Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування

1. Сполука формули І: R9 2 (19) 1 3 76877 4 ціанофеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, метилфеніл, 5-хлорнафтил. (R4)m O n R9 18. Сполука за будь-яким з пп. 13 - 17, де R3 - це 4фтор-2-метилфеніл, 2-гідроксифеніл, 4-піперазин1-іл або 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл. (CR1R2)p (R5R6C) N Z' N Y (CR8R7)2 R3 , де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, р і Y - як визначено в цих пунктах. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 формули: R9 N (R8R7C)2 (CR5R6)n N O N (R4)m Y 5-фтор-2 19. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 17, де R3 - це феніл, 2-хлорфеніл або 2-фторфеніл. 20. Сполука за п. 13, де R3 - гетероарил. 21. Сполука за п. 20, де R3 - це факультативно заміщений ізохінолін, факультативно заміщений хінолін, факультативно заміщений тіофеніл, факультативно заміщений бензотіадіазоліл, факультативно заміщений імідазоліл або факультативно заміщений бензоксадіазоліл. 22. Сполука за п. 21, де R3 - хінолін-8-іл, 2тіофеніл, 5-хлортіофен-2-іл, ізохінолін-5-іл, бензо[1,2,5]тіадіазол-4-іл, 1-метил-1Н-імідазол-4-іл або бензо[1,2,5]оксадіазол-4-іл. (CR1R2)p R3 , де R , R , R , R , R , R6, R7, R8, R9 m, n, р і Y - як визначено в цих пунктах. 23. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 3, де Y - це SO2-. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 6, де n та р дорівнюють 2. 24. Сполука за п. 23, де R3 - це арил або гетероарил. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 7, де Y - це –SO2-. 25. Сполука за п. 23 або 24, де кожний R4, незалежно один від одного, - гало, алкокси або алкіл. 1 2 3 4 5 1 2 9. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 8, де R та R водень. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 9, де кожний R4, незалежно один від одного, - гало, алкокси або алкіл. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 10, де кожний R4, незалежно один від одного, - хлор, фтор, метокси або метил. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 11, де m дорівнює 1. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 9, де R3 - це арил або гетероарил. 14. Сполука за п. 13, де R3 - це арил. 15. Сполука за будь-яким з п. 13 або 14, де R3 факультативно заміщений феніл або факультативно заміщений нафтил. 3 16. Сполука за будь-яким з пп. 13 - 15, де R - феніл або галогензаміщений феніл. 17. Сполука за будь-яким з пп. 13 - 16, де R3 - це феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3,4дихлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4метоксифеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3-метансульфоніламінофеніл, 2метансульфонілфеніл, 2-карбамоїлфеніл, 3метансульфонілфеніл, 4-метансульфонілфеніл, 3фторфеніл, нафтил, 2,4-дифторфеніл, 2 26. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 25, де R1 і R2 водень. 27. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 26, де n і р дорівнюють 2. 28. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 27, де m дорівнює 0 або 1. 29. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 28, де Z1 - це N. 30. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 3, де R3 - це арил або гетероарил. 31. Сполука за п. 30, де кожний R4, незалежно один від одного, - це гало, алкокси або алкіл. 32. Сполука за п. 31, де Z1 - це N. 33. Сполука за п. 14, де R9 - це водень. 34. Сполука за п. 31, де R5, R6, R7 та R8 - це водень. 35. Сполука за п. 31 або 32, де m дорівнює 0. 36. Спосіб одержання сполуки за п. 4, в якому проводять: (а) взаємодію галогенарилу формули 5 X1 76877 6 X1 O O N (R4)m R11 з гетероциклілом формули R9 N (R8R7C)2 (CR5R6)n N H в присутності каталізатора приєднання і отримання гетероциклілзаміщеного фенілу формули R9 N (R8R7C)2 (CR1R2)p (CR1R2)p N (R4)m H із сполукою формули R3-Y-W з отриманням галогенованого фенілу формули X1 O (CR1R2)p N (R4)m Y R3 ; (b) взаємодію галогенованого фенілу з гетероциклілом формули R9 (CR5R6)n O (CR1R2)p N (R4)m R11 ; (b) зняття дії захисної групи гетероциклілзаміщеного фенілу і отримання гетероциклілзаміщеного фенілу без захисної групи формули: R9 N (R8R7C)2 (CR5R6)n N O (CR1R2)p N (R4)m N (R8R7C)2 N H ; (с) взаємодію гетероциклілзаміщеного фенілу без захисної групи із сполукою формули: R3-Y-W, з отриманням сполуки за п. 1, де R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, та р - як визначено в п. 1; W - активуюча група; R11 - N-захисна група; X1 - галоген. 37. Спосіб одержання сполуки за п. 4, в якому проводять: (а) взаємодію галогенованого арилу формули (CR5R6)n N H в присутності каталізатора приєднання з отриманням сполуки за п. 1, де Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, m, і р - як визначено в п. 1; W - активуюча група; X1 - галоген. 38. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки за пунктами 1-35 разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, для лікування хвороб. 39. Застосування однієї або кількох сполук за будь-яким з пп. 1 - 35 для виробництва ліків для лікування хворобливого стану або запобігання хворобливому стану, що поліпшується дією 5-НТ6 агоністів. 40. Застосування за п. 39, де хворобливий стан включає порушення центральної нервової системи. 41. Застосування за п. 39, де хворобливий стан включає психози, шизофренію, маніакальну депресію, неврологічні порушення, порушення пам'яті, синдром порушення уваги, хворобу Паркінсона, боковий аміотрофічний склероз, хворобу Альцгеймера і хворобу Гантінгтона. 42. Застосування за п. 39, де хворобливий стан включає порушення шлунково-кишкового тракту. Даний винахід стосується похідних бензоксазину і композиції сполук, методів використання їх як терапевтичних агентів і методів лікування ними. Дія нейротрансмітеру 5-гідрокситриптаміну (5НТ) як основного модулюючого трансмітера в головному мозку спрямовано на сімейство рецепто 7 76877 8 рів 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 та 5R9 - водень, алкіл, циклоалкіл або бензил; або НТ7. На підставі високої активності м-РНК 5-НТ6 R9 і один з R5, R6, R7 або R8 разом з атомами, з рецептору в головному мозку, встановили, що 5якими вони утворюють гетероциклоамінне 5-7 НТ6 рецептор може грати роль в патології і лікуатомне кільце. ванні порушень центральної нервової системи Подальшими об'єктами даного винаходу є: (ЦНС). Зокрема, 5-НТ6 вибірні ліганди визначені як (іі) Сполука п.(і), ті, що потенційно можуть бути використаними у де m - число від 0 до 2. лікуванні таких порушень центральної нервової (ііі) Сполука п.(і), системи як хвороба Паркінсона, хвороба Гантінгде m - число від 0 до 1; тона, тривожність, депресія, маніакальна депресія, n - число від 2 до 3; психоз, епілепсія, нав'язливий невроз, мігрень, p=2; хвороба Альцгеймера, порушення сну, харчові Υ - -S(O2)-; порушення, такі як анорексія і булемія, приступи Ζ1 - Ν; паніки, гіперактивність дефіциту уваги (ADHD), R1 і R2 - водень; дефіцит уваги (ADD), абстиненція, що спричинена R3 - арил або гетероарил; зловживанням кокаїном, етанолом, нікотином і R4, незалежно один від одного, - галоген, алкіл бензодіазепіном, шизофренія, а також порушення, або алкокси; що спричинені спінальною травмою і/або порукожний з R5, R6, R7 і R8, незалежно один від шенням голови, таким як гідроцефалія. Такі сполуодного, - водень або алкіл; ки, ймовірно, будуть застосовуватися для лікуванR9 - водень, алкіл. ня ряду шлунково-кишкових (GI) порушень, таких (iv) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(ііі), де Z1-N. як порушення функції кишечнику. [Дивись, напри(ν) Сполука за будь-яким з пп.1-4 це сполука клад, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. THER., формули: 1994, 268, pages 1403-14120, D.R. Sibley et al. Моl. Pharmacol, 1993,43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, and A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997,2 (3), 115-8]. He дивлячись на те, що деякі 5-НТ6 модулятори розкриті, зберігається потреба в сполуках, які можна використати для 5-НТ6 модуляції. Об'єкт даного винаходу - це (і): сполука форде R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, р, і Υ мули І: описані вище, (vi) Сполука за будь-яким з пп.(i)-(iv) це сполука формули: її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де m - ціле число від 0 до 3; кожний n і р, незалежно один від одного, - 2 або 3; Υ - -SO2- або -SO2-N(R10)-, де R10 - водень або нижчий алкіл; Z'-CH або N; кожний з R1 і R2, незалежно один від одного, водень або алкіл; R3 - алкіл, арил, галоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; кожний R4, незалежно один від одного, - гало, алкіл, галоалкіл, алкокси, ціано, -SO2Ra, -C(=O)NRbRc, -SO2-NRbRc,- SRb,-N(Rb)-C(=O)-Rc,-C(=O)-Rb або -N(Rb)-SO2-Ra, де кожний Ra, незалежно один від одного, - алкіл або галоалкіл, і кожний Rb і Rc, незалежно один від одного, водень, алкіл або галоалкіл, кожний R5, R6, R7 і R8, незалежно один від одного, - водень або алкіл, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, р, і Υ описані вище. (vii) Сполука за будь-яким з пп.(i)-(vi), де n і p - 2. (viii) Сполука за будь-яким з пп.(i)-(vii), де Υ - -SO2-. (іх) Сполука за будь-яким з пп.(i)-(viii), де R1 і R2 - водень. (х) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(іх), де кожний R4, незалежно один від одного, - галоген, алкокси або алкіл. (хі) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(х), де кожний R4, незалежно один від одного, хлор, фтор, метокси або метил. (хіі) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(хі), де m - 1. (хііі) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(іх), де R3 - арил або гетероарил. (xiv) Сполука за п.(хііі), де R3 - арил. 9 76877 10 (xv) Сполука за будь-яким з пп.(xiii)-(xiv), Якщо не зазначено інше, наступні терміни, що де R3 - факультативно заміщений феніл або використані в даній заявці, як в описі так і в форфакультативно заміщений нафтил. мулі винаходу, мають визначення які наведені (xvi) Сполука за будь-яким з пп.(xiii)-(xv), нижче. Необхідно також зазначити, що використані де R3 - феніл або галоген заміщений феніл. в описі та формулі об'єкти, які зазначені в однині (xvii) Сполука за будь-яким з пп.(xiii)-(xvi), можуть також мати значення множини, якщо в конде R3 - феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3,4тексті прямо не зазначено інше. дихлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-хлорофеніл, 4"Агоніст" означає сполуку, яка посилює активметоксифеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, ність іншої сполуки або рецепторного сайту, інши2,4-дихлорфеніл, 3-метансульфоніл феніл, 2ми словами, як це відомо фахівцям у цій галузі, метансульфонілфеніл, 2-карбамоілфеніл, 3[див. також, наприклад, Goodman and Gilman, "The метансульфонілфеніл, 4-метансульфонілфеніл, 3Pharmacological Basis of Therapeutics, 7 ed., "p.35, фторфеніл, нафтил, 2,4-дифторфеніл, 2Macmillan Publ. Company, CANADA (1985)]. ціанофеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 5-фтор-2"Алкіл" означає одновалентний лінійний або метилфеніл, 5-хлорнафтил. розгалужений насичений вуглеводневий компо(xviii) Сполука за будь-яким з пп.(xiii)-(xvii), нент, що складається тільки з атомів вуглецю і де R3 - 4-фтор-2-метилфеніл, 2-гідроксифеніл, водню, і має 1-12 атомів вуглецю. "Нижчий алкіл" 4-піперазин-1-іл або 2,3-дигідробензо[ означає алкільну групу що має 1-6 атомів вуглецю. 1,4]діоксиніл. Алкільні групи, наприклад, включають але не об(хіх) Сполука за будь-яким з пп.(i)-(xvii), межуються переліченими: метил, етил, пропіл, де R3 - феніл, 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл. ізопропіл, n-бутил, ізобутил, sec-бутил, трет-бутил, (хх) Сполука за п.(хііі), пентил, n-гексил, октил, додецил, та подібні, а таде R3 - гетероарил. кож спеціально описані в даному документі. (ххі) Сполука за п.(хх), "Алкілен" означає лінійний насичений двоваде R3 - факультативно заміщений ізохінолін, лентний вуглеводневий радикал з 1-6 атомів вугфакультативно заміщений хінолін, факультативно лецю або розгалужений двовалентний вуглеводзаміщений бензотіадіазолін, факультативно заміневий радикал з 3-6 атомів вуглецю, наприклад, щений імідазолін або факультативно заміщений метилен, етилен, 2,2-диметилетилен, пропілен, 2бензоксадіазолін. метилпропілен, бутилен, пентилен, та подібні, а (ххіі) Сполука за п.(ххі), також спеціально описані в даному документі. де R3 - хінолін-8-іл, 2-тіафеніл, 5-хлортіафен"Алкокси" означає компонент формули -ORZ, 2-іл, ізохінолін-5-іл, бензо[1,2,5]тіадизол-4-іл, 1 де Rz - алкільний компонент, визначений вище. метил1Н-імідазол-4-іл або бенПриклади алкокси компонентів включають наступзо[1,2,5]оксадіазол-4-іл. ні, але не обмежуються ними: метокси, етокси, (ххііі) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(ііі), ізопропокси, та подібні, а також спеціально описані де Υ - -SO2-. в даному документі. (xxiv) Сполука за п.(ххііі), "Антагоніст" - це сполука, яка знижує активде R3 - арил або гетероарил. ність або заважає дії іншої сполуки або рецептор(xxv) Сполука за п.(ххііі) або (xxiv), ного сайту, іншими словами, як це відомо фахівде кожний R4, незалежно один від одного, - гацям у цій галузі, див. також, [наприклад, Goodman ло, алкокси або алкіл. and Gilman, "The Pharmacological Basis of (xxvi) Сполука за будь-яким з пп.(xxiii)-(xxv), Therapeutics, 7 ed., "p.35, Macmillan Publ. Company, де R1 i R2 - водень. CANADA (1985)]. (xxvii) Сполука за будь-яким з пп.(xxiii)-(xxvi), "Арил" означає одновалентний циклічний ароде n і p - 2. матичний вуглеводневий компонент, що склада(xxviii) Сполука за будь-яким з пп.(xxiii)-(xxvii), ється з моно- або біциклічного ароматичного кільде m - 0 або 1. ця. Арильна група може бути факультативно (ххіх) Сполука за будь-яким з пп.(xxiii)-(xxviii), заміщеною одним, двома або трьома замісниками, де Z1 - N. переважно одним або двома замісниками, де кож(ххх) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(ііі), ний замісник - це, незалежно гідрокси, ціано, алкіл, де R3 - арил або гетероарил. алкокси, тіол, тіоалкіл, гало, галоалкіл, нітро, амі(хххі) Сполука за п.(ххх), но, моноалкіламіно, діалкіламіно, піперазиніл або де кожний R4, незалежно один від одного, - гапіперадиніл, або інший якщо про це спеціально ло, алкокси або алкіл. вказано. Наприклад, арильні компоненти включа(хххіі) Сполука за п.(хххі), ють наступні, але не обмежується ними, - факульде Z1 - N. тативно заміщений феніл і факультативно замі(хххііі) Сполука за п.(xiv), щений нафтил, та подібні, а також спеціально де R9 - водень. описані в даному документі. (xxxiv) Сполука за п.(хххі), "Циклоалкіл" означає одновалентний насиче5 6 7 8 де R , R , R і R - водень. ний карбоциклічний компонент, що складається з (xxxv) Сполука п.(хххі) або п.(хххіі), моно- або біциклічних кілець. Циклоалкіл може де m - 0. бути факультативно заміщений одним або декільДаний винахід описує методи приготування кома замісниками, такими як, гідрокси, алкіл, алкосполук формули І, композиції що включають спокси, гало, галоалкіл, аміно, моноалкіламіно або луки формули І, методи застосування сполук фодіалкіламіно, крім інших спеціально вказаних. Нармули І. приклад, циклоалкільні компоненти включають, 11 76877 12 але не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, "Модулятор" означає молекулу, яка взаємодіє циклопентил, а також аналогічні описаним тут. з ціллю. Взаємодія включає, але не обмежується, "Циклоалкілалкіл" означає компонент з форагонізм, антагонізм, і подібні описаним тут. мулою - R' - R", де R' - алкілен і R" - циклоалкіл, "Факультативний" або "факультативно" ознавизначений тут, а також аналогічні приведеним чає, що подія, яка послідовно описується, або тут. умова, може відбуватися або дотримуватися, а в "Хвороба" означає будь-яке захворювання, окремих випадках не відбуватися або не дотримуумови, симптоми або ознаки захворювання. ватися. Вирази "гало" і "галоген" використовуються тут "Інертний органічний розчинник" означає розвзаємозамінно і означають такі замісники, як фтор, чинник інертний при умовах реакції, в певному хлор, бром і йод, переважно фтор або хлор. поєднанні, включає, наприклад, бензол, толуол, "Галоалкіл" означає алкіл, визначений тут, в ацетонітрил, тетрагідрофуран, N,Nякому один або більш атом водню може бути задиметилформамід, хлороформ, метиленхлорид міщений однаковими або різними галогенами. Наабо дихлорометан, дихлороетан, діетиловий ефір, приклад, галоалкіл включає -СН2СІ, -CH2CF3, етилацетат, ацетон, метил етил кетон, метанол, CH2CCl3, перфторалкіл (такий як -CF3), a також етанол, пропанол, ізопропанол, трет-бутанол, діоаналогічні описаним тут. ксан, піридин і подібні. За винятком специфічно "Гетероарил" означає моноциклічний або біцинесумісних, розчинники, використані в даному виклічний радикал з 5-12, переважно з 5-10, атомами наході є інертними. в кільці, що має, принаймні, один, два або три ге"Фармацевтично прийнятна" означає таку фатероатома в кільці (N, О або S), атоми, що залирмацевтичну композицію, яка звичайно безпечна, шилися атоми – С. Гетероарил може бути факульне токсична, допустима для використання у вететативно заміщений одним, двома або трьома, ринарії і фармакології. більш ймовірно одним, замісником. Це, можливо "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фанезалежно, гідрокси, ціано, алкіл, алкокси, тіоалрмацевтично прийнятну сіль початкової сполуки, кіл, гало, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксикарбовизначену тут, що має необхідну фармакологічну ніл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, активність. Такі солі включають ті, що утворені піперазиніл, піперидиніл або карбоніламіно, перенеорганічними кислотами, такими як хлоро- і броважно гало або алкіл, крім інших спеціально вкамоводнева, сірчана, азотна, фосфорна; заних. Наприклад, гетероарильний компонент або утворені органічними кислотами, такими включає, але не обмежується, оксазолін, тіазолін, як ацетатна, бензолсульфонова, бензойна, кампіразиніл, тіофеніл, фураніл, піраніл, хінолініл, форсульфонова, лимонна, етансульфонова, фуізохінолініл, бензофурол, бензотіофеніл, бензотіомарова, глюкогептонова, глюконова, глютамова, піраніл, бензоімідазоліл, бензооксазоліл, бензоокгідроксинафтонова, 2-гідроксиетансульфонова, садіазоліл, бензатіазоліл, бензотіадіазоліл, бензомолочна, малеїнова, оксибурштинова, малонова, піраніл, ізоіндоліл, а також аналогічні описаним мигдальна, метансульфонова, муконова, 2тут. нафталінсульфонова, пропіонова, саліцилова, "Гетероциклоаміно" означає насичене кільце, сукцинінова, винна, р-толуолсульфонова, тримеде, принаймні, один атом кільця є Ν, ΝΗ або Nтилацетатна і т.п.; алкіл, а атоми кільця, що залишилися приймають солі, утворені при заміщенні Η-протона початформу алкіленової групи або тих груп, які спеціакової сполуки іоном металу, наприклад, іоном лульно описані тут. жного, лужноземельного металу або іоном алюмі"Гетероцикліл" одновалентний насичений комнію; понент, що складається з одного або трьох кілець, або комплексні з органічною і неорганічною що включають один, два або три гетероатома (Ν, основою. Прийнятні органічні основи включають Ο або S). Гетероцикліл може факультативно замідиетаноламін, етаноламін, N-метилглюкамін, трищатися одним, двома або трьома, переважно одетаноламін, трометамін і подібні. Прийнятні неорним або двома, замісниками, незалежно, такими ганічні основи включають гідроксид алюмінію, гідяк, гідрокси, алкіл, алкокси, тіоалкіл, гало, галоалроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію і кіл, гідроксиалкіл, алкоксикарбоніл, аміно, алкілагідроксид натрію. міно, діалкіламіно, амінокарбоніл або карбоніламіПереважно фармацевтично прийнятні солі - це но, крім інших спеціально вказаних. Приклади солі, що утворені ацетатною, хлороводневою, сіргетероциклічних компонентів включають, але не чаною, метансульфоновою, малеїновою, фосфоробмежуються переліченим, морфолініл, піперазиною, винною, лимонною кислотами та натрієм, ніл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, а кальцієм, калієм, цинком і магнієм. також аналогічні описаним тут. Зрозуміло, що всі згадані фармацевтично при"Група, що заміщається" означає групу або йнятні солі, розчинні (сольвати) або кристалічні атом, здатні заміщатися в умовах реакції. Цей ви(поліморфи), є фармацевтично прийнятними, як раз є умовно прийнятим в хімії органічного синтевизначено тут. зу. Приклади груп, що заміщаються включають, "Проліки" означає фармакологічно неактивну але не обмежуються, галоген, алкан або ариленеформу сполуки, яка повинна бути перетворена в сульфонілокси, такий як метансульфонілокси, обміні речовин in vivo, наприклад, біологічними етанесульфонілокси, тіометил, бензолсульфонілорідинами або ензимами, які, після ведення об'єкту кси, тосилокси, тіенілокси, дигалофосфіноілокси, фармакологічно активних форм сполук забезпефакультативно заміщений бензілокси, ізопропілокчують досягнення бажаного фармакологічного си, ацилокси, а також аналогічні описаним тут. ефекту. Проліки можуть бути метаболічно змінені 13 76877 14 перед абсорбцією, протягом абсорбції, після абсоВирази "описані вище" і "описані тут", коли ворбції або специфічним чином. Хоч метаболізм відни відносяться до словосполучень з перемінними бувається для багатьох сполук в печінці, майже всі значеннями, означають, що дане словосполучення інші тканини і органи, особливо легені, можуть включає у вигляді посилання загальне широке також здійснювати метаболізм у різній мірі. Пролізначення, а також переважні, більш переважні і кові форми сполук можуть використовуватися, самі переважні значення даного словосполучення, наприклад, для поліпшення біологічної цінності, якщо вони вказані. для маскування або зменшення неприємних відВирази "лікувальний" або "лікування" хвороби чуттів під час прийому, такого як гіркий смак або включають: шлунково-кишкове подразнення, для поліпшення а) попередження хвороби, тобто запобігання розчинності при внутрішньовенному застосуванні, розвитку клінічних симптомів хвороби у суб'єкта, для пролонгування або уповільненого вивільненякий може бути незахищеним або схильним до ня, для забезпечення сайт-специфічної доставки хвороби, незважаючи на досвід або вияв симптосполуки. Це стосується приведених тут сполук, мів хвороби; включаючи пролікові форми сполук. б) гальмування хвороби, тобто сповільнення "Захисна група" або "група, що захищає" ознарозвитку хвороби або її клінічних симптомів; або чає групу, яка виборче блокує певний реактивний в) полегшення хвороби, тобто хворобливого сайт мультифункціональної сполуки так, що хімічстану, спричиненого температурою або постійним на реакція може виконуватися виборче на інших погіршенням хвороби або її клінічних симптомів. незахищених реактивних сайтах в значенні, що Вирази "обробний", "той, що контактує", "той, умовно прийнято в хімії синтезу. Певні процеси у в що впливає" по відношенню до хімічних реакцій цьому винаході залежать від захисних груп у блоці означають додавання або змішування двох або з активними атомами азоту і/або кисню, присутніх більше реагентів у придатних умовах для отрив реагуючих речовинах. Наприклад, вирази "амінмання показаного і/або бажаного продукту. Бажазахисна група" і "азот-захисна група" використовуно, щоб реакція отримання показаного і/або бажаються тут взаємозамінно і посилаються на органіного продукту, могла не обов'язково бути чні групи, призначені для захисту атома азоту від безпосередньо результатом комбінації двох реанебажаних реакцій протягом синтезу. Типові азотгентів, що змішали, тобто може бути одна або бізахисні групи включають, але не обмежуються, льше проміжних сполук, які утворяться при змішутрифторацетіл, ацетамід, бензил, бензилоксикарванні, що в кінцевому результаті призведе до боніл (карбобензилокси, КБЗ), рутворення показаного і/або бажаного продукту. метоксибензилоксикарбоніл, рВ основному, номенклатура, що використовунітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл ється в цій заявці, засновується на AUTONOM™ (БОК) і подібні. Фахівцям цієї галузі буде відомо, як (ν.4.0), що є компьютерізованою системою Бельшвибрати групу для полегшення уникнення наступтейнського інституту для номенклатури Міжнародних реакцій і для здатності чинити їм опір. ної спілки теоретичної і прикладної хімії (ШРАС). "Сольвати" означають розчинні домішки, які Хімічні структурні формули, приведені тут, були містять стехіометричні або нестехіометричні кільприготовані з використанням системи ISIS® (v.2.2). кості сольвентів. Деякі сполуки мають тенденцію Будь-яка відкрита валентність вуглецевого, азотпоглинати певний відсоток молекул сольвенту в ного або кисневого атомів в хімічних структурних кристалічному стані, формуючи сольвати. Коли формулах означає тут присутність водню. сольвентом є вода, формується гідрат, коли сольЗ одного боку, даний винахід подає сполуку вент - спирт, формується алкоголят. Гідрати утвоформули І: рюються комбінацією одною або декількома молекулами води з одною молекулою субстанції, при цьому вода зберігає молекулярну будову - Н2О, такі комбінації здатні формувати від одного до кількох різних гідратів. Вираз "об'єкт" означає ссавців і не ссавців. Ссавці, представники класу Ссавців, включають, але не обмежуються переліченим, людей, приматів, таких як шимпанзе і мавп інших видів; велику рогату худобу, коней, овець, кіз і домашніх свиней; кролів, собак і кішок; лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щури, миші, морські свинфармацевтично прийнятну сіль або проліки, ки і т. п. Приклади не ссавців включають, але не де m - ціле число від 0 до 3, переважно 0 обмежуються, птахів і т. п. Вираз "об'єкт" не ознаабо 1; чає особливості статі і віку. n - 2 або 3; переважно n - 2; "Терапевтично ефективна доза" означає кільp - 2 або 3; переважно p - 2; кість сполуки, яка регулює стан хвороби об'єкта, Υ - -S(O2)- або -S(O2)-N(R10)-, де R10 - водень достатню для лікування хвороби. "Терапевтичного або нижчий алкіл; переважно Υ - -S(O2); ефективна доза" буде варіювати в залежності від Ζ1 - СН або Ν; переважно Ζ1 - Ν; сполуки, від стану хвороби, ускладнень хвороби, кожний з R1 і R2, незалежно один від одного, віку і стану здоров'я об'єкта, направлення і форм водень або алкіл; переважно R1 і R2- водень; лікування, рішення лікаря-куратора або ветеринаR3 - алкіл, арил, галоалкіл, гетероцикліл або ра, і інших факторів. 15 76877 16 гетероарил; переважно R3 - арил або гетероарил; У одному специфічному варіанті здійснення, кожний R4, незалежно один від одного, - гало, R3 - арил. Переважніше, R3 -факультативно заміa алкіл, галоалкіл, алкокси, ціано, -SO2R , -C(=O)щений феніл або заміщений нафтил. ПереважніNRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)ше, R3 - феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3,4b b a R або -N(R )-SO2-R , дихлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4a де кожний R , незалежно один від одного, метоксифеніл, 3,5-дихлорофеніл, 2,6алкіл або галоалкіл, кожний Rb і Rc, незалежно дихлорофеніл, 2,4-дихлорофеніл, 3один від одного, - водень, алкіл або галоалкіл; метансульфонілфеніл, 2-метансульфонілфеніл, 2переважно кожний R4, незалежно один від одкарбомоілфеніл, 3-метансульфонілфеніл, 4ного, - алкіл, галоген або алкокси; більш переважметансульфонілфеніл, 3-фторфеніл, нафтил, 2,4но кожний R4 , незалежно один від одного, - хлор, дифторфеніл, 2-ціанофеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, метил або метокси; 2-метил-5-фторфеніл або 5-хлорнафтил. кожний R5, R6, R7 і R8 , незалежно один від одУ іншому специфічному варіанті здійснення, R3 ного, - водень або алкіл; переважно - переважно феніл або гало-заміщений феніл. ПеR5, R6, R7 і R8 - водень; реважніше, R3 - феніл, 2-хлорзамещений феніл 9 R - водень, алкіл, циклоалкіл або бензил; або або 2-фторзамещений феніл. R9 і один з R5, R6, R7 або R8 разом з атомами, до Крім того, в іншому варіанті здійснення, R3 яких вони прикріплені, утворюють гетероциклоагетероарил. Переважно R3 -факультативно замімінне кільце з 5-7 кільцевими атомами; переважно щений ізохінолініл, факультативно заміщений тіоR9 - водень. феніл, факультативно заміщений бензотіадіазоліл, Зрозуміло, що предмет даного винаходу охопфакультативно заміщений імідазоліл або факульлює не тільки різні ізомери, які можуть існувати, тативно заміщений бензоксадіазоліл. Переважніале також різні суміші ізомерів, які можуть формуше R3 - хінолін-8-іл, 2-тіофеніл, 5-хлортіофен-2-іл, ватися. До того ж, предмет даного винаходу охопізохінолін-5-іл, бензо[1,2,5]тіадіазол-4-іл, 1-метиллює сольвати і солі сполуки формули І. 1Н-імідазол-4-іл або бензо[1,2,5]оксадіазол-4-іл. У одному варіанті здійснення, сполука формуДодатково, комбінації переважних груп, описали І має формулу: них тут, будуть формувати інші переважні варіанти здійснення. Наприклад, в одному особливо переважному варіанті здійснення, Z1 - N, m - 1, n - 2, p 2, R3 - 2-хлорфеніл, Υ - -SO2-, R - хлор і R5, R6, R7 і R8 - водень. Таким чином, різноманіття переважних сполук втілюється в даному винаході. Зразки сполук Формули І у відповідності з винаходом подані в таблиці 1, яка визначає відпо1 2 3 4 5 6 7 8 9 де R , R , R , R , R , R , R , R , R , m, n, p і Υ відні експериментальні зразки, дані нижче. описані тут. У іншому варіанті здійснення, сполука формули І має формулу: де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p і Υ описані тут, більш детально, де n - 2, p - 2, Υ - S(O2)- і R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 - водень. Сполука формули І може бути подана формулою: де R3 і R9 - описані тут. 17 76877 18 19 76877 20 21 76877 22 Інший аспект даного винаходу передбачає композицію, що містить в собі терапевтично ефективну дозу сполуки формули І і фармацевтично прийнятного носія. Крім того, інший аспект даного винаходу передбачає метод лікування хвороби центральної нервової системи у об'єкта, включаючи введення об'єкту терапевтично ефективної дози сполуки формули І. Переважно до хвороби відносяться психози, шизофренія, маніакальна депресія, неврологічні порушення, дефіцит уваги, порушення пам'яті, хвороба Паркінсона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Альцгеймера і хвороба Гунтінгтона. Наступний аспект даного винаходу передбачає метод лікування порушень шлунковокишкового тракту, що містить в собі терапевтично ефективну дозу сполуки формули І. Інший аспект даного винаходу передбачає метод отримання сполуки формули І. Сполуки даного винаходу можуть бути зображені різними способами в схемах реакцій синтезу, показаних і описаних нижче. Початкові матеріали і реагенти, що використовуються в приготуванні цих сполук, звичайно легко доступні у комерційних постачальників, таких як Хімічна компанія Олдріч, або отримані відомими фахівцям методами, що мають місце [в таких описах, як Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1991, т.1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, т.1-5 і доповнення; і Organic Reactions, Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1991, т.1-40]. Схеми подальших реакцій синтезу ілюструють деякі методи отримання сполук даного винаходу і різні модифікації цих схем реакцій синтезу допоможуть фахівцям цієї галузі розкрити зміст даного опису. Початкові і проміжні речовини схем реакцій синтезу можуть бути ізольовані і рафіновані, коли необхідно, при використанні певної техніки, що включає, але не обмежується, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію і т.п. Отримані таким чином речовини можуть характеризу 23 76877 24 ватися з використанням певних показників, вклю80°С до 110°С. Більш переважно, температура ~ чаючи фізичні константи і дані спектрального ана95°С. Проте, буде належним чином оцінено те, що лізу. температура реакції приєднання не обмежується Крім передбачених технічними умовами, реакцим діапазоном. Температура реакції приєднання ції, описані тут переважно проводяться в інертній може значно варіювати в залежності від природи атмосфері при атмосферному тиску і при темперасубстрату і від інших факторів, таких як каталізатурі від -78°C до 150°С, більш переважно від 0°С тор приєднання, концентрація кожного компонента до 125°С, найбільш переважно при кімнатній (або і т.п. навколишній) температурі ~ 20°3. Час реакції приєднання формули II і III може У одному варіанті здійснення, сполуки формутакож широко варіювати в залежності від різних ли І, де Z1 - N, отримані реакцією приєднання між факторів, таких як указано вище. Як правило, час арильним галогеном формули II: реакцій приєднання знаходиться у діапазоні від 5 до 72 годин, переважно - від 8 до 15 годин, типовий час реакцій приєднання - 12 годин. Після реакції приєднання, захисна група R11 сполуки формули IV видаляється при звичайних умовах реакції, і гетероцикліл заміщений феніл перетворюється на гетероцикліл заміщений феніл формули V, що не має захисної групи: і гетероциклілом формули III: Отримано гетероцикліл заміщений феніл формули IV: де R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, і p - описані тут; X1 - галоген, переважно - бромід; і R11 азот захисна група або -Y-R3 (де Υ і R3 - описані тут). Реакція приєднання між сполуками формули II і III типово проводяться в інертних органічних сольвентах, таких як толуол або ксилол, при наявності каталізаторів приєднання. Відповідні каталізатори приєднання включають суміш каталізаторів перехідних металів, таких як джерело паладію (наприклад, трис (дибензиліденацетон) паладій(О) і ацетат паладію), і відповідні фосфінові ліганди, такі як 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, і три-о-толілфосфін. У деяких випадках, основи також додають до реакцій з'єднання. Відповідні основи включають ненуклеофільні або просторово ускладнені основи, такі як карбонати, бікарбонати і метал трет-бутилати (наприклад, трет-бутилат натрію, трет-бутилат калію). Реакція приєднання між сполуками формули II і формули III звичайно потребують підвищеної температури діапазону від 50-150°С. Переважно, температурний діапазон реакцій приєднання - від Умови для зняття дії захисної групи сполуки формули IV варіюють в залежності від природи захисної групи R11. Відповідні реакційні умови для зняття захисної дії добре відомі фахівцям цієї галузі. [Дивись, наприклад, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е видання, T.W. Greene і P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1999, які включені тут посиланнями]. Видалення захисної групи гетероцикліл заміщеного фенілу формули V - є взаємодія із сполукою формули: R3-Y-W, де W - активуюча група, що призводить до отримання сполуки формули І. Придатна активуюча група, W, добре відома фахівцям цієї галузі. Наприклад, W може бути сульфоніл-групою (SO2). Типові активуючі групи включають також галогени, переважно хлорид. Умови реакції, що знімає дію захисної групи гетероцикліл заміщеного фенілу формули V, із сполукою формули R3-Y-W може включати основу. Відповідні основи включають слабконуклеофільні або ненуклеофільні основи, такі як карбонати, бікарбонати, пірилін, стерично заблоковані третинні аміни і інші відомі основи. Діапазон температур реакції залежить від різних факторів, що включають реакційну здатність реагентів. Звичайно, температурний діапазон реакції приєднання складає від -78°С до кімнатної температури. Переважно від -78°С до 0°С. З іншого боку, сполука формули І може бути отримана реакцією галогенування арилу формули: із сполукою формули: R3-Y-W для отримання 25 галогенованого фенілу формули VII: 76877 26 відносне здоров'я об'єкта; ефективність використання сполуки, шляхи і форми введення, показання для введення визначаються лікарем-куратором. Будь-який фахівець, що лікує вказані хвороби, зможе без додаткових експериментів, опираючись на власний досвід і інформацію даного опису, встановити терапевтично ефективну дозу сполук за даним винаходом для даної хвороби. Умови реакції взаємодії сполуки формули VI із Взагалі, сполуки за даним винаходом будуть 3 сполукою формули R -Y-W схожі з описаними вивводитися як фармацевтичні препарати, включающе для взаємодії сполуки формули V з деякими чи прийнятні для орального (включаючи внутрішактивованими взаємодіючими реагентами. ньоротового і під'язичного), ректального, назальОтриманий галогенований феніл сполуки фоного, місцевого, пульмонального, вагінального або рмули VII з'єднують потім з гетероциклічною спопарентерального (включаючи внутрішньом'язоволукою формули: го, внутрішньоартеріального, внутрішньотекального, підкожного і внутрішньовенного) введення або в формі інгаляції або інсуфляції. Переважний спосіб введення - це, звичайно, режим орального застосування відповідної денної дози, який може бути встановлений згідно з ступенем захворювання. Сполука або сполуки за даним винаходом разом з одним або більш відповідними допоміжними засобами, носіями або розчинниками можуть бути в присутності каталізатора для отримання вміщені в фармацевтичні композиції і лікарські сполуки формули І. Ці умови реакції схожі з описаформи. Фармацевтичні композиції і лікарські форними вище для взаємодії сполуки формули II із ми можуть бути складені певними інгредієнтами в сполукою формули III. певних пропорціях з доданням або без активних Більш специфічні деталі для отримання спосполук або компонентів, лікарські форми можуть луки формули І описані в розділі Приклади. містити будь-які прийнятні ефективні дози активСполуки винаходу мають виборчу споріднених інгредієнтів сумірні з денними дозами, що планість до 5-НТ6 рецептору, і мається намір викоринуються для застосування. Фармацевтичні компостати їх в лікуванні ряду порушень ЦНС, таких як зиції можуть застосовуватися в твердому стані, як хвороба Паркінсона, хвороба Гантінгтона, тривожтаблетки або капсули, пластичні субстанції, пороність, депресія, маніакальна депресія, психоз, епішки, пролонговані суміші або рідини, такі як мікслепсія, нав'язливий невроз, мігрень, хвороба Альтури, суспензії, емульсії, еліксири або капсули для цгеймера, порушення сну, харчові порушення такі орального застосування або в формі супозиторіїв як анорексія і булемія, приступи паніки, гіперактидля ректального і вагінального введення або в вність дефіциту уваги (ADHD), дефіцит уваги формі стерильних розчинів для парентерального (ADD), абстиненція, викликана зловживанням ковикористання. Склади, що містять більше за 1мг каїну, етанолу, нікотину і бензодіазепіну, шизофактивного інгредієнта або, приблизно, від ~ 0,01 до ренія, а також порушення, що викликані спіналь100мг в таблетці, відповідають прийнятному зразною травмою і/або порушенням голови, таким як ку лікарської форми. гідроцефалія. Планується використання таких Сполуки за даним винаходом можуть бути досполук в лікуванні ряду гастеро-інтеральних порузованими лікарськими формами орального ввешень, таких як порушення кишечнику. дення, що широко варіюють. Фармацевтичні споФармакологія сполук за даним винаходом вилуки і дозовані форми можуть включати сполуку значається загальноприйнятими методиками. Меабо сполуки за даним винаходом або їх фармацетоди in vitro для визначення спорідненості сполук, втично прийнятні солі як активні компоненти. Фарщо аналізуються до 5-НТ6 рецептору шляхом рамацевтично прийнятні носії можуть бути або твердіолігандного зв'язування і функціональних дослідими або рідкими. Тверді форми препарату дів, описані в Прикладі 4. включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, Даний винахід включає фармацевтичні компокрохмальні капсули, супозиторії і дисперсні гранузиції, що складені, принаймні, з одної сполуки за ли. Тверді носії можуть бути однією або декількоданим винаходом або індивідуального ізомеру, ма речовинами, які можуть діяти як розбавителі, рацемічної або не рацемічної суміші ізомерів, або смакові добавки, розчинники, мастила, консерванфармацевтично прийнятної солі або сольвату, ти, агенти, що зв'язують речовини, агенти, що руйразом з, принаймні, одним фармацевтично допуснують компоненти препарату, або матеріали, що тимим носієм і, факультативно, з іншими терапевкапсулюють. Носії у порошках - це, звичайно, тонтичними і/або профілактичними агентами. ко дисперговані тверді речовини, які змішані з доВзагалі, сполуки даного винаходу будуть ввобре подрібненою активною сполукою. У таблетках дитися в терапевтично ефективній дозі будь-яким активна сполука звичайно змішана з носієм, що прийнятним способом для введення агентів, які має необхідну зв'язуючу здатність в прийнятних служать схожим потребам. Прийнятна доза станопропорціях, і ущільнена до відповідної форми і вить 1-500мг в день, переважніше - 1-100мг в день розміру. Порошки і таблетки переважно містять від і більш переважно - 1-30мг в день, в залежності від 1 до 70% активної сполуки. Прийнятні носії вклюряду факторів, таких як ускладнення хвороби, вік і 27 76877 28 чають, але не обмежуються, карбонат магнію, стебути лікарською формою з водною або масляною арат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декосновою і звичайно містять один або декілька агестрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюнтів, що емульсують, стабілізують, диспергують, лозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, суспендують, загущують або забарвлюють. Лікарлегкоплавкий віск, масло какао і т. п. Вираз "преські форми, що прийнятні для місцевого ротового парат" має на увазі активну сполуку з носієм, що введення, включають таблетки, що містять активні забезпечує капсулювання активної сполуки з носіагенти на смаковій основі, звичайно сахарозі і каями або без. Подібним чином виготовлені капсули меді або трагаканті; пастилки, що містять активний і пастилки, таблетки, порошки, пілюлі можуть бути інгредієнт на інертній основі, такій як желатин і в твердому стані, що прийнятно для орального гліцерин, або сахарозу і камедь; і рідини для половведення. скання рота, що містять активний інгредієнт в приІнші форми, що прийнятні для орального ввейнятному рідкому носії. дення, включають рідкі форми препаратів: емульСполуки за даним винаходом можуть бути лісії, сиропи, еліксири, водні розчини, водні суспенкарською формою для застосування як супозитозії; або тверді форми препаратів, які можуть бути рії. Легкоплавкий віск, такий як суміш жирнокислоперетвореними безпосередньо перед вживанням в тних гліцеридів, або масло какао, плавляться, і рідку форму препаратів. Емульсії можуть бути пеактивний компонент рівномірно розподіляється, ретворені в розчини, наприклад, в рідкі пропіленгнаприклад, перемішуванням. Розплавлена гомоліколеві розчини, або можуть містити агенти, що генна суміш потім заливається у відповідну по роемульсують, наприклад, такі як лецетин, сорбітан зміру форму, охолоджується і твердішає. моноолеат або аравійську камедь. Рідкі розчини Сполука даного винаходу можуть бути лікарможуть бути виготовлені шляхом розчинення акською формою для вагінального введення. Вагінативної сполуки у воді з доданням прийнятних барльні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни вників, смакових добавок, стабілізаторів і загусниабо спреї містять в добавок до активного інгредієків. Рідкі суспензії можуть бути отримані шляхом нту відомі відповідні носії. тонкого диспергування активної сполуки у воді з Сполуки за даним винаходом можуть бути лів'язкими матеріалами, такими як натуральна або карською формою для назального введення. Розсинтетична гума, смола, метилцелюлоза, натрій чини або суспензії вводяться в носову порожнину карбоксиметилцелюлоза і іншими добре відомими традиційним шляхом, наприклад, піпеткою, крапесуспендуючими агентами. Тверда форма препаральницею або за допомогою спрея. Технологія притів включає розчини, суспензії, емульсії, і може готування лікарської форми може передбачати містити в добавок до активного компоненту барводиночні упаковки або упаковки для багаторазовоники, смакові добавки, стабілізатори, буфери,го прийому. У випадку з крапельницею або піпетштучні або натуральні підслащувачі, дисперсанти, кою пацієнту може вводитися відповідний заздалезагусники, розчинники і т.п. гідь встановлений об'єм розчину або суспензії. У Сполуки даного винаходу можуть бути лікарвипадку зі спреєм, це може бути досягнуте, наприською формою для парентерального введення клад, дозуванням розпилення пульверизаторним (наприклад, шляхом ін'єкції, такої як, введення насосом. кульки або тривале вливання) і може бути предСполуки за даним винаходом можуть бути ліставленим як елемент дозованої форми в ампукарською формою для аерозольного введення лах, заздалегідь заповнених шприцах, інфузіях безпосередньо в респіраторний канал і включати маленького об'єму або в мульти-дозованих конвнутришньоназальне введення. Сполука звичайно тейнерах з доданням консерванту. Композиції моє у вигляді дрібних часток порядку 5мкм і менше. жуть приймати таку форму як суспензії, розчини Такий розмір часток може бути отриманий відомиабо емульсії в масляних або водних наповнювами методами, наприклад, шляхом мікронізації. чах, наприклад, емульсії у водному поліетиленгліАктивний інгредієнт вміщують в герметичну упакоколі. Приклади масляних або неводних носіїв, розвку з прийнятним пропелентом, таким як хлорфтобавителів, розчинників або наповнювачів ркарбон (CFC), наприклад, дихлордифторметан, включають пропіленгліколь, поліетиленгліколь, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, або рослинні масла (наприклад, оливкове) і органічний діоксидом вуглецю або іншими прийнятними газаефір, придатний для ін'єкції (наприклад, етилолеами. Аерозоль може також містити поверхневотний), і можуть містити агенти, що консервують, активну речовину, таку як лецетин. Доза лікарськозволожують, емульсують, суспендують, стабілізуго препарату може контролюватися дозаторним ють і/або диспергують. З іншого боку, активний клапаном. З іншого боку, активний інгредієнт може інгредієнт може бути в формі порошку, що отриприймати форму сухого порошку, наприклад, поманий стерильною ізоляцією твердої фази або рошкоподібної суміші сполуки і прийнятної порошліофілізацією з розчину для перетворення перед коподібної основи, такої як лактоза, крохмаль, повживанням прийнятним наповнювачем (наприхідні крохмалю, такі як гідроксипропілметил клад, стерильною піроген-вільною водою). целюлоза і полівінілпіролідин (PVP). ПорошкопоСполуки за даним винаходом можуть бути лідібний носій формує гель в назальній порожнині. карською формою для місцевого застосування на Порошкоподібна композиція може бути представшкірі у вигляді мазі, крему, лосьйону або трансделена в елементарній дозованій формі, наприклад, рмального пластиру. Мазі і креми можуть, наприв капсулах або ампулах, наприклад, желатинових, клад, бути лікарською формою з водною або масякими порошок вводиться шляхом інгаляції. ляною основою з доданням прийнятних загусників Якщо необхідно, лікарська форма може бути і/або агентів, що желатинують. Лосьйони можуть приготована адаптованої до оболонки кишечнику 29 76877 30 для тривалого вивільнення введеного активного сиду натрію (30мл). Через 3 години при навколишінгредієнту, що можна контролювати. Наприклад, ній температурі шари розділили, органічну фазу сполуки за даним винаходом можуть бути лікарсьпромили водою (2 50мл), додали водний розчин кою формою для трансдермального або підкожнокарбонату натрію (50мл), висушили (K2СО3), випаго способу доставки ліків. Ці системи доставки рили у вакуумі і осадок очистили колонною хромапереважні, коли необхідне тривале вивільнення тографією (силікагель, гексан/етил ацетат 7:3). сполуки, і якщо пацієнт згоден з режимом лікуванОтримали 8-бром-6-хлор-2,3-дигідроня, що передбачає розріз шкіри. Сполуки при трабензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензилонсдермальній системі доставки часто фіксують на вий ефір у вигляді масла (3,47г, 98%). Зразок пешкірі липкими твердими агентами. Необхідна спорекристалізували (етанол-вода). (MS: MH+=383. лука може також знаходитися в комбінації з агенТемпература плавлення (М. Р.)=950-977°С.) тами, що посилюють проникнення, наприклад, Подібним чином отримали озон-(1-додекалазоциклогептан-2-он). Системи 8-бром-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4доставки, що забезпечують тривале вивільнення, карбонової кислоти бензиловий ефір (81%); вводяться в субдермальний шар оперативним 8-бром-6-метокси-2,3-дигідровтручанням або ін'єкцією. Субдермальні імплантабензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензилоти капсульованої сполуки мають розчинну ліпідній вий ефір; оболонку, наприклад, силікон або біорозчинний 8-бром-6-фтор-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазинполімер, наприклад, полімолочна кислота. 4-карбонової кислоти бензиловий ефір; Фармакологічні препарати мають прийнятні 8-бром-6-трет-бутил-2,3-дигідроелементарні дозовані форми. У такій формі пребензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензилопарат розділений на елементарні дози, що містять вий ефір. певні кількості активного компоненту. Елементарна дозована форма може бути розфасованим препаратом, розфасування передбачає дискретні кількості препарату, такі як пакетовані таблетки, Метод В: Синтез 8-бром-6-метил-2,3-дигідрокапсули і порошки в пляшечках або ампулах. Табензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензилокож, елементарна дозована форма може являти вого ефіру собою капсулу, таблетку або пастилку, або це моРозчин бензил хлорформіат (1,32г, 0,008моль) же бути певна кількість будь-яких інших розфасов дихлорметані (20мл) додали по краплях в азоті ваних форм. до розчину, що охолоджений до 0°С, 8-бром-6Інші прийнятні фармацевтичні носії і їх компометил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину (1,78г, зиції [описані в Remington: The Science and 0,007моль) і піридину (1,06г, 0,013моль) у дихлорPractice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, метані (40мл). Через 1 годину при навколишній Mack Publishing Company, 19TH edition, Easton, температурі додали 10% розчин соляної кислоти. Pennsylvania]. Зразки фармацевтичних композицій, Шари розділили, органічну фазу промили водою що містять сполуки за даним винаходом, описані в Прикладах 6-12. (2 50мл), висушили (Na2SO4), концентрували і ПРИКЛАДИ отримали 8-бром-6-метил-2,3-дигідроПриклад 1 бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензилоЦей приклад ілюструє метод отримання сповий ефір у вигляді безбарвного масла (2,34г, 96%), луки формули І з використанням схем синтезу, що який був використаний на етапі 2 без очищення. приведені нижче: Метод А: Синтез 8-бром-6-хлор-2,3дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензилового ефіру Бензил хлорформіат (1,877г, 0,011моль) був доданий по краплях до розчину 8-бром-6-хлор-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину (2,85г, 0,01моль) в суміші 1:1 етилацетату (30г) і 10% водного гідрок Синтез 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1іл)-6-хлор-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4карбонової кислоти Три вузькогорлих колби наповнили трисом (дибензиліденацетон)-дипалладіум-(О) (21,5г, 0,024ммоль, 2моль % Pd), (±)-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилом (36,4мг, 0,059ммоль, 5моль %) і натрію трет-бутоксидом (159мг, 1,65ммоль) і промили з азотом. Додали розчин 8-бром-6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір (450мг, 1,18ммоль) і піперазин-1карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (263мг, 1,41ммоль) в толуолі (2мл). Суміш нагріли до 95°С і перемішували 12 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, адсорбували етилацетатом профільтрували крізь силіт і випарили. Неочищені матеріали очистили flash хроматографією 31 76877 32 (силікагель, гексан/етил ацетат 7:3), отримали 8карбонової кислоти бензилового ефіру (640мг, (4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6-хлор-2,31,32ммоль) в етанолі (10мл) гідрували при тиску дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти 50 psi (фунт на квадратний дюйм) в присутності бензиловий ефір у вигляді безбарвного масла паладію на вуглеці протягом 12 годин. Каталізатор (275г, 48%). MS:MH+=488. видалили шляхом фільтрації, фільтрат випарили і Подібним чином, використовуючи відповідний отримали 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8заміщений метил-3,4-дигідро-2Ніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий бензо[1,4]оксазин, отримали наступні сполуки: ефір у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-2,3(350мг, 84%). MS: MH+=320. дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти Подібним чином отримали: бензиловий ефір (66%); 4-(6-метокси-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4] окса8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6зин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти третметил-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової бутиловий ефір; кислоти бензиловий ефір (58%); 4-(6-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-88-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий метокси-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4ефір; карбонової кислоти бензиловий ефір; 4-(6-трет-бутил-3,4-дигідро-2Н8-(4-трет-бутоксикарбоніл-шперазин-1-іл)-6бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової фтор-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. кислоти бензиловий ефір; 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6Їегі-бутил-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4карбонової кислоти бензиловий ефір. Подібним чином, але заміщенням 8-бром6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину на етапі 1 8-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазином Синтез 6-хлор-4-(3-метансульфонілотримали 6-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Ніл)-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кибензо[1,4]оксазину слоти бензиловий ефір. 3-Метансульфоніл-бензолсульфоніл хлорид (80мг, 0,314ммоль) додали невеликими порціями в атмосфері азоту до розчину, що охолоджений до 0°С, 4-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8іл)-піперазин-1-карбонової кислоти третбутилового ефіру (101мг, 0,285ммоль) і піридину (50мг, 0,628ммоль) у дихлорметані (2мл). Через 1,5 години при навколишній температурі додали Метод А: Синтез 4-(6-хлор-3,4-дигідро-2Нводу. Шари розділили, органічну фазу промили бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової концентрованим розчином бікарбонату натрію кислоти бензилового ефіру (R1=СІ) (20мл), висушили (Na2SO4), випарили і отримали Розчин 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-14-[6-хлор-4-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)іл)-6-хлор-2,3-дигідро-бензо [1,4] оксазин-43,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл]-піперазин-1карбонової кислоти бензилового ефіру (870мг, карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді 1,79ммоль) в етанолі (Юмл) гідрували при атмосмасла (150мг, 91%). ферному тиску при 10% Pd/C (75мг) протягом 0,5 Неочищений матеріал розчинили в етанолі години. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, (1мл) і очистили в розчині 10% соляної кислоти в фільтрат випарили. Неочищені матеріали очистиетанолі (Імл). Суміш випаровували на водяній бані ли flash хроматографією (силікагель, гексан/етил протягом 15 хвилин. Білі кристали осадили при ацетат 1:1), отримали 4-(6-хлор-3,4-дигідро-2Нохолоджуванні до навколишньої температури, бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової промили холодним етанолом. Висушили під вакукислоти бензиловий ефір у вигляді білої піни умом і отримали 6-хлор-4-(3-метансульфоніл(450мг, 71%). MS:MH+=354. бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2НПодібним чином, отримали наступні сполуки: бензо[1,4]оксазину сіль хлороводневої кислоти у 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)вигляді білого порошку (130мг, 95%). MS: піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий МН+=472. М. р.147.2-153°С. ефір (95%). MS: MH+=320; Подібним чином, але заміною 34-(6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8метансульфоніл-бензолсульфоніл хлориду на іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий прийнятні арилсульфоніл хлориди і подальшим ефір (95%). MS: MH+=334; зняттям дії захисної групи з використанням три4-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-іл)фторацетатної кислоти отримали наступні сполупіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ки: ефір. 6-хлор-4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-8Метод В: Синтез 4-(3,4-дигідро-2Нпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=412; кислоти трет-бутилового ефіру (R1=Н) 6-хлор-4-(2,4-дифтор-бензолсульфоніл)-8Розчин 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову іл)-6-хлор-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4 33 76877 34 сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=430; дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину з водним формаль6-хлор-4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-8дегідом і NaBH(OAc)3. піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову Подібним чином, але заміною 4-(6-хлор-3,4сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=463; дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-16-хлор-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)-8карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову (3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл]-піперазинсіль трифторацетатної кислоти. MS: ΜΗ+=447; 1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір і замі6-хлор-4-(5-фтор-2-метил-бензолсульфоніл)-8ною 3-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову відповідними арил- або гетеро-арилсульфоніл сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=447; хлоридами у етанолі з подальшим використанням 6-хлор-4-(5-хлор-нафтален-1-сульфоніл)-8для зняття дії захисної групи трифторацетатної піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову кислоти або гарячої хлороводневої кислоти у етасіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=479; нолі, отримали наступні сполуки: 6-хлор-8-піперазин-1-іл-4-(хінолін-84-(4-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-ілсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифтосіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=445; рацетатної кислоти. MS: ΜΗ+=390; 6-хлор-4-(ізохінолін-5-сульфоніл)-8-піперазин4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль три3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифтофторацетатної кислоти. MS: MH+=445; рацетатної кислоти. MS: MH+=390; 2-(6-хлор-8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазинбензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-бензонітрилову 1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трисіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=419; фторацетатної кислоти. MS: MH+=429; 6-хлор-8-піперазин-1-іл-4-(тіофен-24-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазинсульфоніл)-3,4-дигідро-бензо[1,4]оксазинову сіль 1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль тритрифторацетатної кислоти; фторацетатної кислоти. MS: MH+=429; 4-(бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніл)-6-хлор-84-(2,6-дихлop-бензолсульфоніл)-8-піперазинпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову 1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трисіль трифторацетатної кислоти. MS: ΜΗ+=452; фторацетатної кислоти. MS: MH+=429; 6-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-84-(2,4-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазинпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову 1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трисіль трифторацетатної кислоти. MS: МН+=398; фторацетатної кислоти. MS: MН+=429; 6-хлор-4-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-84-(3,5-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазинпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову 1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трисіль трифторацетатної кислоти. MS: МН+=435; фторацетатної кислоти. MS: MH+=429; 4-(бензо[1,2,5]оксадіазол-4-сульфоніл)-6-хлор4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-8-піперазин-18-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Ніл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трибензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кисфторацетатної кислоти. MS: MH+=429; + лоти. MS: ΜΗ =436; 8-піперазин-1-іл-4-(хінолін-8-сульфоніл)-3,46-хлор-4-(4-метансульфонілдигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифторацебензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Нтатної кислоти. MS: MH+=411; бензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кис4-бензолсульфоніл-8-піперазин-1-іл-3,4лоти. дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводнеПодібним чином, але заміною піперазин-1вої кислоти у вигляді білого порошку. MS: карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на етапі МН+=360. М. р.235,8-239,5°С; 2 на N-метил-піперазин і використанням відповід4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-ілного арил- або гетероарил хлориду на етапі 4 з 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоровоподальшим зняттям дії захисної групи соляною дневої кислоти у вигляді білого порошку. MS: кислотою отримали: МН+=390. М. р.246,9-248,8°С; 6-хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-44-(3-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл(нафтален-2-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоровобензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти. дневої кислоти у вигляді білого порошку. MS: MS: MH+=457; МН+=378; 6-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-(44-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-ілметил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоровобензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти. дневої кислоти у вигляді білого порошку. MS: MS: MH+=425. МН+=378; 6-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-(44-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Нпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову бензо[1,4]оксазин отримали також реакцією 6сіль хлороводневої кислоти у вигляді білого поро+ хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1шку. MS: МН =4384 іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину з формальде4-(2-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8гідом у водному розчині в присутності NaBH(OAc)3. піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову Подібним чином, був також отриманий 6-хлор-8-(4сіль хлороводневої кислоти у вигляді білого порометил-піперазин-1-іл)-4-(нафтален-2-сульфоніл)шку. MS: МН+=438; 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин реакцією 6-хлор4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин4-(нафтален-1-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,41-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хло 35 76877 36 роводневої кислоти у вигляді білого порошку. MS: 4-(5-фтор-2-метил-бензолсульфоніл)-6-метилМН+=429; 8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н2-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідробензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кисбензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-фенолову сіль лоти. MS: ΜΗ+=404; + хлороводневої кислоти. MS: ΜΗ =374; 4-(ізохінолін-5-бензолсульфоніл)-6-метил-84-(2-метокси-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоросіль трифторацетатної кислоти. MS: МН+=424; + водневої кислоти. MS: MH =388; 6-метил-4-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)6-піперазин-1-іл-4-(4-піперазин-1-іл8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Нбензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Нбензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кисбензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти. лоти. MS: MH+=376; + MS: MH =443; 4-бензолсульфоніл-6-метил-8-піперазин-1-іл2-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифтобензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-бензамід. рацетатної кислоти; Подібним чином, але заміною 8-бром-6-хлор4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-6-метил-82,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислопіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову ти бензилового ефіру і піперазин-1-карбонової сіль трифторацетатної кислоти; кислоти трет-бутилового ефіру на етапі 2 відповід2-(6-метил-8-піперазин-1-іл-2,3-дигідроно на 8-бром-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4бензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-фенолову сіль карбонової кислоти бензиловий ефір і метил піпетрифторацетатної кислоти. разин з подальшим використанням відповідного Подібним чином, але заміною 4-(6-хлор-3,4арилсульфоніл хлориду на етапі 4 і зняттям дії дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1захисної групи отримали: карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(64-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-(4метокси-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Нпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти. ефір, і заміною 3-метилсульфонілMS: МН+=451; бензолсульфоніл хлориду на відповідні арил- або 4-бензолсульфоніл-8-(4-метил-піперазин-1-іл)гетеро-арилсульфоніл хлориди з подальшим знят3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоровотям дії захисної групи за допомогою трифторацедневої кислоти. MS: MH+=372; татної кислоти або гарячої хлороводневої кислоти 4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-(4-метилв етанолі отримали наступні сполуки: піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-6-метокси-8бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти. піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову MS: MH+=390. сіль хлороводневої кислоти. MS: МН+=406; Подібним чином, але заміною 4-(6-хлор-3,44-бензолсульфоніл-6-метокси-8-піперазин-1дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлорокарбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(6водневої кислоти. MS: MH+=388; метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)4-(2,3-дигідро-бензо[1,4] диоксин-6піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий сульфоніл)-6-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідроефір і заміною 3-метилсульфоніл2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кисбензолсульфоніл хлориду відповідними арил- або лоти. MS: МН+=447; гетероарил-сульфоніл хлоридами з подальшим 6-метокси-4-(нафталін-1-сульфоніл)-8зняттям дії захисної групи за допомогою трифтопіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову рацетатної кислоти в етанолі отримали наступні сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+ =439; сполуки: 4-(2-хлор-бензилсульфоніл)-6-метокси-84-(2-фтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=423; + сіль трифторацетатної кислоти. MS: МН =390; 4-(3-хлор-бензилсульфоніл)-6-метокси-82-(6-метил-8-піперазин-1-іл-2,3-дигідропіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову бензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-бензонітрилову сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=423; + сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH =397; 4-(5-фтор-бензилсульфоніл)-6-метокси-86-метил-8-піперазин-1-іл-4-(тіофен-2піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=420; + сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH =397; 6-метокси-8-піперазин-1-іл-4-(толуол-26-метил-8-піперазин-1-іл-4-(хінолін-8сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=402. сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=424; Подібним чином, але заміною 4-(6-хлор-3,44-(3-фтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(6+ сіль трифторацетатної кислоти. MS: MH =390; фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-8-іл)4-(2,4-дифтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову ефір, і заміною 3-метилсульфонілсіль трифторацетатної кислоти. MS: MH+=408; бензолсульфоніл хлориду на відповідні арил- або 4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8гетеро-арилсульфоніл хлориди з подальшим знятпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову тям дії захисної групи за допомогою трифторацесіль трифторацетатної кислоти. MS: ΜΗ+=425; татної кислоти або гарячої хлороводневої кислоти 37 76877 38 в етанолі отримали наступні сполуки: 0,55ммоль) додали невеликими порціями в атмо6-фтор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8сфері азоту до розчину, що охолоджений до 0°С, піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)сіль хлороводневої кислоти. MS: MH+=394; піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового 4-бензолсульфоніл-6-фтор-8-піперазин-1-ілефіру (161мг, 0,504ммоль) і піридину (88мг, 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлорово1,11ммоль) у дихлорметані (2мл). Через 0,5 годидневої кислоти. MS: MH+=376; ни при навколишній температурі додали воду. Ор4-(2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-сульфоніл)ганічну фазу 6-фтор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Нвідділили, промили концентрованим водним бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти. розчином бікарбонату натрію (20мл), висушили MS: MH+=434. (Na2SO4), випарили і отримали 4-[4-(3-нітроПодібним чином, але заміною 4-(6-хлор-3,4бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Ндигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1бензо[1,4]оксазин-8-іл]-піперазин-1-карбонової карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(6кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла трет-бутил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)(260мг). MS: ΜΗ+=505. піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий Етап 2 ефір, і заміною 3-метилсульфонілбензолсульфоніл хлориду на відповідні арил- або гетеро-арилсульфоніл хлориди з подальшим зняттям дії захисної групи за допомогою трифторацетатної кислоти або гарячої хлороводневої кислоти Розчин неочищеного матеріалу, що отримали в етанолі отримали наступну сполуку: за Методикою А, в етанолі (5мл) гідрогенували при 6-трет-бутил-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8атмосферному тиску 10% Pd/C (50мг) протягом 0,5 піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову години. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, + сіль хлороводневої кислоти. MS: MH =433. фільтрат випарили і отримали 4-[4-(3-аміноПодібним чином, але заміною 4-(6-хлор-3,4бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Ндигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1бензо[1,4]оксазин-8-іл]-піперазин-1-карбонової карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді білої твер(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-іл)-піперазиндої речовини (150мг). MS: MH+=475. 1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, і заміЕтап 3 ною 3-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду на відповідний арилсульфоніл отримали наступні сполуки: 4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-6-піперазин-1-іл3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти, m.р.: 192.3-201.0°С, MS: MH+=390; Розчин метансульфоніл хлориду (75мг, 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-6-піперазин-1-іл0,64ммоль) у дихлорметані (0,5мл) додали по кра3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоровоплях в атмосфері азоту до розчину, що охолоджедневої кислоти, m.р.: 180.1-186.1°С, MS: MH+=390; ний до 0 С, неочищеного матеріалу, що отримали 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6-піперазин-1-ілза Методикою В, (145мг, 0,31ммоль), і триетиламі3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлоровону (65мг, 65ммоль) у дихлорметані (2мл). Через 1 + дневої кислоти, MS: MH =390; годину при навколишній температурі додали воду 6-піперазин-1-іл-4-(4-піперазин-1-іл(2мл). Шари розділили. Органічну фазу промили бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Нводою (2мл), висушили (Na2SO4), випарили і отрибензо[1,4]оксазинову сіль хлороводневої кислоти, мали 4-[4-(3-диметансульфоніламіноMS: MH+=440. бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2НПриклад 2 бензо[1,4]оксазин-8-іл]-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла (50мг, 25%). Розчин проміжного продукту у тетрагідрофурані (1мл) очистили за допомогою 2Н гідроксиду натрію (1мл). Через 12 годин додали етил ацетат (10мл). Шари розділили, висушили (Na2SO4) і випарили. Зняттям дії захисної групи, як описано в етапі 4, отримали N-[3-(8-піперазин-1-іл-2,3дигідро-бензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-феніл]метансульфонамід (25мг, 30%) у вигляді грязноСинтез N-[3-(8-піперазин-1-iл-2,3-дигідробілого порошку. MS: ΜΗ+=453. бензо[1,4]оксазин-4-сульфоніл)-феніл]Подібним чином, але заміною 3-нітрометансульфонаміду бензолсульфоніл хлориду на 2-нітроЕтап 1 бензолсульфоніл хлорид, отримали N-[2-(8піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазин-4сульфоніл)-феніл]-метансульфонамід. Приклад 3 Цей приклад ілюструє метод отримання сполуки формули І з використанням схеми, що приве3-Нітро-бензолсульфоніл хлорид (122,9мг, 39 76877 40 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, абсорбували етилацетатом і профільтрували. Органічну фазу промили водою (2 20мл) і екстрагували у 10% водному розчині хлороводневої кислоти. Комбіновані водні екстракти підлужили твердим карбонатом калію і екстрагували в Етап 1 етилацетаті (2 20мл). Комбінований органічний екстракт висушили (K2СО3), відфільтровували, випарили і отримали названу сполуку у вигляді масла (163мг, 79,6%). Сіль хлороводневої кислоти отримали за допомогою розчину хлороводню в Синтез 8-бром-4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6етанолі. MS: MH+=408. метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину Подібним чином, з використанням відповідних 4-хлор-бензолсульфоніл хлорид (560мг, арил- і гетероарил-сульфоніл хлоридів отримали 2,65ммоль) додали невеликими порціями в атмонаступні сполуки: сфері азоту до розчину, що охолоджений до 0°С, 4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-6-метил-88-бром-6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину у (550мг, 2,41ммоль) і піридину (381мг, 4,82ммоль) у вигляді білого порошку. MS: МН+=442. М. р.257дихлорметані (20мл). Через 12 годин при навко261°С; лишній температурі додали воду. Шари розділили. 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-8-(3,5-диметилОрганічну фазу промили насиченим водним розпіперазин-1-іл)-6-метил-3,4-дигідро-2Нчином бікарбонату натрію (20мл), висушили бензо[1,4]оксазину у вигляді білої твердої речови(Na2SO4), випарили і отримали названу сполуку у ни. MS: MH+=436.8 °С. вигляді твердої речовини (820мг, 84%). Зразок випарили, позбавившись етанолу. MS: МН+=401,1°С. Подібним чином, заміною 8-бром-6-метил-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину на 8-бром-6-хлорМетод В: Синтез 4-бензолсульфоніл-б-хлор-83,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин або 8-бром-3,4піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин з використанням Три вузькогорлих колби наповнили трисом відповідних арилсульфоніл хлоридів отримали (дибензиліденацетон) дипаладіум(О) (6,4г, наступні сполуки: 0,007ммоль, 2моль % Pd), рацемік-2,2'8-бром-4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-6біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилом (10,8мг, метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину у вигляді 0,017ммоль, 5 моль %) і натрію трет-бутоксидом білого порошку. MS: МН+=435. М.р. 150-151°С; (47мг, 0,48ммоль) і промили з азотом. Додали роз4-бензолсульфоніл-8-бром-6-хлор-3,4-дигідро+ чин 4-бензилсульфоніл-8-бром-6-хлор-3,4-дигідро2Н-бензо[1,4]оксазину. MS: МН =387; 2Н-бензо[1,4]оксазину (165мг, 0,35ммоль) і піпера8-бром-6-хлор-4-(2-хлор-бензолсульфоніл)зин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину у вигляді білої (71,1мг, 0.38ммоль) у толуолі (2мл). Суміш нагріли твердої речовини. MS: MH+=422; до 95°С і перемішували протягом 12 годин. Суміш 8-бром-6-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)охолодили до кімнатної температури, абсорбували 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину у вигляді білої етилацетатом, профільтрували і випарили. Матетвердої речовини. MS: MH+=405; ріал очистили flash хроматографією (силікагель, 8-бром-6-хлор-4-(нафтил-1-сульфоніл)-3,4гексан/етилацетат, 7:3) і отримали 4-(4дигідро-2Н-бензо[ 1,4]оксазину у вигляді білої твебензолсульфоніл-6-хлор-3,4-дигідро-2Нрдої речовини. MS: MH+ =437; бензо[1,4]оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової 8-бром-4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-3,4кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину у вигляді масла, яке (129мг, 75%). MS: МН+=494. Нечищений матеріал твердішає. розчинили в етанолі (1мл) і додали розчин 10% Етап 2 хлороводню в етанолі (1мл). Суміш нагрівали на водяній бані протягом 15 хвилин. Білі кристали осадили шляхом охолодженя до кімнатної температури. Твердий осадок зібрали і промили холодМетод А: Синтез 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)ним етанолом. Висушили у вакуумі і отримали 46-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Нбензолсульфоніл-6-хлор-8-піперазин-1-іл-3,4бензо[1,4]оксазину дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводнеТри вузькогорлих колби наповнили трисом вої кислоти у вигляді білого порошку (90мг, 73%). (дибензиліденацетон) дипаладіум(О) (9,1г, MS: MH+=394. М. р. 202-205°С. 0,001ммоль, 2моль % Pd), (±)-2,2'Подібним чином отримали наступні сполуки: біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилом (15,5мг, 6-хлор-4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-80,025ммоль, 5моль %) і натрію трет-бутоксидом піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову (67мг, 0,7ммоль) і промили з азотом. Додали розсіль хлороводневої кислоти у вигляді білого порочин 8-бром-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6-метил-3,4шку. MS: МН+=428.М.р.>250°С; дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазину (201мг, 0,5ммоль) і 6-хлор-4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-8піперазину (129мг, 1,5ммоль) у толуолі (5мл). Супіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову міш нагріли до 95°С і перемішували протягом 18 дена нижче: 41 76877 42 сіль хлороводневої кислоти у вигляді білого пороЦей приклад ілюструє вивчення сполуки форшку. MS: МН+=428; мули І in vitro методом радіолігандного зв'язуван6-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8ня. піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову Зв'язуюча активність сполук даного винаходу сіль хлороводневої кислоти у вигляді білого пороin vitro була визначена таким чином. У декількох + шку. MS: МН =412; повторностях визначали спорідненість ліганду за 6-хлор-4-(нафталін-1-бензолсульфоніл)-8допомогою конкуруючого зв'язування [3Н] LSD (діпіперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову етиламід лізергінової кислоти) в клітинних мемсіль хлороводневої кислоти у вигляді білого поробранах, які отримані від НЕK293 клітин, що стійко шку. MS: МН+=444. експресують рекомбінантний 5-НТ6 рецептор люПодібним чином, але заміною піперазин-1дини [Boess et al., Neuropharmacology, vol.36 карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на No.4/5, p.p.713-720, 1997; Monsma et al., Molecular [1,4]діазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий Pharmacology, vol.43, p.p.320-327, 1993]. ефір і 4-бензолсульфоніл-8-бром-6-хлор-3,4Всі аналізи були зроблені в буфері, що складигідро-2Н-бензо[ 1,4]оксазину на 8-бром-4-(3дається з 50мл трис-НСІ, 10мМ MgSO4, 0,5мМ хлор-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2НEDTA, 1мМ аскорбінової кислоти, рН7,4 при 37°С, бензо[1,4]оксазин отримали наступну сполуку 4-(3у реакційному об'єми 250мкл. Дослідні пробірки, хлор-бензолсульфоніл)-8-[1,4]діазепан-1-іл-3,4що містили [3Н] LSD (5нМ), конкуруючий ліганд і дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазинову сіль хлороводнемембрани, інкубували на водяній бані при перемівої кислоти у вигляді білого порошку. MS: шуванні протягом 60 хвилин (температура 37°С), МН+=408. відфільтровували в Packard GF-B чашки (що заПриклад 4 здалегідь промочили 0,3% поліетиленіміном (РЕІ)) з використанням клітинного колектора Packard 96 і 3 рази промили трис-НСІ, що охолоджений до 0°С. Зв'язаний [3Н] LSD визначили як радіоактивний підрахунок в хвилину з використанням топ лічильЦей приклад ілюструє метод отримання 8ника Packard. бром-2,3-дигідро-бензо[1,4]оксазину. Витіснення [3Н] LSD із сайтів, що зв'язані, підРозчин 2-(2,6-дибром-фенокси)ацетаміду (9,3г, рахували шляхом співвіднесення даних по концен0,03моль) у тетрагідрофурані (100мл) нагріли в траційно залежному зв'язуванню з 4-факторним колбі із зворотним холодильником і додали по логарифмічним рівнянням: краплях з періодичністю в 15 хвилин боранВmax основні параметри диметилсульфід (4,5мл, 0,045мл). Через 3 години Зв' язування основні параметри додали 20мл розчину хлороводню в етанолі (2М, 1 10 Хіл(log[ ліганд ] log IC 50) 0,4моль). Розчин охолодили на зворотному холодильнику протягом 30 хвилин. Шляхом охолоджеде коефіцієнт Хіла визначається з нахилу граня отримали білий твердий осадок 2-(2,6-дибромфіку Хіла, фенокси)етиламінової солі хлороводневої кислоти [ліганд] - концентрація конкуруючого радіоліга(7,25г, 73,3%), який відфільтровувати і промили в нду і діетиловому ефірі (20мл). MS: МH+=294. ІС50 - концентрація радіоліганду, що забезпеТри вузькогорлі колби наповнили трисом (дичує напів-максимальне специфічне зв'язування бензиліденацетон) дипаладіум(О) (0,37г, радіоліганду. 0,0004моль, 2моль % Pd), (±)рацемік-2,2'Вікно специфічного зв'язування - різниця між біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилом (0,64мг, Вmах і основними параметрами. 0,001 моль, 5моль % Pd) і натрію трет-бутоксидом Сполуки формули І протестували за допомо(2,7г, 0,028ммоль) і промили з азотом. Додали гою методики Приклада 5 і виявили вибірних 5розчин 2-(2,6-дибром-фенокси)етиламіну (6г, НТ6 антагоністів. 0,02моль) у толуолі (50мл). Суміш нагріли до 95°С Дані радіолігандного зв'язування і перемішували протягом 12 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, абсорбували етилацетатом, профільтрували і випарили. Матеріал очистили flash хроматографією (силікагель, гексан/етилацетат, 7:3) і отримали 8-бром-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин у вигляді масла (275мг, 48%). Сіль хлороводневої кислоти отримали взаємодією з розчином хлороводню в етанолі. MS:MH+=214. 6-Бром-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин отримали згідно з методикою, [описаною Nugiel, David Α.; Jacobs, Kim; Cornelius, Lyndon; Chang, Chong-Hwan; Jadhav, Prabhakar K.; et al; J. Med. Chem.; 40; 10; 1997: 1465-1474], опис якої включений тут у вигляді посилання. 6-Бром-3,4-дигідро2Н-бензо[1,4]оксазин може використовуватися у методиці Прикладу 1 і 2 для отримання відповідних сполук формули І. Приклад 5 43 76877 44 луки готували щоденно, розбавляли і тестували у три прийоми. Введення завжди проводили ін'єкцією об'ємом 1мл/кг, за 60 хвилин до тесту. Через 30 хвилин після ін'єкції сполуки вводили скополаміну гідробромід. Дві групи, що однаково тестуються, складалися з 24 щурів і тестувалися двома експериментаторами. Порядок визначення норм визначався випадково. Експерименти виконувалися з використанням подвійного закритого протоколу. Всі щури однократно були піддані кожній умовній дозі. Тест діагностування об'єкту виконали [за опиПриклад 6 сом Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial Процес вивчення здібностей сполук винаходу test for neurobiological studies of memory in rats. 1: може здійснюватися на тваринній моделі. Як об'єкт Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]. для рішення задачі використали 4-місячних самців щурів Wistar (Charles River, The Netherlands). Спо Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601