Інгібітори вірусу гепатиту с

Реферат: Описаний клас сполук, які інгібують вірус гепатиту С (HCV), разом з композиціями, які містять ці сполуки, а також способи застосування цих композицій для лікування індивідуумів, інфікованих HCV. UA 108671 C2 (12) UA 108671 C2 UA 108671 C2 5 10 15 20 25 30 Галузь техніки [0001] Даний винахід стосується сполук, корисних для інгібування реплікації вірусу гепатиту С ("HCV"), зокрема, функцій неструктурного білка 5В HCV ("NS5B"). Рівень техніки [0002] HCV являє собою одноланцюговий РНК-вірус, який є членом сімейства Flaviviridae. Цей вірус демонструє більшу генетичну гетерогенність, оскільки в цей час існує сім ідентифікованих генотипів і більше 50 ідентифікованих підтипів. В інфікованих HCV клітинах вірусна РНК транслюється у поліпротеїн, який розщеплюється на десять окремих білків. На Nкінці знаходяться структурні білки: капсидний (С) білок і оболонкові глікопротеїни, Е1 і Е2. р7, інтегральний мембранний білок, іде за Е1 і Е2. Крім того, існує шість неструктурних білків, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A і NS5B, які відіграють функціональну роль у життєвому циклі HCV. (Дивися, наприклад, публікацію B.D. Lindenbach and C.M. Rice, Nature. 436:933-938, 2005). NS5B є РНК полімеразою або репліказою цього вірусу і відповідає за реплікацію плюс- і мінус-ланцюга геномної РНК під час реплікативного циклу вірусу. NS5B відіграє життєво важливу і вирішальну роль у реплікації вірусу, і функціональна репліказа NS5B необхідна для реплікації та інфікування HCV. Отже, інгібування активності NS5B РНК-залежної полімерази, як передбачається, є ефективним способом лікування інфекції HCV. [0003] Інфекція HCV є серйозною проблемою охорони здоров'я. За наявними оцінками 170 мільйонів людей в усьому світі хронічно інфіковані HCV. Інфекція HCV може приводити до хронічного гепатиту, цирозу, печінкової недостатності та гепатоцелюлярної карциноми. Тому хронічна інфекція HCV є найпоширенішою у світі причиною передчасної смерті через захворювання печінки. [0004] У цей час стандартна схема лікування інфекції HCV включає інтерферон-альфа, самостійно або в комбінації з рибавірином та інгібітором протеази. Це лікування є трудомістким та іноді проявляє серйозні побічні ефекти, які підривають здоров'я, і в багатьох пацієнтів не спостерігається стійкої реакції на лікування. Існує гостра необхідність у нових та ефективних способах лікування інфекції HCV. Сутність винаходу [0005] Життєво важливі функції білка NS5B у реплікації HCV роблять його привабливою мішенню для впливу при лікуванні інфекції HCV. У даному винаході описаний клас сполук, які впливають на білок NS5B, і способи їх застосування для лікування інфекції HCV у людей. [0006] У даному винаході описаний клас гетероциклічних сполук, які впливають на NS5B полімеразу HCV, і способи їх застосування для лікування інфекції HCV у людей. [0007] У першому аспекті даного винаходу представлені сполуки формули I: 35 40 45 50 де 1 2 3 L , L і L , разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12членне кільце, яке містить 0-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; U або V, незалежно, являє собою CH, N, CF, CCl або CCN; W, X або Z, незалежно, являють собою С або N; N a b Y являє собою NR , N, O, S, Se або -CR R ; N R являє собою водень, C1-4 алкіл, С3-6 циклоалкіл, С4-5 гетероцикл, арил, гетероарил, амід, сульфонамід або карбамат; a b R , R , незалежно, являють собою водень, метил або разом утворюють С3-6 циклоалкіл, який 3 містить 0-1 гетероатом, вибраний із O або NR ; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 1 UA 108671 C2 11 5 10 15 20 25 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, являють собою 3-6-членне кільце, яке, необов’язково, містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, N NR і/або S. [0008] Сполуки можуть мати інгібуючу дію відносно HCV, виміряну концентрацією сполуки, ефективної для забезпечення напівмаксимального інгібування реплікації HCV1b (EC 50) у культурі клітинної лінії 1b_Huh-Luc/Neo-ЕТ, яка становить 1 мМ або менше. [0009] Сполуки можуть мати структуру, у якій разом із приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, являє собою семи- або восьмичленне кільце. [0010] Сполуки можуть мати структуру, у якій разом із приєднаними атомами 1 15 16 3 ароматичного кільця, утворюють 5-9-членне кільце; L являє собою -C(R R )-, а L являє 15 16 собою -N(SO2Me)- або -O-, де R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 15 16 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом 15 16 являють собою карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані N із O, NR і/або S. [0011] У першому варіанті першого аспекту яка складається з 30 2 вибраний із групи, UA 108671 C2 , де 5 10 1 2 3 L , L і L , разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12членне кільце, яке містить 0-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , - C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 15 20 25 30 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом с приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S. [0012] У другому варіанті першого аспекту складається з вибраний із групи, яка 3 UA 108671 C2 і , де 5 10 15 20 25 30 1 2 3 L , L і L , разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-9членне кільце, яке містить 0-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S. 1 6 [0013] У третьому варіанті першого аспекту R являє собою водень, галогенід, -C(O)OR , 7 7 7 7 7 8 C(O)NHR , -C(=NR )OMe, -C(O)N(OH)R , -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , 9 35 CH(CN)NHR , або де 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; і 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси. 1 [0014] У четвертому варіанті першого аспекту R являє собою водень, Br, I, -COOH, C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OtBu, -C(O)NHMe, -C(O)NHOMe, -C(=NOMe)NHMe, -C(=NOH)NHMe, 4 UA 108671 C2 C(=NMe)OMe, -C(O)N(OH)Me, -C(O)NHS(O)2Me, -CH(CF3)NHMe, -CH(CN)NHMe, -C(=NCN)NHMe, або 1 [0015] У п'ятому варіанті першого аспекту R є -C(O)NHMe або 2 [0016] У шостому варіанті першого аспекту R вибраний із групи, яка складається з 5 і 10 15 20 25 , де кожен феніловий фрагмент, необов'язково, заміщений 0-2 атомами азоту; 12 R вибраний із групи, яка складається із водню, галогеніду, -CN, -OCHF2, -OCF3, алкілу, циклоалкілу, алкокси, циклоалкокси, арилалкілу, арилокси, алкенілу, алкінілу, аміду, алкілсульфонилу, арилсульфонилу, сульфонаміду, карбамату; m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; N a b G являє собою O, NR , S або CR R ; a b А являє собою N, O, S або CR R ; і D, E, незалежно, являють собою C або N. 2 [0017] У сьомому варіанті першого аспекту R вибраний із групи, яка складається з і , де кожен феніловий фрагмент, необов'язково, заміщений 0-2 атомами азоту; 12 R вибраний із групи, яка складається із водню, галогеніду, -CN, -OCHF2, -OCF3, алкілу, циклоалкілу, алкокси, циклоалкокси, арилалкілу, арилокси, алкенілу, алкінілу, аміду, алкілсульфонилу, арилсульфонилу, сульфонаміду, карбамату; m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; N a b G являє собою O, NR , S або CR R ; a b А являє собою N, O, S або CR R ; і D, E, незалежно, являють собою C або N. 2 [0018] У восьмому варіанті першого аспекту R вибраний із групи, яка складається з 5 UA 108671 C2 і необов'язково, заміщений 0-2 атомами азоту. 5 , [0019] У дев'ятому варіанті першого аспекту R [0020] У десятому варіанті першого аспекту де 2 кожен феніловий являє собою фрагмент, або вибраний із групи, яка складається з 15 і , де 1 2 3 15 16 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи, яка складається із зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, 4 5 S(O)n-, -P(O)n -, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, (гетеро)ари циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; л n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 8 9 10 C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 20 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 10 11 6 UA 108671 C2 6 5 10 15 20 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; 12 R , незалежно, являє собою C1-3 алкіл, циклопропіл, -OMe або -NHMe; 13 R , незалежно, являє собою водень, -Ac або -S(O)2Me; 14 R , незалежно, являє собою водень або Me; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; і 1 2 a b N A або A , незалежно, являє собою -CR R , -N(R )- або -O-. [0021] В одинадцятому варіанті першого аспекту вибраний із групи, яка складається з і , де 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 8 9 10 C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 25 30 35 40 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; 12 R , незалежно, являє собою C1-3 алкіл, циклопропіл, -OMe або -NHMe; 15 16 R , R ,незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; і 2 a b N A , незалежно, являє собою -CR R , -N(R )- або -O-. [0022] У дванадцятому варіанті першого аспекту є , де 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 7 UA 108671 C2 15 5 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 8 9 10 C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 10 15 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S. [0023] У другому аспекті даного винаходу представлена сполука, яка має структуру: , 20 25 30 35 40 45 де 1 2 12 L , L і -N(SO2R )-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 15 16 3 L або L , незалежно, вибрані із групи, яка складається із зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, 4 5 S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; і 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 8 9 10 11 C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -C(CN)NHR , -S(O)2NHR , -C(=NCN)NHR , або 2 17 R являє собою арил або гетероарил, який має один або декілька замінників R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 12 R , незалежно, являє собою C1-3 алкіл, циклопропіл, -OMe або -NHMe; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом с приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; і 17 R являє собою F, Cl або CN. [0024] Сполука цього варіанту втілення винаходу може мати інгібуючу дію відносно HCV, виміряну концентрацією сполуки, ефективної для забезпечення напівмаксимального інгібування реплікації HCV1b (EC50) у культурі клітинної лінії 1b_Huh-Luc/Neo-ЕТ, яка становить 100 нМ або менше. 8 UA 108671 C2 [0025] Сполука цього варіанту втілення винаходу може мати структуру, у якій одним з 5 9 є UA 108671 C2 5 10 UA 108671 C2 5 і 11 UA 108671 C2 1 [0026] R вибраний із групи, яка складається з 2 і R вибраний із групи, яка складається з 5 10 15 і і [0027] Сполука в цьому варіанті втілення винаходу може бути вибрана із групи, яка складається зі сполук, ідентифікованих за ID номерам: В5, В15, В20, В33, В35, В45, В67, В85, В92, В94, В107, В118, В120, В121, В127, В128, В130, В131, В132, В138, В139, В145, В148, В158, В163, В168, В169, В171, В187, В190, В191, В192, В196, В197, В198, В201, В207, В208, В212, В214, В218, В221, В226, В232, В233, В236, В237, В238, В239, В240, В2, В3, В4, В6, В7, В9, В16, В18, В19, В22, В29, В31, В32, В34, В36, В47, В48, В54, В55, В57, В60, В63, В71, В84, В93, В100, В101, В106, В108, В109, В111, В112, В113, В115, В116, В119, В123, В124, В134, В136, В137, В142, В144, В146, В147, В150, В151, В153, В154, В155, В156, В157, В159, В160, В161, В162, В164, В165, В166, В167, В170, В172, В173, В174, В175, В176, В178, В179, В180, В181, В183, В184, В186, В188, В189, В193, В195, В199, В200, В202, В203, В204, В205, В210, В215, В216, В217, В219, В220, В222, В223, В224, В225, В227, В228, В229, В230, В231, В234, В235 і В241. [0028] У деяких кращих варіантах сполук даного винаходу яка складається з 12 вибраний із групи, UA 108671 C2 і 5 10 15 [0029] Перераховані вище сполуки включають сполуки, ідентифіковані за ID номерами: В5, В15, В20, В33, В35, В45, В67, В85, В92, В94, В107, В118, В120, В121, В127, В128, В130, В131, В132, В138, В139, В145, В148, В158, В163, В168, В169, В171, В187, В190, В191, В192, В196, В197, В198, В201, В207, В208, В212, В214, В218, В221, В226, В232, В233, В236, В237, В238, В239 і В240. [0030] Як можна бачити, сполуки цього варіанту втілення винаходу можуть бути розділені на підмножини, де являє собою: (i) 7- або 8-членне аліфатичне кільце, що ілюструється сполуками В5, В15, В35, В67, В85, В92, В120, В130, В198, В94 і В130; (ii) 7- або 8-членне кільце, яке має внутрішній атом кисню, що ілюструється сполуками В45, В118, В148, В197, В168, В187, В190, В192, В196, В207, В214, В191, В212, В218, В221, В222, В226, В232, В233, В236, В237, В238, В239 і В240; (iii) 7- або 8-членне кільце, яке має другий внутрішній атом азоту, що ілюструється 13 UA 108671 C2 сполуками В107, В139, В145, В171 і В208; і (iv) конденсоване 7- або 8-членне кільце, що ілюструється сполуками В127, В128, В131, В132, В138, В158, В163, В169, В189 і В201. 1 [0031] R у цьому варіанті втілення винаходу може бути 5 10 [0032] Структура , разом із приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, у цьому варіанті втілення винаходу може бути семи- або восьмичленним кільцем. 2 [0033] R у цьому варіанті втілення винаходу може бути фенілом, заміщеним одним або 17 декількома замінниками R . 2 [0034] R у цьому варіанті втілення винаходу може бути 4-феноксифенілом, і ця фенокси17 група є заміщеною одним або декількома замінниками R . [0035] R 2 у цьому варіанті втілення винаходу може бути вибрана з і [0036] У третьому аспекті даного винаходу представлена сполука формули II: 15 20 25 30 35 , де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; 17 R являє собою H, F, Cl або CN; і V являє собою CH, N, CF, CCl або CCN. [0037] У четвертому аспекті даного винаходу представлена сполука, яка має структуру: 14 UA 108671 C2 , 5 10 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -C(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 15 20 25 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; і 17 R являє собою H, F, Cl або CN. [0038] Для сполук цього варіанту втілення винаходу групи, яка складається з 15 може бути вибраний із UA 108671 C2 і 1 5 [0039] R вибраний із групи, яка складається з 2 і R вибраний із групи, яка складається з і [0040] Приклади сполук цього варіанту втілення винаходу ідентифіковані ID номерами: В89, В96, В97, В125, В126 і В129. 10 1 і включають сполуки, [0041] R у цьому варіанті може бути 2 [0042] R у цьому варіанті може бути фенілом, заміщеним одним або декількома 17 замінниками R . 2 [0043] R у цьому варіанті втілення винаходу може бути 4-феноксифенілом, і ця фенокси17 група є заміщеною одним або декількома замінниками R . 16 UA 108671 C2 [0044] R 2 у цьому варіанті втілення винаходу може бути вибраний з і [0045] У п'ятому аспекті даного винаходу представлена сполука формули IV. , 5 10 15 20 25 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; і 17 R являє собою H, F, Cl або CN. [0046] У шостому аспекті даного винаходу представлена сполука формули V: , 30 35 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 15 16 3 L або L , незалежно, вибрані із групи, яка складається із зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, 4 5 S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; 17 UA 108671 C2 5 10 15 n дорівнює 0, 1 або 2; N R являє собою водень, С1-4 алкіл, С3-6 циклоалкіл, С4-5 гетероцикл, арил, гетероарил, амід, сульфонамід або карбамат; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; 17 R являє собою H, F, Cl або CN; і V являє собою CH, N, CF, CCl або CCN. [0047] У сьомому аспекті даного винаходу представлена сполука формули VI: , 20 25 30 35 40 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатома, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатома, вибрані із O, NR і/або S; 17 R являє собою H, F, Cl або CN; і V являє собою CH, N, CF, CCl або CCN. [0048] У восьмому аспекті даного винаходу представлена сполука формули VII: , де 18 UA 108671 C2 1 5 10 15 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR і/або S; і 17 R являє собою H, F, Cl або CN. [0049] У дев'ятому аспекті даного винаходу представлена сполука формули VIII: 20 , 25 30 35 40 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR і/або S; 17 R являє собою H, F, Cl або CN; і V являє собою CH, N, CF, CCl або CCN. [0050] У десятому аспекті даного винаходу представлена сполука формули X: 19 UA 108671 C2 , 5 10 15 20 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR і/або S; і 17 R являє собою H, F, Cl або CN. [0051] В одинадцятому аспекті даного винаходу представлена сполука формули XI: , 25 30 35 40 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR 20 UA 108671 C2 і/або S; 17 R являє собою H, F, Cl або CN; і V являє собою CH, N, CF, CCl або CCN. [0052] У дванадцятому аспекті даного винаходу представлена сполука формули XII: 5 , 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де 1 2 L , L і -N(SO2Me)-, разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12 членне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із зв’язку, 15 16 3 4 5 O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 2 R являє собою арил або гетероарил і може бути заміщений одним або декількома 17 замінниками R ; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR і/або S; і 17 R являє собою H, F, Cl або CN. [0053] У тринадцятому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка включає сполуки даного винаходу, у тому числі ілюстративні сполуки, ідентифіковані представленими вище ID номерами. Ця композиція може бути утворена для пероральної доставки і може включати другий і/або третій анти-HCV засіб. [0054] Також описаний спосіб лікування інфекції HCV у пацієнта поетапним введенням цьому пацієнтові фармацевтично прийнятної дози представленої вище сполуки і продовженням цього введення до досягнення заданого зниження титру HCV в організмі пацієнта. [0055] Сполуками, які вводяться, може бути одна або кілька ілюстративних сполук, ідентифікованих представленими вище ID номерами. Спосіб може включати введення пацієнтові, шляхом одночасного або окремого введення, другого анти-HCV засобу, вибраного із групи, яка складається з інтерферону-альфа, рибавірину або їх обох. Введення може здійснюватися пероральним шляхом. [0056] Також описана представлена вище сполука для застосування при лікуванні інфекції HCV у інфікованого пацієнта. Сполукою може бути одна зі сполук, ідентифікованих ID номерами, представленими вище. [0057] Додатково описується застосування представленої вище сполуки, такої як одна зі сполук, ідентифікованих за ID номерами, під час приготування лікарських засобів для лікування HCV у HCV-інфікованого пацієнта. [0058] Деякі сполуки даного винаходу мають хіральні атоми вуглецю. Даний винахід містить усі стереоізомерні форми, включаючи енантіомери та диастереомери, а також суміші стереомерів, такі як рацемати. Стереомери або їх попередники можуть бути або асиметрично синтезовані, або отримані поділом рацематів способами, загальновідомими у даній галузі. [0059] Даний винахід включає всі аналоги сполук даного винаходу з ізотопними мітками. Ізотопи включають атоми, які мають однаковий атомний номер, але різну масу. Наприклад, 2 3 13 14 ізотопи водню містять H(D) і H(T), а ізотопи вуглецю включають C і С. Сполуки даного 21 UA 108671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винаходу з ізотопними мітками можуть бути отримані способами, загальновідомими у даній галузі. Такі сполуки можуть мати різні потенційні області застосування, такі як, але не обмежуючись цим, еталони та реагенти при визначенні біологічної/фармакологічної активності. Стійкі сполуки даного винаходу з ізотопною міткою можуть мати здатність сприятливо модулювати біологічні, фармакологічні або фармакокінетичні властивості. Докладний опис [0060] Якщо не зазначене інше, то наступні терміни, використовувані в даній заявці, включаючи опис і формулу винаходу, мають визначення, подані нижче. Необхідно відзначити, що при використанні в даному описі і доданій формулі винаходу форми однини включають посилання на множину, якщо з контексту очевидно не випливає інше. Визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідкових роботах, включаючи Carey and Sundberg (2007) th “Advanced Organic Chemistry 5 Ed.”, томи А і В, Springer Science+Business Media LLC, НьюЙорк. Під час практичного застосування даного винаходу, якщо не зазначене інше, використовуються звичайні способи синтетичної органічної хімії, мас-спектроскопії, препаративні та аналітичні методи хроматографії, білкової хімії, біохімії, технології рекомбінантних ДНК і фармакології. [0061] Термін "алканоїл", при використанні в даному документі, має на увазі карбонильну групу з нижчою алкіловою групою як замінником. [0062] Термін "алкеніл", при використанні в даному документі, має на увазі заміщені або незаміщені алкенові радикали прямої або розгалуженої будови, включаючи обидві Е- і Z-форми, які містять від двох до восьми атомів вуглецю. Алкенілова група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома замінниками, вибраними із групи, яка складається з галогену, N N N N CN, -NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )S(O2)R, -SR, -C(O)N(R )2, -OC(O)R, N N OC(O)N(R )2, S(O)R, SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R )2, фосфату, фосфонату, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0063] Термін "алкокси", при використанні в даному документі, має на увазі кисень із нижчою алкіловою групою як замінником і включає метокси, етокси, бутокси, трифторметокси та інше. Він також включає двовалентні замінники, пов'язані із двома різними атомами кисню, такі як, без обмежень, -O-CF2-O-, -O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4- та -(O-CH2CH2-O)1-4-. [0064] Термін "алкоксикарбонил", при використанні в даному документі, має на увазі карбонильну групу з алкокси-групою як замінником. [0065] Термін "алкіл", при використанні в даному документі, має на увазі заміщені або незаміщені алкілові радикали прямої або розгалуженої будови, які містять від одного до п'ятнадцяти атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл", при використанні в даному документі, має на увазі прямі і розгалужені алкілові радикали, які містять від одного до шести атомів вуглецю, і включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил та інше. Алкілова група може бути, необов'язково, заміщеною одним або декількома замінниками, вибраними з N N N N галогену, -CN, -NO2, -C(O)2R, -C(O)R, -O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )S(O)2R, -SR, -C(O)N(R )2, N N -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R )2, фосфату, фосфонату, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0066] Термін "алкілен", "алкенілен" і "алкінілен", при використанні в даному документі, стосується груп "алкіл", "алкеніл" і "алкініл", відповідно, у випадку, якщо вони є двовалентними, тобто приєднаними до двох атомів. [0067] Термін "алкілсульфонил", при використанні в даному документі, має на увазі сульфонилову групу, яка має нижчу алкілову групу як замінник. [0068] Термін "алкініл", при використанні в даному документі, має на увазі заміщений або незаміщений, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від двох до восьми атомів вуглецю і має щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Термін алкініл включає, наприклад, етиніл, 1-пропінил, 2-пропінил, 1-бутиніл, 3-метил-1-бутиніл і таке інше. Алкінілова група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома замінниками, N N N вибраними з галогену, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )S(O)2R, -SR, N N N -C(O)N(R )2, -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R )2, фосфату, фосфонату, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0069] Термін "аміно", при використанні в даному документі, має на увазі групу структури – N NR 2. [0070] Термін "амінокислота", при використанні в даному документі, має на увазі групу 22 UA 108671 C2 5 10 15 20 25 структури або в D- або Lконфігурації і включає, не обмежуючись цим, двадцять "стандартних" амінокислот: ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан, валін, аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глютамін, гліцин, пролін, серин, тирозин, аргінін і гістидин. Даний винахід включає також, без обмежень, амінокислоти в D-конфігурації, бета-амінокислоти, амінокислоти, які мають бічні ланцюги, а також усі неприродні амінокислоти, відомі фахівцям у даній галузі. [0071] Термін "аралкіл", при використанні в даному документі, має на увазі нижчу алкілову групу, яка має як замінник ароматичну групу, і ця ароматична група може бути заміщеною або незаміщеною. Аралкілова група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома N N замінниками, вибраними з галогену, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, N N N N N(R )S(O)2R, -SR, -C(O)N(R )2, -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R )2, фосфату, фосфонату, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0072] Терміни "арил", "ароматична група" або "ароматичне кільце", при використанні в даному документі, мають на увазі заміщені або незаміщені однокільцеві або складні ароматичні групи (наприклад, феніл, піридил, піразол і так далі), а також поліциклічні кільцеві системи (нафтил і хіноліл, і так далі). Поліциклічні кільця можуть мати два кільця або більше, у яких два атоми є спільними для двох сусідніх кілець (кільця є "конденсованими"), де щонайменше одне із цих кілець є ароматичним, наприклад, інші кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, арилами, гетероциклами і/або гетероарилами. Арилова група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома замінниками, вибраними з галогену, алкілу, -CN, -NO2, -CO2R, N N N N N C(O)R, -O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )S(O)2R, -SR, -C(O)N(R )2, -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, N SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R )2, -SiR3, -P(O)R, фосфату, фосфонату, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0073] Термін "арилсульфонил", при використанні в даному документі, має на увазі сульфонилову групу, яка має як замінник арилову групу. Цей термін включає, без обмежень, одновалентні, а також полівалентні арили (наприклад, двовалентні арили). [0074] Термін "карбамоїл", при використанні в даному документі, має на увазі групу структури [0075] Термін "карбонил", при використанні в даному документі, має на увазі групу структури 30 35 40 [0076] Термін "карбоксил", при використанні в даному документі, має на увазі групу структури [0077] Термін "циклоалкіл", при використанні в даному документі, має на увазі заміщені або незаміщені циклічні алкілові радикали, які містять від трьох до дванадцяти атомів вуглецю, і включає циклопропіл, циклопентил, циклогексил та інше. Термін "циклоалкіл" також включає поліциклічні системи, які мають два кільця, у яких два атоми або більше є спільними для двох сусідніх кілець (кільця є "конденсованими"). Циклоалкілова група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома замінниками, вибраними з галогену, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, N N N N N O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )S(O)2R, -SR, -C(O)N(R )2, -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, -SOR, -SO2R, N -S(O)2N(R )2, фосфату, фосфонату, алкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0078] Термін "циклоалкеніл", при використанні в даному документі, має на увазі заміщені або незаміщені циклічні алкенілові радикали, які містять від чотирьох до дванадцяти атомів вуглецю, у яких існує щонайменше один подвійний зв'язок між двома із кільцевих атомів вуглецю, і включає циклопентеніл, циклогексеніл та інше. Термін "циклоалкеніл" також включає 23 UA 108671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліциклічні системи, які мають два кільця, у яких два або більше атомів є спільними для двох сусідніх кілець (кільця є "конденсованими"). Циклоалкенілова група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома замінниками, вибраними з галогену, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, N N N N N O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )S(O)2R, -SR, -C(O)N(R )2, -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, -SOR, -SO2R, N -S(O)2N(R )2, фосфату, фосфонату, алкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0079] Термін "гало" або "галоген", при використанні в даному документі, включає фтор, хлор, бром і йод. [0080] Термін "гетероалкіл", при використанні в даному документі, має на увазі алкіл з одним або декількома гетероатомами. [0081] Термін "гетероатом", зокрема, у кільцевій системі, стосується N, O і S. [0082] Термін "гетероциклічна група", "гетероцикл" або "гетероциклічне кільце", при використанні в даному документі, має на увазі заміщені або незаміщені ароматичні і неароматичні циклічні радикали, які мають щонайменше один гетероатом як член кільця. Кращі гетероциклічні групи є групами, які містять від п'яти до шести кільцевих атомів, які включають щонайменше один гетероатом і циклічні аміни, такі як морфоліно, піперидино, піролідино та інше, а також циклічні прості ефіри, такі як тетрагідрофуран, тетрагідропіран і таке інше. Ароматичні гетероциклічні групи, також називані "гетероариловими" групами, мають на увазі однокільцеві гетероароматичні групи, які можуть включати від одного до трьох гетероатомів, наприклад, пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, триазол, піразол, оксодіазол, тіадіазол, піридин, піразин, піридазин, піримідин і таке інше. Термін гетероарил також включає поліциклічні гетероароматичні системи, які мають два кільця або більше, у яких два атоми або більше є спільними для двох сусідніх кілець (кільця є "конденсованими"), де щонайменше одне з кілець є гетероарилом, наприклад, інші кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, арилами, гетероциклами і/або гетероарилами. Приклади поліциклічних гетероароматичних систем включають хінолін, ізохінолін, цинолін, тетрагідроізохінолін, хіноксалін, хіназолін, бензимідазол, бензофуран, бензотіофен, бензоксазол, бензотіазол, індазол, пурин, бензотриазол, піролопіридин, піразолопіридин і таке інше. Гетероциклічна група може бути, необов'язково, заміщена одним або декількома замінниками, вибраними із групи, яка N N складається з галогену, алкілу, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(R )2, -N(R )C(O)R, N N N N N(R )S(O)2R, -SR, -C(O)N(R )2, -OC(O)R, -OC(O)N(R )2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R )2, -SiR3, -P(O)R, фосфату, фосфонату, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу і гетероарилу. [0083] Термін "оксо", при використанні в даному документі, має на увазі кисень, приєднаний подвійний зв'язком. [0084] Під "фармацевтично прийнятним" або "фармакологічно прийнятним" мається на увазі матеріал, який не є біологічно або іншим чином небажаним, тобто цей матеріал може вводитися індивідуумові, не викликаючи будь-яких небажаних біологічнихефектів або згубних взаємодій з кожним із компонентів композиції, у якій він міститься. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки даного винаходу, яка отримана із протиіонами, відомими в даній галузі, і, загалом є прийнятною для фармацевтичного застосування, і має задану фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]-окт2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота та інше; або (2) солі, утворені при заміщенні кислотного протона, присутнього у вихідній сполуці, металом іона, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координації з органічною основою, такою як етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, N-метилглюкамін, морфолін, піперидин, диметиламін, диетиламін і подібними. Також включені солі амінокислот, такі як аргінати та інше, а також солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти, та інше (дивися, наприклад, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19). 24 UA 108671 C2 [0085] Терміни "фосфат" і "фосфонат", при використанні в даному документі, стосуються фрагментів, які мають наступні структури, відповідно: . 5 10 [0086] Терміни "солі" і "гідрати" стосуються гідратованих форм сполуки, які благотворно впливають на фізичні або фармакокінетичні властивості цієї сполуки, такі як розчинність, смакові якості, абсорбція, розподіл, метаболізм і екскреція. Інші фактори, більш практичні за своєю природою, які фахівці в даній галузі можуть враховувати, роблячи вибір, включають вартість вихідних матеріалів, простоту кристалізації, вихід, стійкість, розчинність, гігроскопічність, плинність і технологічність отриманої нерозфасованої лікарської форми. [0087] Термін "сульфонамід", при використанні в даному документі, має на увазі групу, яка має структуру [0088] Термін "сульфонат", при використанні в даному документі, має на увазі групу, яка має 15 s структуру , де R вибраний із групи, яка складається із водню, С1-С10 алкілу, С2-С10 алкенілу, С2-С10 алкінілу, С1-С10 алканоїлу або С1-С10 алкоксикарбонилу. [0089] Термін "сульфонил", при використанні в даному документі, має на увазі групу, яка має структуру [0090] "Заміщений сульфонил", при використанні в даному документі, має на увазі групу, яка 20 25 30 має структуру , включаючи, але не обмежуючись цим, алкілсульфонил і арилсульфонил. [0091] Термін "тіокарбонил", при використанні в даному документі, означає карбонил, у якому атом кисню замінений атомом сірки. [0092] Кожен R, незалежно, вибраний із водню, -OH, -CN, -NO2, галогену, С1-С12 алкілу, С1С12 гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аралкілу, алкокси, алкоксикарбонилу, алканоїлу, карбамоїлу, заміщеного сульфонилу, сульфонату, сульфонаміду, аміно і оксо. N [0093] Кожен R , незалежно, вибраний із групи, яка складається із водню, -OH, С1-С12 алкілу, С1-С12 гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аралкілу, алкокси, алкоксикарбонилу, алканоїлу, карбамоїлу, заміщеного сульфонилу, сульфонату і 25 UA 108671 C2 N 5 10 сульфонаміду. Два R можуть бути взяті разом з C, O, N або S, до якого вони приєднані, з утворенням п'яти-семичленного кільця, яке може, необов'язково, містити додатковий гетероатом. [0094] Сполуки даного винаходу можуть використовуватися для інгібування або зниження активності HCV, зокрема, білка NS5B HCV. У цьому контексті інгібування і зниження активності білка NS5B стосується більш низького рівня виміряної активності у порівнянні з контрольним експериментом, у якому клітини або організми пацієнтів не оброблені випробуваною сполукою. У конкретних аспектах інгібування або зниження виміряної активності становить щонайменше 10 % зниження або інгібування. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що зниження або інгібування виміряної активності, яке становить щонайменше 20 %, 50 %, 75 %, 90 % або 100 %, або будьяке проміжне значення, може бути кращим для конкретних застосувань. [0095] У першому аспекті даного винаходу представлені сполуки формули I: , 15 20 25 30 де 1 2 3 L , L і L , разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12членне кільце, яке містить 0-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; U або V, незалежно, являє собою CH, N, CF, CCl або CCN; W, X або Z, незалежно, являють собою С або N; N a b Y являє собою NR , N, O, S, Se або -CR R ; N R являє собою водень, C1-4 алкіл, С3-6 циклоалкіл, С4-5 гетероцикл, арил, гетероарил, амід, сульфонамід або карбамат; a b R , R , незалежно, являють собою водень, метил або разом утворюють С 3-6 циклоалкіл, який 3 містить 0-1 гетероатом, вибраний із O або NR ; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 35 40 45 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR і/або S; і 26 UA 108671 C2 [0096] У першому варіанті першого аспекту, яка складається з вибраний із групи, 5 10 15 , де 1 2 3 L , L і L , разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-12членне кільце, яке містить 0-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 20 25 C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний із групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR 27 UA 108671 C2 і/ або S; і [0097] У другому варіанті першого аспекту яка складається з і 5 10 15 , де 1 2 3 L , L і L , разом з приєднаними атомами вуглецю ароматичного кільця, утворюють 5-9членне кільце, яке містить 0-4 гетероатоми, вибрані із N, O, S, P і/або Si; 1 2 3 L , L або L , незалежно, вибрані із групи двовалентних замінників, яка складається із 15 16 3 4 5 зв’язку, -O-, -C(R R )-, -NR -, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R R )-, -C(O)-, -C(O)O- і заміщеного алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкокси, гетероциклу, арилу, гетероарилу, аміду, карбамату, карбаміду і сульфонаміду; n дорівнює 0, 1 або 2; 1 6 7 7 R вибраний із водню, галогеніду, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR , -C(O)NHR , -C(O)N(OH)R , 7 7 7 8 9 10 C(=NR )OMe, -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , -CH(CN)NHR , -S(O)2NHR , 11 20 25 30 вибраний із групи, C(=NCN)NHR , або 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 3 R вибраний из групи, яка складається із водню, алкілкарбонилу, циклоалкілкарбонилу, алкоксикарбонилу, циклоалкоксикарбонилу, алкілсульфонилу і циклоалкілсульфонилу; 4 5 R і R , незалежно, являють собою метил, етил або циклопропіл; 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 7 R являє собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси, циклопропокси, алкілсульфонил або циклоалкілсульфонил; 8 9 10 11 R , R , R або R , незалежно, являють собою водень, С1-4 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси; і 15 16 R , R , незалежно, являють собою водень, гідроксил, азид, С 2-4 алкеніл, С2-4 алкініл, С1-4 15 16 алкіл, циклопропіл, С1-4 алкокси або циклопропокси, або R і R разом являють собою 15 16 карбонил або С1-4 алкеніліден, або R і R , зв’язані разом з приєднаним атомом вуглецю, N являють собою 3-6-членне кільце, яке необов’язково містить 0-3 гетероатоми, вибрані із O, NR і/або S; і 1 6 [0098] У третьому варіанті першого аспекту R являє собою водень, галогенід, -C(O)OR -, 7 7 7 7 7 8 C(O)NHR , -C(=NR )OMe, -C(O)N(OH)R , -C(=NOMe)NHR , C(=NOH)NHR , -CH(CF3)NHR , 9 CH(CN)NHR , або де 6 R являє собою водень, аліл, С1-4 алкіл, циклопропіл або бензил; 28