Макроциклічні інгібітори вірусу гепатиту с

1. Сполука формули (І) 2 3 95245 обов'язково заміщений С3-7циклоалкілом, арилом або Het; арил, як група або частина групи, являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітро, ціано, карбоксильної групи, С1-6алкілу, С1-6алкокси, С1-6алкоксіС1-6алкілу, С16алкілкарбонілу, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенС1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 4-С1-6алкілпіперазинілу, 4С1-6алкілкарбонілпіперазинілу та морфолінілу; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С16алкільними радикалами; Het, як група або частина групи, являє собою 5або 6-членний насичений, частково ненасичений або повністю ненасичений гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, причому зазначений гетероцикл є необов'язково конденсованим з бензольним циклом; де зазначений Het, в цілому, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи замісників, що включає галоген, гідроксильну групу, нітро, ціано, карбоксильну групу, С1-6алкіл, С1-6алкокси, С16алкоксіС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, аміно, моноабо діС1-6алкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенС1-6алкіл, полігалогенС1-6алкокси, С37циклоалкіл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-С1-6алкілпіперазиніл, 4-С16алкілкарбонілпіперазиніл та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С16алкільними радикалами. 2. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (I-с), (I-d) або (I-е): R5 R6 N R4 4 R5 R6 N O R2 O O N 1' 1 O HN 3 N O 2 4 n R3 5 8 R1 6 7 (Ic) , O 2 HN N 3 4 R1 n 5 8 6 7 (Id) , R5 R6 N R4 O R2 2' 1' O 3' 4' 5' 1 HN N O 2 O 3 4 R1 n R3 5 8 6 7 (Ie) . 4 3. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, в якій R вибраний із групи, що включає феніл, піридин-4-іл, S S R4a R4a N , , R4a N N 4' 5' 1 O R3 R4a 2' 4' 5' 1' O 3' 3' 2' N R2 R4 N N та ; 4a де R кожен незалежно являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно; 5 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R являє собою метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, фтор, хлор 6 або бром; та R являє собою метокси. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де 1 7 7 (a) R являє собою -O-R , де R являє собою С16алкіл або водень; 1 8 8 (b) R являє собою -NHS(=O)2R , де R являє со1 бою метил, циклопропіл або феніл; або R являє 8 8 собою -NHS(=O)2R , де R являє собою циклопропіл, заміщений метилом. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де n дорівнює 4 або 5. 5 95245 6 3 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R являє со3 бою водень або С1-6алкіл, зокрема R являє собою водень або метил. 4 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де R являє собою радикал S R4a NH R4a N N , (q) , (q’) N O N S O R4a N N , (q’-1) де, коли можливо, атом азоту може містити заміс4a ник R або зв'язок з іншою частиною молекули; 4a 4 кожний з R в кожному з R замісників може бути вибраний із замісників, зазначених у п. 1 як можливі замісники на Неt. 4 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де R вибраний із групи, що включає S S 4a R4a R O (q-1) (q-2) , N R4a N N O . 13. Сполука за п. 1, де сполука являє собою O N N S O N O S O . 14. Сполука за п. 1, де сполука являє собою Cl O S O NH O O N H N N S N (q-4) (q-3) або , 4a де кожен R являє собою водень, галоген, С16алкіл, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-С16алкілпіперазиніл; та де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С1-6алкільними радикалами. 6 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R являє собою метокси. 11. Сполука за п. 1, де сполука являє собою O O Cl , O NH O N H N N R4a N N N S O O N N O O H N O O N H S O . 12. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: O O NH O O N H S O . 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, що не є Nоксидом або сіллю. 7 95245 16. Фармацевтична композиція, що містить носій, та, як активний інгредієнт, ефективну проти вірусу кількість сполуки, як заявлено в будь-якому з пп. 115. 17. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-15, який включає: (а) одержання сполуки формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 являє собою подвійний зв'язок, яка являє собою сполуку формули (I-і), шляхом утворення подвійного зв'язку між С7 та С8, зокрема, за допомогою реакції метатезису олефінів, з одночасною циклізацією з одержанням макроциклу, як показано на представленій нижче схемі: O утворення амідного зв'язку між проміжною сполукою (2а) та сульфоніламіном (2b), або одержання 1 7 сполуки формули (І), де R являє собою -OR , тобто сполуки (I-k-2), за допомогою утворення складноефірного зв'язку між проміжною сполукою (2а) та спиртом (2с), як показано на наведеній нижче схемі, де G являє собою групу: R9 O R2 X O R9 O R9 8 O HNN n R3 R2 R2 X O O O HN N O R3 2 O N n R3 (a) X O O O HN n R1 + G-COOH (2a) R1 G H2N-SO2R8 HN (2b) SO2R8 (I-k-1) O G-COOH (1a) (I-i) , де в наведеній вище та наведених далі схемах 9 реакцій R являє собою радикал R5 R6 N R4 ; (b) перетворення сполуки формули (I-і) на сполуку формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто на сполуку формули (I-j): R9 O R2 (2a) G HOR7 OR7 (2c) (I-k-2) , (b)перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (c) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою. 19. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-15, який включає: 3 (а) одержання сполуки формули (І), де R являє собою водень, зазначена сполука представлена формулою (I-1), з відповідної азотозахищеної проміжної сполуки (3а), де PG являє собою азотозахисну групу OR9 OR9 R2 X O 2 O N R3 + X O O HN n R2 R1 PG N O HN n R1 (3a) (I-j) , за допомогою відновлення С7-С8 подвійного зв'язку в сполуках формули (I-j); с) перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (d) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою. 18. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-15, який включає: 1 (а) одержання сполуки формули (І), де R являє 8 собою -NHSO2R , причому зазначена сполука представлена формулою (І-k-1), за допомогою O X O H N O HN O n R1 (I-1) ; (b)перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (c) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою. 20. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, який включає: (а) реакцію проміжного продукту (4а) із проміжним продуктом (4b), як показано на наведеній далі схемі реакції: 9 95245 10 R9 OH O R2 R2 X O 1 O 2 O HN 3 N n 5 R3 4 8 6 X O Y-R9 R1 (4b) 1 HN N O 3 n5 R3 4 8 7 (4a) O 2 R1 6 7 (I) , де Y в (4b) являє собою гідроксильну групу або відхідну групу; та де, коли Y являє собою гідроксильну групу, реакція (4а) з (4 b) являє собою реакцію Мітцунобу; а, коли Y являє собою відхідну групу, реакція (4а) з (4 b) являє собою реакцію заміщення; (b) перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (c) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою. Даний винахід відноситься до макроциклічних сполук, що мають інгібуючу активність у відношенні реплікації вірусу гепатиту C (HCV). Крім того, він відноситься до композицій, що містять зазначені сполуки як активні інгредієнти, а також до способів одержання зазначених сполук та композицій. Вірус гепатиту C є головною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі, та він став предметом широкого медичного дослідження. HCV є членом сімейства вірусів Flaviviridae роду hepacivirus, та близько пов'язаний з родом flavivirus, що включає ряд вірусів, залучених у захворювання людини, таких як вірус денге та вірус жовтої лихоманки, та з сімейством вірусів тварин pestivirus, що включає вірус бичачої вірусної діареї (BVDV). HCV являє собою вірус з одноланцюговою позитивно направленою РНК із геномом із приблизно 9600 основ. Геном містить як 5', так і 3'нетрансльовані області, що визначають вторинну структуру РНК, та центральну відкриту рамку зчитування, що кодує окремий полібілок приблизно з 3010 - 3030 амінокислот. Полібілок кодує десять продуктів гена, що утворюються з полібілкапопередника за допомогою регульованої серії кота посттрансляційних ендопротеолітичних розщеплень, опосередкованих протеазами як організму хазяїна, так і вірусу. Структурні білки вірусу включають основний нуклеокапсидний білок, та два оболонкових глікопротеїни E1 та E2. Неструктурні (NS) білки визначають деякі необхідні вірусні ферментативні функції (хеліказа, полімераза, протеаза), а також кодують білки невідомої функції. Реплікацію вірусного геному опосередковує РНКзалежна РНК-полімераза, кодуєма неструктурним білком 5b (NS5B). На додаток до полімерази, було показано, що функції вірусної хелікази та протеази, кодуємих у біфункціональному білку NS3, необхідні для реплікації РНК HCV. На додаток до серинової протеази NS3, HCV також кодує металопротеїназу в ділянці NS2. Після первинної гострої інфекції у більшості інфікованих індивідів розвивається хронічний гепатит, оскільки HCV реплікується переважно в гепатоцитах, але не є безпосередньо цитопатичним. Зокрема, відсутність інтенсивної Tлімфоцитарної реакції та висока здатність вірусу до мутацій, очевидно, забезпечує високий рівень хронічної інфекції. Хронічний гепатит може прогресувати в печінковий фіброз, що призводить до цирозу, захворюванню печінки кінцевої стадії, та в HCC (печінково-клітинну карциному), що робить його основною причиною трансплантацій печінки. Існує 6 основних генотипів HCV та більш 50 підтипів, що географічно розподілені по-різному. HCV типу 1 являє собою переважний генотип у Європі та США. Виражена генетична гетерогенність HCV має високе діагностичне та клінічне значення, будучи можливим поясненням труднощів у розробці вакцини та відсутності реакції на лікування. Передача HCV може відбуватися через контакт із зараженою кров'ю або продуктами, отриманими з такої крові, наприклад після переливання крові або внутрішньовенного застосування лікарського засобу. Упровадження діагностичних тестів, що використовуються для скринінга крові, привело до тенденції зниження посттрансфузійного зараження HCV. Проте, при зазначеному вище повільному розвитку захворювання печінки до кінцевої стадії захворювання ті інфекції, що уже мають місце, будуть становити серйозне медичну та економічну проблему протягом десятків років. Останнім часом як можливі клінічні лікарські засоби привертають увагу пептидоміметики протеази HCV, а саме BILN-2061, описаний у WO 00/59929, та VX-950, описаний у WO 03/87092. 11 Ряд аналогічних інгібіторів протеази HCV також описаний у навчальній та патентній літературі. До даного часу стало очевидно, що постійне введення BILN-2061 або VX-950 приводить до селекції мутантних форм HCV, що є стійкими до відповідного лікарського засобу, так названих стійких до лікарського засобу мутантних форм. Ці стійкі до лікарського засобу мутантні форми мають характерні мутації в геномі протеази HCV, зокрема, D168V, D168A та/або A156S. Таким чином, для забезпечення потреб пацієнта потрібні додаткові лікарські засоби з іншим характером стійкості, та в майбутньому, імовірно, стане загальноприйнятою комбінована терапія декількома лікарськими засобами, навіть при лікуванні лікарськими засобами першої лінії. Досвід, пов'язаний з лікарськими засобами проти ВІЛ, та, зокрема, з інгібіторами протеази ВІЛ, далі показав, що субоптимальна фармакокінетика та комплексні схеми дозування швидко призводять до непередбачених проблем, пов'язаних з режимом лікування. Це, у свою чергу, означає, що 24-годинна мінімальна концентрація (мінімальна концентрація в плазмі) відповідних лікарських засобів у схемі лікування ВІЛ часто знижується нижче порога IC90 або ED90 на більшу частину дня. Вважають, що 24-годинний мінімальний рівень щонайменше IC50 та, більш реально, IC90 або ED90, є необхідним для уповільнення виникнення стійких до лікарського засобу мутантних форм. Досягнення необхідної фармакокінетики та метаболізму лікарського засобу для забезпечення таких мінімальних рівнів є важливою задачою при розробці лікарського засобу. Сильна пептидоміметична природа інгібіторів протеази HCV попереднього рівня з множинними пептидними зв'язками ставить фармакокінетичне обмеження в ефективних схемах прийому лікарських засобів. Існує необхідність в інгібіторах HCV, що можуть вирішити проблеми сучасної терапії HCV, такі як побічні ефекти, обмежена ефективність, поява стійкості та проблеми, пов'язані з порушенням режиму лікування. Даний винахід відноситься до інгібіторів HCV більш високої якості за однією або декількома з перерахованих далі фармакологічно-пов'язаними властивостями, тобто ефективністю, зниженою цитотоксичністю, поліпшеними фармакокінетичними властивостями, поліпшеним профілем резистентності, прийнятним дозуванням та навантаження прийому таблеток. Крім того, сполуки за даним винаходом є сполуками з відносно низькими молекулярними масами та легко синтезуються з вихідних речовин, що є комерційно доступними або можуть бути легко синтезовані відповідно до відомих у даній галузі техніки способів синтезу. У WO 05/010029 описуються аза-пептидні макроциклічні інгібітори протеази серина гепатиту С, фармацевтичні композиції, що містять вищезазначені сполуки, для введення суб'єкту, що страждає на HCV інфекцію, та способи лікування HCV інфекції в суб'єкта за допомогою введення фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки. 95245 12 Даний винахід відноситься до інгібіторів реплікації HCV, що можуть бути представлені формулою (I): та їх N-оксидів, солей та стереоізомерів, де кожна пунктирна лінія (зображена як ----) означає можливий подвійний зв'язок; X являє собою N, CH, та коли X несе подвійний зв'язок, він являє собою C; 1 7 8 R являє собою -OR , -NH-SO2R ; 2 R являє собою водень, та коли X являє собою 2 C або CH, R також може являти собою C1-6 алкіл; 3 R являє собою водень, C1-6 алкіл, C16 алкоксіC1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл; 4 R являє собою арил або Het; n дорівнює 3, 4, 5 або 6; 5 R являє собою галоген, C1-6 алкіл, гідроксильну групу, C1-6 алкокси, полігалогенC1-6 алкіл, феніл або Het; 6 R являє собою C1-6 алкокси, моно- або діC16 алкіламіно; 7 R являє собою водень; арил; Het; C3необов'язково заміщений C17 циклоалкіл, 6 алкілом; або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; 8 R являє собою арил; Het; C3-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом; або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; арил як група або частина групи являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітро, ціано, карбоксильної групи, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксіC1-6 алкілу, C1аміно, моноабо ді-C16 алкілкарбонілу, азидо, меркапто, полігалогенC16 алкіламіно, 6 алкілу, полігалогенC1-6 алкокси, C3-7 циклоалкілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 4-C14-C16 алкілпіперазинілу, 6 алкілкарбонілпіперазинілу та морфолінілу; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; Het як група або частина групи являє собою 5 або 6-членний насичений, частково ненасичений або повністю ненасичений гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, причому зазначений гетероцикл є необов'язково конденсованим з бензольним циклом; та Het, 13 в цілому, є необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи замісників, що включає галоген, гідроксильну групу, нітро, ціано, карбоксильну групу, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксіC1-6 алкіл, C16 алкілкарбоніл, аміно, моно- або ді-C1-6 алкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенC1-6 алкіл, полігалогенC1-6 алкокси, C3-7 циклоалкіл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл, 4-C16 алкілкарбонілпіперазиніл та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами. Винахід також відноситься до способів одержання сполук формули (I), їх N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами та стереохімічно ізомерних форм, проміжних продуктів та до застосування проміжних продуктів для одержання сполук формули (I). Винахід відноситься безпосередньо до сполук формули (I), їх N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами та стереохімічно ізомерних форм для застосування як лікарський засіб. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять носій та противірусно ефективну кількість сполуки формули (I), що описані вище. Фармацевтичні композиції можуть містити комбінації зазначених вище сполук з іншими проти-HCV засобами. Винахід відноситься також до зазначених фармацевтичних композицій для введення суб'єкту, що страждає на HCV інфекцію. Винахід відноситься також до способу застосування сполуки формули (I) або її N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металами або її стереохімічно ізомерних форм для виробництва лікарського засобу для інгібування реплікації HCV. Або винахід відноситься до способу інгібування реплікації HCV в організмі теплокровної тварини, причому зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) або її проліків, N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металами або стереохімічно ізомерних форм. За винятком особливо вказаних випадків у представленому вище та далі описі використовуються наступні визначення. Термін "галоген" є загальною назвою для фтору, хлору, брому та йоду. Термін "полігалогенС1-6 алкіл", що використовується для визначення групи або частини групи, наприклад, полігалогенС1-6 алкокси-групи, означає моно- або полігалогензаміщений С1-6 алкіл, зокрема, С1-6 алкіл, заміщений, одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або більшою кількістю атомів галогену, такий як метил або етил, що містить один або декілька атомів фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, трифторетил. Переважним є трифторметил. Даний термін включає також перфторС1-6 алкільні групи, наприклад, пентафторетил. У випадку, коли до алкільної групи, визначеної терміном "полігалогенС1-6 алкіл", приєднано більше одного атома галогену, атоми галогену можуть бути однаковими або різними. 95245 14 Термін "С1-4 алкіл", що використовується для визначення групи або частини групи, означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл; термін "C1-6 алкіл" включає C1-4 алкільні радикали та їх вищі гомологи, що містять 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1пентил, 2-етил-1-бутил, 3-метил-2-пентил та т.п. Серед груп, визначених терміном "C1-6 алкіл", особливий інтерес представляє C1-4 алкіл. Термін "С2-6 алкеніл", що використовується для визначення групи або частини групи, означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один подвійний зв'язок та містять від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етеніл (або вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл (або аліл), 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метил2-пропеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 2-гексеніл, 3гексеніл, 4-гексеніл, 2-метил-2-бутеніл, 2-метил-2пентеніл та т.п. Серед груп, визначених терміном "C2-6 алкеніл", особливий інтерес представляє C24 алкеніл. Термін "C2-6 алкініл", що використовується для визначення групи або частини групи, означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один потрійний зв'язок та містять від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2бутиніл, 3-бутиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 2гексиніл, 3-гексиніл та т.п. Серед груп, визначених терміном "C2-6 алкініл", особливий інтерес представляє C2-4алкініл. Термін "C3-7 циклоалкіл" включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Термін "C1-6 алкандіїл" означає двовалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, етилен, 1,3пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,2-пропандіїл, 2,3бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіїл та т.п. Серед груп, визначених терміном "C1-6 алкандіїл", особливий інтерес представляє C1-4 алкандіїл. Термін "C1-6 алкокси" означає C1-6 алкілокси, в якому C1-6 алкіл являє собою групу, визначену вище. Як використовується вище в описі, елемент «(=O)» або оксо утворює карбонільний фрагмент, коли зазначений елемент приєднаний до атома вуглецю, сульфоксидний фрагмент, коли даний елемент приєднаний до атома сірки, та сульфонільний фрагмент, коли два зазначені елементи приєднані до атома сірки. Коли цикл або циклічна система заміщені оксо-групою, атом вуглецю, до якого приєднана оксо-група, є насиченим атомом вуглецю. Радикал, позначений як "Het", являє собою гетероцикл, що визначений у даному описі та формулі винаходу. Переважними серед Het-радикалів є моноциклічні радикали. 15 Приклади Het включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазиноліл, ізотіазиноліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл (включаючи 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, триазиніл та т.п. Серед груп, визначених терміном "Het", інтерес представляють ненасичені радикали, особливо радикали, що мають ароматичні властивості. Особливий інтерес представляють Het-радикали, що містять один або два атоми азоту. Кожний з Het-радикалів, зазначених у даному та наступному абзацах, може бути необов'язково заміщений замісниками, кількість та вид яких зазначені у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I). Деякі з Hetрадикалів, зазначених у даному та наступних абзацах, можуть бути заміщені одним, двома або трьома гідроксильними замісниками. Такі гідроксизаміщені цикли можуть існувати у вигляді таутомерних форм, що містять кето-групи. Наприклад, 3-гідроксипіридазиновий фрагмент може існувати в його таутомерній формі як 2Н-піридазин-3-он. Коли Het являє собою піперазиніл, він переважно є заміщеним у положенні 4 замісником, приєднаним до атома азоту через атом вуглецю, наприклад, 4-C1-6 алкілом, 4-полігалогенС1-6 алкілом, C1C1-6 алкілкарбонілом, C36 алкоксіС1-6 алкілом, 7 циклоалкілом. Het-радикали, що представляють інтерес, включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл (включаючи 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразоліл, триазиніл, або будь-який з таких гетероциклів, конденсований з бензольних кілець, такий як індоліл, індазоліл (зокрема, 1Hіндазоліл), індолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл (зокрема, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл), ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (зокрема, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл), хіназолініл, фталазиніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензoтіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофураніл, бензотієніл. Het-радикали: піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, 4-заміщений піперазиніл - переважно приєднані через атом азоту (тобто являють собою 1-піролідиніл, 1піперидиніл, 4-тіоморфолініл, 4-морфолініл, 1піперазиніл, 4-заміщений 1-піперазиніл). Слід зазначити, що положення радикалів на будь-якому молекулярному компоненті, що використовуються у визначеннях, можуть бути будьякими на такому компоненті, за умови, що він є хімічно стабільним. За винятком особливо вказаних випадків радикали, що використовуються у визначеннях перемінних, включають усі можливі ізомери. Наприклад, термін "піридил" включає 2-піридил, 3піридил та 4-піридил; термін "пентил" включає 1пентил, 2-пентил та 3-пентил. 95245 16 Коли будь-яка перемінна зустрічається більше одного разу в будь-якому складі, кожне визначення є незалежним. Мається на увазі, що кожного разу, коли далі використовується термін "сполука формули (I), термін "дані сполуки" або аналогічні терміни, вони включають сполуки формули (I), їх проліки, Nоксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми. Один варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описану у винаході, а також їх N-оксиди, солі як можливі стереоізомерні форми. Інший варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описану у винаході, а також солі як їх можливі стереоізомерні форми. Сполуки формули (I) містять кілька центрів хіральності та існують у вигляді стереохімічно ізомерних форм. Термін "стереохімічно ізомерні форми", коли використовується в даному описі, означає всі можливі сполуки, утворені такими ж атомами, з'єднаними в такій же послідовності, але які мають різні тривимірні структури, що не є взаємозамінними та які можуть мати сполуки формули (I). Що стосується прикладів, в яких для опису абсолютної конфігурації хірального атома в заміснику використовуються символи (R) або (S), при такому описі приймається до увагу вся сполука, а не окремо замісник. За винятком особливо вказаних випадків хімічне позначення сполуки включає всі можливі стереохімічно ізомерні форми, які може мати зазначена сполука. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури зазначеної сполуки. Мається на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук за даним винаходом, як в чистій формі, так і у формі сумішей, включені в обсяг даного винаходу. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних продуктів, що зазначені в описі, визначені як ізомери, по суті вільні від інших енантіомерних або діастереомерних форм такої ж основної молекулярної структури зазначених сполук або проміжних продуктів. Зокрема, термін "стереоізомерно чисті" відноситься до сполук або проміжних продуктів зі стереоізомерним надлишком від, щонайменше, 80 % (тобто мінімум 90 % одного ізомеру та максимум 10 % інших можливих ізомерів) до 100 % (тобто 100 % одного ізомеру та відсутність іншого), переважно, до сполук або проміжних продуктів зі стереоізомерним надлишком від 90 % до 100 %, більш переважно, зі стереоізомерним надлишком від 94 % до 100 % та, найбільш переважно зі стереоізомерним надлишком від 97 % до 100 %. Термін "енантіомерно чисті" та "діастереомерно чисті" варто розуміти аналогічно, але у відношенні енантіомерного надлишку та діастереомерного надлишку, відповідно, даної суміші. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних продуктів згідно із даним винаходом можуть бути отримані із застосуванням методик, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, енантіомери можуть бути розділені селективною кристалізацією їх 17 діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Прикладами таких кислот є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота та камфосульфонова кислота. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені хроматографічними методами з використанням хіральних стаціонарних фаз. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можуть бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних речовин за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є специфічний стереоізомер, зазначена сполука буде синтезована стереспецифічними способами одержання. У даних способах переважно будуть застосовувати енантіомерно чисті вихідні речовини. Діастереомерні рацемати сполук формули (I) можуть бути отримані окремо стандартними способами. Підходящими способами фізичного розділення, що переважно можуть застосовувати, є, наприклад, селективна кристалізація та хроматографія, наприклад, колоночна хроматографія. Для деяких сполук формули (I), їх проліків, Nоксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або комплексів з металами та проміжних продуктів, що використовуються при їх одержанні, абсолютна стереохімічна конфігурація не була встановлена експериментально. Фахівець в даній галузі техніки може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи методи, відомі в даній галузі техніки, наприклад, дифракцію рентгенівських променів. Мається на увазі, що даний винахід включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в даних сполуках. Ізотопи включають атоми з таким же атомним числом, але іншими масовими числами. Як загальний приклад, але без обмеження, можна привести ізотопи водню, що включають тритій та дейтерій. Ізотопи вуглецю включають С-13 та С14. Термін "проліки", коли він використовується в даному описі, означає фармакологічно прийнятні похідні, такі як складні ефіри, аміди та фосфати, продукт біологічного перетворення яких in vivo являє собою активний лікарський засіб, що визначено в описі сполук формули (I). Загальне визначення проліків дане Goodman та Gilman у монографії: The Pharmacological Basis of Therapeutics, th 8 ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15, що включене в даний опис у вигляді посилання. Переважно, проліки мають добру розчинність у воді, підвищену біодоступність та легко метаболізуються в активні інгібітори in vivo. Проліки сполук за даним винаходом можуть бути отримані модифікацією функціональних груп даної сполуки таким чином, що отримані модифіковані сполуки розщеплюються або в результаті простої маніпуляції, або в умовах in vivo з одержанням вихідної сполуки. Переважними є фармацевтично прийнятні складноефірні проліки, що можуть гідролізувати in vivo та які отримані зі сполук формули (I), що містять гідроксильну або карбоксильну групу. Здатний гідролізувати in vivo складний ефір являє собою складний ефір, що піддається гідролізу в організмі 95245 18 людини або тварини з одержання вихідної кислоти або вихідного спирту. Підходящі фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбокси-сполук включають C1-6 алкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксиметиловий ефір, C1-6алканоїлоксиметилові ефіри наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідиловий ефіри, C3-8 циклоалкоксикарбонілоксіC1ефіри, наприклад 16 алкілові циклогексилкарбонілоксіетиловий ефір; 1,3діоксолен-2-онілметилові ефіри, наприклад, 5метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий ефір; та C16алкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, 1метоксикарбонілоксетиловий ефір, що можуть бути отримані на будь-якій карбоксильній групі в сполуках за даним винаходом. Здатний гідролізуватися in vivo складний ефір сполуки формули (I), що містить гідроксильну групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як складні фосфат-ефіри, та прості αацилоксіалкілові ефіри та споріднені сполуки, які в результаті гідролізу складного ефіру in vivo розкладаються з одержанням вихідної гідроксильної групи. Приклади простих α-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметоксіефір та 2,2диметилпропіонілоксиметоксіефір. Приклади груп, що утворюють з гідроксильною групою здатний гідролізуватися in vivo складний ефір, включають алканоїл, бензoїл, фенілацетил та заміщені бензoїл та фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання складних карбонатів), діалкілкарбамоїл та N-(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників на бензоїлі включають морфоліно та піперазино, приєднані через кільцевий атом азоту за допомогою метиленової групи в положенні 3 або 4 бензоїльного циклу. Солями сполук формули (I), що підходять для терапевтичного застосування, є солі, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основ, що не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, для одержання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, як фармацевтично прийнятні, так і фармацевтично не прийнятні, включені в обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні кислотно- та основно-адитивні солі, що зазначені вище, включають терапевтично активні нетоксичні кислотно- та основно-адитивні сольові форми, що можуть утворювати сполуки формули(I). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути отримані стандартним способом обробки основної форми такою підходящою кислотою. Підходящі кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, соляна кислота або бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та т.п.; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксіоцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева (тобто етандіонова) кислота, малонова кислота, бурштинова (тобто бутандіонова) кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна (тобто гідроксибутан 19 діонова) кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, цикламінова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памоїнова кислота та т.п. І навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені на форму вільної основи при обробці підходящою основою. Сполуки формули (I), що містять кислотний протон, також можуть бути перетворені на нетоксичні адитивні сольові форми металів або амінів при обробки підходящими органічними або неорганічними основами. Підходящі основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та т.п., солі з органічними основами, наприклад, бензатином, N-метил-D-глюкаміном, гідрабамінові солі, та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин та т.п. Термін "адитивна сіль", що використовується вище, також включає сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та т.п. Термін "четвертинний амін", що використовується в описі вище, означає четвертинні амонієві солі, які сполуки формули (I) можуть утворювати в результаті взаємодії основного азоту в сполуці формули (I) та прийнятного кватернізуючого агенту, такого як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Можуть також використовуватися інші реагенти з групами, що легко відходять, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-п-толуолсульфонат. Четвертинний амін містить позитивно заряджений атом азоту. Термін "фармацевтично прийнятні протиіони" включає хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Вибраний протиіон може бути введений з використанням іонно-обмінних смол. Мається на увазі, що N-оксидні форми даних сполук включають сполуки формули (I), в яких один або декілька атомів азоту окиснені до так називаного N-оксиду. Зрозуміло, що сполуки формули (I) можуть мати властивості зв'язування з металом, хелатування, утворення комплексів, та, таким чином, вони можуть існувати у вигляді комплексів з металами або хелатів металів. Мають на увазі, що такі похідні сполук формули (I) з металом включені в обсяг даного винаходу. Деякі сполуки формули (I) також можуть існувати в таутомерній формі. Мається на увазі, що такі форми, хоча явно не наведені на приведеній вище формулі, включені в обсяг даного винаходу. Як вказано вище, сполуки формули (I) містять декілька асиметричних центрів. Для більш зручного посилання на кожний з цих асиметричних центрів буде використовуватися система нумерації, що показана на представленій нижче структурній формулі. 95245 20 Асиметричні центри знаходяться в положеннях 1, 4 та 6 макроциклу, а також при атомі вуглецю положенні 3' у 5-членному циклі, при атомі вуг2 лецю в положенні 2', коли R замісник являє собою С1-6 алкіл, та при атомі вуглецю в положенні 1', коли Х являє собою СН. Кожний з цих асиметричних центрів може існувати в R або S конфігурації. Стереохімія при атомі в положенні 1 переважно відповідає стереохімії конфігурації Lамінокислоти, тобто L-проліну. Коли Х являє собою СН, 2 карбонільні групи, заміщені в положеннях 1' та 5' циклопентанового циклу, переважно знаходяться в трансконфігурації. Карбонільний замісник у положенні 5' переважно знаходиться в конфігурації, що відповідає конфігурації L-проліну. Карбонільні групи, заміщені в положеннях 1' та 5', переважно знаходяться, як показано нижче на представленій структурній формулі Сполуки формули (I) включають циклопропільну групу, як показано на структурному фрагменті, представленому нижче: де С7 являє собою атом вуглецю в положенні 7, та атоми вуглецю в положеннях 4 та 6 є асиметричними атомами вуглецю циклопропанового кільця. Незважаючи на інші можливі асиметричні центри на інших ділянках сполук формули (I), присутність цих двох асиметричних центрів означає, 21 що сполуки можуть існувати у вигляді сумішей діастереомерів, таких як діастереомери сполук формули (I), в яких атом вуглецю в положенні 7 знаходиться або в син-конфігураціїї відносно карбонілу або в син-конфігурації відносно амідогрупи, як показано нижче. С7 син відносно карбонілу С7 син відносно аміду 95245 22 (b) Х являє собою атом азоту; (с) подвійний зв'язок знаходиться між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або формул (I-a), (I-b) або будь-якої підгрупи сполук формули (I), що відповідають одній або декільком з наступних умов: 2 (а) R являє собою водень; (b) Х являє собою СН; (с) подвійний зв'язок знаходиться між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8. Особливу підгрупу сполук формули (I) складають сполуки, представлені наступними структурними формулами: С7 син відносно карбонілу С7 син відносно аміду Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (I), у яких атом вуглецю в положенні 7 знаходиться в син-конфігурації відносно карбонілу. Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (I), у яких конфігурація при атомі вуглецю в положенні 4 являє собою R-конфігурацію. Особливу підгрупу сполук формули (I) складають сполуки, в яких атом вуглецю в положенні 7 знаходиться в син-конфігурації відносно карбонілу та конфігурація при атомі вуглецю в положенні 4 являє собою R-конфігурацію. Сполуки формули (I) можуть також включати проліновий залишок (коли Х являє собою N) або циклопентильний або циклопентенільний залишок (коли Х являє собою СН або С). Переважними є сполуки формули (I), в яких замісник у положенні 1 (або 5') та замісник у положенні 3' знаходяться в транс-конфігурації щодо положення 1. Переважно, сполуки формули (I) мають стереохімію, представлену нижче на структурах формул (I-a) та (I-b): Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або формули (I-a) або будь-якої підгрупи сполук формули (I), що відповідають одній або декільком з наступних умов: 2 (а) R являє собою водень; Серед сполук формули (I-c) та (I-d) сполуки, що мають стереохімічну конфігурацію сполук формул (I-a) та (I-b), відповідно, становлять особливий інтерес. Подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8 в сполуках формули (I) або в будь-якій підгрупі сполук формули (I) може мати цис- або транс-конфігурацію, переважно, подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8 має цис-конфігурацію, як показано на формулах (I-c) та (I-d). Подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 1' та 2' може бути присутній в сполуках формули (I) або в будь-якій підгрупі сполук формули (I), як показано у формулі (I-e), представленій нижче. 23 Ще одну особливу підгрупу сполук формули (I) складають сполуки, представлені наведеними нижче структурними формулами: Серед сполук формули (I-f), (I-g) або (I-h) сполуки, що мають стереохімічну конфігурацію сполук формул (I-a) та (I-b), відповідно, становлять особливий інтерес. У формулах (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 1 2 3 4 та (I-h), коли їх застосовують, Х, n, R , R , R , R , 5 6 R та R приймають значення, зазначені у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I), спеціально визначених в описі. Варто розуміти, що, як мається на увазі, визначені вище підгрупи сполук формул (I-a), (I-b), (Ic), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) або (I-h), а також будь-яка інша підгрупа, визначена в описі, включають також будь-які N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми таких сполук. Коли в сполуках формули (I) або будь-якій підгрупі сполук формули (I) n дорівнює 2, фрагмент СН2-, взятий в дужки з індексом "n", відповідає етандіїлу. Коли в сполуках формули (I) або будьякій підгрупі сполук формули (I) n дорівнює 3, фрагмент -СН2-, взятий в дужки з індексом "n", відповідає пропандіїлу. Коли в сполуках формули (I) або будь-якій підгрупі сполук формули (I) n дорівнює 4, фрагмент -СН2-, взятий в дужки з індексом "n", відповідає бутандіїлу. Коли в сполуках формули (I) або будь-якій підгрупі сполук формули (I) n дорів 95245 24 нює 5, фрагмент -СН2-, взятий в дужки з індексом "n", відповідає пентадіїлу. Коли в сполуках формули (I) або будь-якій підгрупі сполук формули (I) n дорівнює 6, фрагмент -СН2-, взятий в дужки з індексом "n", відповідає гександіїлу. Особливу підгрупу сполук формули (I) складають сполуки, у яких n дорівнює 4 або 5. Варіантами здійснення винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук формули (I), в яких 1 7 7 (а) R являє собою -OR , зокрема, де R являє собою C1-6 алкіл, такий як метил, етил або третбутил (або ізобутил), та найбільш переважно, де 7 R являє собою водень; 1 8 (b) R являє собою -NHS(=O)2R , зокрема, де 8 R являє собою C1-6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл або 8 арил, наприклад, де R являє собою метил, циклопропіл або феніл; або 1 8 (c) R являє собою -NHS(=O)2R , зокрема, де 8 R являє собою C3-7 циклоалкіл, заміщений C18 6 алкілом, переважно, де R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з яких заміщений C1-4 алкілом, тобто метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, бутилом, трет-бутилом або ізобутилом. Іншими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп 1 сполук формули (I), де R являє собою 8 8 NHS(=O)2R , зокрема, де R являє собою циклопропіл, заміщений C1-4 алкілом, тобто метилом, етилом, пропілом або ізопропілом. Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з 1 підгруп сполук формули (I), де R являє собою 8 8 NHS(=O)2R , зокрема, де R являє собою 1метилциклопропіл. Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук формули (I), в яких 2 (а) R являє собою водень; 2 (b) R являє собою C1-6 алкіл, переважно метил. Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук формули (I), у яких (а) X являє собою N, C (де X приєднаний через подвійний зв'язок) або CH (де X приєднаний 2 через простий зв'язок) та R являє собою водень; (b) X являє собою C (де X приєднаний через 2 подвійний зв'язок) та R являє собою C1-6 алкіл, переважно метил. Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук формули (I), в яких 3 (a) R являє собою водень; 3 (b) R являє собою C1-6 алкіл; 3 (c) R являє собою C1-6 алкоксіC1-6 алкіл або C37 циклоалкіл. Переважними варіантами здійснення винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп спо3 лук формули (I), в яких R являє собою водень або C1-6 алкіл, більш переважно, водень або метил. Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук 4 формули (I), в яких R являє собою арил або Het, 25 95245 кожний з яких незалежно необов'язково заміщений будь-яким із замісників Het або арил, зазначених у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I); або конкретно зазначений арил або Het кожен незалежно необов'язково заміщений C1-6 алкілом, галогеном, аміно, моноабо діC1-6 алкіламіно, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, 4-C16 алкілпіперазинілом; або де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C1-6 алкільними радикалами; Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук 4 формули (I), в яких R являє собою радикал 4 або, зокрема, в яких R вибраний із групи, що включає: або де, коли це можливо, атом азоту може нести 4a на собі R замісник або зв'язок із залишком моле4a 4 кули; кожен R у кожному з R замісників може бути вибраний із замісників, перерахованих як можливих замісників для Het, як зазначено у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I); 4a точніше, кожен R може являти собою водень, атом галогену, C1-6 алкіл, аміно, або моно- або діC1-6 алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-C1-6 алкіл-піперазиніл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; 4a точніше, кожен R незалежно являє собою водень, атом галогену, C1-6 алкіл, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно; 26 4a де R заміщений по атому азоту та переважно являє собою замісник, що містить атоми вуглецю, що приєднаний до атома азоту через атом вуглецю або один з його атомів вуглецю; та де в даному 4a випадку R переважно являє собою C1-6 алкіл. Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук 4 формули (I), де R являє собою феніл або піридил (зокрема, 4-піридил), кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із замісників, перерахованих для арилу у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I). Зокрема, зазначений феніл або піридил заміщений 1 - 3 (або 1 - 2 або одним) замісниками, вибраними з галогену, C1-6 алкілу або C16 алкокси. Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук 5 формули (I), в яких R являє собою атом галогену або C1-6 алкіл, переважно метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, фтор, хлор або бром, включаючи полігалогенC1-6 алкіл. Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) або будь-яка з підгруп сполук 6 формули (I), в яких R являє собою C1-6 алкокси 6 або діС1-6 алкіламіно; переважно R являє собою 6 метокси або диметиламіно; більш переважно R являє собою метокси. Сполуки формули (I) складаються з трьох структурних елементів Р1, Р2 та Р3. Структурний елемент Р1 додатково містить кінець Р1'. Карбонільна група, позначена зірочкою в сполуці (I-c), представленій нижче, може складати частину структурного елементу Р2 або структурного елементу Р3. Базуючись на хімії, структурний елемент Р2 сполук формули (I), в яких Х являє собою С, містить карбонільну групу, приєднану в положення 1'. З'єднання структурних елементів - Р1 з Р2, Р2 1 8 з Р3, Р1 з Р1' (коли R являє собою -NH-SO2R або 7 -OR ) включає утворення амідного зв'язку. З'єднання елементів Р1 та Р3 включає утворення подвійного зв'язку. З'єднання елементів елементів Р1, Р2 та Р3 з одержанням сполук (I-i) або (I-j) можна проводити в будь-якій послідовності. Одна зі стадій включає циклізацію, за допомогою якої утворюється макроцикл. Представлені нижче сполуки (I-i) являють собою сполуки формули (I), в яких атоми вуглецю С7 та С8 з'єднані подвійним зв'язком, а сполуки (I-j) являють собою сполуки формули (I), в яких атоми вуглецю С7 та С8 з'єднані одинарним зв'язком. Сполуки формули (I-j) можуть бути отримані з відповідних сполук формули (I-I) відновленням подвійного зв'язку в макроциклі. 27 95245 Слід зазначити, що в сполуках формули (I-c) утворення амідного зв'язку між елементами Р2 та Р3 може проходити по двох положеннях карбамоїльного фрагмента. В утворенні першого амідного зв'язку бере участь атом азоту піролідинового циклу та сусідній карбоніл (позначений зірочкою). В утворенні альтернативного амідного зв'язку беруть 3 участь позначений зірочкою карбоніл та –NHR група. Підходящим є утворення обох амідних зв'язків між структурними елементами Р2 та Р3. Мається на увазі, що методики синтезу, описані далі, в однаковій мірі можуть застосовуватися для рацематів, стереохімічно чистих проміжних або кінцевих продуктів та для будь-яких стереоізомерних сумішей. Рацемати або стереохімічні суміші можна розділити на стереоізомерні форми на будь-якій стадії методик синтезу. В одному варіанті здійснення винаходу проміжні та кінцеві продукти мають стерехімію, точно визначену вище в описах сполук формули (I-a) та (I-b). Для простоти структурного зображення сполук формули (I) або проміжних продуктів група 9 представлена як R , а пунктирна лінія являє собою зв'язок, що приєднує зазначену групу, 9 представлену як R , до іншої частини молекули. В одному варіанті здійснення, сполуку (I-і) одержують за допомогою спочатку утворення амідних зв'язків та з наступним утворенням подвійного зв'язку між P3 та P1 з одночасною циклізацією в макроцикл. У переважному варіанті здійснення сполуки (I), де зв'язок між C7 та C8 являє собою подвійний зв'язок, які є сполуками формули (I-і), як визначено вище, можна одержувати, як представлено на наступній схемі реакції: 28 Утворення макроциклу можна проводити за допомогою реакції метатезису олефінів у присутності придатного каталізатора на основі металу, наприклад, такого як каталізатор на основі Ru, описаний Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J.S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791799; та Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; наприклад каталізатор ХовейдаГрабса. Можна використовувати стабільні на повітрі каталізатори рутенію, такі як біс(трициклогексилфосфін)-3-феніл-1H-інден-1® ілідену рутенію хлорид (Neolyst М1 ) або біс(трициклогексилфосфін)[(фенілтіо)метилен]рутенію (IV) дихлорид. Інші каталізатори, які можна використовувати, являють собою каталізатори Грабса першого та другого покоління, тобто бензиліденбіс(трициклогексилфосфін)дихлоррутеній та (1,34,6 біс-(2, -триметилфеніл)-2імідазолідиніліден)дихлор(фенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутеній, відповідно. Особливий інтерес представляють каталізатори Ховейда-Грабса першого та другого покоління, що являють собою дихлор(оізопропоксифенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутеній(II) та 1,3-біс4,6 (2, -триметилфеніл)-2імідазолідиніліден)дихлор(оізопропоксифенілметилен)рутеній, відповідно. Також для цієї реакції можна використовувати інші 29 каталізатори, що містять інші перехідні метали, такі як Mo. Реакції метатезису можна проводити в придатному розчиннику, наприклад, такому як прості ефіри, наприклад THF, діоксан; галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, CHCl3, 1,2дихлоретан та т.п. У переважному варіанті здійснення реакцію метатезису проводять у толуолі. Ці реакції проводять при підвищених температурах в атмосфері азоту. Сполуки формули (I), де зв'язок між C7 та C8 у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто сполуки формули (I-j), можна одержувати зі сполук формули (I-і) відновленням подвійного зв'язку C7C8 у сполуках формули (I-і). Це відновлення можна проводити за допомогою каталітичної гідрогенізації воднем у присутності каталізатора на основі благородного металу, наприклад, такого як Pt, Pd, Rh, Ru або нікель Ренея. Інтерес представляє Rh на оксиді алюмінію. Реакцію гідрогенізації переважно проводять у розчиннику, наприклад, такому як спирт, такий як метанол, етанол, або простий ефір, такий як THF, або їх суміші. Також у ці розчинники або суміші розчинників можна додавати воду. 1 Групу R можна зв'язувати зі структурним елементом P1 на будь-якій стадії синтезу, тобто до або після циклізації, або до чи після циклізації та відновлення, як описано в даному описі вище. 1 Сполуки формули (I), де R являє собою 8 NHSO2R , тобто, сполуки, представлені формулою 1 (I-k-1), можна одержувати приєднанням групи R до P1 за допомогою утворення амідного зв'язку між групами. Аналогічно, сполуки формули (I), де 1 7 R являє собою –OR , тобто сполуки (I-k-2), можна 1 одержувати приєднанням групи R до P1 за допомогою утворення складноефірного зв'язку. В од5 ному варіанті здійснення групи –OR вводять на останній стадії синтезу сполук (I), як представлено на наступних схемах реакціях, де G являє собою групу: 95245 30 Проміжну сполуку (2а) можна зв'язувати з аміном (2b) за допомогою реакції утворення аміду, такої як будь-який зі способів утворення амідного зв'язку, описаних у даному описі нижче. Зокрема, (2a) можна обробляти агентом сполучення, наприклад N,N'-карбонілдіімідазолом (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI, або гексафторфосфатом бензотриазол-1ілокси-трис-піролідинoфосфонію (комерційно доступним як PyBOP®), у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад THF, або галогенований вуглеводень, наприклад дихлорметан, хлороформ, дихлоретан, з наступною реакцією з бажаним сульфонамідом (2b), переважно після проведення реакції (2a) з агентом сполучення. Реакції (2a) з (2b) переважно проводять у присутності основи, наприклад, триалкіламіну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, або 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Проміжну сполуку (2a) також можна перетворювати на активовану форму, наприклад активовану форму загальної формули G-CO-Z, де Z являє собою галоген або залишок активного складного ефіру, наприклад, Z являє собою арилокси групу, таку як фенокси, п-нітрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси та т.п.; або Z може являти собою залишок змішаного ангідриду. В одному варіанті здійснення G-CO-Z являє собою хлорангідрид кислоти (G-CO-Cl) або змішаний ангідрид кислоти (G-CO-O-CO-R або G-CO-O-CO-OR, в останньому випадку R являє собою, наприклад, C1-4 алкіл, такий як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутив, трет-бутил, ізобутил або бензил). Активовану форму G-CO-Z піддають реакції з сульфонамідом (2b). Активація карбонової кислоти в (2a), як описано в зазначених вище реакціях, може привести до реакції внутрішньої циклізації до проміжного азалактону формули 2 3 9 де Х, R , R , R , n є такими, як описано вище, та де стереогенні центри можуть мати стереохімічну конфігурацію, як визначено вище, наприклад як у (I-a) або (I-b). Проміжні сполуки (2a-1) можна виділяти з реакційної суміші з використанням загальноприйнятих способів, а потім проводити реакцію виділеної проміжної сполуки (2a-1) з (2b), або, крім того, можна проводити реакцію реакційної суміші, що містить (2a-1), з (2b) без виділення (2a1). В одному варіанті здійснення, де реакцію з агентом сполучення проводять у розчиннику, що не змішується з водою, реакційну суміш, що містить (2a-1), можна промивати водою або слабко луж 31 95245 32 ною водою для того, щоб видалити всі розчинні у воді побічні продукти. Потім можна проводити реакцію отриманого в такий спосіб промитого розчину з (2b) без додаткових стадій очищення. Виділення проміжних сполук (2a-1), з іншого боку, може забезпечити певні переваги в тому, що після необов'язкового додаткового очищення можна проводити реакцію виділеного продукту з (2b), одержуючи в результаті меншу кількість побічних продуктів та більш легку обробку реакційної суміші. Проміжну сполуку (2а) можна зв'язувати зі спиртом (2с) за допомогою реакції утворення складного ефіру. Наприклад, проводять реакцію (2а) та (2с) при одночасному видаленні води або фізично, наприклад, за допомогою азеотропного видалення води, або хімічно з використанням дегідратуючого агенту. Проміжну сполуку (2а) також можна перетворювати на активовану форму GCO-Z, таку як активовані форми, зазначені вище, а потім проводити реакцію зі спиртом (2с). Реакції утворення складних ефірів переважно проводять у присутності основи, такої як карбонат або гідрогенкарбонат лужних металів, наприклад гідрогенкарбонат натрію або калію, або третинний амін, такий як аміни, зазначені в даному описі у відношенні реакцій утворення аміду, зокрема, триалкіламін, наприклад триетиламін. Розчинники, які можна використовувати в реакціях утворення складного ефіру, включають прості ефіри, такі як THF; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, CHCl3; вуглеводні, такі толуол; полярні апротонні розчинники, такі як DMF, DMSO, DMA; та подібні розчинники. 3 Сполуки формули (I), в яких R являє собою водень, тобто сполуки (I-1), можуть бути отримані видаленням захисної групи PG з відповідного проміжного продукту (3а), що містить азот-захисну групу, як показано на наведеній далі схемі реакції. Захисна група PG, зокрема, являє собою будь-яку групу з груп, що застосовуються для захисту атома азоту, які описані далі, та може бути видалена з використанням методик, також описаних далі: Вихідні сполуки (3а) в описаній вище реакції можуть бути отримані відповідно до методик одержання сполук формули (I), але при використанні 3 проміжних сполук, в яких група R являє собою PG. Сполуки формули (I) також можуть бути отримані взаємодією проміжної сполуки (4а) із проміжною сполукою (4b), як представлено на наведеній далі схемі реакції, де різні радикали мають значення, описані вище: Y у (4b) являє собою гідроксильну або групу LG, що відходить, таку як галогенід, наприклад, бромід або хлорид, або арилсульфонільну групу, наприклад, мезилат, трифторметансульфонат або тозилат та т.п. В одному варіанті здійснення реакція (4а) з (4b) являє собою реакцію O-арилювання та Y являє собою групу, що відходить. Цю реакцію можна проводити у відповідності зі способами, описаними E.M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875885). Зокрема, цю реакцію проводять у присутності основи, переважно сильної основи, у реакційноінертному розчиннику, наприклад в одному з розчинників, зазначених у відношенні утворення амідного зв'язку. У конкретному варіанті здійснення проводять реакцію вихідної речовини (4a) з (4b) у присутності основи, що є досить сильною для видалення водню з гідроксигрупи, наприклад гідриду лужного або лужноземельного металу, такого як LiН або гідрид натрію, або алкоксиду лужного металу, такого як метоксид або етоксид натрію або калію, трет 33 бутоксид калію, у реакційно-інертному розчиннику, такому як біполярний апротонний розчинник, наприклад DMA, DMF та т.п. Отриманий у результаті алкоголят піддають реакції з арилюючим агентом (4b), де Y являє собою придатну групу, що відходить, як зазначено вище. Перетворення (4a) на (I) з використанням цього типу реакції O-арилювання не змінює стереохімічну конфігурацію при атомі вуглецю, що несе гідроксильну групу. Альтернативно реакцію (4a) з (4b) також можна проводити за допомогою реакції Мітцунобу (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 61936196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Ця реакція включає обробку проміжної сполуки (4а) за допомогою (4b), де Y являє собою гідроксил, у присутності трифенілфосфіну та активуючого агенту, такого як діалкілазокарбоксилат, наприклад діетилазодикарбоксилат (DEAD), діізопропілазодикарбоксилат (DIAD) або подібні. Реакція Мітцунобу змінює стереохімічну конфігурацію при атомі вуглецю, що несе гідроксильну групу. Альтернативно для одержання сполук формули (I), спочатку утворюють амідний зв'язок між структурними елементами P2 та P1, а потім приєднують структурний елемент P3 до групи P1 у P1P2, з наступним утворенням карбаматного або амідного зв'язку між P3 та групою P2 у P2-P1-P3 з одночасним замиканням кільця. Інша альтернативна методологія синтезу являє собою утворення амідного зв'язку між структурними елементами P2 та P3, з наступним приєднанням структурного елемента P1 до P3 у Р3-Р2, та, нарешті, утворення амідного зв'язку між P1 та P2 в Р1-Р3-Р2 з одночасним замиканням кільця. Структурні елементи Р1 та Р3 можна з'єднувати з утворенням Р1-Р3 послідовності. Якщо це необхідно, подвійний зв'язок, що з'єднує Р1 та Р3, може бути відновлений. Отриману в такий спосіб послідовність Р1-Р3, відновлена або невідновлена, можна приєднувати до структурного елементу Р2, та отриману в такий спосіб послідовність Р1Р3-Р2 потім піддають циклізації за допомогою утворення амідного зв'язку. Структурні елементи P1 та P3 у будь-якому з попередніх підходів можна зв'язувати за допомогою утворення подвійного зв'язку, наприклад, за допомогою реакції метатезісу олефінів, описаної в даному описі нижче, або реакції типу Вітига. Якщо потрібно, утворений в такий спосіб подвійний зв'язок можна піддавати відновленню, аналогічно перетворенню (I-i) на (I-j), описаному вище. Подвійний зв'язок також можна відновлювати на більш пізній стадії, тобто після додавання третього стандартного елементу або після утворення макроциклу. Структурні елементи Р2 та Р1 з'єднуються за допомогою утворення амідного зв'язку, та Р3 та Р2 з'єднуються за допомогою утворення фрагмента карбамату або складного ефіру. Кінець P1' можна приєднувати до структурного елемента P1 на будь-якій стадії синтезу сполук формули (I), наприклад до або після зв'язування структурних елементів P2 та P1; до або після зв'я 95245 34 зування структурного елемента P3 з P1; або до або після замикання кільця. Окремі структурні елементи спочатку можна одержувати, а потім зв'язувати один з одним, або альтернативно попередники структурних елементів можна з'єднувати один з одним та модифікувати на наступній стадії до необхідного молекулярного складу. Для того, щоб уникнути побічних реакцій, функціональні групи кожного структурного елемента можна захищати. Амідні зв'язки можна утворювати з використанням стандартних способів, таких як способи, що використовуються для зв'язування амінокислоти в пептидному синтезі. Цей спосіб включає зв'язування карбоксильної групи одного реагенту з аміногрупою іншого реагенту, з видаленням води з утворенням зв'язуючого амідного зв'язку. Утворення амідного зв'язку можна проводити за допомогою реакції вихідних речовин у присутності агенту сполучення або за допомогою перетворення карбоксильної функціональної групи на активну форму, таку як активний складний ефір, змішаний ангідрид або хлорангідрид чи бромангідрид кислоти. Загальний опис таких реакцій приєднання та реагентів, що використовуються в них, можна знайти в основних підручниках з хімії пептидів, наприклад, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993). Приклади реакцій приєднання з утворенням амідного зв'язку включають азидний спосіб, спосіб зі змішаним ангідридом вугільної-карбонової кислоти (ізобутилхлорформіатом), спосіб з карбодіімідом (дициклогексилкарбодіімідом, діізопропілкарбодіімідом, або розчинним у воді карбодіімідом, таким як N-етил-N'-[(3диметиламіно)пропіл]карбодіімід), спосіб з активним складним ефіром (п-нітрофеніловим ефіром, п-хлорфеніловим ефіром, трихлорфеніловим ефіром, пентахлорфеніловим ефіром, пентафторфеніловим ефіром, N-гідроксібурштиновим імідоефіром), К-спосіб з реагентом Вудворда, спосіб з 1,1карбонілдіімідазолом (CDI або N,N'карбонілдіімідазолом), способи з реагентами на основі фосфору або окисно-відновні способи. Деякі з цих способів можна покращити додаванням придатних каталізаторів, наприклад, додаванням 1-гідроксибензотриазолу, DBU (1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену) або 4-DMAP у способі з карбодіімідом. Наступними агентами сполучення є гексафторфосфат (бензотриазол-1ілокси)трис-(диметиламіно)фосфонію, або в чистому вигляді, або в присутності 1гідроксибензотриазолу або 4-DMAP; або тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію, або гексафторфосфат O-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію. Ці реакції приєднання можна проводити у розчині (рідка фаза) або у твердій фазі. Переважно утворення амідного зв'язку проводять з використанням N-етилоксикарбоніл-2етилокси-1,2-дигідрохіноліну (EEDQ) або Nізобутилоксикарбоніл-2-ізобутилокси-1,2дигідрохіноліну (IIDQ). На відміну від класичних 35 способів з ангідридами, для EEDQ та IIDQ не потрібні ні основи, ні низькі температури реакції. Як правило, спосіб включає проведення реакції еквімолярних кількостей карбоксильного та амінного компонента в органічному розчиннику (можна використовувати широку різноманістість розчинників). Потім додають EEDQ або IIDQ у надлишку та суміші дають можливість перемішуватися при кімнатній температурі. Реакції зв'язування переважно проводять в інертному розчиннику, такому як галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, хлороформ, біполярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, DMSO, HMPT, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (THF). У багатьох випадках, реакції зв'язування проводять у присутності придатної основи, такої як третинний амін, наприклад триетиламін, діізопропілетиламін (DIPEA), N-метилморфолін, Nметилпіролідин, 4-DMAP або 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Температура реакції може змінюватися між 0 °C та 50 °C, та час реакції може змінюватися між 15 хв. та 24 год. Для того щоб уникнути утворення небажаних зв'язків, функціональні групи в структурних елементах, що зв'язані одна з одною, можна захищати. Відповідні захисні групи, які можна використовувати, приведені, наприклад, у Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) та "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 9, Academic Press, New York (1987). Карбоксильні групи можна захищати як складний ефір, який можна розщеплювати з одержанням карбонової кислоти. Захисні групи, які можна використовувати, включають 1) алкілові складні ефіри, такі як метиловий, триметилсиліловий та трет-бутиловий; 2) арилалкілові складні ефіри, такі як бензиловий та заміщений бензиловий; або 3) складні ефіри, які можуть розщеплюватися за допомогою слабкої основи або засобів для м'якого відновлення, таких як трихлоретилові та фенацилові складні ефіри. Аміногрупи можна захищати різними Nзахисними групами, такими як: 1) ацильні групи, такі як форміл, трифторацетил, фталіл та п-толуолсульфоніл; 2) групи ароматичних карбаматів, такі як бензилоксикарбоніл (Cbz або Z) та заміщені бензилоксикарбоніли та 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc); 3) групи аліфатичних карбаматів, такі як третбутилоксикарбоніл (Boc), етоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл та алілоксикарбоніл; 4) групи циклічних алкілкарбаматів, такі як циклопентилоксикарбоніл та адамантилоксикарбоніл; 5) алкільні групи, такі як трифенілметил, бензил або заміщений бензил, такий як 4метоксибензил; 6) триалкілсиліл, такий як триметилсиліл або трет-Bu-диметилсиліл; та 7) групи, що містять тіол, такі як фенілтіокар 95245 36 боніл та дитіасукциноїл. Аміно захисними групами, що представляють інтерес, є Boc та Fmoc. Переважно аміно захисну групу відщеплюють перед наступною стадією зв'язування. Видалення N-захисних груп можна проводити відповідно до відомих в даній галузі способів. Коли використовують групу Boc, переважними для вибору способами є спосіб з трифтороцтовою кислотою, у чистому вигляді або в дихлорметані, або з HCl у діоксані або в етилацетаті. Потім отриману сіль амонію нейтралізують або до зв'язування, або in situ за допомогою основних розчинів, таких як водні буфери, або третинні аміни в дихлорметані або ацетонітрилі, або диметилформамід. Коли використовують групу Fmoc, переважними для вибору реагентами є піперидин або заміщений піперидин у диметилформаміді, однак можна використовувати вторинний амін. Видалення захисної групи проводять при температурі між 0 °C та кімнатною температурою, звичайно при приблизно 15 – 25 °C або 20 – 22 °C. Також можна захищати інші функціональні групи, що можуть перешкоджати реакціям зв'язування структурних елементів. Наприклад, гідроксильні групи можна захищати як бензилові або заміщені бензилові ефіри, наприклад, 4метоксибензиловий простий ефір, бензоїлові або заміщені бензоїлові ефіри, наприклад, 4нітробензоїловий ефір, або за допомогою триалкілсилільних груп (наприклад, триметилсилілу або трет-бутилдиметилсилілу). Додаткові аміногрупи можна захищати за допомогою захисних груп, які можна відщеплювати селективно. Наприклад, коли як α-амінозахисну групу використовують Boc, придатними є наступні захисні групи бічних ланцюгів: птолуолсульфонільні (тозильні) групи можна використовувати для захисту додаткових аміногруп; бензилові (Bn) прості ефіри можна використовувати для захисту гідроксигруп; та бензилові складні ефіри можна використовувати для захисту додаткових карбоксильних груп. Іншими словами, коли для захисту α-аміно вибирають Fmoc, звичайно придатними є захисні групи на основі трет-бутилу. Наприклад, Boc можна використовувати для додаткових аміногруп; трет-бутилові прості ефіри для гідроксильних груп; та трет-бутилові складні ефіри для додаткових карбоксильних груп. Будь-яку захисну групу можна видаляти на будь-якій стадії способу синтезу, однак, переважно, захисні групи будь-якої функціональної групи, що не залучена у стадії реакції, видаляють після завершення утворення макроциклу. Видалення захисних груп можна проводити будь-яким способом, обумовленим вибором захисних груп, добре відомим фахівцям у даній галузі. Проміжні продукти формули (1а), де Х являє собою N, тобто проміжні продукти, представлені формулою (1а-1), можуть бути отримані, виходячи з проміжних сполук (5а), які піддають взаємодії з алкенаміном (5b) у присутності агента, що вводить карбоніл, як показано на представленій далі схемі реакції. 37 Агенти, що вводять карбоніл (СО), включають фосген або похідні фосгену, такі як карбонілдіімідазол (CDI) та т.п. В одному варіанті здійснення винаходу (5а) піддають взаємодії з агентом, що вводить СО, в присутності підходящої основи та розчинника, що можуть являти собою основи та розчинники, які використовуються в реакціях утворення амідного зв'язку, як описано вище. У варіанті здійснення винаходу, що представляє особливий інтерес, основа являє собою гідрогенкарбонат, наприклад, NaHCO3, або третинний амін, такий як триетиламін та т.п., та розчинник являє собою 1 PG є О-захисною групою, що може являти собою будь-яку з груп, зазначених вище, та зокрема, являє собою бензоїльну або заміщену бензоїльну групу, таку як 4-нітробензоїл. В останньому випадку дана група може бути видалені взаємодією з гідроксидом лужного металу (LiOH, NaOH, 1 KOH), особливо, коли PG являє собою 4нітробензоїл, за допомогою LiOH у водному середовищі, що містить воду та розчинний у воді органічний розчинник, такий як алканол (метанол, етанол) та THF. 95245 38 простий ефір або галогенований вуглеводень, наприклад, THF, CH2Cl2, CHCl3 та т.п. Після цього до отриманих у такий спосіб проміжних сполук (1а-1) додають амін (5b), як показано на представленій вище схемі. Альтернативний спосіб, в якому використовують аналогічні умови реакцій, включає спочатку взаємодію агенту, що вводить СО, з алкенаміном (5b) та потім взаємодію отриманого в такий спосіб проміжного продукту з (5а). Альтернативно, проміжні сполуки (1а-1) можуть бути отримані в такий спосіб: Проміжні сполуки (6а) піддають взаємодії з (5b) у присутності агента, що вводить карбоніл, аналогічного описаним вище сполукам, та дана взаємодія приводить до одержання проміжних сполук (6с). З отриманих сполук видаляють захисні групи, зокрема, з використанням умов реакцій, описаних вище. Отриманий спирт (6d) піддають взаємодії з проміжними продуктами (4b), як визначено вище при описі взаємодії (4а) з (4b), та зазначена взаємодія приводить до одержання проміжних продуктів (1а-1). 39 Проміжні сполуки формули (1а), в яких Х являє собою С, тобто проміжні сполуки, представлені формулою (1а-2), можуть бути отримані за допомогою реакції утворення аміду, виходячи з проміжних сполук (7а), що піддають взаємодії з 95245 40 аміном (5b), як показано на представленій далі схемі реакції, з використанням умов реакцій одержання амідів, що описані вище. Альтернативно, проміжні сполуки (1а-1) можуть бути отримані в такий спосіб: 1 PG є О-захисною групою, як описано вище. Можуть використовуватися умови реакцій, описані вище: утворення аміду, як описане вище, вида1 лення PG , як описано при визначенні захисних 9 груп, та введення R відповідно до реакцій (4а) з реагентами (4b). Проміжні сполуки формули (2а) можна одержувати спочатку циклізацією незамкнутого аміду (9а) у макроциклічний складний ефір (9b), що, у свою чергу, перетворюють на (2а) у такий спосіб: 41 2 PG є карбоксил-захисною групою, наприклад, однією з карбоксил-захисних груп, перерахованих вище, зокрема, групою складного С1-4 алкілового або бензилового ефіру, наприклад, метилового, етилового або трет-бутилового ефіру. Реакція перетворення (9а) на (9b) являє собою реакцію метатезису та її проводять, як описано вище. Групу 2 PG видаляють відповідно до методик, також опи1 саних вище. Коли PG являє собою групу складно 1 Група PG вибирається таким чином, що вона селективно розщеплюється з одержанням групи 2 2 PG . PG може являти собою, наприклад, складний метиловий або етиловий ефір, що її можна видаляти обробкою гідроксидом лужного металу у 1 водному середовищі, коли PG являє собою, на2 приклад, трет-бутил або бензил. PG може являти собою складні трет-бутилові ефіри, що можуть бути видалені в слабких кислотних умовах, або 1 PG може являти собою складні бензилові ефіри, що можуть бути видалені за допомогою сильної кислоти або за допомогою каталітичної гідрогені1 зації, у двох останніх випадках PG являє собою, наприклад, складний бензойний ефір, такий як 4нітробензойний ефір. 95245 42 го С1-4 алкілового ефіру, її видаляють лужним гідролізом, наприклад, додаванням NaOH або переважно LiOH, у водному розчиннику, наприклад, у суміші С1-4 алканол/вода. Бензильна група може бути видалена за допомогою каталітичної гідрогенізації. В альтернативному синтезі проміжні продукти (2а) можуть бути отримані в такий спосіб: Спочатку проміжні сполуки (10а) піддаються циклізації з одержанням макроциклічних складних ефірів (10b), з останніх видаляють захисну групу 1 PG з одержанням (10с), що піддають взаємодії з проміжними сполуками (4b) з наступним видален2 ням карбоксил-захисної групи PG . Циклізація, 1 2 видалення захисних груп PG та PG та зв'язування з (4b) проводять в умовах, описаних вище. 1 Групи R можна вводити на будь-якій стадії синтезу, тобто на останній стадії, як описано вище, або на більш ранній стадії до утворення макроциклу. На представленій нижче схемі показаний спо1 сіб введення груп R , що являють собою –NH2 8 7 SO R або –OR (які точно визначені вище): 43 95245 44 2 На представленій вище схемі PG приймає 1 значення, визначені вище, та L являє собою групу Р3 3 де n та R приймають значення, визначені ви1 ще, та коли Х являє собою N, L також може являти собою азот-захисну групу (PG, як визначено 1 вище), коли Х являє собою С, L також може явля2a 2a ти собою групу COOPG , де група PG являє со2 бою карбоксил-захисну групу, аналогічну PG , але 2a де група PG селективно розщеплюється з одер2 жанням групи PG . В одному варіанті здійснення 2a 2 група PG являє собою трет-бутил, та PG являє собою метил або етил. 1 Проміжні сполуки (11с) та (11d), де L являє собою групу (b), відповідають проміжним сполукам (1а) та вони можуть бути піддані подальшим перетворенням, як описано вище. Зв'язування структурних елементів P1 та P2 Структурні елементи P1 та P2 зв'язують з використанням реакції утворення аміду у відповідності зі способами, описаними вище. Структурний елемент P1 може мати карбоксил-захисну групу 2 PG (як у (12b)) або він вже може бути зв'язаний із 2 групою P1' (як у (12с)). L являє собою N-захисну групу (PG) або групу (b), що докладно описана 3 1 вище. L являє собою гідроксильну групу, -OPG 9 або групу –O-R , що докладно описані вище. Коли 3 в будь-якій з представлених нижче схем реакції L являє собою гідрокси, його можна захищати перед 1 кожною стадією з утворенням групи -OPG та, якщо необхідно, потім знову видаляти захисну групу до вільної гідрокси функціональної групи. Аналогічно, функціональну гідрокси групу можна перетво9 рювати на групу - O-R . У способі на зазначеній вище схемі, циклопропіл амінокислоту (12b) або (12c) зв'язують з функціональною групою кислоти структурного елемента P2 (12a) з використанням реакції утворення амідного зв'язку відповідно до методик, описаних вище. Одержують проміжні сполуки (12d) або 2 (12e). Коли в зазначених проміжних продуктах L являє собою групу (b), одержані продукти являють собою послідовності Р3-Р2-Р1, що містять деякі з проміжних продуктів (11с) або (11d), отримані відповідно до представленої раніше схеми реакції. Видалення захисної групи карбонової кислоти в (12d) з використанням умов, що підходять для використаної захисної групи, з наступним зв'язуван8 7 ням з аміном H2N-SO2R (2b) або з HOR (2c), як описано вище, знову приводить до одержання 1 проміжних продуктів (12е), в яких –COR являє 2 собою амідні або складноефірні групи. Коли L являє собою N-захисну групу, він може бути видалений з одержанням проміжних продуктів (5а) або (6а). В одному варіанті здійснення винаходу PG у 2 даній реакції являє собою ВОС групу, та PG являє собою метил або етил. Коли додаткова група 3 L являє собою гідроксильну групу, вихідна сполука (12а) являє собою Вос-L-гідроксипролін. У варіанті здійснення винаходу, що представляє особ2 ливий інтерес, PG являє собою ВОС, PG являє 3 8 собою метил або етил та L являє собою –O-R . 45 95245 2 46 В одному варіанті здійснення L являє собою групу (b) та ці реакції включають зв'язування P1 з P2-P3, що приводить до проміжних сполук (1а-1) або (1а), зазначених вище. В іншому варіанті здій2 снення L являє собою N-захисну групу PG, що є такою, як визначено вище, та реакція зв'язування приводить до проміжних сполук (12d-1) та (12е-1), з яких можна видаляти групу PG, з використанням умов реакції, також зазначених вище, з одержанням проміжних продуктів (12-f) або (12-g), відповідно, які включають проміжні продукти (5а) та (6а), що описані вище: В одному варіанті здійснення винаходу група 3 L у представлених вище схемах являє собою гру1 пу –O-PG , що може бути введена у вихідну сполу3 ку (12а), де L являє собою гідроксильну групу. У 1 даному випадку PG вибирається таким чином, що вона може селективно розщеплюватися, щоб гру2 па L являла собою PG. Аналогічно, структурні елементи Р2, в яких Х являє собою С та які являють собою циклопентан або похідні циклопентену, можуть бути приєднані до структурних елементів Р1, як показано на при1 2 3 веденій далі схемі, де R , R , L приймають зна2 2a чення, визначені вище, та PG та PG являють 2a собою карбокси-захисні. PG звичайно вибирається таким чином, щоб вона могла селективно 2 розщеплюватися з утворенням групи PG . Вида2a лення PG групи в (13с) приводить до одержання проміжних продуктів (7а) або (8а), що можуть бути піддані взаємодії з (5b), як описано вище. У варіанті здійснення винаходу, що представ2 ляє особливий інтерес, де Х являє собою С, R являє собою Н, та де Х та атом вуглецю, що несе 2 R , з'єднані одинарним зв'язком (Р2 являє собою 2a 3 циклопентановий фрагмент), PG та L , взяті разом, утворюють зв'язок, та структурний блок Р2 представлений формулою: Біциклічну кислоту (14а) піддають взаємодії з (12b) або (12с) аналогічно тому, як описано вище для (14b) та (14с), відповідно, де лактоновий цикл розкривається з одержанням проміжних (14с) та (14е). Розкриття лактонових циклів можна здійснювати з використанням методик гідролізу склад 47 них ефірів, наприклад, з використанням умов реакції, описаних вище для лужного видалення групи 1 PG у (9b), зокрема, з використанням основних Проміжні продукти (14с) та (14е) можна піддавати подальшому перетворенню, як описано нижче. Зв'язування структурних елементів P3 та P2 Для структурних елементів Р2, що містять піролідиновий фрагмент, структурні елементи Р3 та Р2 або Р3 та Р2-Р1 з'єднуються з використанням реакції утворення карбамату відповідно до методик, описаними вище для зв'язування (5а) з (5b). Загальна методика приєднання Р2 елементів, що містять піролідиновий фрагмент, показана на при3 веденій далі схемі реакцій, де L приймає значен4 ня, визначені вище, та L являє собою групу –O2 PG , групу 95245 48 умов, таких як гідроксид лужного металу, наприклад, NaOH, KOH, особливо, LiOH. 4 В одному варіанті здійснення винаходу, де L у 2 2 (15а) являє собою групу –OPG , –PG група може бути видалена та отримана кислота може бути з'єднана з циклопропіламінокислотами (12а) або (12b) з одержанням проміжних продуктів (12d) або 2 (12е), у яких L являє собою радикал (d) або (e). Загальна методика з'єднання Р3 елементів з Р2 елементом або з Р2-Р1 елементом, де Р2 являє собою циклопентан або циклопентен, показа3 4 на на приведеній далі схемі, де L та L приймають значення, визначені вище. або групу У варіанті здійснення винаходу, що представ3 4 ляє особливий інтерес, L та L разом можуть утворювати лактоновий місток, як у (14а), та приєднання елементу Р3 до елементу Р2 здійснюють в такий спосіб: Біциклічний лактон (14а) піддають взаємодії з (5b) відповідно до реакції утворення аміду з одер жанням аміду (16с), в якому лактоновий місток розщеплюється з одержанням (16d). Умови реак 49 95245 50 цій утворення аміду та розщеплення лактону описані вище або далі. Проміжний продукт (16d), у свою чергу, може бути приєднаний до Р1 групи, як описано вище. Реакції, представлені на приведених вище схемах, проводять відповідно до методик, описаних вище для взаємодій (5а), (7а) або (8а) з (5b) 4 та, зокрема, описані вище взаємодії, де L являє собою групу (d) або (е), відповідають взаємодіям (5а), (7а) або (8а) з (5b), як описано вище. Структурні елементи Р1, Р1', Р2 та Р3, що використовуються для одержання сполук формули (I), можуть бути отримані, виходячи з відомих у даній галузі проміжних продуктів. Ряд таких методів синтезу описаний далі більш докладно. Зокрема, спочатку можуть бути отримані окремі структурні елементи, що потім можуть бути з'єднані разом, або, альтернативно, попередники стандартних елементів можуть бути з'єднані разом та піддані модифікації на більш пізній стадії з одержання молекули бажаної будови. Для попередження побічних реакцій функціональності в кожному зі стандартних елементів можуть бути захищені. Синтез структурних елементів P2 Структурні елементи Р2 містять піролідиновий, циклопентановий або циклопентеновий фра4 гмент, заміщений групою –O-R . Структурні елементи Р2, що містять піролідиновий фрагмент, можуть бути отримані з комерційно доступного гідроксипроліну. Одержання структурних елементів Р2, що містять циклопентанове кільце, може бути здійснене відповідно до представленої нижче схеми. Біциклічна кислота (17b) може бути отримана, наприклад, з 3,4біс(метоксикарбоніл)циклопентанону (17а), як описано в публікації Rosenquist et al., Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Перша стадія даної методики включає відновлення кето-групи за допомогою відновника, такого як боргідрид натрію, у розчиннику, такому як метанол, з наступним гідролізом складних ефірів та, нарешті, закриттям циклу з одержання біциклічного лактону (17b) відповідно до методик одержання лактонів, зокрема, із застосуванням оцтового ангідриду в присутності слабкої основи, такої як піридин. Функціональна група карбонової кислоти в (17b) потім може бути захищена введенням підходящої карбокси2 захисної групи, такої як група PG , що визначена вище, з одержанням, таким чином, біциклічного 2 складного ефіру (17с). Зокрема, група PG є кислотно-лабільною, такою як трет-бутильна група, та її вводять, наприклад, за допомогою обробки ізобутеном у присутності кислоти Льюїса або ди-третбутилдикарбонатом у присутності основи, такої як третинний амін, наприклад, диметиламінопіридил або триетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан. Розкриття лактону в (17с) з використанням умов реакції, описаної вище, зокрема, гідроксиду літію, приводить до одержання кислоти (17d), що може бути далі використана в реакціях зв'язування зі структурними елементами Р1. Вільна кислотна група в (17d) також може бути захищена, переваж2a но захисною групою для кислоти PG , що може 2 селективно розщеплюватися з одержанням PG , та гідроксильна функція може бути перетворена 1 9 на групу –OPG або на групу –O-R . Продукти, 2 отримані в результаті видалення групи PG , є проміжними продуктами (17g) та (17i), що відповідають проміжним продуктам (13а) або (16а), описаним вище. Проміжні продукти зі специфічною стереохімією можуть бути отримані розділенням проміжних продуктів в описаній вище послідовності реакції. Наприклад, (17b) можна розділити згідно відомих у даній галузі техніки методик, наприклад, утворенням сольової форми з оптично активною основою або хіральною хроматографією, та отримані стереоізомери можуть бути піддані подальшим перетворенням, як описано вище. Групи ОН та СООН у (17d) знаходяться в цис-положенні. Транс-аналоги можуть бути отримані інверсією стереохімії на атомі вуглецю, що несе ОН функцію, за допомогою 1 специфічних реагентів у реакціях введення OPG 9 або O-R , що інвертують стереохімію, наприклад, застосуванням реакції Мітцунобу. 51 В одному варіанті здійснення винаходу проміжні продукти (17d) з'єднують з елементами Р1 (12b) або (12с), та дані реакції сполучення відповідають реакції приєднання (13а) або (16а) з такими ж елементами Р1 у цих же умовах. Послідовне 9 введення –O-R , як описано вище, та потім вида2 лення захисної групи кислоти PG приводить до одержання проміжних продуктів (8а-1), які являють 95245 52 собою підгрупу проміжних продуктів (7а) або частину проміжних продуктів (16а). Продукти реакції 2 видалення PG можуть далі бути піддані реакції зв'язування зі структурним елементом блоком Р3. 2 В одному варіанті здійснення винаходу PG у (17d) являє собою трет-бутил, що може бути видалений в кислотних умовах, наприклад, за допомогою трифтороцтової кислоти. Ненасичений структурний елемент Р2, тобто циклопентенове кільце, може бути отриманий як показано на схемі, представленій нижче. Реакція бромування-елімінування 3,4біс(метоксикарбоніл)циклопентанону (17а) відповідно до методики, описаної в публікації Dolby et al., J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, з наступним відновленням кето-функціональності таким відновником, як борогідрид натрію, приводить до одержання циклопентенолу (19а). Селективний гідроліз складного ефіру з використанням, наприклад, гід роксиду літію в розчиннику, такому як суміш діоксану та води, приводить до одержання гідроксизаміщеного складного моноефірного циклопентенолу (19b). Ненасичений структурний елемент Р2, у якому 2 R може бути відмінним від атома водню, може бути отриманий як показано на схемі, представленій нижче. Окиснення комерційно доступного 3-метил-3бутен-1-олу (20а), зокрема, за допомогою окисника, такого як хлорхромат піридинію, приводить до одержання (20b), що піддається перетворенню у відповідний складний метиловий ефір, наприклад, обробкою ацетилхлоридом у метанолі, та наступ ному бромуванню бромом з одержанням складного α-бром ефіру (20с). Складний ефір (20е) переважно являє собою трет-бутиловий ефір, що може бути отриманий з відповідної комерційно доступної кислоти (20d), наприклад, обробкою ди-трет 53 бутилдикарбонатом у присутності основи, такої як диметиламінопіридин. Проміжну сполуку (20е) обробляють основою, такою як діізопропіламід літію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, та піддають взаємодії з (20с) з одержанням складного алкенілдіефіру (20f). Циклізація (20f) реакцією метатезису олефінів, проведена як описано вище, приводить до одержання циклопентенового похідного (20g). Стереоселективне епоксидування (20g) може бути проведене з використанням методу асиметричного епоксидування Джакобсена з одержанням епоксиду (20h). І нарешті, реакція розкриття епоксиду в основних умовах, наприклад, додаванням основи, зокрема DBN (1,5-діазабіцикло-[4.5.0]нон-5-ену) приводить до одержання спирту (20i). Подвійний зв'язок у проміжній сполуці (20i) можна необов'язково відновлювати, наприклад, каталітичною гідрогенізації з використанням каталізатора, такого як палладій на вугіллі, з одержанням відповідної циклопентанової сполуки. Група складного третбутилового ефіру може бути видалена з одержанням відповідної групи кислоти, що потім приєднують до структурного елементу Р1. 9 Група –R може бути введена у піролідинове, циклопентанове або циклопентенове кільце на будь-якій зручній стадії синтезу сполук згідно із даним винаходом. В одному варіанті спочатку в 9 зазначені цикли вводять групу –R та потім додають інші бажані структурні елементи, тобто Р1 (необов'язково з кінцем Р1’) та Р3, з наступним утворенням макроциклу. В іншому варіанті спочатку з'єднують структурні елементи Р2, що не міс9 тять –O-R замісник, з кожним з Р1 та Р3 та потім 9 додають –R групу до або після утворення макроциклу. В останній методиці фрагменти Р2 містять гідроксильну групу, що може бути захищена за 1 допомогою гідрокси-захисної групи PG . 9 Група –R може бути введена в структурні елементи Р2 взаємодією гідрокси-заміщених (21а) або (21b) із проміжними сполуками (4b), як описано вище в синтезі (I), виходячи з (4а). Дані реакції 2 представлені на схемах нижче, де L приймає зна5 5a чення, зазначені вище, та L та L незалежно являють собою гідроксильну групу, карбоксил2 2а 5 захисну групу –OPG або –OPG , або L може також являти собою групу Р1, таку як група (d) або 5a (е), що описані вище, або L також може являти собою групу Р3, таку як група (b), що описана ви2 2а ще. Групи PG та PG являють собою групи, опи5 5a 2 сані вище. Коли групи L та L являють собою PG 2а або PG , вони можуть підбиратися таким чином, щоб кожна група була здатна селективно розщеплюватися з одержанням іншої. Наприклад, одна з 5 5a груп L та L може являти собою метильну або етильну групу, а інша – бензильну або третбутилову групу. В одному варіанті здійснення винаходу в (21а) 2 5 2 L являє собою PG та L являє собою –OPG , або 5a 2 5 в (21d) L являє собою –OPG та L являє собою – 2 2 OPG , та групи PG видаляють, як описано вище. 95245 54 Альтернативно, при обробці гідроксизаміщеного циклопентанового аналога хіноліновий замісник може бути введений за допомогою аналогічної реакції Мітцунобу взаємодією гідроксильної групи в сполуці (2а') з підходящим спиртом (3b) у присутності трифенілфосфіну та активуючого агента, такого як діетилазодикарбоксилат (DEAD), діізопропілазодикарбоксилат (DIAD) та т.п. В іншому варіанті здійснення винаходу група 2 5 L являє собою ВОС, L являє собою гідроксильну групу та вихідна сполука (21а) являє собою комерційно доступний ВОС-гідроксипролін або його будь-яку іншу стереоізомерну форму, наприклад, ВОС-L-гідроксипропіл, зокрема його транс-ізомер. 5 Коли L у (21b) являє собою карбоксил-захисну групу. Вона може бути видалена відповідно до методик, описаних вище, з одержанням (21с). У ще одному варіанті здійснення PG у (21b-1) являє 2 собою Вос та PG являє собою складний нижчий алкіловий ефір, зокрема складний метиловий або етиловий ефір. Гідроліз останнього складного ефіру до кислоти може бути проведений відповідно до стандартних методик, наприклад, кислотним гідролізом за допомогою соляної кислоти в метанолі або за допомогою гідроксиду лужного металу, такого як NaOH, особливо LiOH. У ще одному варіанті здійснення винаходу гідрокси-заміщення циклопентанові або циклопентенові аналоги (21d) 5 піддають перетворенню до (21е), що, коли L та 55 5a 95245 2 2а 56 L являють собою –OPG або –OPG , може бути перетворений на відповідні кислоти (21f) видален2 2а ням групи PG . Видалення PG в (210е) приводить до одержання аналогічних проміжних продуктів. 9 Проміжні сполуки Y-R (4b) можуть бути отримані відповідно до відомих в даній галузі техніки способів з використанням відомих вихідних речовин. Ряд способів синтезу таких проміжних продуктів буде описаний більш докладно далі. Наприклад, одержання зазначених вище проміжних хінолінів показано на приведеній нижче схемі. Ацилювання по Фріделюя-Крафту підходящого заміщеного аніліну (22а), що є комерційно доступним або може бути отриманий відповідно до відомих методик, з використанням ацилюючого агенту, такого як ацетил хлорид та т.п., у присутності однієї або декількох кислот Льюїса, такої як трихлорид бору та трихлорид алюмінію, у розчиннику, такому як дихлорметан, приводить до одержання (22b). Приєднання (22b) до карбонової кислоти (22с), переважно в основних умовах, наприклад, у піридині, у присутності активуючого агента для карбоксилатной групи, наприклад, POCl3, з наступним закриттям циклу та дегідратацією в основних умовах, таких як додавання трет-бутоксиду калію в трет-бутанолі, приводить до одержання хінолінового похідного (22е). Останній може бути підданий перетворенню в (22f), в якому LG являє собою групу, що відходить, наприклад, взаємодією (22е) з галогенуючим агентом, наприклад, фосфорилхлоридом або т.п., або з арилсульфонілхлоридом, наприклад, тозилхлоридом. Хінолінове похідне (22е) може бути зв'язане зі спиртом у реакції Мітцунобу, як описано вище, або хінолін (22f) може бути підданий взаємодії в реакції О-арилювання, як описано вище. Різні карбонові кислоти із загальною структурою (22с) можуть бути використані в описаному вище синтезі. Такі кислоти є комерційно доступнимим або можуть бути отримані відповідно до відомих методик. Приклад одержання похідних 2(заміщеного)амінокарбоксіамінотіазолу (23а-1) відповідно до методики, описаної в публікації Berdikhina et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) (1991), 427-433, показаний на приведеній далі схемі реакції, що ілюструє одержання 2карбокси-4-ізопропілтіазолу (22с-1): Етилтіооксамат (23а) піддають взаємодії з βбромкетоном (23b) з одержанням складного тіазолілового ефіру карбонової кислоти (23с), що гідролізується до відповідної кислоти (25с-1). Група складного етилового ефіру в цих проміжних продуктах може бути замінена на інші карбоксил-захисні 2 групи PG , як визначено вище. У приведеній вище 4a схемі R приймає значення, визначені вище, та зокрема, являє собою C1-4 алкіл, точніше ізопропіл. Бромкетон (23b) може бути отриманий з 3метилбутан-2-ону (MIK) із силуючим агентом (таким як TMSCl), у присутності підходящої основи (зокрема, LiHMDS) та бром. Синтез інших карбонових кислот (22с), зокрема, заміщених амінотриазолкарбонових кислот (25-і) представлений нижче: 57 95245 58 Тіосечовина (24с), що містить різні замісники 4a R , що, зокрема, являють собою C1-6 алкіл, може бути отримана взаємодією підходящого аміну (24а) із трет-бутилізотіоціанатом у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан, з наступним видаленням трет-бутильної групи в кислотних умовах. Наступна конценсація похідного тіосечовини (24с) з 3бромпіровиноградною кислотою приводить до одержання тіазолкарбонової кислоти (22с-2). Синтез структурних елементів P1 Циклопропан амінокислота, що використовується для одержання фрагмента P1, є комерційно доступною або її можна одержувати з використанням відомих у даній галузі способів. Зокрема, аміновінілциклопропілетиловий ефір (12b) можна одержувати у відповідності зі способом, описаним у WO 00/09543, або як показано на 2 представленій нижче схемі, де PG являє собою захисну групу карбоксилу, як описано вище: Обробка комерційно доступного або легко отриманого іміну (25а) 1,4-дигалогенбутеном у присутності основи приводить до (25b), що після гідролізу приводить до циклопропіл амінокислоти (XXI-a), що має алільний замісник у синконформації відносно карбоксильної групи. Розділення енантіоменої суміші 12b) приводить до (12b1). Розділення проводять з використанням відомих у даній галузі способів, таких як ферментативне розділення; кристалізація з хіральною кислотою; або хімічне перетворення на похідне; або за допомогою хіральної колоночної хроматографії. Проміжні сполуки (12-b) або (12-b-1) можна зв'язувати з підходящими похідними Р2, як описано вище. Структурні елементи Р1 для одержання сполук 1 відповідно до загальної формули (I), де R являє 7 8 собою –OR або –NH-SO2R , можуть бути отримані взаємодією амінокислот (23а) з підходящим спиртом або аміно, відповідно, у стандартних умовах утворення складного ефіру або аміду. Циклопропіламінокислоти (23а) одержують введенням N2 захисної групи PG та видаленням PG , та амінокислоти (а) піддають перетворенню на аміди (12с-1) або складні ефіри (12с-2), що являють собою підгрупи проміжних продуктів (12с), як показано на приведеній далі схемі реакцій, де PG приймає значення, визначені вище. Взаємодія (26а) з аміном (2b) проходить відповідно до методики утворення аміду. Аналогічна взаємодія з (2с) являє собою реакцію утворення складних ефірів. Обидві з цих взаємодій можуть бути проведені відповідно до методик, описаними вище. Така реакція приводить до одержання проміжних продуктів (26b) або (26с), з яких видаляється аміно-захисна група у відповідності зі стан дартними способами, наприклад, описаними вище. Це, у свою чергу, приводить до одержання цільової проміжної сполуки (12-с). Вихідні речовини (26а) можуть бути отримані з описаних вище проміжних сполук (12b) введенням спочатку Nзахисних груп PG та наступним видаленням групи 2 PG . 59 95245 60 В одному варіанті здійснення винаходу взаємодію (26а) з (2b) проводять обробкою амінокислоти агентом сполучення, наприклад, N,N'карбонілдіімідазолом (CDI) та т.п., у розчиннику, такому як THF, з наступною взаємодією з (2b) у присутності основи, такої як 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Альтернативно, амінокислоти можуть обробляти (2b) у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, з наступною обробкою агентом сполучення, таким як гексафторфосфатбензотриазол-1-ілокси-триспіролідинофосфонію (комерційно доступний як PyBOP®) для введення сульфонамідної групи. Проміжні продукти (12с-1) або (12с-2), у свою чергу, можуть бути піддані зв'язуванню з одержанням підходящих пролін-, циклопентан- або циклопентен-похідних, як описано вище. Синтез структурних елементів Р3 Структурні елементи Р3 є комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до методів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. В одному з таких методів, наведених на схемі, приведеній нижче, використовуються моноацильовані аміни, такі як трифторацетамін або Вос-захищений амін. У приведеній вище схемі R разом із СОгрупою утворює N-захисну групу, зокрема, R являє 3 собою трет-бутокси, трифторметил; R та n приймають значення, визначені вище, та LG являє собою групу, що відходить, зокрема, галоген, наприклад, хлор або бром. Моноацильовані аміни (27а) піддають обробці сильною основою, такою як гідрид натрію, та потім піддають реакції з LG-С5-8 алкенілом (27b), зокрема, галогенС5-8 алкенілом, з утворенням відповідним чином захищених амінів (27с). Видалення захисту з (27с) приводить до одержання (5b), що являють собою структурні елементи Р3. Спосіб видалення захисту буде залежати від функціональної групи R, тобто, якщо R являє собою третбутокси, видалення захисту з відповідним чином Вос-захищеного аміну може бути проведений за допомогою обробки кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою. Альтернативно, коли R являє собою, наприклад, трифторметил, видалення R групи проводять за допомогою основи, наприклад, гідроксиду натрію. Наступна схема ілюструє ще один спосіб одержання структурного елементу Р3, а саме синтез первинних С5-8 алкеніламінів відповідно до методу Габріеля, що може бути проведений обробкою фталіміду (28а) основою, такою як NaOH абоK, та (27b), що визначений вище, з наступним гідролізом проміжного N-алкеніліміду з одержанням первинного С5-8 алкеніламіну (5b-1). ворення функціональних груп. Наприклад, аміногрупи можуть бути піддані N-алкілуванню, нітрогрупи можуть бути відновлені до аміногруп, атом галогену може бути замінений на атом іншого галогену. Сполуки формули (I) можна перетворювати на відповідні форми N-оксидів відповідно до відомих в даній галузі способів перетворення тривалентного азоту на його форму N-оксиду. Зазначену реакцію N-окиснення можна, особливо, проводити за допомогою проведення реакції вихідної речовини формули (I) із придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, наприклад, такі як бензолкарбопероксова кислота або галоген-заміщена бензолкарбопероксова кислота, наприклад 3хлорбензолкарбопероксова кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад трет-бутиловий гідропероксид. Придатні розчинники являють собою, наприклад, воду, нижчі спирти, наприклад етанол та т.п., вуглеводні, наприклад толуол, кетони, наприклад 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, та суміші таких розчинників. Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (I) можна одержувати із застосуванням відомих у даній галузі способів. Діастереомери можна розділяти фізичними способами, такими як селективна кристалізація, та хроматографічними способами, наприклад, протиточний розподіл, рідинна хроматографія та т.п. Сполуки формули (I) можна одержувати як рацемічні суміші енантіомерів, які можна розділяти один від одного відповідно до відомих в даній галузі способів розділення. Рацемічні сполуки формули (I), що є досить основними або кислотними, можна перетворювати на відповідні діастереомер де n приймає значення, визначені вище. Сполуки формули (I) можуть бути перетворені одна на одну відповідно до відомих реакцій перет