Аміди азотвмісних насичених гетероциклів та 3,5-діаміно-6-хлор-2-піразинкарбонової кислоти як лікарський засіб

Реферат: У заявці описані сполуки формули І ТА 3,5-ДІАМІНО-6-ХЛОР-2 UA 104997 C2 (12) UA 104997 C2 R O R 1 6 R 7 2 N R 3 8 N N (CH2)n N R R R N R 5 N R 11 R 10 R 9 4 I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 у вільній формі або у формі солі або сольвату, у якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R приймають значення, зазначені в описі, корисні для лікування захворювань, які реагують на блокування епітеліальних натрієвих каналів. У заявці також описані фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки, та способи одержання цих сполук. 7 6 R R 8 O R N 1 R N N (CH2)n 2 5 R N R N 3 R N N R 11 R 4 9 10 R R I UA 104997 C2 Даний винахід відноситься до органічних сполук, їх одержання та застосування як фармацевтичних засобів. Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I: 7 6 1 R R R O N N N 2 R 3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R R 5 (CH2)n 5 N N 8 R N 4 R 11 R 9 10 R R I або їх сольвати, гідрати або фармацевтично прийнятні солі, у якій 1 R позначає H, галоген, C1-C8-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C3-C15карбоциклічну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, C6-C15-членну ароматичну карбоциклічну групу або C1-C8-алкіл, заміщений C6-C15-членною ароматичною карбоциклічною групою; 2 3 4 5 R , R , R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H та C1-C6-алкіл; 6 7 8 9 10 11 16 R , R , R , R , R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H; SO 2R ; арил, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп Z; C 3-C10-карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C 3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений арильною групою, яка необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп Z, C3-C10-карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, або C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або описується формулою 2: 12 22 -(C0-C6-алкілен)-A-(C0-C6-алкілен)-B-(X-R )q-R , у якій алкіленові групи, необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; 6 7 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та гетероциклічна група необов'язково 16 заміщена однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6-C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C 3-C10-карбоциклічну групу; C3C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2; 7 8 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну карбоциклічну або 3-10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та карбоциклічна та 16 гетероциклічна групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2; 9 10 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну карбоциклічну або 3-10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та карбоциклічна та 16 гетероциклічна групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2; 8 9 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну циклоалкільну або 3-10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та карбоциклічна та 16 гетероциклічна групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2; 10 11 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та гетероциклічна група необов'язково 16 заміщена однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6-C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C 3-C10-карбоциклічну групу; C3 1 UA 104997 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2; 13 13 13 A вибраний з групи, що включає зв'язок, -NR (SO2)-, -(SO2)NR -, -(SO2)-, NR C(O)-, 13 13 14 13 13 C(O)NR -, -NR C(O)NR -, -NR C(O)O-, -NR -, C(O)O, C(O), C(O), O та S; B вибраний з групи, що включає зв'язок, -(C2-C4-алкенільну групу)-, -(C2-C4-алкінільну групу)-, -NH-, арил, O-арил, NH-арил, C3-C14-карбоциклічну групу та 3-14-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де арильні, карбоциклічні та гетероциклічні групи всі необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; 15 15 15 X вибраний з групи, що включає зв'язок, -NR (SO2)-, -(SO2)NR -, -(SO2)-, NR C(O)-, 15 15 17 15 15 C(O)NR -, -NR C(O)NR -, -NR C(O)O-, -NR -, C(O)O, C(O), C(O), O та S; 12 R вибраний з групи, що включає C1-C8-алкілен, C1-C8-алкенілен, -C3-C8-циклоалкіл-, -C1-C8алкілен-C3-C8-циклоалкіл- та -арил-, де алкіленові, циклоалкільні та арильні групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; 13 14 15 17 R , R , R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H та C1-C6-алкіл; 16 R вибраний з групи, що включає C 1-C8-алкіл, арил та 3-14-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S; Z незалежно вибраний з групи, що включає OH, арил, O-арил, C7-C14-арилалкіл, O-C7-C1419 21 19 21 20 19 20 арилалкіл, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, NR (SO2)R , (SO2)NR R , (SO2)R , NR C(O)R , 19 20 19 20 18 19 20 19 21 19 19 19 19 C(O)NR R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR R , C(O)OR , C(O)R , SR , OR , оксогрупу, CN, NO2 та галоген, де алкільні, алкоксигрупи, арилалкільні та арильні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає OH, галоген, C1-C4-галогеналкіл та C1-C4-алкоксигрупу; 18 20 R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H та C1-C6-алкіл; 19 21 R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H; C 1-C8-алкіл; C3-C8-циклоалкіл; C1-C4алкокси-C1-C4-алкіл; (C0-C4-алкіл)-арил, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу та галоген; (C0-C4-алкіл)- 314-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає галоген, оксогрупу, C 1-C6-алкіл та C(O)C1C6-алкіл; (C0-C4-алкіл)-O-арил, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу та галоген; та (C0-C4-алкіл)- O-314-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає галоген, C 1-C6-алкіл та C(O)C1-C6-алкіл; де алкільні групи необов'язково заміщені одним або більшою кількістю атомів галогенів, C 1-C4алкоксигрупу, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6-алкіл або C(O)N(C1-C6-алкіл)2; або 19 20 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, гетероциклічна група необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає OH; галоген; арил; 5-10-членну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S; S(O)2-арил; S(O)2-C1-C6-алкіл; C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C 1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп OH, або C1-C4-алкоксигрупу; та C(O)OC1-C6-алкіл, де арильні та гетероциклічні заміщуючі групи самі необов'язково містять як замісники C 1-C6алкіл, C1-C6-галогеналкіл або C1-C6-алкоксигрупу; 22 R вибраний з групи, що включає H, галоген, C1-C8-алкіл, C1-C8-алкоксигрупу, арил, O-арил, 23 24 23 24 S(O)2-арил, S(O)2-C1-C6-алкіл, S(O)2NR R , NHS(O)2NR R , C3-C14-карбоциклічну групу, 3-14членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та O-(3-14-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S), де алкільні, арильні, карбоциклічні та гетероциклічні групи всі необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; 23 24 R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H, C1-C8-алкіл та C3-C8-циклоалкіл; або 23 24 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10-членну гетероциклічну групу, що необов'язково містить один або більшу кількість додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де гетероциклічна група необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп Z; 2 UA 104997 C2 5 n дорівнює 0, 1 або 2; o та p всі незалежно позначають ціле число, що дорівнює від 0 до 6; та q дорівнює 0, 1, 2 або 3; 6 7 8 9 10 11 за умови, що, якщо n дорівнює 0, тоді щонайменше один з R , R , R , R , R та R не позначає H. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули Ia: 7 6 Cl R R O N N N H H 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (CH2)n N H N N 8 R N H 11 R 9 10 R R Ia у якій 6 7 8 9 10 11 16 R , R , R , R , R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H; SO 2R ; арил, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп Z; C 3-C10-карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C 3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C 1-C8-алкіл, необов'язково заміщений арильною групою, C3-C10-карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, або C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або описується формулою 2a: 12 22 -(CH2)o-A-(CH2)p-B-(X-R )q-R ; 7 8 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну карбоциклічну або 3-7-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та карбоциклічна та 16 гетероциклічна групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2a; 9 10 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну карбоциклічну або 3-7-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та карбоциклічна та 16 гетероциклічна групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2a; 8 9 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклоалкільну або 3-7-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, та карбоциклічна та 16 гетероциклічна групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; SO 2R ; C6C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується формулою 2a; 13 13 13 A вибраний з групи, що включає зв'язок, -NR (SO2)-, -(SO2)NR -, -(SO2)-, NR C(O)-, 13 13 14 13 13 C(O)NR -, -NR C(O)NR -, -NR C(O)O-, -NR -, C(O)O, °C(O), C(O), O та S; B вибраний з групи, що включає зв'язок, арил, C3-C14-карбоциклічну групу та C3-C14гетероциклічну групу, де кільцеві системи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; 15 15 15 X вибраний з групи, що включає зв'язок, -NR (SO2)-, -(SO2)NR -, -(SO2)-, NR C(O)-, 15 15 17 15 15 C(O)NR -, -NR C(O)NR -, -NR C(O)O-, -NR -, C(O)O, C(O), C(O), O та S; 12 R вибраний з групи, що включає H, C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C8-алкіл-C3-C8циклоалкіл, C1-C8-алкіларил та арил, де алкільні, циклоалкільні та арильні групи необов'язково заміщені однією або більшою кількістю груп Z; 13 14 15 17 R , R , R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H та C1-C6-алкіл; 16 R вибраний з групи, що включає C1-C8-алкіл, арил та 3- – 14-членну гетероциклічну групу; Z незалежно вибраний з групи, що включає OH, арил, O-арил, C7-C14-арилалкіл, O-C7-C1419 21 19 21 20 19 20 арилалкіл, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, NR (SO2)R , (SO2)NR R , (SO2)R , NR C(O)R , 19 20 19 20 18 19 20 19 21 19 19 19 19 C(O)NR R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR R , C(O)OR , C(O)R , SR , OR , оксогрупу, CN, NO2 та галоген, де алкільні, алкоксигрупи, арилалкільні та арильні групи всі 3 UA 104997 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає OH, галоген, C1-C4-галогеналкіл та C1-C4-алкоксигрупу; 18 19 20 R , R та R всі незалежно вибрані з групи, що включає H та C1-C6-алкіл; 21 R вибраний з групи, що включає C1-C8-алкіл, арил та 3-14-членну гетероциклічну групу; 22 R вибраний з групи, що включає H та C1-C8-алкіл; n дорівнює 0, 1 або 2; o та p всі незалежно позначають ціле число, що дорівнює від 0 до 6; та q дорівнює 0, 1, 2 або 3; 6 7 8 9 10 11 за умови, що, якщо n дорівнює 0, тоді щонайменше один з R , R , R , R , R та R не позначає H. 6 В іншому варіанті здійснення даного винаходу, визначеному вище, R вибраний з групи, що включає H, C1-C3-алкіл та (CH2)d-феніл, де фенільна група необов'язково заміщена за 23 допомогою OR ; 23 R позначає H або C1-C6-алкіл; та d позначає ціле число, що дорівнює від 1 до 5 (необов'язково від 2 до 4). 7 В ще одному варіанті здійснення даного винаходу, визначеному вище, R позначає H або C1-C6; та 8 R вибраний з групи, що включає H, C1-C6-алкіл; (CH2)e-феніл, де фенільна група необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає 24 25 галоген та OR ; (CH2)fCOOR ; (CH2)gOC1-C6-алкіл, де алкільна група необов'язково заміщена 13 групами, вибраними з групи, що включає OH, C1-C3-алкіл та феніл; та (CH2)hNHCO2(CH2)iфеніл; 24 R позначає H або C1-C6-алкіл, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, що включає OH та OC 1-C3-алкіл; 25 R позначає H або C1-C3-алкіл; e дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5 (необов'язково 0, 1, 2, 3 або 4); f, g та h всі незалежно позначають ціле число, що дорівнює від 1 до 4; та i дорівнює 1 або 2; 7 8 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членну неароматичну карбоциклічну кільцеву систему або 5- або 6-членну неароматичну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, кільцеві системи необов'язково заміщені однією або більшою 16 кількістю груп Z; SO2R ; C6-C15-ароматичну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; C3-C10-карбоциклічну групу; C3-C14-гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або групу, що описується 7 8 формулою 2 або 2a. Переважно, якщо кільцева система, утворена за допомогою R , R та атому вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково заміщена C 1-C3-алкілом, галогеном або бензилом. Значення f необов'язково дорівнює 2 або 3. Додатково або альтернативно, g може дорівнювати 2 або 3. Додатково або альтернативно, h може дорівнювати 2, 3 або 4. Додатково або альтернативно, i може дорівнювати 1. В приведених безпосередньо перед цим субвизначеннях f, g, h та i кожне субвизначення можна об'єднати з іншими субвизначеннями або їх можна об'єднати з визначеннями для відповідних змінних, зазначених вище. 9 У ще одному варіанті здійснення даного винаходу, визначеному вище, R позначає Н, С1-С6алкіл або феніл; 8 9 або R та R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-, 6-або 7членну неароматичну карбоциклічну кільцеву систему або 5-, 6- або 7-членну неароматичну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, О та 8, кільцеві системи необов'язково містять як замісники С 1-С3-алкіл, галоген або бензил. 11 В іншому варіанті здійснення даного винаходу, визначеному вище, R позначає Н, SO2С1С6-алкіл або SO2-феніл. 6 11 В іншому варіанті здійснення даного винаходу, визначеному вище, R та R обидва позначають Н. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1b 4 UA 104997 C2 або формули 1с 30 5 10 15 20 12 22 у якій R позначає -А-(С0-С6-алкілен)-В-(Х-R )q-R 12 22 та А, В, X, R , q та R є такими, як визначено у даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули 2 у якій [МІСТОК] вибраний з групи, що включає С 1-С6-алкілен, С2-С6 алкенілен, С2-С6 алкінілен, 5-10-членну карбоциклічну групу, арил, та 5-10-членну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, О та S, 1 кільцеві системи необов'язково містять як замісники одну або більшу кількість груп Z ; та 1 Z незалежно вибраний з групи, що включає ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, С1-С6алкіл, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп ОН, С 1-С6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, С 1-С6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп ОН, або С 1-С4-алкоксигрупу, 19 21 19 20 20 19 20 19 20 19 20 18 NR (SО2)R , (SО2)NR R , (SО2)R , NR C(О)R , С(О)NR R , NR С(О)NR R , 19 20 19 21 19 19 19 19 18 NR С(О)ОR , NR R , С(О)ОR , С(О)R , SR , ОR , оксогрупу, CN, NO2 та галоген, де R , 19 20 21 R , R та R всі є такими, як визначено у даному винаході. Спеціаліст в даній галузі техніки повинен розуміти, що сполуки формули 2 є димерними формами сполук формули 1b або 1с. В ще одному варіанті здійснення даний винахід, визначений вище, відноситься до сполуки формули І, вибраної з групи, що включає: O Cl H N N N 1 H2N N NH2 5 N H CH3 CH3 UA 104997 C2 O Cl H N N N 2 H2 N N N H NH2 CH3 O Cl N N 3 N H2 N N Cl N H NH2 O H N N 4 N H2 N O 5 CH3 Cl N H NH2 N H N H N N O N H2N N NH2 O N H O O 6 Cl N N N H2N N N H NH2 6 CH3 UA 104997 C2 OH O 7 Cl N N N H2 N N H NH2 N NH HN O N CH3 O 8 N H2 N Cl N NH2 Cl O 9 Cl H N N Cl N H2 N N H NH2 N O O 10 Cl N H N OH N N H H2 N N NH2 O Cl H N N N 11 H2 N N NH2 7 N H UA 104997 C2 O Cl N H2N 12 N N H N N N H NH2 O Cl H2N N H N N N 13 N H NH2 O O Cl N H2N N H N N 14 N H NH2 Chiral O Cl N N N H2N 15 N N H NH2 O Cl 16 H2N N H N N N NH2 N H OH O 17 Cl H N N N H2N N N H NH2 OH O 18 Cl H N N N H2 N N N H NH 2 8 UA 104997 C2 O Cl H N N OH N 19 H2 N NH 2 N O Cl N H O HO H N N OH N 20 H2 N N H NH2 N OH O Cl O H N N OH N 21 H2 N N H NH 2 N HO O Cl O H N N OH N 22 H2 N N N H NH 2 HO O Cl N O H N O N 23 N N H H2 N N O NH 2 O O O 24 Cl H N N N H2 N N NH 2 N H 9 UA 104997 C2 O O Cl 25 H N N N H2 N N H NH 2 N Chiral O 26 Cl H N O N N H2 N N H NH2 N Chiral O Cl 27 H N OH N N H2N N H NH2 N OH OH O O 28 Cl Chiral H N N N H2 N N H NH2 N Chiral O Cl H N N N 29 H2 N N N H NH2 O O N N H N 30 H2 N N O H N HN O Cl OH OH NH2 10 UA 104997 C2 Cl N 31 N NH2 Cl NH N N H N 32 H2 N N NH2 Cl N H N N NH2 H N HN O Cl O N N H N H2 N N NH2 HN O Cl N H2N N H N N H N 35 S O N H2N O H N HN O 33 O H N HN O 34 N H N H2 N NH2 HN O O NH2 11 S O UA 104997 C2 HN O Cl N 36 H2 N N NH2 O O Cl N HN N H2 N 37 H N N H N N NH2 O Cl N H2 N 38 N boc N H N HN N NH N H NH2 O S O 39 Cl HN HN N N O N N H O H2 N N NH2 O S N O 40 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 12 O UA 104997 C2 NH2 O HN O N N N H N O N 41 H2N S Cl H N O O O 42 Cl HN H N N N N N H N N O H2 N N NH2 NH2 O HN O N N N H N N H2 N 43 Cl HN O HN S O 44 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 13 UA 104997 C2 HN O Cl N N H2 N O N N H N NH2 N O 45 N NH 46 O Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 H N O Cl 47 N HN N N N H N O H2 N N NH2 O 48 Cl HN N N N N H N H O H2 N N NH2 14 UA 104997 C2 N O 49 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 O 50 Cl HN N N N N N H N O H2 N N NH2 O O 51 Cl HN N N N H N O H2N N NH2 O O 52 Cl HN N N N H N O H2N N NH2 N O 53 Cl HN NH N N N H N O H2N N NH2 15 UA 104997 C2 O O 54 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 OH O 55 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 O 56 Cl HN N N H N N H N O H2 N N NH2 N O 57 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 N O 58 HN N Cl N N N H N O H2 N N NH2 16 UA 104997 C2 O Cl HN O N 59 H2 N N N N H N NH2 O N H N N O 60 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 O O 61 Cl HN N N N N N H N O O O H2 N N NH2 HN O Cl N H N 62 H2N O N N N N N H NH2 N H O O N HN O 63 Cl N N H2 N N N H NH2 N O 17 N H UA 104997 C2 Cl H N H N HN O N N H N 64 H2 N N NH2 O HN O Cl O N N H N H N N N H N 65 H2 N N O N NH2 O O O 66 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 O Cl HN N N 67 H2 N N N H O N O NH2 O O O O O 68 Cl HN O N H2N N N N H N O NH2 O O 69 Cl O HN N N O N N H O H2 N N NH2 18 UA 104997 C2 N O 70 O Cl HN N N N H N O H2N N NH2 O Cl HN O N N N H N 71 O H2 N N O NH2 O O Cl HN O N H2 N N N N H N 72 NH2 O NH2 O O O O HN O 73 Cl N H2N N O NH2 O Cl N N H N O HN N N 74 N H N O H2 N N O NH2 O 19 UA 104997 C2 O Cl HN O N H2N N N N H N 75 O O NH2 O O O O HN 76 Cl N N N H N O H2 N N NH2 O O 77 Cl HN N N N O H2 N N N H N H H N NH 2 O Cl N N H2 N N N H N NH 2 78 O O 20 UA 104997 C2 H N O O Cl N H2 N N N N H N NH 2 79 O O H N O O Cl N H2 N N N N H N NH 2 80 O O HO O 81 N Cl N H2 N Cl N H N N O NH 2 H N O 82 HN O N N N N N H O H2 N N NH 2 21 O UA 104997 C2 N H N O 83 Cl N N N N H O H2 N N NH 2 H N O 84 Cl O N N N N H N O O H2 N N NH 2 H N O Cl O N N 85 N N H N O H2 N N O NH 2 O 86 N O Cl H N N N H2 N N N H N NH 2 O 22 UA 104997 C2 H N O Cl O N N 87 N H N O N O H2 N N NH 2 H N O Cl O N N N H N 88 N H2 N N NH 2 OH O O O 89 Cl N H N N N H N H2 N N N NH 2 O O N H N O 90 Cl N N N H N O H2 N N NH 2 23 O O UA 104997 C2 N 91 O Cl O N N H N H2 N N Cl N NH 2 O H N O 92 N H N OH N N N N H N O H2 N N NH 2 H N O N O Cl N H Cl N NH2 N N 93 O Cl N NH2 N HN H2 N N N N N H O H2 N N NH2 H N O N O 94 Cl N H O N HN H2 N N N N N H O H2 N N NH2 H N O O 95 Cl N HN N N N H N N N N H NH2 24 Cl N NH2 N H2N O H2N O UA 104997 C2 O N 96 N N O Cl H2 N N NH2 NH2 O 97 N N N H N N H2 N O N H HN O Cl NH Cl HN N N N H N O O H2N N NH2 O O 98 Cl HN N N N N H O H2 N NH2 N H N H N O Cl N 99 N H2 N N N H N NH2 O H N O Cl N N 100 H2 N N H N N H N NH2 O 25 UA 104997 C2 O Cl HN N N N H N 101 O H2N N NH2 HO Chiral O OH 102 O O Cl HN N N N N H O H2 N N NH2 Cl N 103 N H2N Cl 104 N O N Cl H N O H2 N N H N NH2 O OH H N O N O N N H NH2 N O H N O Cl N N 105 H2N N N H N NH2 O O 106 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 26 OH UA 104997 C2 O O 107 Cl HN N N N N H O H2 N NH2 N O 108 Cl HN N N N N H O H2 N N NH2 H N O 109 Cl N N H2 N N N H NH2 O O Cl 110 N N HN N N N H N N H O H2 N NH2 N O Cl HN N N N H N 111 O H2N N NH2 N H N O Cl 112 N N H2N N N H NH2 N O 27 UA 104997 C2 O HN N 113 Cl N N N N H O H2 N N NH2 O O O HN 114 Cl N N N N H O H2 N NH2 N N O HN N 115 Cl N N N N H O H2 N N NH2 OH O 116 Cl HN N N N N H O H2 N N NH2 O 117 Cl HN N N N H N O H2 N N NH2 28