають за нозокомійний (лікарняний) поверхневий та інвазивний мікози у пацієнтів з гематологічними злоякісними утвореннями і трансплантованим кістковим мозком. У цих пацієнтів смертність, пов’язана із системним кандидозом, є дуже високою (50-90%). Відносно трансплантації солідних органів, інфекційні ускладнення найчастіше трапляються у пацієнтів із трансплантованими легенями. На додаток до імуносупресорного режиму, підвищена чутливість здебільшого пов’язана з постійним зазнаванням впливу зовнішнього середовища. Паралельно до інтенсивності імуносупресорного лікування інвазивна грибкова інфекція може виникнути впродовж перших днів після хірургічної операції, причому її частота є найвищою у перші два місяці й зменшується через 6 місяців, але вона може виникнути також через роки після трансплантації (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186). Інвазивні грибкові інфекції також часто трапляються при трансплантації інших видів солідних органів, таких як трансплантати нирок та печінки, щодо яких повідомляли про кількість випадків від 5 до 50% (Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258). Мікози є однією з основних причин захворюваності пацієнтів зі СНІД, і кількість випадків та серйозність цих інфекцій підвищуються при прогресуванні захворювання та наступному ослабленні опосередкованого T-лімфоцитами імунітету. Число випадків різних мікозів тісно пов’язано з ендемічними умовно-патогенними грибами, присутніми в зоні місця їх перебування. Загалом, найпоширенішими мікозами, що уражають пацієнтів зі СНІД, є гістоплазмоз, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз та паракокцидіомікоз (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-340). Інфекції Candida слизової оболонки є також надзвичайно поширеними. У нормальних пацієнтів усі ці мікози звичайно є такими, що минають без лікування, але у пацієнтів з пригніченим імунітетом вони стають дуже інвазивними, що спричиняє їхнє прогресування та широке розповсюдження. Більше того, останніми роками стало очевидним збільшення випадків мікозу, спричиненого організмами, стійкими до поточного лікування. Це явище є особливо очевидним для грибкових 1 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інфекцій, спричинених Candida albicans і флуконазолом та іншими азолами (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91). Наявні нині протигрибкові ліки не є повністю задовільними через обмежений спектр їхньої дії та серйозні побічні ефекти, пов’язані з їх використанням. Наприклад, поліенові ліки амфотерицин B є активними проти Aspergillus, Zygomycete та інших пліснявих грибів, і внаслідок їхньої токсичності дозволене дозування для лікування інвазивного мікозу становить 3-5 мг/кг на добу. У пацієнтів із дуже ослабленим імунітетом з інвазивним аспергильозом ліпосомний інкапсульований амфотерицин B, введений щоденно у дозі 3 мг/кг, мав сприятливу реакцію у 50% пацієнтів і 12-тижневий коефіцієнт виживаності 72% (Cornely O. A. et al, Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297). Ці ліки індукували нефротоксичність та гіпокаліємію у 14-16% пацієнтів. При щоденному введенні у дозі 10 мг/кг амфотерицин B не забезпечував будь-яких додаткових переваг і спричиняв більш високі рівні нефротоксичності (31%). Азоли, запроваджені у другій половині 1970-х років, є блокаторами синтезу ергостерину. Застосування ліків, що належать до цього сімейства, обмежене вузьким спектром їхньої активності. Вориконазол, наприклад, є більш активним, ніж амфотерицин B, для лікування інвазивного аспергильозу, але не має будь-якої активності проти зігоміцет (Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637). Застосування азолів також обмежене спричиненням декількох побічних ефектів. Азоли взаємодіють з ферментами ссавців p450, що спричиняє втручання до метаболізму інших ліків і, додатково, деякі азоли, такі як кетоконазол, здатні блокувати серцевий калієвий канал Kv1.5, спричиняючи подовження періоду Q-T і тремтіння-мерехтіння шлуночків (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735). Аліламіни, такі як тербінафін, прив’язуються до скваленепоксидази та інгібують її, спричиняючи блокування синтезу ергостерину. Ці ліки є дуже потужними проти Dermatophytes, тоді як їхня активність проти виду Candida є дуже низькою. У деяких випадках після лікування аліламінами мають місце серйозні побічні шкірні реакції. Нещодавно проведене міжнародне дослідження методом випадок-контроль (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996) виявило, що системне лікування тербінафіном має міцний зв'язок із розвитком гострого генералізованого екзантематозного пустольозу (ГГЕП). Це захворювання характеризується швидкою появою багатьох стерильних, нефолікулярних пустулів, що звичайно супроводжується лейкоцитозом і жаром. ГГЕП звичайно пов’язують із лікуванням пацієнта певними ліками і вважають, що він має зв'язок із зміненою активністю Т-лімфоцитів. Лікування тербінафіном також може індукувати дерматоміозит, серйозне аутоімунне захворювання сполучних тканин, яке характеризується еритемою, м’язовою слабкістю та інтерстиційним фіброзом легенів (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81). Крім того, як і множина протигрибкових препаратів, тербінафін може спричиняти серйозні ушкодження печінки (Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007; 13, 162-164). Гризеофульвін є бензофураном, що його було запроваджено у 1960 році для лікування дерматофітних інфекцій. Ця сполука індукує свою фунгістатичну активність шляхом втручання до вироблення мікротрубочок. Гризеофульвін проявляє обмежену активність у лікуванні оніхомікозів і часто спричиняє серйозні побічні ефекти, такі як нудота, діарея, головний біль, запаморочення свідомості та утома (Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 2064-2068), наслідком чого може бути припинення лікування. Очевидно, що два N-гідроксипіридони, циклопіроксоламін та октопірокс, здебільшого діють шляхом хелування багатовалентних катіонів, спричиняючи інгібування залежних від металу ферментів. Їх застосовують проти різних грибкових інфекцій, але це застосування обмежене місцевим лікуванням. Ехінокандини (каспофунгін, мікафунгін, анідулафунгін) є напівсинтетичними ліпопептидами і являють собою антимікотичні ліки, що їх було запроваджено зовсім нещодавно. Вони діють шляхом неконкурентного інгібування β-(1-3)-D-глюкансинтази, ферменту, що є важливим для підтримання стінок клітин, і їх здебільшого використовують для внутрішньовенного лікування інвазивного кандидозу та аспергільозу. Вони є фунгіцидними проти дріжджів, але лише фунгістатичними проти міцелійних грибів; крім того, вони є досить неактивними проти диморфних грибів, таких як Blastomyces і Histoplasma. Ехінокандини звичайно легко переносяться, але дослідження розмноження тварин показали їхній несприятливий вплив на плід. З цієї причини Управління США з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів відносить ехінокандини до категорії С як небезпечні для вагітності (http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf). 2 UA 110102 C2 5 10 15 Міжнародна заявка WO98/11073 (US6310211) розкриває 8-гідрокси-7-заміщені хіноліни як противірусні засоби. Заявка US2003/0055071 розкриває загальний клас сполук з інгібіторною активністю інтегрази ВІЛ. По суті, більшість конкретних сполук, розкритих у цьому документі, мають нафтидриніловий залишок. Заявка EP1375486 розкриває гетероарильні сполуки із вмістом азоту з інгібіторною активністю інтегрази ВІЛ. N-бензил-8-гідроксихінолін-7-карбоксамід. Міжнародна заявка WO2008/14602 розкриває хінолінові похідні, активні як інгібітори CLK-1. Заявка EP1669348 розкриває протигрибкові засоби, визначені дуже широкою формулою, що включає певні вторинні аміни. З описаного вище є очевидним, що клінічна потреба в ефективних протигрибкових ліках значно зросла за останні декілька років. На жаль, наявні нині ліки не є задовільними через вузький спектр їхньої дії, фармакокінетичні властивості та серйозні побічні ефекти. Опис винаходу Цей винахід, зокрема, забезпечує сполуки загальної формули (I), наділені потужною протигрибковою активністю, (I) 20 25 30 35 40 45 де R0 означає: - -H, - -F, - -Cl, - -Br, - -NO2, - -CF3, - -CO2R11, - -(C=O)-NR14R15, - -C1-C6 алкіл, - -CN, - -(CH2)m-NR14R15, - -(SO2)-NR14R15, - -(N-C=O)-NR14R15, - -W-R10, - -(CH2)m-арил, необов’язково заміщений одним, двома або трьома R4, або - -(CH2)m-гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5; де R1 означає: - -H, - -C1-C3 алкіл, - -OH або - -CF3; де R2 означає: - -H або - -CH2-феніл, необов’язково заміщений одним R6; де R3 означає: - -H, - -C1-C3 алкіл, - -OH, - -CF3, 3 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - -CH=CH-фураніл, - -CH=CH-феніл, необов’язково заміщений одним R4, - -CH=CH-піридиніл, - -(CH2)m-феніл, необов’язково заміщений одним R4, - -NHV, - -CH2NHV або - -CH2Z; де R4 означає: - -F, - -Cl, - -Br, - -I, - -NO2, - -CF3, - -CN, - -CH2OH - -C1-C6 алкіл, - -W-R10 - -(CH2)m-арил, необов’язково заміщений одним або двома R5, - -(CH2)m-гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5, - -(CH2)m-C3-C8 циклоалкіл, необов’язково заміщений одним R8, - -SO2-NH-гетероцикл, - -(CH2)m-NR14R15, - -(SO2)-NR14R15, - -(C=O)-NR14R15 або - -(N-C=O)-NR14R15; де R5 означає: - -H, - -F, - -Cl, - -Br, - -CF3, - -W-R10, - -C1-C6 алкіл, - -(CH2)m-арил, необов’язково заміщений одним або двома R6, - -(CH2)m-гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R7, або - -(CH2)m-C3-C8 циклоалкіл; де R6 означає: - -F, - -Cl або - -Br; де R7 означає: - -H, - -F, - -Cl, - -Br, - -OH або - -O-C1-C3 алкіл; де R8 означає: - -C1-C4 алкіл, - -W-H, - -CH2-W-H, - -(CH2)m-арил, необов’язково заміщений одним або двома R6, або - -(CH2)m-гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R7; де R9 означає: - -C1-C7 алкіл, - -C3-C8 циклоалкіл, - -C(O)R11, - -C(O)NHR11, - -C(OH)R11, 4 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - -CH2OH, - -CO2R11 або - -арил, необов’язково заміщений одним або двома R4; де R10 означає: - -H, - -C1-C6 алкіл, - -(CH2)m-арил, необов’язково заміщений одним або двома R4, - -(CH2)m-гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5, - -(CH2)m-C3-C8 циклоалкіл або - -CH(R12)R13; де R11 означає: - -H, - -C1-C7 алкіл, - -(CH2)mX1 або - -(CH2)m-C3-C8 циклоалкіл; де R12 означає: - -H, - -(CH2)mCO2-C1-C6 алкіл, - -(CH2)m-феніл, необов’язково заміщений одним або двома R7, - -(CH2)m-гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5, - -C1-C6 алкіл, необов’язково заміщений одним R6, - -C1-C4 алкіл NH-COOCH2-бензил або - -C1-C4 алкіл-S-CH3; де R13 означає: - -NH-CO2C(CH3)3, - -CN, - -COOH або - -CO2R11; де R14 і R15 незалежно один від одного вибирають з: - -H, - -C1-C6 алкілу, - -(CH2)m-арилу, необов’язково заміщеного одним, двома або трьома R4, - -(CH2)m-циклоалкілу, необов’язково заміщеного одним R8, - -(CH2)m-гетероциклу, необов’язково заміщеного одним або двома R5, - -(CH2)m-W-R10, - -(CH2)m-CN, - взятих разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, для утворення необов’язково заміщеного 5-8-членного гетеромоноциклу, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, або - взятих разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, для утворення необов’язково заміщеного 5-8-членного гетеромоноциклу, конденсованого з одним або двома необов’язково заміщеними насиченими або ненасиченими кільцями або з іншими необов’язково заміщеними гетероциклами, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки; де A означає: - -(CH2)m-X1, - -(CH2)m-C3-C8 циклоалкіл, необов’язково заміщений одним R8, - -(CH2)m-W-X2, - -(CH2)m-W-CH2-X1 або - -(CH2)m-CHR9-(CH2)m-X1; де X1 означає: - -арил, необов’язково заміщений одним, двома або трьома R4, - -гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5, - -C1-C8 алкіл, - -CH(OH)-феніл, - -S-феніл, - -NHSO2-феніл, необов’язково заміщений одним, двома або трьома R4, - -CN, - -OH, - -C3-C8 циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або двома R8, або 5 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - -4-ціано-2,3,4,5-тетрафтор-феніл; де X2 означає: - -арил, необов’язково заміщений одним, двома або трьома R4, - -гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5, - -C1-C8 алкіл, - -CH(OH)-феніл або - -C3-C8 циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або двома R8; де W означає: - -NH-, - -O- або - -S-; де V означає: - -R11, - -C(O)R11, - -SO2R11 або - -C(O)NHR11; де Z означає: - -C1-C7 алкіл, - -C3-C8 циклоалкіл, - -C(O)R11, - -C(O)NHR11 або - -CO2R11; де арил означає: - феніл, - нафтил, - біфеніл, - тетрагідронафтил або - фтореніл; де гетероцикл означає 5-,6- або 7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, і включає будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке із вказаних вище гетероциклічних кілець конденсоване із бензольним кільцем або іншим гетероциклічним кільцем; де циклоалкіл означає насичене або ненасичене вуглеводневе кільце, що включає будь-яку біциклічну групу, в якій вказане вище кільце з’єднане з бензольним, гетероциклічним або іншим вуглеводневим кільцем; де m є ціле число від 0 до 6; або їх фармацевтично прийнятну сіль чи похідну. Крім того, переважно у формулі 1: R0, R1, R2 і R3 означають H; A означає -(CH2)m-X1; m є ціле число від 0 до 1; X1 означає - -арил, необов’язково заміщений одним або двома R4, - -гетероцикл, необов’язково заміщений одним або двома R5, або - -C3-C8 циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або двома R8; де R5 і R8 є такими, як визначено вище; R4 означає - -Cl, - -Br, - -CF3, - -W-R10 або - -(CH2)m-NR14R15; W означає кисень; R10 означає - -H або - -C1-C6 алкіл; R14 і R15 означають - -C1-C6 алкіл або 6 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - взяті разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, для утворення необов’язково заміщеного 5-8-членного гетеромоноциклу, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки; арил переважно означає феніл; та/або гетероцикл переважно означає 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин, піридин, тіофен, тріазол, тіазол, ізоксазол, бензотіазол, піразин, імідазол або фуран. Термін «фармацевтично прийнятні солі або похідні» стосується тих солей або похідних, які мають біологічну ефективність та властивості материнської сполуки і які не є біологічно або іншим чином небажаними. До таких солей відносяться солі з неорганічними або органічними кислотами, як, наприклад, гідробромідна, гідрохлоридна, сульфатна, фосфатна, натрієва солі, магнезійна сіль; до таких похідних відносяться складні ефіри, прості ефіри та N-оксиди. Сполуки за цим винаходом та їхні фармацевтично прийнятні солі або похідні можуть мати асиметричні центри і можуть зустрічатися, за винятком випадків, коли про це прямо вказано, як суміші стереоізомерів або у вигляді окремих діастереомерів, або енантіомерів, причому всі ізомерні форми входять до обсягу цього винаходу. Фраза «фармацевтично прийнятний», що її використовують відносно композицій, які містять сполуки за винаходом, стосується молекулярних одиниць та інших інгредієнтів таких композицій, які фізіологічно переносяться і звичайно не спричиняють небажаних реакцій при введенні тварині, такій як ссавець (наприклад, людина). Використаний тут термін «фармацевтично прийнятний» переважно означає дозволений регуляторним органом, таким як Управління США з контролю за якістю харчових продуктів та ліків або Європейське агентство з оцінювання лікарських засобів, або вказаний в американській чи європейській фармакопеї чи іншій загальновизнаній фармакопеї для застосування ссавцям і, більш конкретно, людям. Сполуками за винаходом, яким надають перевагу, але це не є обмеженням, є сполуки, вибрані з групи, що складається з: 8-гідрокси-N-(тіофен-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(циклогексилметил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-бензил-хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-хлорбензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-метоксифеніл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-(трифторметил)бензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-феніл-хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(2-гідроксибензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(фуран-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(піридин-3-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-метоксибензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-бромбензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(1,1-діоксидотетрагідротієн-3-іл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-(диметиламін)бензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-морфолінфеніл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-(1H-1,2,4-тріазол-1-іл)феніл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(тіазол-2-іл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(4-морфолінбензил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-((4-метилтіазол-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(ізоксазол-3-іл)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(бензо[d]тіазол-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-((1-метил-1H-імідазол-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-((4-фенілтіазол-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(піридин-4-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду 8-гідрокси-N-(піридин-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані сполучанням підходящих 8гідроксихінолін-7-карбонових кислот 1-1 (або похідних кислоти, таких як галіди або складні ефіри кислоти) з відповідними амінами 1-2, як представлено наведеною нижче загальною схемою 1: СХЕМА 1 7 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 Альтернативно, гідроксильна група карбонової кислоти може бути захищена (як описано у Bioorg.Med.Chem., 14, 2006, 5742-5755 або Synthesis, 12, 1997, 1425-1428 або DE540842) перед здійсненням сполучання з аміном і звільнена від захисту на кінцевій стадії. Способи сполучання карбонових кислот з амінами для утворення карбоксамідів є добре відомими у цій галузі. Наприклад, підходящі способи описані Jerry March, Advanced Organic th Chemistry, 4 edition, John Wiley & Sons, 1992, стор. 417-425. Способи захисту та зняття захисту ароматичних гідроксильних груп є добре відомими у цій галузі. Захисними групами маніпулюють відповідно до стандартних способів органічного синтезу (Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Для спеціаліста у цій галузі буде очевидним, що описані процедури синтезу є суто показовими за своєю природою і що спеціалістові із середнім рівнем знань в органічній хімії відомі альтернативні способи синтезу. Наведені далі приклади слугують лише для ілюстрування винаходу та його здійснення на практиці. Ці приклади не мають розглядатися як обмеження обсягу або духу винаходу. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ 1. ХІМІЧНИЙ СИНТЕЗ Якщо не вказано інакше, всі вихідні реактиви були наявні у продажу і їх використовували без попереднього очищення. Сполуки за цим винаходом можна легко одержати із використанням традиційної процедури синтезу. В цих реакціях також можливо застосовувати варіанти, які відомі спеціалістові із середнім рівнем знань у цій галузі, але не описані більш докладно. Крім того, інші способи одержання сполук за цим винаходом будуть явно очевидними спеціалістові у цій галузі з урахуванням наведених далі схем реакцій та прикладів. Якщо не вказано інакше, всі змінні величини є такими, як визначено вище. У разі наведення посилання на застосування «аналогічної» процедури, що буде зрозумілим для спеціаліста у цій галузі, така процедура може містити незначну зміну, наприклад, відносно температури реакції, кількості реактиву/розчинника, часу реакції, умов обробки або умов хроматографічного очищення. Використані у цьому описі скорочення, особливо в таблицях та прикладах, підсумовані в Таблиці 1. Таблиця 1 МС-РХ (Мас-спектр рідинної хроматографії) УЕРХ (Ультра-ефективна рідинна хроматографія) ТФК (Трифтороцтова кислота) мкм (мікрони) ммоль (мілімолі) мкл (мікролітри) ДМСО (Диметилсульфоксид) ДХМ (дихлорметан) ЕТФС (екстрагування твердої фази силікагелем) ОУК (одиниця, що утворює колонію) 35 ІЕР (Іонізація електророзпилюванням) Rt (час утримування у хвилинах) хв. (хвилини) год. (години) КТ (кімнатна температура) CH3CN (ацетонітрил) ТГФ (Тетрагідрофуран) MeOH (метанол) Na2SO4 (сульфат натрію) Якщо не вказано інакше, всі температури виражені у C (градусах Цельсію) або K (Кельвіна). 1 Спектр протонного ядерного магнітного резонансу ( H-ЯМР) реєстрували на приладі Брукер (Brucker) 300 МГц. Хімічні зсуви виражали у частинах на мільйон (ч./млн, δ частин). У зразках розщеплення описували видимі множинності та позначали як s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квінтет), sxt (секстет), m (мультиплет), br. s (широкий синглет). МС-РХ реєстрували за таких умов: 8 UA 110102 C2 5 10 Метод A-C: УЕРХ за допомогою Приладу для роботи зі зразками і Детектора на фотодіодній матриці 2996 (Waters), з’єднаних з одноквадрупольним мас-спектрометром ZQ (Waters). Інтерфейс ZQ: позитивний режим ІЕР. Повне сканування від 102 до 900 аом. Капіляр 3,2 В, конус 25 В, екстрактор 3 В, РЧ 0,3 В, температура джерела 115 °C, температура десольватації 350 °C, потік газу 800 л/год., конус 100 л/год. - Метод А: Колонка Aquity УЕРХ-BEH C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм). Швидкість потоку 0,6 мл/хв., колонка при 40 °C, упорскування 2 мкл. Мобільні фази: фаза A = вода/CH3CN 95/5 + 0,1% ТФК, фаза B = вода/CH3CN = 5/95 + 0,1% ТФК. Градієнт: 0-0,25 хв. (A: 95%, B: 5%), 3,30 хв. (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 (A: 0%, B: 100%), 4,10 хв. (A: 95%, B: 5%), 4,10-5,00 хв. (A: 95%, B: 5%). - Метод B: Колонка Atlantis dC18 (100x2,1 мм, 3,0 мкм). Швидкість потоку 0,3 мл/хв., колонка при 40 °C, упорскування 2 мкл. Мобільні фази: фаза A = вода/CH3CN 95/5 + 0,1% ТФК, фаза B = вода/CH3CN = 5/95 + 0,1% ТФК. Градієнт: 0-0,20 хв. (A: 95%, B: 5%), 5,00 хв. (A: 0%, B: 100%), 5,00-6,00 (A: 0%, B: 100%), 6,10 хв. (A: 95%, B: 5%), 6,10-7,00 хв. (A: 95%, B: 5%). Приклад 1: 15 20 25 30 8-Гідрокси-N-(тіофен-2-ілметил)хінолін-7-карбоксамід Суміш 8-гідроксихінолін-7-карбонової кислоти (100 мг, 0,53 ммоль) і ди(1H-імідазол-1іл)метанону (86 мг, 0,53 ммоль) у ТГФ (8 мл) нагрівали до 45 °C впродовж ночі під азотом. Реакційну суміш залишили охолоджуватись до КТ, і додали тіофен-2-ілметанамін (30 мг, 0,26 ммоль). Одержану суміш збовтували при КТ впродовж 24 год. Додали додаткову кількість тіофен-2-ілметанаміну (15 мг, 0,13 ммоль), і реакційну суміш збовтували впродовж 60 год. при КТ. Реакційну суміш погасили H2O, і ТГФ випарили до сухості. Додали насичений розчин гідрокарбонату натрію до водної фази і двічі екстрагували ДХМ. Відокремлені органічні речовини висушили над Na2SO4, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Осад очистили картриджем ЕТФС (2 г, ДХМ до ДХМ:MeOH 99:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (40 мг, 0,14 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. + + МС-РХ м/з (ІЕР ): 285,1 (MH ), Rt= 1,41 хв. (Метод A). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,43 (br. s, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,31-7,48 (m, 2H); 7,09 (dd, 1H); 6,99 (dd, 1H); 4,40-4,92 (m, 2H). Відповідно до процедур, аналогічних до описаної вище, одержали додаткові сполуки за цим винаходом (Таблиця 2). Таблиця 2 Пр. 1 Хімічна назва 2 8-Гідрокси-N(циклогексилметил)хінолін-7карбоксамід 3 8-Гідрокси-N-бензил-хінолін-7карбоксамід H-ЯМР (ДМСО-d6) Метод Rt; + МС-РХ [MH ] δ: 8,90 (dd, 1H); 8,86 (t, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,41 A (d, 1H); 3,14-3,31 (m, 2H); 1,38-1,96 (m, 6H); 0,72-1,36 (m, 5H) 1,81; 285,2 δ: 9,33 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,44 A (d, 1H); 7,20-7,41 (m, 5H); 4,60 (d, 2H) 1,50; 279,1 9 UA 110102 C2 Таблиця 2 Пр. 1 Хімічна назва H-ЯМР (ДМСО-d6) Метод Rt; + МС-РХ [MH ] 8-Гідрокси-N-(4-метоксифеніл) хінолін7-карбоксамід 6 1,51; 295,1 1,90; 347,1 1,43; 265,1 δ: 9,63 (br. s 1H); 9,19 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,21 (dd, A 1H); 6,99-7,16 (m, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,77 (td, 1H); 4,54 (d, 2H) 1,26; 295,1 δ: 9,27 (t, 1H) 8,91 (dd, 1H) 8,35 (dd, 1H) 8,01 (d, 1H) 7,65 (dd, 1H) 7,61 A (dd, 1H) 7,41 (d, 1H) 6,42 (dd, 1H) 6,30-6,39 (m, 1H) 4,59 (d, 2H) 5 (353K) δ: 11,15 (br. s 1H); 8,87 (d, 1H); 8,31 (dd, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,62A 7,68 (m, 2H); 7,60 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 6,82-7,03 (m, 2H); 3,79 (s, 3H) δ: 11,06 (br. s 1H); 8,93 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,63-7,88 (m, A 3H); 7,28-7,53 (m, 3H); 6,99-7,19 (m, 1H) 8-Гідрокси-N-(4-хлорбензил)хінолін-7карбоксамід 1,77; 313,1 δ: 9,46 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,72 (m, 2H); 7,66 A (dd, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 4,68 (d, 2H) 4 δ: 9,34 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,44 A (d, 1H); 7,41 (s, 4H); 4,42-4,73 (m, 2H) 1,23; 269,2 δ: 9,44 (t, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,75-7,82 (m, 1H); 7,65 (dd, B 1H); 7,41 (d, 1H); 7,38 (ddd, 1H); 4,62 (d, 2H) 2,08; 280,14 8-Гідрокси-N-(4-(трифторметил) бензил) хінолін-7-карбоксамід 7 8-Гідрокси-N-феніл-хінолін-7карбоксамід 8 8-Гідрокси-N-(2-гідроксибензил) хінолін-7-карбоксамід 9 8-Гідрокси-N-(фуран-2-ілметил) хінолін-7-карбоксамід 10 8-Гідрокси-N-(піридин-3ілметил)хінолін-7-карбоксамід 10 UA 110102 C2 Таблиця 2 Пр. 1 Хімічна назва H-ЯМР (ДМСО-d6) Метод Rt; + МС-РХ [MH ] 8-Гідрокси-N-(4-бромбензил) хінолін-7карбоксамід 13 8-Гідрокси-N-(1,1діоксидотетрагідротієн-3-іл)хінолін-7карбоксамід 14 1,74; 357,0 δ: 9,09 (d, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 4,58-4,93 (m, 1H); 3,56 A (dd, 1H); 3,37 (ddd, 1H); 3,09-3,30 (m, 2H); 2,55-2,61 (m, 1H); 2,14-2,40 (m, 1H), 0,77; 307,1 0,79; 322,1 δ: 8,91 (dd, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 4,01-4,28 (m, 1H); 3,78- A 4,01 (m, 2H); 3,44 (td, 2H); 1,76-2,01 (m, 2H); 1,53-1,72 (m, 2H), 0,92; 273,1 1,05; 350,2 δ: 11,28 (br. s 1H); 9,25 (s, 1H); 8,94 (dd, 1H); 8,50 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,90 (m, 4H); 7,74 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H), 12 δ: 9,35 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,49A 7,60 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,29-7,40 (m, 2H); 4,43-4,70 (m, 2H), δ: 10,63 (br. s 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,52-7,65 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 6,86- A 7,11 (m, 2H); 3,61-3,89 (m, 4H); 2,953,27 (m, 4H), 8-Гідрокси-N-(4метоксибензил)хінолін-7-карбоксамід 1,47; 309,1 δ: 9,20 (t, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,41 A (d, 1H); 7,21 (m, 2H); 6,71 (m, 2H); 4,46 (d, 2H); 2,86 (s, 6H), 11 δ: 9,27 (t, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,42 A (d, 1H); 7,32 (m, 2H); 6,91 (m, 2H); 4,34 - 4,66 (m, 2H); 3,74 (s, 3H), 1,16; 332,1 8-Гідрокси-N-(4-(диметиламін) бензил)хінолін-7-карбоксамід 15 8-Гідрокси-N-(тетрагідро-2H-піран-4іл)хінолін-7-карбоксамід 16 8-Гідрокси-N-(4-морфолінфеніл) хінолін-7-карбоксамід 17 8-Гідрокси-N-(4-(1H-1,2,4-тріазол-1іл)феніл)хінолін-7-карбоксамід 11 A UA 110102 C2 Таблиця 2 Пр. 1 Хімічна назва H-ЯМР (ДМСО-d6) Метод Rt; + МС-РХ [MH ] (353K) δ: 8,90 (dd, 1H); 8,50 (dd, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,51 (d, A 1H); 7,31 (d, 1H); 7,19 (d, 1H), 1,11; 272,0 δ: 10,72 (br. s 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); A 7,43 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,86 (d, 1H); 4,12-4,37 (m, 4H), 1,43; 323,2 δ: 9,22 (t, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); A 4,49 (d, 2H); 3,60-3,90 (m, 4H); 2,933,18 (m, 4H), 1,10; 364,1 δ: 9,38 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,42 A (d, 1H); 6,22 (s, 1H); 4,59 (d, 2H); 2,38 (s, 3H), 1,10; 284,2 δ: 9,59 (t, 1 H), 8,93 (dd, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), A 7,44 (d, 1 H), 7,16 (q, 1 H), 4,83 (d, 2 H), 2,35 (s, 3 H) 1,08; 300,2 δ: 12,50 (br. s 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H); A 7,81 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,13 (d, 1H), 1,11; 256,1 δ: 9,73 (t, 1H); 8,95 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,03-8,11 (m, 1H); 8,04 (d, 1H); A 7,91-8,01 (m, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,357,58 (m, 3H); 5,02 (d, 2H), 18 1,50; 336,1 8-Гідрокси-N-(тіазол-2-іл)хінолін-7карбоксамід 19 8-Гідрокси-N-(2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-6іл)хінолін-7-карбоксамід 20 8-Гідрокси-N-(4-морфолінбензил) хінолін-7-карбоксамід 21 8-Гідрокси-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)хінолін-7-карбоксамід 22 8-Гідрокси-N-((4-метилтіазол-2іл)метил)хінолін-7-карбоксамід 23 8-Гідрокси-N-(ізоксазол-3-іл)хінолін-7карбоксамід 24 8-Гідрокси-N-(бензо[d]тіазол-2ілметил)хінолін-7-карбоксамід 12 UA 110102 C2 Таблиця 2 Пр. 1 Хімічна назва H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,46 (t, 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,37 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 4,70 (d, 2H); 2,49 (br. s 3H), Метод Rt; + МС-РХ [MH ] 26 0,98; 295,2 2,39; 283,2 δ: 9,75 (t, 1H); 8,94 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,01-8,07 (m, 2H); 7,93-8,00 (m, A 2H); 7,67 (dd, 1H); 7,40-7,52 (m, 3H); 7,27-7,39 (m, 1H); 4,94 (d, 2H), 8-Гідрокси-N-((5-метилпіразин-2іл)метил)хінолін-7-карбоксамід A δ: 9,28 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,43 B (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 4,64 (d, 2H); 3,69 (s, 3H), 25 1,74; 362,1 δ: 9,40 (t, 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,448,61 (m, 2H); 8,37 (dd, 1H); 8,02 (d, B 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,287,41 (m, 2H); 4,63 (d, 2H), 2,04; 280,1 δ: 9,46 (t, 1 H); 8,93 (dd, 1 H); 8,54 (ddd, 1 H); 8,37 (dd, 1 H); 8,06 (d, 1 H); 7,78 (td, 1 H); 7,66 (dd, 1 H); 7,45 A (d, 1 H); 7,41 (d, 1 H); 7,29 (ddd, 1 H); 4,70 (d, 2 H) 0,57 280,1 8-Гідрокси-N-((1-метил-1H-імідазол-2іл)метил)хінолін-7-карбоксамід 27 8-Гідрокси-N-((4-фенілтіазол-2іл)метил)хінолін-7-карбоксамід 28 8-Гідрокси-N-(піридин-4ілметил)хінолін-7-карбоксамід 29 8-Гідрокси-N-(піридин-2ілметил)хінолін-7-карбоксамід 5 10 15 2. ПЕРЕВІРЯННЯ АКТИВНОСТІ: Методи та результати Організми, що їх використовували для перевіряння протигрибкової активності Trichophyton Rubrum (ATCC 28188, PBI International); Trichophyton Mentagrophytes (ATCC 9533, PBI International); Aspergillus Niger (ATCC 16404, PBI International); Scopulariopsis Brevicaulis (ATCC 36840, DSMZ); Candida Albicans (ATCC 90028, PBI International); Candida Glabrata (ATCC 90030, DSMZ). Одержання та зберігання Штами одержували з ліофілізованих ампул або ліофілізованих гранул. Відокремлення суспензій здійснювали на картопляному агарі з декстрозою (КАД) для перевіряння чистоти штамів. Потім відбувалося масивне зростання штамів з висіюванням штрихом суспензій мікробів на планшети з КАД. Інкубування проводили при 30 °C впродовж 48-72 годин (дріжджі Candida) та 7-10 днів (міцелійні гриби). Колонії дріжджів і конідії міцелійних грибів зібрали за допомогою 3-5 мл середовища RPMI 1640 + 50% гліцерину, і аліквоти заморозили при -80 °C. 13 UA 110102 C2 5 10 15 20 Перевіряння протигрибковї чутливості Визначали мінімальну інгібувальну концентрацію (МІК) сполук за допомогою тесту чутливості мікророзрідженням поживного середовища із використанням методу, розробленого за згодою Національного комітету зі стандартів для клінічних лабораторій (NCCLS) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Том 22, №15) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Том 22, №16). Дослідження проводили у середовищі RPMI 1640 із середовищем L-глютаміну, забуференим до рівня pH 7 за допомогою 0,165M 3-(N-морфолін)пропансульфонової кислоти (МПС) і 10M NaOH із додаванням 18 г глюкози/л. Випробування проводили із використанням 965 лункових стерильних планшетів (розмір інокуляту 1 x 10 ОУК/мл). Вихідні розчини сполук одержали із розрахунку 12,8 мг/мл у 100%-ному ДМСО. Одержали групу подвійних розчинів у планшеті із використанням середовища RPMI 1640. Кінцеві концентрації коливалися від 0,125 до 128 мкл/мл в 1%-ному ДМСО. МІК визначали як найнижчу концентрацію протигрибкового агента, що запобігає будь-якому видимому росту, і її визначали після 48 год. інкубування для дріжджів (35 °C) і після п’яти днів інкубування для міцелійних грибів (35 °C). Результати Значення МІК для сполук, яким надавали найбільшу перевагу, обчислені як середнє геометричне значень, одержаних у двох окремих експериментах, наведені у Таблиці 3. Таблиця 3 Пр. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 17 19 20 21 22 24 29 25 Trycophyton Tricophyton Rubrum Mentagrophytes ATCC 28188 ATCC 9533 0,50 0,50 1,00 0,71 0,35 0,18 0,71 0,50 0,35 0,50 1,41 1,00 0,50 0,71 0,71 0,50 0,71 1,00 2,00 2,00 1,00 1,00 1,41 1,00 1,00 0,71 2,52 2,00 0,25 0,50 1,00 0,50 1,00 4,00 1,41 2,83 2,00 1,00 2,00 2,00 Aspergillus Scopulariopsis Candida Niger Brevicaulis Albicans ATCC 16404 ATCC 36840 ATCC 90028 0,25 0,25 1,00 0,35 2,00 1,41 0,18 0,35 1,00 0,35 0,71 2,00 0,71 0,71 0,50 0,50 1,41 1,41 0,50 2,00 0,50 0,25 1,00 2,00 1,00 0,71 0,71 1,00 1,00 4,00 1,00 1,00 2,00 0,71 1,41 1,41 0,50 1,00 2,83 1,00 1,26 2,00 1,00 1,00 2,00 0,50 4,00 4,00 1,00 2,83 2,00 1,00 1,00 2,00 0,50 1,00 2,00 0,50 1,00 4,00 Candida Glabrata ATCC 90030 1,00 1,41 1,00 1,00 0,71 1,41 1,00 2,00 0,71 11,31 1,41 1,41 1,41 2,83 2,00 2,00 2,00 2,00 2,83 4,00 Крім того, сполуку, кодовану як E8 у заявці EP1669348A1, синтезували разом із новою сполукою (кодованою як NiK-29298), яка не входила до складу ані сполук, розкритих у заявці EP1669348A1, ані сполук, розкритих у цьому винаході, яка може бути використана як зв’язок між класом сполук, описаних у цій заявці, та сполук, описаних у заявці EP1669348A1 (Таблиця 4). 14 UA 110102 C2 Татлиця 4 E8 NiK-29298 5 Значення МІК для цих сполук, випробуваних на тих самих організмах, що їх використовували для оцінювання ефективності похідних, описаних у цій заявці, наведені у Таблиці 5. Таблиця 5 Пр. E8 NiK29298 10 15 20 25 30 >128 75 2-128 >128 1,41 Candida Glabrata ATCC 90030 1,00 >128 128 64-128 >128 2,00 5,65 Trycophyton Tricophyton Aspergillus Scopulariopsis Rubrum Mentagrophytes Niger Brevicaulis ATCC 28188 ATCC 9533 ATCC 16404 ATCC 36840 Candida Albicans ATCC 90028 Як можна зрозуміти, всі вказані у таблиці 3 сполуки є активними відносно усіх досліджених 6 штамів, у тому числі дріжджів, дерматофітів та плісняви. Цей широкий спектр дії сполук за цим винаходом означає їхню прогнозовану ефективність відносно усіх видів грибкових інфекцій людини або тварини, у тому числі інфекцій шкіри, шкіряного покриву голови та нігтів, здебільшого спричинених дерматофітами; вагінальних, ротових та кишкових інфекцій, здебільшого спричинених грибами; вушних, легеневих, очних та інших системних інфекцій, здебільшого спричинених пліснявою. Навпаки, сполука E8, розкрита у заявці EP1669348A1, і сполука NiK-29298, що відрізняється тим самим хіноліновим остовом, описаним у заявці EP1669348A1, мають активність лише щодо дріжджів і не проявляють будь-якої помітної активності проти інших штамів, у тому числі дерматофітів та плісняви. Механізм дії У цій галузі відомо, що циклопірокс, один з найефективніших протигрибкових агентів 3+ широкого спектру дії, знищує клітини грибів хелуванням Fe , тобто шляхом видалення іонів заліза з грибкових клітин, і його дія в умовах in vitro інгібується лише додаванням до 3+ середовища достатньої кількості іонів Fe . Циклопірокс також відомий у цій галузі як єдиний протигрибковий агент, який завдяки своєму особливому механізму дії не індукує опірності у штамів грибів. Спосіб оцінювання механізму дії Для того щоб перевірити, чи є механізм дії сполук хелуванням іонів заліза, визначення МІК відносно штаму Candida glabrata (ATCC 90030) здійснювали додаванням надлишкової кількості іонів заліза (100 мкмоль FeCl3) до досліджуваного середовища. Життєздатність клітин, що 3+ зазнали впливу ліків, з іоном металу Fe або без нього, оцінювали вимірюванням їхнього зовнішнього діаметру при 540 нм. Потужність сполук, описаних у Прикладах 3, 4, 11 12, E8 і NiK-29298, оцінювали на Candida 3+ glabrata у присутності та за відсутності 100 мкм (100 мікромолей) Fe . Результати подані на наведених далі Фігурах 1, 2 і 3. 15 UA 110102 C2 5 10 15 20 На всіх фігурах лінії та крапки позначають процент інгібування росту грибів (за ординатою) при додаванні різних концентрацій протигрибкових агентів (за абсцисою). Сині лінії та крапки означають експерименти, проведені без додавання заліза, а червоні лінії та крапки означають 3+ результати експериментів, проведених у присутності 100 мкмоль Fe . Як відомо у цій галузі, дію 3+ циклопіроксу повністю інгібує присутність Fe , і Candida glabrata здатен нормально рости (Фіг. 3+ 1). На відміну від цього, Fe не має будь-якої дії на амфотерицин, протигрибковий агент, про який відомо у цій галузі, що він має механізм дії, інший ніж у циклопіроксу. Всі сполуки цього винаходу мають поведінку, подібну до циклопіроксу, тобто їхню 3+ протигрибкову дію повністю інгібує присутність Fe (Фіг. 2). Навпаки, сполуку E8, розкриту в заявці EP1669348A1, і сполуку NiK-29298 з хінолоновим остовом, описаним у заявці EP1669348A1, на відміну від циклопіроксу та сполук за цим 3+ винаходом, не інгібувала присутність іонів Fe у культурі середовища. Як висновок, сполуки, розкриті у заявці EP1669348A1, мають вузький спектр дії, обмежений дріжджами, в той час як вони не проявляють протигрибкової активності проти дерматофітів або плісняви. Крім того, механізм їхньої дії не залежить від хелування заліза. На відміну від цього, сполуки за цим винаходом є кращими за ті, що розкриті у заявці EP1669348A1, тим, що вони мають потужну протигрибкову активність із широким спектром дії, що поширюється на дріжджі, дерматофіти та плісняву. Ця характеристика робить їхню ефективність передбачуваною щодо низки грибкових інфекцій, у тому числі інфекцій шкіри, шкіряного покриву голови, нігтів, а також вагінальних, ротових та кишкових інфекцій і, зрештою, вушних, легеневих, очних та інших системних інфекцій. Крім того, сполуки за цим винаходом є кращими порівняно з тими, що розкриті у заявці EP1669348A1, тим, що механізмом їхньої дії є хелування заліза – механізм, відомий у цій галузі як такий, що запобігає розвитку опірності в клітинах грибів. 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Застосування сполуки загальної формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі H N N 30 35 40 45 50 A OH O (I) як протигрибкового засобу, де A означає: -(CH2)m-X1, -(CH2)m-C3-C8циклоалкіл, де X1 означає: -феніл, необов’язково заміщений одним, двома або трьома R4, -5-10-членний моно- або біциклічний гетероарил, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де гетероарил є необов'язково заміщеним одним або двома R5, -5-6-членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або двома R5, де R4 означає: -галоген, -CF3, -W-R10, -(CH2)m-5-6-членний гетероарил, -(CH2)m-5-6-членний гетероцикл, -(CH2)m-NR14R15, де m = 0, де R5 означає: -C1-C6алкіл, -(CH2)m-феніл, 16 UA 110102 C2 5 10 15 20 25 30 35 де W означає: -O-, де R10 означає: -H, -C1-C6алкіл, де m є ціле число 0 або 1. 2. Застосування сполуки за п. 1, в якій гетероарил означає 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин, піридин, тіофен, триазол, тіазол, ізоксазол, бензотіазол, піразин, імідазол або фуран. 3. Застосування сполуки за п. 1, яку вибирають із групи, що складається з: 8-гідрокси-N-(тіофен-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(циклогексилметил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-бензилхінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-хлорбензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-метоксифеніл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-(трифторметил)бензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-фенілхінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(2-гідроксибензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(фуран-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(піридин-3-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-метоксибензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-бромбензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(1,1-діоксидотетрагідротієн-3-іл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-(диметиламін)бензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-морфолінфеніл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-(1H-1,2,4-тріазол-1-іл)феніл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(тіазол-2-іл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(4-морфолінобензил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-((4-метилтіазол-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(ізоксазол-3-іл)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(бензо[d]тіазол-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-((1-метил-1H-імідазол-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-((4-фенілтіазол-2-іл)метил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(піридин-4-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду, 8-гідрокси-N-(піридин-2-ілметил)хінолін-7-карбоксаміду. 4. Застосування сполуки формули H N N 40 45 50 N OH O як протигрибкового засобу. 5. Застосування сполуки за будь-яким із попередніх пунктів для лікування та/або профілактики грибкових інфекцій. 6. Застосування сполуки для лікування та/або профілактики грибкових інфекцій за п. 5, де грибкову інфекцію вибирають з Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger, Scopulariopsis Brevicaulis або видів Candida, таких як Candida Albicans або Candida Glabrata. 7. Застосування сполуки для лікування та/або профілактики грибкових інфекцій за п. 5, де грибкову інфекцію вибирають з дерматофітів та/або плісняви, переважно з-поміж Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger та/або Scopulariopsis Brevicaulis. 8. Застосування сполуки для лікування та/або профілактики грибкових інфекцій за п. 5, де грибкова інфекція не належить до дріжджів, переважно не належить до Candida. 17 UA 110102 C2 9. Застосування сполуки для лікування та/або профілактики грибкових інфекцій за будьяким із пп. 6-8, в якій реципієнтом згаданого лікування та/або профілактики є ссавець. 10. Застосування за п. 9, де реципієнтом згаданого лікування та/або профілактики є людина. 18 UA 110102 C2 19 UA 110102 C2 Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20