Похідні ізатину або ізатиноксиму, що мають активність, пов’язану з блокадою рецепторів глутамінової та аспарагінової кислот, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1. Производные изатина или изатиноксима, обладающие активностью, связанной с блокадой рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот, общей формулы: о R4 5 и R независимо представляют собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или группу SO2NR1R2, где R представляет водород или СтСб алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим; R2 представляет водород или Сч-Се алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим; или где R1 и R2 вместе представляют группу (CH2)n-A-(CH2)m-, где А представляет О, S, СНг или NR1, где R1 представляет Н, Сі-Сб алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, п равно 0,1, 2, 3, 4 или б и т равно 0,1,2, 3,4 или 5; Q представляет NOH или О; Z представляет О, S, N-R', Sc(O)-NRin£, NRIVC(O)-NRV -, ^ О-С(О) £, где R11, R1", RIV и Rv независимо представляют собой водород, бензил, -C(O)CF3, Сі-Сб ацил, Сі-Сбалкоксил, который может быть разветвленным или циклическим, или С-і-Сєалкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, CH2CC>2RIV, где RIV представляет водород или d-Сбалкил, который может быть нормальным или разветвленным; X представляет -(СН2)0-, где о равно 0,1,2 или 3; Y представляет -(СН2)Р-, где р равно 0,1,2 или 3; а и р указывают точки присоединения. 2. Соединение по п. 1, имеющее формулу: о где: R4, R5 и R11 имеют значения, определенные выше. 3. NOH NOH СМ Соединение по п. 1, имеющее формулу; о R» где: R4, R5 и R11 имеют значения, определенные выше. 4. Соединение по п. 1, имеющее формулу: NOH О 00 СМ R4 где: R4, R5 и R11 имеют значения, определенные выше. 5. Соединение по п. 1, имеющее формулу: о> 27821 NOH NOH 4 R R4 rfle:R4 и R5 имеют значения, определенные выше. 6. Соединение по п. 1, имеющее формулу: О где; R* и R5 имеют значения, определенные выше. 7. Фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента включает соединение формулы: О где: R4, R5, Q, X, Z, Y, а и (5 имеют значения, определенные в пункте 1, в эффективном количестве. 8. Способ лечения заболеваний R4 rfle:R4, R5, Q, X, Z, Y, а и р имеют значения, определенные в пункте 1, в форме единичной дозы. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что лечат нарушения мозгового кровообращения или психо тические нарушения. 10. Соединения по п. 1, полезные для приготов ления медикаментов для лечения заболеваний млекопитающих, включая человека, связанных с блокадой рецепторов глутаминовой или аспара гиновой кислоты. 11. Соединения по п.1, полезные для приготов ления медикаментов для лечения нарушений моз гового кровообращения или психотических нару шений. 12. Способ получения соединения, имеющего формулу: О R4 млекопитающих, включая человека, связанных с блокадой рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы: где: R4, R5, X, Z, Y, а и р имеют значения, определенные в пункте 1, и Q представляет собой NOH, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу, приведенную выше, в которой Q представляет собой О, подвергают реакции с гидроксиламином или его реакционно-способным производным. Настоящее изобретение касается новых, содержащих конденсированные кольца, производных оксима индол-2,3-диона, способа лечения этими соединениями, фармацевтических композиций, включающих эти соединения, и способа получения новых соединений, описанных в этом изобретении. Избыточное возбуждение, вызываемое нейромедиаторами, может вызвать дегенерацию и гибель нейронов. Считают, что отчасти промежуточной стадией этой дегенерации является эксайтотоксическое действие возбуждающих аминокислот (ЄАА) - глутамата и аспартата - на ІЧ-метил-D аспартатный (NMDA) рецептор, рецептор сс-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол- пропионовой кислоты (АМРА) и каинатный рецептор. Это эксай тотоксическое действие ЕАА служит причиной гибели нейронов при нарушениях мозгового кровообращения, таких как церебральная ишемия или инфаркт сосудов мозга, возникающих в результате ряда состояний, таких как тромбоэмболический или гемморатический припадок, спазм сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептический припадок, асфиксия при родах, недостаток кислорода в крови, например, в результате утопления, операции на легких и мозговой травмы, а также латиризм, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. В европейском патенте ЕР-А-0432648 показано, что ряд производных изатин-3-оксима проявляет свойства антагонистов возбуждающих аминокислот (ЕАА), например в месте (сайте) связы 27821 вания АМРА. Шестичленный цикл в этих производных может быть замещен и/или сконденсирован с четырех - семичленным карбоциклическим кольцом. Типичными соединениями, содержащими такие конденсированные карбоциклические кольца, являются следующие соединения: ІН-бенз[д] ИНДОЛ-2,3-ДИОН-3-ОКСИМ; 5-нитро-ІН-бенз[д] ИНДОЛ-2,3-ДИОН-3-ОКСИМ; и 5-нитро-1Н-6,7,8,9-тетрагидробенз[д]индол-2,3дион-3-оксим; такие соединения характеризуются величинами ІСБО в пределах 10-100 мкм, при определении их по стандартной методике анализа, основанного на связывании АМРА, описанной в работе T.Honore et aL.Neuroscience letters, 54, 27-32 (1985). Активные новые соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой производные оксима индол-2,3-диона с конденсированными циклами, в которых цикл, конденсированный с индольным ядром, содержит гетероатомы кислорода, азота и серы, как определено ниже. Было найдено, что такие соединения можно использовать для лечения болезней млекопитающих, в том числе человека, и особенно для лечения болезней, которые можно лечить путем подавления действия возбуждающих аминокислот такого млекопитающего, причем типичные соединения имеют величины IC50 в пределах 0,3-4 мкМ, при определении этих величин по стандартной методике испытания на связывание АМРА, упомянутой выше, которая более подробно будет описана далее. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается: соединение, имеющее формулу ным или циклическим, или алкил Сі-б, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, СНгСОгР71, где RVI - водород иди алкил- Ci-6, который может быть линейным или разветвленным; X - (СН2)о-, где о = 0, 1,2 или 3; Y - -(СН4)Р-, где р = 0, 1, 2 или 3; а и (3 указывают точки присоединения; соединение, имеющее формулу 4 5 (1) „ где R ,R и R имеют значения, приведенные выше; соединение, имеющее формулу .0 кон (2) где R4 ,R° и R" имеют значения, приведенные выше; соединение.имеющее формулу о HN (1) ,R5 и R" значения, где R4 имеют •із-' приведе»' ные выше; соединение, имеющее формулу (2) где R4 и R5 независимо друг от друга представляет собой водород, галоген, CF3, CN, N02 или группу SO2NR1R2 в которой R - водород или алкил Ci-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R - водород или алкил Ci-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим или где R1 и R2 вместе образуют группу -(CH2)n-A-(CH2)m-, в которой А представляет собой 0, S , СНг или NR1, где R1 -Н, алкил- Ci-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, п = 0, 1, 2, 3,4, 5 и т = 0,1, 2 , 3 , 4 , 5 ; Q-NOH илиО; ±0-1 і где R , R , R и R независимо представляют собой водород, бензил, (C=0)CF3, ацил Ci-6, алкоксил- Ci-6, который может быть разветвлен где R ,R NOH выше, и соединение, имеющее формулу имеют значения, приведенные 27821 (3) где R и R имеют значения, NOH приведенные выше, способ лечения •If болезней млекопитающих, включая человека, на которые влияет блокада рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот, который включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, указанного вначале, в форме стандартной единичной дозы, способ, описанный выше, при помощи которого лечат нарушения мозгового кровообращения или психотические расстройства, и кроме того фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, указанного выше вначале, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и способ получения соединения, имеющего формулу где R и R - независимо водород, галоген, CF3, CN, NO2 или группа SO2NR1R2, где R1 водород или алкил Ci-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R2водород или апкил Сі-б, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R1 и R2 вместе образуют группу -(СН2)П-А(СНг)т- , где А - О, S, СН2 или NR1, где R'-H, алкил Ci-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, п= 0, 1, 2, 3, 4, 5 и m = О, 1,2, 3,4, 5;Q-NOH; £, *±o-lt где R , R , R и R - независимо водород, бензил, (C=0)CF3) ацил d-e, алкоксил С-і-е, который может быть разветвленным или циклическим, алкил Ci-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, группа СН2СО2 RIV, где RVI - водород или алкил Ci-6, который может быть нормальным или разветвленным, X - -(СН2)о -, где о = 0, 1, 2 или 3; Y - -(СН2)р -, где р = 0, 1, 2 или 3; а и |3 указывают места присоединения, который включает реакцию указанного выше соединения, где Q - кислород, с гидроксиламином или с его реакционноспособными производными. Биологическая активность Соединении, предложенные в этом изобретения, проявляют ценные биологические свойства, обусловленные тем, что они являются сильными антагонистами возбуждающих аминокислот (ЕАА) в месте связывания АМРА {(RS)- а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой клслоты). Например, соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо - [2,1-Ь:3,4-с'] дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину Юбо равную 1 мкМ при испытании на связывание АМРА по методике, описанной T.Honore et a!.,Neuroscience letters 54, 27-32 (1985). При таком ж е испытании соединение 1 .гДб^в-гексагидро-З-Сгидроксиимино)- N,N,7 -триметил-2-оксобензо [2,1-Ь:3,4-сЧ дипиррол5-сульфон- амид имеет величину ЮБСГО.З МКМ. Соединение 5-нитро-ІН, 6Н-2Д7,8,9,10-гексагидро-2,3,7- триоксоазепино [2,3-д] индол-3-оксим в тех же условиях испытания имеет величину ІСБО = 4 мкМ. Соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо [2(1-Ь:3,4-с'] дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину ED50 =8 мг/кг при введении внутривенно в испытании на припадок (судороги), вы- зываемые АМРА, как описано ниже. Клонические судороги, вызванные АМРА АМРА, введенная интрацеребровентрикулярно (icv) в количестве 15 мкг/кг мышам NMRI, вызывает клонические судороги, которые можно подавить антагонистами возбуждающих аминокислот, действующих на рецепторы, иные, чем NMDA-рецептор. Методика. Испытываемое соединение вводили внутривенно за 5 мин (или перорально за 30 мин) до введения (isv ) АМРА в количестве 0,3 мкг десяти самкам мышей NMRI (весом 24-26 г) на одну дозу. Отмечали число мышей, у которых наблюдались клонические судороги на протяжении следующих 5 мин. Величину ED50 рассчитывали как дозу, подавляющую клонические судороги у 50% мышей. Фармацевтические композиции Соединения, предложенные в этом изобретении, вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть приготовлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз, и в такой форме могут применяться в виде твердых препаратов, таких как таблетки или наполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные такими жидкостями - все это для орального применения (через рот); в виде суппозиториев для ректального применения (через прямую кишку); или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкопное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные стандартные дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с добавлением дополнительных активных соединений (или действующих начал) или без них, и такие формы, содержащие единичную дозу, могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее 27821 намечаемой дневной дозе. Типичными подходящими лекарственными формами, содержащими единичную дозу, являются таблетки, содержащие десять (10) мг активного ингредиента или, в более общем случае, от 0,1 до ста (100) мг в одной таблетке. Твердые формы фармацевтических композиций для перорального применения и растворы для инъекций являются предпочти- тельными. Способ лечения Соединения, описанные в этом изобретении, являются весьма полезными при лечении расстройств центральной нервной системы, связанных с их биологической активностью. В соответствии с этим, соединения, описанное в данном изобретении, могут применяться для субъектов, в том числе для человека, при необходимости лечения, облегчения или устранения симптомов, связанных с биологической активностью этих соединений. Такие симптомы включают особенно зависимые от возбуждающих аминокислот психозы, зависимую от возбуждающих аминокислот гипоксию, зависимую от возбуждающих аминокислот ишемию, зависимые от возбуждающих аминокислот конвульсии и зависимую от возбуждающих аминокислот мигрень. Подходящие дозы находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг в день, 10 - 500 мг в день и особенно 30-100 мг в день, в зависимости, как обычно, от точного способа применения препарата, формы, в которой применяется препарат, показаний к применению, от субъекта лечения и веса тела этого субъекта, и кроме того, от квалификации и опыта врача или ветеринара, который проводит лечение. Соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут применяться для лечения шизофрении, эпилепсии, состояния тревоги, боли и привыкания к наркотикам. ПРИМЕР I а) 5-нитро- а-тетралон 10 мл (75 ммоль) а-тетралона добавляли по каплям к 7,6 г (75 ммоль) нитрата калия, растворенного в 75 мл концентрированной серной кислоты (при -10°С). Полученную смесь выливали на лед и осадок суспендировали в эфире. Осадок (7нитроизомер) отфильтровывали, и эфирный раствор выпаривали. Остаток после выпаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход: 4,7 г 5-нитро- а-тетралона, т. пл. 94-96°С. в) 6-нитро-2-оксо-1 -бензазепин Продукт, полученный в примере 1а), как описано выше, 2,43 г (35 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 3,7 г (35 ммоль) карбоната натрия добавляли к 100 мл метанола, и смесь кипятили с обратным холодильником 90 мин, после чего ее охлаждали и нейтрализовали водным раствором уксусной кислоты. Образовавшийся выпавший в осадок оксим выделяли (4,3 г), т. пл. 139-141 °С. Этот продукт нагревали при перемешивании в поли- фосфорной кислоте (50 г) при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на растолченный лед. Получили твердый осадок продукта (6-нитро-2-оксо-1-бензазепина), который выделяли фильтрованием и очищали промывкой водой и эфиром, т. пл. 150-155°С. с) 6-амино-2-оксо-1 -бензазепин Продукт, полученный в примере 1в), гидрировали по стандартной методике при 1 ат на катализаторе Pd/C в этаноле. Выход 6-амино-2-оксо-1бензазепина 2,0 г, т. пл. 175-178°С. d) !Н,6Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино-[2,3-д]индол Продукт, полученный в примере 1с) и 2 мл (13 ммоль) диэтилкетомалоната в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником 4 часа, затем смесь охлаждали и концентрировали путем выпаривания, остаток нагревали (60-80°С) в 25 мл 5%-ного NaOH на воздухе в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали и добавляли концентрированную соляную кислоту, пока рН не достигала величины « 0. Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием. Выход: 0,55 г, т. пл. > 300°С. e) Ш.бН-г.ЗУДЭ, 10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино-[2,3-д]индол-3-оксим 0,23 г продукта, полученного в примере Id), 0,1 г (1,3 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 0,14 г (1,3 ммоль) карбоната натрия перемешивали в 10 мл метанола 6 часов, после чего добавляли воду (20 мл). Выпавший в осадок продукт отфиль- тровывали. Выход целевого соединения 0,2 г, т. пл. 256-258°С. Аналогичным способом были получены следующие оксимы из соответствующих кетонов: 6,7,9,10-тетрагидро-5-нитро-пирроло-[2,3д][2,4]бензо- диазепин-2,3,8(1Н)трион-3-оксим, т. пл. > 300°С. 6,7,9,10-тетрагидропирроло [2,3д][2,4]бензодиазепин- 2,3,8(1 Н) трион-3-оксим, т. пл.> 300°С. 6,8-дигидро-1Н-тиено[3,4-д]индол-2,3-дион-3оксим.т. пл. 192-195°С. 6,8-дигидро-ІН-фуро [3,4-g] индол-2,3-дион-3оксим, т.пл. >300°С. 8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо [2,1 -Ь:3,4Ь']дипиррол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 244-245°С. ПРИМЕР 2 а) 5-нитро-1Н-6Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2Д7триоксоазепино [3,4-д]индол 0,25 продукта, полученного в примере la), добавляли к 0,12 г (1,2 ммоль) нитрата калия в концентрированной серной кислоте (10 мл) при -5°С; после перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливали на растолченный лед. Полученную смесь экстрагировали этил ацетатом, и органический растворитель испаряли; получили целевое соединение в виде желтых кристаллов. Выход: 0,1 г, т. пл. 277-278°С. Таким же способом получили путем нитрования 6,7,9,10- тетрагидро-6-нитро-пирроло[2,3д][2,4]бензодиазепин-2,3,8- (1Н)трион, т. пл. > 300°С. в) 5-нитро-1 Н.бН-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7триоксоазепино [2,3-д] индол-3-оксим Смесь продукта, полученного в примере 2а) и 35 мг (0,5 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 53 мг (0,5 ммоль) карбоната натрия в 6 мл метанола перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли воду и уксусную кислоту до нейтральной реакции. Осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого соединения 0,1 г, т. пл. 232-234°С. ПРИМЕРЗ а)2,3-ди(бромметил) нитробензол 27821 30 г N-бромсукцинимида ( NBS ) добавляли порциями к 9 г 2,3-диметилнитробензола и к 0,25 мл трет-бутилпербензоата в 100 мл четыреххлористого углерода, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. После этого реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Сукцинимид отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Получили 2,3-ди(бромметил)-нитробензол (18 г) в виде масла, которое можно было перекристаллизовать из этанола. Т. пл. 68-70°С б)-метил-4-нитро-2Н-1,3-дигидропирроло [3,4]бензол 20 г продукта, полученного в примере За) растворяли в 300 мл метиленхлориде при 10°С. Через раствор пропускали метиламин до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не было показано, что в растворе осталось лишь незначительное количество исходного вещества. Реакционную смесь экстрагировали водой и затем 4Н соляной кислотой (150 мл), рН водной фазы доводили до 10 при помощи 4H.NaCH. В результате такой обработки получили целевое соединение в виде кристаллов тусклого цвета, которые выделяли путем фильтрования. Выход целевого соединения з виде хлоргидрата 2,5 г, т. пл.>300°С. Аналогичным путем были получены следующие соединения: Ы-трет-бутил-4-нитро-2Н-1,3-дигидропирроло [3,4] бензол, т. пл. 233-235°С (хлоргидрат) - по реакции с трет-бутиламином. N—этил-4-нитро-2Н-1,3-дигидропирроло [3,4] бензол, т. пл. 250°С (с разложением) по реакции с этиламином. N- бензил-4-нитро-2Н-1,3 дигидропирроло [3,4] бензол, т. пл. 238-239°С (хлоргидрат) - по реакции сбензиламином. Хлоргидрат М-метокси-4-нитро-2Н-1,3-дигидропирроло[3,4]- бензола - по реакции с хлоргидратом 0-метилгидроксиламина (масло). с) 1,2,4,5-тетрагидро-5-нитро-3-оксо-2,4-бензодиазепин Получение 2,3-ди-аминометил-нитробензола, т. пл. 93-95°С Смесь фталимида калия (11 ммоль) и 2,3-диброммеотилнитробензола (5 ммоль) перемешивали при температуре кипения раство- рителя в смеси ТГФ (30 мл) и ДМФА (10 мл) в течение 2 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали и обрабатывали гидразингидратом в (0,75 мл) в метаноле (50 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником 3 часа, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрат выпаривали, и остаток перемешивали в СНгСЬ. Затем отфильтрованный раствор в CH2CI2 выпаривали. Получили 2,3-диаминометил-нитробензол в виде светлорозовых кристаллов, т. пп. 93-95°С. 10 ммоль продукта, описанного выше, растворяли в сухом ДМФА (50 мл). Прибавляли N.Nкарбонилдиимидазол (15 ммоль), после чего раствор кипятили с обратным холодильником 2 часа. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Получили белые кристаллы, т. пл. 230-265°С (с разложением). с1)2-метил-4-амино-2Н-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, хлоргидрат 4,2 г продукта, полученного в примере Зв) гидрировали по стандартной методике на катализаторе Pd/C в этаноле. Выход: 3,2 г целевого соединения, т. пл. 147-150°С. Следующие амины были получены подобным же образом путем гидрирования из соответствующих нитросоединений. Хлоргидрат-2-трет-бутил-4-амино-2Н-1,3-дигидропирроло[3,4]- бензола (масло). Хлоргидрат 2-бензил-4-амино-2Н-1,3-дигидропирроло[3,4]- бензола (масло). Хлоргидрат 2-метокси-4-амино-2Н-1,3-дигидропирроло[3,4]- бензола (масло). 1-ацетил-7-аминоиндолин, т. пл. 156-158°С путем гидрирования 1-ацетил-5-бром-7-нитроиндолина. Хлоргидрат 3-амино-бензо [3,4]бутиролактона, т. пл. 227-230°С. Хлоргидрат 4-амино-1,3-дигидробензо[с] фурана, т. пл. 238-241°С. 1,2,4,5-тетрагидро-5-амино-3-оксо-2,4-бензодиазепин, т. пл. 222-224°С. 4-амино-1,3-дигидробензо [с] тиофен (масло). В качестве катализатора использовали никель Рэнея. 5-амино-2-метил-1,2,3,4-етрагидроизохинолин. Масло, полученное путем гидрирования метилсульфата 2-метил-5-нитроизохинолина на катализаторе РЮг. е) 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо [2,1-Ь:3,4с'] дипиррол- -2,3-дион 2,2 г продукта, полученного в примере 3d), 3,0 г хлоргидрата гидроксиламина, 1,93 мл хлораля в 70 мл воды и 16 г сульфата натрия нагревали при Ю0°С з течение 30 мин. Раствор охлаждали и рН доводили до 8, добавляя №гСОз. Получали кристаллический осадок, который отфильтровывали и промывали водой. После высушивания кристаллы растворяли в 20 мл концентрированной серной кислоты и нагревали при перемешивании до Ю0°С 15- 20 мин. Смесь охлаждали з добавляли 100 г растолченного льда с последующим добавлением 15 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. После этого добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, пока рН не стал равен 9. Образовавшийся осадок выделяли и затем перекристаллизовывали из этанола. Выход целевого соединения 1,6 г, т. пл. 163-165°С. Аналогично этому получали следующие соединения: 7-(1,1 -диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо [2,1-Ь:3,4-с'] дипиррол-2,3-дион, т. пл. 173-180°С. 7-этил-1,6,7,8-тэтрагидробензо[2,1-Ь:3,4-с'] дипиррол- 2,3-дион, т. пл. 168-170°С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо [2,1 -Ь:3,4с'] дипиррол-2,3-дион, т. пл. 174-176°С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо [2,1 Ь:3,4-с'] - дипиррол-2,3-дион, т. пл. > 300°С. 6,8-дигидро-2Н-тиено [3,4-д]индол-2,3-дион, т. пл> 300°С 6,8 дигидро-1Н-фуро[3,4-д]индол-2,3-дион т. пл. > 300°С. 8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-Ь:3,4ЭДдипиррол-г.З-дион, т.пл. >300°С. 6,7,9,10-тетрагидропирроло[3,4-д][2,4]бензодиазепин2,3,8 (ІН)-трион, т. пл.> 300°С. 27821 1Н-фуро[3,4-д]индол-2,3,6(8Н)-трион, т. пл. >300°С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1 Н-пирроло [2,3-f]изохинолин-г.З-дион, т. пл.> 300°С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-этоксикарбонилметил-1Нпирроло- [2,3-!]изохинолин-2,3-дион т. пл. 180183°С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-1Н-пирроло [2,3-fJ- изохинолин-2,3-дион, т. пл. 216219°С. 6,7|8,9-тетрагидро-7-ацетил-1Н-пирроло{2,3ґ|изохинолин-2,3-дион, т.пл. 248-250°с. ПРИМЕР 4 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-5-нитро-1Н-пирpono[2,3-f]- изохинолин-2,3-дион, т. пл.>300°С, получали путем нитрования 7-ацетил-6,7Д9-тетрагидро-1 Н-пирроло[2,3-Г| изохинолин-2,3-диона действием KNO3 в 98%-ной серной кислоте. ПРИМЕР 5 5-бром-1,6,7,8-тетрагидро-7-метилбензо [2,1 -Ь:3,4-с']дипиррол-2,3-дион К перемешиваемой суспензии 1,6,7,8-тетрагидро-7-метил- бензо [2,1-Ь:3,4-с']дипиррол-2,3диона(0,5 г, 2,48 ммоль) в воде (20 мл) добавляли раствор брома (0,7 мл) в этаноле (5 мл). После перемешивания 5 часов при комнатной температуре реакцию заканчивали и рН доводили до 8 добавлением насыщенного раствора №гСОз Выпавший в осадок продукт отфильтровы вали и промывали водой, т. пл. >300 °С. Путем замещения брома на хлор подобным же образом получали 5-хлор-1,6,7,8-тетрагидро-7метилбензо[2,1-Ь:3,4-с'] дипирроло-2,3-дион, т. пл. >300°С. ПРИМЕР 6 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-1]изохинолин-2,3-дион К охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии 6,7,8,9- тетрагидро-7-метил-1 Н-пирроло [2,3-Пизохинолин-2,3-диона (500 мг) в 1,2 дихлорэтане (10 мл) добавляли а-хлорэтил- хлорформат (0,25 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником 1 час, после чего охлаждали ее до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали с обратные холодильником 10 мин. После испарения растворителя получили неочищенное целевое соединение в виде сухого остатка. Т. пл. 270°С. ПРИМЕР 7 7-(1,1-диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-Згидроксиимино)^Х-диметил-2-оксобензо [2,1 Ь:3,4-с']дипиррол-5-сульфонамид 1,6,7,8 -тетрагидро-7-(диметилэтил)бензо [2,1Ь:3,4-с']-дипиррол-2,3-дион (0,5 г) растворяли в хлорсульфоновой кислоте (2 мл). Раствор нагревали до 80°С в течение 10-20 мин, затем охлаждали, и избыток хлорсульфоновой кислоты разлагали путем добавления чистого NaCI, с последующим добавлением 2 мл воды. Через некоторое время выпадал осадок хлоргидрата 7-(диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-2-оксобензо - [2,1- b:3,4-c'J дипиррол-5-супьфонилхлорида. Осадок отфильтровывали, промывали 4Н. HCI и высушивали. После этого осадок растворяли в сухом ТГФ (20 мп), нерастворившиеся неорганические вещества удаляли фильтрованием. К рас твору ТГФ добавляли диметиламин до полного завершения реакции (определяли методом тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли путем выпаривания. В остатке получали сырой 7-(1,1 -диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3- дихлор-гіМдиметил-2-оксобензо [2,1-Ь:3,4-с'] дипиррол-5сульфонамид в виде маслообразного вещества, которое реагировало с хлоргидратом гидроксиламина (100 мг) в кипящем метаноле (5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт (целевое соединение) отфильтровывали в виде монохлоргидрата. Т. пл. (свободное основание) 242-244°С. Аналогичным путем получали следующие соединения: 7-Монохлоргидрат-7-этил-1,2,3,6,7,8-гексагидро-З-(гидроксиимино) - N, !Ч,-диметил-2-оксобензо [2,1- Ь:3,4-с'] дипиррол- 5-сульфонамида, т. пл. > 300°С. 1,2,ЗД7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)!Ч,М,7-триметил-2-оксобензо [2,1Ь:3,4с']дипиррол-5-сульфонамид, т. пл. > 300°с. Монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-Гу|,!\1,7-триметил-2-оксобензо[2,1Ь:3,4-с'1дипиррол-5-сульфонамида, т. пл.> 300°С. Монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-М,7-диметил-2-оксобензо Г2,1-Ь:3,4с'Здипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300 С. Монохлоргидрат 1 -[[1,2,3,6,7,8-гексагидро-З(гидрокси- имино)-7-метил-2-оксобензо[2,1- Ь:3,4с'] дипиррол-5-ил]7суль- фонил]пирролидина, т. пл. >300°С. Монохлоргидрат 1,2,3 Д 7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-метил-2-оксобензо[2,1 -кхЗ^-с1] дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. >300°С. Монохлоргидрат 2,3,6,7,8,9-гексагидро-3-(гидроксиимино)-Ы,1М,7-триметил-2-оксо-1 Н-пирроло [2,3-f] изохинолин-5-сульфонамида, т. пл. 268°С. 7-ацетил-5-(г>І,М-диметилсульфамоил)-6,7,8,9тетрагидро1 Н-пирроло[2,3-1]изохинолин-2,3дион-3-оксим, т. пл. 260-261°С. ПРИМЕР 8 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо [2,1 -Ь:3,4-с'] дипиррол-2,3- дион-3-оксим 200 мг продукта, полученного а примере Зе), 150 мг карбоната натрия и 100 мг хлоргидрата гидроксиламина в 20 мл метанола перемешивали 3 часа при температуре кипения смеси. Затем к реакционной смеси добавляли воду и уксусную кислоту и после этого добавляли бикарбонат натрия до установления рН * 8. Кристаллический осадок выделяли фильтрованием. Выход целового продукта 200 мг, т. пл. > 300°С. Аналогично были получены следующие соединения: 7-(1,1-диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо [2,1- Ь:3,4-с']-дипиррол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 242-244°С. Хлоргидрат 7-этил-1,6,7,8-тетрагидробезно [2,1- Ь:3,4-с']-диппирол-2,3-дион-3-оксима, т. пл. > 300°С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо [2,1-Ь:3,4с']-дипиррол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. >300 С. 27821 1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо[2,1 b:3,4-c'] дипиррол—2,3-дион-З-оксим, т. пл.> 300°С. 6,7,8,9 - тетрагидро-7-метил-1Н-пирроло [2,3^изохинолин- 2,3-дион-З-оксим, т. пл. 193-195°С. Хлоргидрат 6,7,8,9-тетрагидро-1 Н-пирроло [2,3-f] изохинолин 2,3-дион-З-оксима, т. пл. > 300°С. 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагдро-1 Н-пирроло [2,3ґ|изохино- лин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 190-193 С. 7-ацетил-5-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-Пизохинолин-2,3,-дион-оксим, т. пл. 217219°С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-1 Н-пирроло[2,3-Т]изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 251253°С. 7-этоксикарбонилметил-6,7,8,9-тетрагидро-1Нпирроло-[2,3-Г| изохинолин-2,3-дион-3-оксии, т. пл. 212-214°С. Примеры препаративних форм фармацевтической композиции. ПримерЭ Капсулы Ингредиенты Функция Соединение Примера 8 Крахмал 500 Наполнитель Количество мг/капсулу разм. 4 Активный агент 1 117 Рассчитанное количество активного ингредиента и крахмала в качестве наполнителя в сухом виде смешивают и смесью заполняют капсулы разм. 4. Таблетки Ингредиенты Соединение Примера 8 Микрокристалличесская целлюлоза гранулят Функция Активный агент Наполнитель /связывающий агент Количество мг/таблетку 1,585 30,045 Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель /связывающий агент 1.955 Лактоза Наполнитель 56.715 Натрийкросскармелоза Коллоидная двуокись кремния Стеарат магния Общий вес таблетки Разрыхляющий агент Улучшающий текучесть агент Смазывающий агент 0,500 0,200 1,000 100,0 Активный агент растворяют в растворителе для гранулирования, который содержит метилцеллюлозу и воду, используемом далее для гранулирования микрокристаллической целлюлозы. Гранулят сушат на противнях. Полученный гранулят, содержащий активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и натрий кросскармелозу взвешивают, пропускают через сито и смешивают в миксере. В миксер добавляют пропущенный через сито стеарат магния и смешивают со смесью, содержащейся в нем. Полученную смесь затем прессуют в таблетки. Раствор для инъекций. Ингредиенты Функция Количество Соединение Примера 5 Хлорид натрия Цитрат натрия Активный агент изотоническая добавка рН буфер и изоосмотическая добавка агент для доведения рН растворитель 500 4.5 270 По потреб0,1МНС1/0, ности 0,1MNaOH до 500 мл Стерильная, очищенная вода Рассчитанное количество активного агента растворяют в стерильной очищенной воде, добавляют необходимое количество хлорида и нитрата натрия и рН раствора доводят до необходимого значения от около 6,5 до около 8. ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку ЗО У 2001 р. Формат 60x84 1/8. Обсяг /, ІЯ обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам. ЗО9 УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22