Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми

1 Мономеры 4,4-(дизамещенных) циклогексан-1-олов формулы 1 где Ri ПреДСТаВЛЯеТ СОбОЙ -(CR 4 R5) n C(O)O(CR 4 R5) m R6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)rnR6, (CR4R5)n0(CR4R5)rnR6, или -(CR4R5)rR6, где алкильные части незамещены или замещены одним или более галогенами, m равно 0-2 , п равно 0-4, г равно 0-6, R4 и R5, независимо друг от друга, выбирают из водорода или Сі 2 алкила R6 представляет собой водород, метил, гидроксил, арил, галозамещенный арил, арилокси Сі 3 алкил, галозамещенный арилокси Сі 3 алкил, инданил, инденил, С711 полициклоалкил, тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тетрагидротиенил, тиенил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, Сз є циклоалкил или С 4 є циклоалкил, содержащий одну или две ненасыщенные связи, в котором циклоалкильная или гетероциклическая часть незамещена или замещена 1-3 метильными группами, одной этильной группой или гидроксильной группой, при условии, что а) если R6 представляет собой гидроксил, то m равно 2, или b) если R6 представляет собой гидроксил, то г равно 2-6, или c) если R6 представляет собой 2тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2тетрагидрофуранил или 2-тетрагидротиенил, то m равно 1 или 2, или д) если R6 представляет собой 2тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2тетрагидрофуранил или 2-тетрагидротиенил, то г равно 1-6, е) если п равно 1, a m равно 0, то R6 в группе (CR 4 R5)n0(CR 4 R5)mR6 имеет значение отличное отН, X представляет собой YR2, фтор, NR4Rs или формиламин, Y представляет собой О или S(0)m', пї равно 0, 1 или 2, Хг представляет собой О или NRs, Хз представляет собой водород или X, Х 4 представляет собой Н, R9, ORs, CN, C(O)Rs, C(O)OR 8 , C(O)NR 8 R 8 или NR 8 R 8 , R2 независимо выбирают из -СНз или -СН2СН3 необязатетельно замещенных одним или более галогенами, s равно 0-4, W представляет собой алкил, содержащий 2-6 углеродных атома, алкенил с 2-6 углеродными атомами или алкинил с 2-6 углеродными атомами, R3 представляет собой COORi 4 , C(O)NR 4 Ri 4 или RT, Z представляет собой ORu, O R i 5 l SRu, S(O)m'R 7 , S(O) 2 NRi 0 Ri 4 , NRi 0 Ri 4 , NRi 4 C(O)R 9 , NRioC(Y')Ri 4 l NRi 0 C(O)OR 7 , NRioC(Y')NRi O Ru, NRi 0 S(O) 2 NRi 0 Ri 4 , NRioC(NCN)NRi O R| 4 , NRi 0 S(O) 2 R 7 , NRi 0 C(CR 4 N0 2 )NRioRi 4 , NRi O C(NCN)SR 9 , NRi 0 C(CR 4 NO 2 )SR 9 , NRi 0 C(NRi 0 )NRi 0 Ri 4 , NRi 0 C(0)C(0)NRioRi 4 , или NRi 0 C(O)C(O)ORi 4 , Y' представляет собой О или S, R7 представляет собой -(CR4Rs)qRi2 или Сі єалкил, в котором R12 или Сі є алкильная группа незамещены или замещены один или более раз метилом или этилом, незамещенными или замещенными 1-3 атомами фтора, -F, -Br, -CI, -NO2, NRioRn, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2 4OR8, O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NRi 0 Rii, O(CH2)qC(O)NRi0Rn, -O(CH2)qC(O)R9, q 1 Ю 00 48157 NRioC(0)NRioRii, -NRi0C(O)Rn, -NRi0C(O)OR9, NRi0C(O)Ri3, -C(NRio)NRioRn, -C(NCN)NRi0Rn, C(NCN)SR9, -NRi0C(NCN)SR9, NRioC(NCN)NRiORii, -NRi0S(O)2R9, -S(O)m'R9l NRioC(0)C(0)NRioRn, -NRi0C(O)C(O)Ri0 или R13, q равно О, 1 или 2, R-I2 представляет собой R13, Сз-Суциклоалкил, незамещенный или замещенный арил или гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из (2-, 3-, или 4-пиридила), пиримидила, пиразолила, (1- или 2-имидазолила), пирролила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, фуранила, (2- или 3-тиенила), хинолинила, нафтила и фенила, Rs независимо выбирают из водорода или R9, R9 представляет собой Сі 4-алкил, необязательно замещенный от одного до трех атомами фтора, R-іо представляет собой ORs или Rn, R11 представляет собой водород или Сі 4-алкил незамещенный или замещенный от одного до трех атомами фтора, или когда R-т и Rn присутствуют в виде группы NRioRn они, вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродных атомов или из углеродных и одного или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N или S, R-із представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолидинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, имидазолидинила, тиазолидинила, изоксазолила, оксадиазолила, и тиадиазолила, и где R-із замещен R12 или R-із, и такие кольца соединены через углеродный атом и каждое второе R-із кольцо может быть незамещено или замещено одной или двумя Сі 2алкильными группами, незамещенными или замещенными по метилу 1-3 атомами фтора, R-I4 представляет собой водород или R7, или когда Rs И R H ПРИСУТСТВУЮТ В ВИДЄ ГРУППЫ NRsRi4, ОНИ, вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродных атомов или углеродных и одного или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N или S, R-I5 представляет собой C(O)RH, C(O)NRsRi4, S(O)qNR8Ru или S(O)qR7, где q равно 0, 1 или 2, при условии, что (f) R7 не является Сі 4 алкилом незамещенным или замещенным одним-тремя атомами фтора, или его фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по пункту 1, в котором Ri представляет собой -СНг-ЦИКЛОпропил, -СН2-С5 6циклоалкил, -С4 б-циклоалкил незамещенный или замещенный ОН, тетрагидрофуран-3-ил, (3- или 4циклопентенил), бензил или -Сі 2-алкил незамещенный или замещенный 1 или более атомами фтора, и -(СН2)2 4-ОН, R2 представляет собой метил или фторзамещенный алкил, W представляет собой этинил или 1,3-бутадинил, R3 представляет собой R7, где R7 представляет собой незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо, X представляет собой YR2, a Z представляет собой ORu, OR15, NR10R14 или NRi4C(O)R9 3 Соединение по пункту 2, в котором R7 представляет собой незамещенный или замещенный (СН2)о2-(2-, 3- или 4-пиридил), (CH2)i 2-(2имидазолил), (СН2)2-(4-морфолинил), (СН2)2-(4пиперазинил), (СНгії 2-(2-тиенил), (CH2)i 2-(4тиазолил), замещенный или незамещенный пиримидинил, или незамещенный либо замещенный (СН2)о 2-фЄНИЛ 4 Соединение по пункту 3, в котором R7 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидин-5-ил 5 Соединение по пункту 4, в котором Z представляет собой ОН и которое представляет собой цис-(4-(2-аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ол), цис-(4-(2-аминопиримидин-4-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ол), транс-(4-(2-ацетамидопиримидин-5-илэтинил)-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан1-ол), транс-(4-(2-аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ол) или цис-(4-(2-метиламинопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ол) 6 Соединение по пункту 1, 2 или 3, в котором Z представляет собой ОН и которое представляет собой цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-4-илэтинил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(4-цианотиен-2-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ол), цис-(4-(тиазол-2-илэтинил)-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(4(5-метил-1,2,4-оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил)циклогексван-1-ол), цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил)этинил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)этинил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-Зил)фенил)этинил)циклогексан-1-ол), цис-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(3(5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенилэтинил)циклогексан-1-ол или цис-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенилэтинил)циклогексан-1-ол 7 Соединение по пункту 1, 2 или 3, в котором Z представляет NRIORM, или NRwCfOJRg, которое представляет собой транс-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексил-1-амин), транс-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексил-1-формамид), циклогексилсульфаматную соль транс-(4-(3 48157 циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(5-(5-метил1, 2, 4-оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил)циклогексил-1-амина), цис-(4-(3-циклопентилокси-5-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексил-1-амин), цис-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексил-1-формамид), циклогексилсульфаматную соль цис-(4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(5-(5-метил1, 2, 4-оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил)циклогексил-1-амина), циклогексилсульфаматную соль транс-(4-(2аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1 амина) или циклогексилсульфаматную соль цис-(4-(2аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1амина) 8 Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I по любому из пунктов 1-7 и фармацевтически приемлемый наполнитель 9 Способ лечения астмы, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по любому из пунктов 1-7 как такового или в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем Настоящее изобретение относится к новым мономерам 4,4-/дизамещенный/ циклогексан-1олов и родственным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к их применению для лечения аллергических и воспалительных заболеваний и для ингибирования продуцирования фактора некроза опухолей /TNF/ Описание уровня техники Бронхиальная астма представляет собой сложное, многофакторное заболевание, характеризующееся обратимым сужением воздушных проходов и гиперреактивностью дыхательного тракта к внешним воздействиям Обнаружение новых терапевтических агентов для лечения астмы затрудняется тем фактом, что многочисленные медиаторы ответственны за развитие заболевания Так, представляется невероятным, что устранение влияния одного медиатора окажет значительный эффект на все три компонента хронической астмы Альтернативой "медиаторному подходу" является регуляция активности клеток ответственных за патофизиологию болезни Один из таких путей заключается в повышении уровней сАМР /аденозин циклического 3',5'монофосфата/ Было показано, что циклический AMP является вторичным мессенджером обеспечивающим передачу биологических ответов на большое число гормонов, нейромедиаторов и лекарственных средств, /Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th Congress Excerpta Medica, 1729, 1973/ В том случае, когда соответствующий агонист связывается со специфическими рецепторами поверхности клетки происходит активация аденилат циклазы, которая превращает М+2-АТР в сАМР с повышенной скоростью соединения, активирующие аденилат циклазу или ингибирующие фосфодиэстеразу должны быть эффективными в отношении подавления нежелательной активации гладкой мышцы воздушного прохода и большого числа восспалительных клеток Принципиальный клеточный механизм инактивации сАМР представляет собой гидролиз 3'фосфодиэфирной связи одним или более представителем семейства изоферментов на которые ссылаются, как на циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы /РДЕ/ В настоящее время показано, что определенный циклический нуклеотидный фосфодиэстеразный /РДЕ/ изофермент, РДЕ 1V , ответственен за распад сАМР в гладкой мышце воздушного прохода и в воспалительных клетках / Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed IBC Technical Services Ltd , 1989/ Проведенное исследование показало, что ингибирование такого фермента не только обеспечивает релаксацию гладкой мышцы воздушного прохода, но также подавляет дегрануляцию тучных клеток, базофилов, и нейтрофилов, что сопровождается ингибированием активации моноцитов и нейтрофилов Кроме этого, полезные действия РДЕ IV ингибиторов резко усиливаются когда аденилат циклазная активность клеток-мишеней повышается с помощью соответствуюющих гормонов или автокоидов, как это имеет место в случае in vivo Так, РДЕ ингибиторы должны быть эффективными в астматическом легком, где имеются повышенные уровни простагландина Ег и простациклина /активаторов аденилат циклазы/ Такие соединения предполагают уникальный подход к фармакотерапии бронхиальной астмы и обладают значительными терапевтическими преимуществами над лекарственными агентами, имеющимися на современном рынке Циклический AMP модулирует активность большинства, если не всех, клеток способствующих патофизиологии внешней /аллергической/ астмы Само по себе увеличение количества сАМР должно обеспечивать положительные действия, включающие 1) релаксацию гладких мышц воздушных проходов, 2) ингибирование выделения медиатора тучных клеток, 3) подавление дегрануляции нейтрофилов, 4) ингибирование дегрануляции базофилов и 5) ингибирование активации моноцита и макрофага Следовательно, Соединения настоящего изобретения также ингибируют продуцирование фактора некроза опухоли /TNF/, гликопротеина сыворотки Избыточное или нерегулируемое продуцирование TNF принимает участие в развитии или обострении ряда заболеваний, включающих ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состоя 48157 ния, сепсис, септический шок, эндотоксиновыи шок, грам-отрицательный сепсис, синдром токсического шока, синдром респираторного удушья взрослых, церебральную малярию, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз, костно-резорбционные заболевания, ре-перфузионные нарушения, прививку против реакции хозяина, отторжение аллотрансплантанта, лихорадку и миалгии, связанные с инфецированием, такие как грипп, истощение после инфецирования или злокачественного новообразования, истощение, как вторичный признак синдрома приобретенного иммунодефицита /AIDS/, AIDS, ARC / AIDS родственньїй комплекс/, келоидное образование, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенный колит, или пирез, помимо ряда аутоиммунных заболеваний, таких как множественный слероз, аутоиммунный диабет и системная красная волчанка AIDS возникает вследствии заражения Т лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека /HIV/ Идентифицировано, по крайней мере, три типа штаммов HIV , т е HIV-1, HIV-2 и HIV -3 Вследствии HIV инфецирования, иммунитет медиируемый Т-клетками ослабляется и у зараженных индивидуумов наблюдаются тяжелые оппортунистические инфицирования и/или необычные новообразования Вхождение HIV в Т-лимфоцит требует активации последнего Такие вирусы, как HIV-1 или HIV-2 инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клетки и такая экспрессия и/или репликация вирусного протеина управляется или поддерживается такой активацией Т-клетки После того, как активированный Т-лимфоцит инфицируется HIV, Т-лимфоцит продолжает сохраняться в активированном состоянии позволяющим осуществление экспрессии гена HIV и/или репликации HIV Цитокины, особенно TNF , вовлекаются в экспрессию белка HIV медиированную активированной Т-клеткой и/или репликацию вируса, играя определенную роль в поддержании активации Тлимфоцита Поэтому, вмешательство в цитокиновую активность например, в результате ингибирования продуцирования цитокина, особенно TNF , у HIV -инфецированных особей способствует ограничению поддержания активации Т-клетки, уменьшая таким образом прогрессию HIV инфецирования в предварительно инфецированных клетках, что снижает или устраняет развитие иммунной дисфункции вызываемой заражением HIV Моноциты, макрофаги и родственные клетки, например, купферовы и глиальные клетки также могут принимать участие в сохранении HIV инфицирования Такие клетки, подобно Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации и уровень вирусной репликации зависит от активационного состояния клеток /См Rosenberg с сотр Иммунопатогенез HIV инфицирования Успехи иммунологии, т 57, 1989/ Было показано, что монокины, например, TNF,активируют репликацию HIV в моноцитах и/или макрофагах /см Poll с сотр Proc Natl Acad Sci , 87 782-784,1990/, в связи с чем ингибирование образования монокина или его активности способствует ограничению развития HIV ,как указано выше для Т-клеток 8 TNF также выполняет различные роли в других вирусных инфекциях, таких как цитомегаловирус /СМУ/, вирус гриппа, аденовирус и вирус герпеса по причинам, аналогичным описанным выше TNF также связан с дрожжевыми и грибковыми инфекциями Так например, было показано, что Candida albicans индуцирует TNF продуцирование in vitro в человеческих моноцитах и природных клетках-киллерах /см Rnpi с сотр , Infection and Immun, 58/9/2750-54,1990, а также Jafan с сотр , J of Infectious Diseases, 164 389-95,1991 См также Wasan с сотр, Antimicrobial Agents and Chemotherapy ,35,/10/2046-48,1991, и Luke с сотр , J of Infectious Diseases, 162 211-214,1990/ Возможности контролирования нежелательных эффектов TNF способствует применение соединений, которые ингибируют TNF у млекопитающих, нуждающихся в таком применении Имеется необходимость в соединениях полезных для лечения болезненных состояний, вызываемых Т NF , которые обостряются или вызываются избыточным и/или нерегулируемым продуцированием TNF Краткое изложение сущности изобретения Соединения формулы (1) (1) в которой Ri представляет собой-ZCR4 R5/n С/О/О/С R4R5/m Re, /CR4R5/n C/O/N-R4/CR4R5/rn Re, -/CR4R5/n O/CR4Rs/m R6 или -/С R4 Rs/r R6, где алкильные части незамещены или замещены одним или более галогенами, m равно 0-2, п равно 0-4, г равно 0-6, R4 и R5, независимо друг от друга выбирают из водорода или Сі з алкила, R6 представляет собой водород, метил, гидроксил, арил, галоген-замещенный арил, арилокси Сі з алкил, гало-замещенный арилокси Сі з алкил, инданил, иденил, С7 и полициклоал-кил, тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тетрагидротиенил, тиенил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, Сзб циклоаллил, или С4 є циклоаллил, содержащий одну или две ненасыщенные связи, в которых циклоалкильный или гетероциклический фрагмент представляет собой группу незамещенную или замещенную 1-3 метильными группами, одной этильной группой или гидроксильной группой, при условии, что а/ если R6 представляет собой гидроксил, то m равно 2, или Ь/ если R6 представляет собой гидроксил, то г равно 2-6, или с/ если R6 представляет собой 2тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2тетрагидрофуранил, или 2-тетра-гидротиенил, то m равно 1 или 2, или d/ если R6 представляет собой 2тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2 48157 10 замещенную гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из оксазолидинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, имидазолидинила, тиазолидинила, изоксазолила, оксадиазолила и тиадиазолила, а в том случае когда R-із замещен на R-I2 или R-із, кольца связаны через углеродный атом и каждое второе R-із кольцо может быть незамещено или замещено одной или двумя Сі 2 алкильными группами незамещенными или замещенными по метилу 1-3 атомами фтора, R-I4 представляет собой водород или R7, или в том случае когда Rs и Rn составляют группу NRSRM они, совместно с атомом азота, могут образовывать 5-7 членное кольцо состоящее из углеродных атомов или атомов углерода и одного или более дополнительных гетероатомов выбранных из O,N или S, R-I5 представляет собой C/O/Rn, C/O/NRs R14, S/O/g NR8Ri4 или S/O/g R7, где g равно 0,1 или 2, при условии, что /f/ R7 не является Сі 4 алкилом незамещенным или замещенным одним-тремя атомами фтора, или фармацевтически-приемлемые соли такого соединения Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям содержащим NR10 S/O/2 NR10R14, NR10C/N С N/N R10R14, соединение формулы (1) и фармацевтически приNR10S/O/2R7, NR10C/CR4NO2/NR10R14, емлемый носитель или разбавитель NR10C/NCN/SR9, NR10C/CR4 NO2/S Rg, NR10C/NR10/ Изобретение также относится к способу NR10 R14, NR10C/O/C/O/ NR10 Ru ИЛИ управления или ингибирования энзиматической NRioC/O/C/O/0/ R14, активности /или каталитической активности/ РДЕ Y' представляет собой 0 или s , IV у млекопитающих, включая людей, который R7 представляет собой -/CR4Rs/g R12 или Сі є включает введение млекопитающему эффективалкил, где R12 или Сі є алкильная группа незаменого количества соединения формулы (1) как пощены или замещены один или несколько раз меказано ниже тилом или этилом незамещенными или замещенными 1-3 атомами фтора, -F, -Вг, -СІ, -NO2, -NRio Кроме того, настоящее изобретение относится R11, -C/O/Rs, -CO2R8, -O/CH2/24OR8, -O/CH2/g R8,к способу лечения аллергического и воспалительCN, -С/О/ NRioRn, -O/CH2/g C/O/NR10R11, O/CH2/g ного заболевания, который включает введение C/O/Rg, -NR10 C/O/ NR10R11, -NR10 C/O/ Rn, -NR10 млекопитающему, включая людей, нуждающимся C/O/ORg, -NR10 C/O/R13, -C/NR10/NR10R11, в лечении, эффективного количества соединения C/NCN/NR10R11, -C/NCN/SRg, -NR10C/NCN/SR9, формулы (1) NR10C/NCN/NR10R11, -NR10S/O/2R9, -S/O/m Rg, Изобретение также относится к способу лечеNR10C/O/C/O/NR10R11, -NR10C/O/C/O/R10, или Ri3, ния астмы, который включает введение млекопитающему, включая людей, нуждающимся в таком q равно 0,1 или 2, лечении, эффективного количества соединения R-I2 представляет собой R13 С3-С7 циклоалкил, формулы (1) или незамещенный или замещенный арил или гетероарильную группу выбранную из группы, соНастоящее изобретение также предлагает стоящей из /2-, 3- или 4-пиридила/, пиримидила, способ ингибирования продуцирования TNF у пиразолила, / 1 - или 2-имидазолила/, пирролила, млекопитающего, включая людей, который вклюпиперазинила, пиперидинила, морфолинила, фучает введение млекопитающему, нуждающемуся в ранила, 11- или 3-тиенила/, хинолинила, нафтила и таком лечении, эффективного TNF ингибирующего фенила, количества соединения формулы (1) Такой способ может применяться для профилактического Rs независимо выбирают из водорода или Rg, лечения или предотвращения некоторых болезRg представляет собой Сі 4 алкил необязаненных состояний вызванных TNF, поддающихся тельно замещенный одним-тремя атомами фтора, такому лечению R-іо представляет собой ORs или Rn, R11 представляет собой водород, или Сі 4 алНастоящее изобретение также относится к кил незамещенный или замещенный одним-тремя способу лечения человека, зараженного вирусом атомами фтора, или, в том случае когда R-ю и Rn иммунодефицита человека /HIV/, который включасоставляют группу NRioRn, они, совместно с атоет введение такому человеку эффективного TNF мом азота могут образовывать 5-7 членное кольингибирующего количества соединения формулы цо, состоящее из углеродных атомов или атомов (1) углерода и одного или более дополнительных Соединение формулы (1) также полезны для гетероатомов, выбранных из 0, N или S, лечения дополнительных вирусных инфекций, в R-із представляет собой замещенную или неслучае, когда такие вирусы чувствительны к позитетрагидрофуранил, или 2-тетра-гидротиенил, то г равно 1-6, е/ если п равно 1, a m равно 0, то F 6 имеет ? значения отличные от Н в -/CF^RsAi O/CF^RsAn F?6, X представляет собой YR2, фтор, NR4R5 или формиламин, Y представляет собой О или S/0/m', m' равно 0,1 или 2, Хг представляет собой О или NPs, Хз представляет собой водород или X, Х4 представляет собой Н, Rg, ORs, С N, C/O/Rs, C/O/ORs, C/0/NRsRs или N R8R8, R2 независимо выбирают из -СНз или СН2СН3 необязательно замещенными 1 или более галогенами, S равно 0-4, W представляет собой алкил содержащий 2-6 углеродных атомов, алкенил содержащий 2-6 углеродных атомов или алкинил, содержащий 2-6 углеродных атомов, R3 представляет собой COO Rn C/O/NR4 R14 или R7, Z представляет собой О Rn О R15, SR14 S/O/m, R7, S/O/2 NR10R14, NR10R14, NR14C/O/R9, NR10C/YVR14, NR10C/O/OR7, NRiOC/Y7NRio- R H , 12 11 48157 тивной регуляции TNF или вызывают продуцироинфекций, когда такие дрожжи и грибки чувствивание TNF in vivo тельны к позитивной регуляции TNF или способствуют продуцированию TNF in vivo ПредпочтиКроме этого, соединения формулы (1) также тельным болезненным состоянием для лечения применяются для лечения дрожжевых грибковых является грибковый менингит Кроме этого, соинфекций, в случае, когда такие дрожжи и грибки единения формулы (1) могут применяться совмечувствительны к позитивной регуляции TNF или стно с другими выбранными лекарственными вызывают продуцирование in vivo средствами для лечения системных дрожжевых и Подробное описание изобретения грибковых инфекций Лекарства выбранные для Настоящее изобретение также относится к применения против грибковых инфекций, включаспособу управления или ингибирования энзиматиют, но не ограничиваются ими, класс соединений ческой активности (или каталитической активноназываемых полимиксинами, например, Полимисти) РДЕ IV у млекопитающих, нуждающихся в цин В, класс соединений называемых имидазолатаком воздействии и к ингибирования продуцироми, например, клотримазол, эконазол, миконазол вания TNF у млекопитающих, нуждающихся в таи кетоконазол, класс соединений называемых ком лечении, причем такой способ включает вветриазолами, например, флуконазол, и итраназол, дение указанному млекопитающему а также класс соединений, называемых Амфотеэффективного количества соединения формулы рицинами, особенно Амфотерицин В и липосоО) мальный Амфотерицин В Ингибиторы фосфодиэстеразы IV применяютСоединения формулы (1) могут также исполься для лечения множества аллергических и восзоваться для ингибирования и/или понижения токпалительных заболеваний, включающих астму, сичности противогрибкового антибактериального хронический бронхит, атонический дерматит, краили противовирусного агентов, в результате ввепивницу, аллергический ринит, аллергический дения эффективного количества соединения коньюктивит, весенний коньюктивит, эозинофильформулы (1) млекопитающему нуждающемуся в ную гранулему, псориаз, ревматоидный артрит, таком лечении Предпочтительно, соединение септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, формулы (1) применяют для ингибирования или реперфузионные нарушения миокарда и мозга, понижения токсичности соединений Амфотерицихронический гломерулонефрит, эндотоксиновый нового класса особенно Амфотерицина В шок и синдром респираторного истощения взрослых Кроме этого, РДЕ IV ингибиторы полезны для Термин "Сі з алкил", "Сі 4 алкил" "Сі 4алкил" лечения несахарного диабета и таких нарушений или "алкил" используемый в тексте описания центральной нервной системы, как депрессия и включает радикалы с прямой или разветвленной муль-ти-инфарктное слабоумие цепью, содержащие 1-10 углеродных атомов, если длина цепи специально не ограничена, включая, Вирусы, которые являются причиной заболено не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, ваний, лечение которых предусмотрено настояизопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, третщим изобретением представляют собой вирусы, бутил и т п продуцирующие TNF в результате заражения, или те, которые чувствительны к ингибированию, наТермином "алкенил" обозначены радикалы с пример, путем пониженной репликации, непосреднормальной или разветвленной цепью, содержаственно или косвенно, TNF -ингибиторами формущие 1-6 углеродных атомов, если их длина специлы (1) Такие вирусы включают, но не ально не ограничена, включающие, но не ограниограничиваются такими как HIV-1, HIV-2 и HIV-3, чивающиеся ими, винил, 1-пропенил, 2-пропенил цитомега-ловирус /СМУ/, грипп, аденовирус и герили З-метил-2-пропенил песную группу таких, но не ограничивающихсфми, Термин "циклоалкил" или "циклоалкиловый вирусов, как Herpes zoster u Herpes simplex алкил" включает группы, состоящие из 3-7 углеродных атомов, такие, как циклопропил, циклоБолее конкретно, настоящее изобретение отпропилметил, циклопентил или циклогексил носится к способу лечения млекопитающего, зараженного вирусом иммунодефицита человека Термин "арил" или "аралкил", если не указано /HIV/, который включает введение такому млекоособо, включает ароматическое кольцо или кольпитающему эффективного ингибирующего TNF цевую систему, содержащую 6-10 углеродных количества соединения формулы (1) атомов, такие, как фенил, бензил, фенетил, или нафтил Подразумевается, что алкильная цепь Соединения настоящего изобретения могут включает радикалы как нормального, так и разтакже применяться в ветеринарном лечении живетвленного строения, содержащие 1-4 углеродвотных, помимо людей, нуждающихся в ингибироных атома Термин "гетеро-арил" обозначает аровании TNF продуцирования Предназначенные матическую кольцевую систему, содержащую для лечения, терапевтически или профилактичеодин или более гетероатомов ски, вызванные TNF заболеваний животных включают указанные выше заболевания, но особенно Термин "гало" обозначает все галогены, навирусные инфекции Примеры таких вирусов пример, хлор, фтор, бром или иод включают, но не ограничиваются ими, вирус имТермины "ингибирование продуцирования 1Lмунодефицита кошачьих /PIV/ или другие ретро1" или "ингибирование продуцирования TNF " обовирусные инфекции, такие как вирус конской инзначают фекционной анемии, вирус козьего артрита, вирус а/ понижение избыточных in vivo 1L-1 или TNF висна, вирус маеди и другие лентивирусы уровней, соответственно, в организме человека до нормальных уровней или ниже нормальных уровСоединения настоящего изобретения также ней путем ингибирования in vivo выделения 1L-1 применяются для лечения дрожжевых и грибковых 14 13 48157 всеми клетками, включая, но не ограничиваясь ских целях Под этим подразумевается, что соль будет сохранять биологическую активность исходими, моноциты или макрофаги, ного соединения и не будет оказывать нежелаЬ/ негативную регуляцию, на трансляционном тельного или вредного действия при ее применеили транскрипционном уровне, избыточных in vivo нии и использовании для лечения заболеваний уровней 1L-1 или TNF, соответственно, в организПредпочтительными соединениями являются ме человека до нормальных уровней или ниже следующие нормальных уровней, или В том случае, когда Ri представляет собой с/ негативную регуляцию, путем ингибироваалкил, замещенный 1 или более атомами галогения прямого синтеза 1L-1 или TNF уровней, как на, такие галогены представляют собой, предпочпосттрансляционного события тительно, фтор и хлор, более предпочтительно Сі Фраза "TNF опосредованное заболевание или 4 алкил замещенный одним или более атомами болезненное состояние" обозначает любое и все фтора Предпочтительные длины галоболезненные состояния в которых TNF играет замещенных алкильных цепей составляют один роль либо путем продуцирования самого TNF, или или два атома углерода и наиболее предпочтивыделением другого цитокина, вызванным TNF тельными группами являются -CF3, -Cb^F , -CHF2, такого, как 1L-1 или 1L -6, но не ограничивающего-CF2CHF2, -CH2CF3 и -CH-CHF2 Предпочтителься ими Болезненное состояние в котором 1L-1, ными Ri заместителями для соединений формулы например, представляет собой главный компо(1) являются СЬІ2 - циклопропил, СЬІ2 -Сб б циклонент, и его продуцирование или действие усилиалкил, С4 б-циклоалилл незамещенный или замеваются или секретируются в ответ на TNF, может щенный ОНС7 и полициклоалкилом, (3- или 4рассматриваться, как болезненное состояние мециклопемтенил), фенил, тетрагидрофуран -3-ил, диируемое TNF Поскольку TNF - р /известный бензил или Сі 2 -незамещенный или замещенный также, как лимфотоксин/ обладает близкой струк1 или более атомами фтора, -(СЬІ2)і зС(0)0(СЬІ2)о турным гомологом TNF - а /известным также, как кахектин/, и поскольку каждый из них вызывает 2 СНз, -(СН2)і зО(СН2)о 2СНз и -(СН2)2 4 ОН В том случае, когда Ri содержит группу аналогичные биологические реакции и связывает(CR4R5), радикалы R4 и Rs независимо друг от друся с подобным клеточным рецептором, TNF-a и га представляют собой водород или алкил Это TNF -р ингибируются соединениями настоящего позволяет осуществлять разветвление индивидуизобретения в тексте описания имеют общее обоальных метиленових звеньев, таких как (CR4Rs)n значение "TNF", если не указано особо Предпочили (CR4Rs)m, причем каждое повторяющееся метительно, ингибированию подвергается Т NF- a тиленовое звено не зависит от другого, например, Термин "цитокин" обозначает любой секрети(CR4Rs)n в котором п равно 2 может представлять рованный полипептид воздействующий на функсобой, например, -СЬІ2СН(-СНз)- Индивидуальные ции клетки и представляет собой молекулу, котоатомы водорода повторяющегося метиленового рая модулирует взаимодействия между клетками звена или разветвленного улеводорода могут в иммунной, воспалительной или кроветворных быть незамещены или замещены атомами фтора реакциях Цитокин включает, ню не ограничиваетнезависимо друг от друга с образованием, наприся ими, монокины и лимфокины независимо от мер, предпочтительных заместителей R-і, указантого, какие клетки их продуцируют ных выше Цитокин ингибируемый способом настоящего В том случае, когда Ri представляет собой С7 изобретения для применения в лечении HIVи полициклоалкил, примерами соответствующих инфецированных людей должен представлять соединений могут служить бицикло /2 2 1/ -гептил, собой цитокин, принимающий участие в /а/ инибицикло /2 2 2/ октил, бицикло /3 2 1/ октил, трициирования и/или поддержании Т-клеточной актицикло /5 2 1 О 26 / децил, и т п и дополнительные вации и/или экспрессии и/или репликации HIV гена примеры таких соединений описаны Saccamano с регулируемых Т-клетками, и/или /Ь/ любой просотр в WO 87/06576, опубликованном 5 ноября блеме связанной с цитокин-регулируемым забо1987г леванием таким, как кахексия или мышечная деW предпочтительно представляет собой алградация Предпочтительно, чтобы такой цитокин кил, алкенил или алкинил, содержащие 3-5 углеa представлял собой TNFродных атомов, и, в том случае, когда имеются в Все соединения формулы (1) используются в виду алкенил или алкинил присутствуют одна или способе ингибирования продуцирования TNF , две двойных или тройных связей Наиболее предпредпочтительно макрофагами, моноцитами или почтительно, когда W представляет собой этинил макрофагами и моноцитами, у млекопитающих, или 1,3-бутадинил включая людей, нуждающихся в такой обработке Z предпочтительно представляет собой Все соединения формулы (1) используются в споORi4, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NRi0Ri4, собе ингибирования или регулирования энзиматиNR10R14, NRi4C(O)R9, NRioC(0)R u , NRi0C(O)OR7, ческой или каталитической активности РДЕ IV и в NRioC(0)NRi0Ri4, NRi0S(O)2NRi0Ri4, лечении болезненных состояний вызываемых их NRioC(NCN)NRioRu, NRi0S(O)2R7, действием NRioC(CR4N02)NRi0Ri4, NRi0C(NCN)SR9, Фармацевтически приемлемые соли соединеNRi0C(CR4NO2)SR9, NRiOC(NRiO)NRiORi4 ний изобретения, в том случае, если они могут NRioC(0)C(0)NRi0Ri4, или NRi0C(O)C(O)ORi4 быть получены, также включены в объем настояПредпочтительными группами Х в формуле щего изобретения Такие соли представляют соли (1) являются такие группы, в которых X представприемлемые для использования в фармацевтичеляет собой Y R2,a Y представляет собой кислород 15 48157 16 Предпочтительная группа Хг для формулы (1) пиперазинил представляет собой такую группу, в которой Хз Предпочтительные кольца для R-із включают представляет собой кислород Предпочтительная (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), группа Хз для формулы (1) представляет собой 4- или 5-триазолил /1,2,3/, (3- или 5-триазолил группу, в которой Хз представляет собой водород /1,2,4/), (5-тетразолил), (2-, 4- или 5-оксазолил), (3Предпочтительные группы R2 при их использова, 4- или 5-изоксазолил), 3- или 5-оксадиазолил нии, представляют собой Сі 2 алкил незамещен/1,2,4/, (2-оксадиазолил /1,3,4/), (2-тиадиазолил/ ный или замещенный 1 или более атомами гало1,3,4/), (2, 4- или 5-тиазолил), (2, 4 или 5гена Атомы галогена, предпочтительно, оксазолидинил), (2, 4- или 5-тиазолидинил), или представляют собой фтор и хлор, более предпоч(2, 4 или 5-имидазолидинил) тительно, фтор Более предпочтительными групВтом случае, когда группа R7 незамещена или пами R2 являются группы, в которых R2 представзамещена гетероциклическим кольцом, таким как ляет собой метил, или фтор-замещенные алкилы, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, особенно такой С Сі 2 алкил, как -CF3, -CHF2 или или тиазолил, само гетероцирклическое кольцо CH2CHF2 группы Наиболее предпочтительными может быть незамещено или замещено группой Rs являются -CHF2 и -СНз группы по атомам азота или углерода, и оно может представлять собой 1 -^8)-2-имидазолил, 1 -(Rs)-4Предпочтительные R7 группы включают незаимидазолил, 1 -^8)-5-имидазолил, 1 -(Rs)-3мещенные или замещенные -(СНгіо 2, (2-, 3- или 4пиразолил, 1-^8)-4-пиразолил, 1-(Rs)-5пиридил), (СНг)і 2 (2-имидазолил), (СНг)і 2(4пиразолил, 1 -^8)-4-триазолил или 1 -(Rs)-5морфолинил), (СН2)2(4-пиперазинил), (СНгії г(2триазолил Если возможно, такое кольцо может тиенил), (СНг)і 2(4-тиазолил), незамещенный или быть замещено одним или более заместителями замещенный пиримидинил и замещенный или незамещенный (СНгЭо 2 фенил Rs Предпочтительные кольца втом случае, когда Предпочтительными соединениями формулы Rio и Rn в группе - NR10R11 совместно с атомом (1) являются те соединения, в которых Ri предазота, к которому они присоединены, образуют 5-7 ставляет собой -СНг-циклопропил, -СН2-С5 б цикчленное кольцо, состоящее из углеродных атомов лоалкил, -С4 є циклоалкил незамещенный или заили атомов углерода и, по крайней мере, одного мещенный ОН, тетрагидрофуран -3-ил, (3- или 4гетероатома, выбранного из О, N или S, включают, циклопентил), бензил или -Сі 2 алкил незамещенно не ограничиваются ими, 1-имидазолил, 2-(Rs)ный или замещенный 1 или более атомами фтора, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 3-(Rs)-1-пиразолил, 1а также -(СН2)2 4ОН, R2 представляет собой метил триазолил, 2-триазолил, 5-(Rs)-1-триазолил, 5-( или фторзамещенный алкил, W представляет соRs)-2-TpHa3onHn, 5-( Rs)-1-TpeTpa3onHn, 5-(Rs)-2бой этинил или 1,3-бутадинил, R3 представляет тетразолил, 1 -тетразолил, 2-тетразолил, морфособой R7, являющийся незамещенным или замелинил, пиперазинил, 4-( Rs)-1 -пиперазинил или щенным арильным или гетероарильным кольцом, пирролильное кольцо X представляет собой YR2 a Z представляет собой ORi4, ORi5,NRi0Ri4 или NRi4C(O)R9 Предпочтительные кольцевые системы, в которых Rio и Ru в группе - NR10R14 совместно с Наиболее предпочтительными являются те атомом азота, к которому они присоединены могут соединения, в которых Ri представляет собой образовывать 5-7 членное кольцо, состоящее из СНг-циклопропил, циклопентил, 3углеродных атомов или углеродных атомов и, по гидроксициклопентил, метил или CF2H, X предкрайней мере, одного гетероатома, выбранного из ставляет собой YR2, Y представляет собой кислоО, N или S включают, но не ограничиваются ими, род, Хг - кислород, Хз - представляет собой водо1-имидазолил, 1-пиразолил, 1-триазолил, 2род, a R2 представляет собой С F2H или метил, W триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолипредставляет собой этинил или 1,3-бутадинил, а нил, пиперазинил, и пирролил Соответствующие R3 представляет собой замещенное или незамекольца могут быть дополнительно замещены, в щенное пиримидинильное кольцо случае необходимости, по атому азота или углеСледует иметь в виду, что некоторые из сорода группой R7, имеющей значения, указанные единений формулы (1) могут существовать как в для формулы (1) выше Примерами таких углерацемической, так и в оптически активной форродных заместителей могут служить, но не ограмах, некоторые из них могут существовать в опреничиваться ими, 2-(R7)-1 -имидазолил, 4-(R?)-1деленных диастереомерных формах, обладающих имидазолил, 5-(R?)-1 -имидазолил, 3-(R?)-1 определенными физическими и биологическими пиразолил, 4-(R7)-1 -пиразолил, 5-(R?)-1свойствами Все такие соединения включены в пиразолил, 4-^7)-2-триазолил, 5-^7)-2-триазолил, объем настоящего изобретения 4-(R7)-1 -триазолил, 5-(R?)-1 -триазолил, 5-(R?)-1 Фармацевтически применимые соли получают тетразол ил и 5-^7)-2-тетразолил Применимые стандартными способами Исходное соединение, заместители по атому азота включают, но не ограстворенное в подходящем растворителе, обрараничиваются ими, 1-^7)-2-тетразолил, 2-(R?)-1батывают избытком органической или неорганитетразолил, 4-(R7)-1 -пиперазинил Когда возможческой кислоты в случае солей присоединения но, кольцо может быть замещено одним или бокислоты или основания, или избытком органичелее группами R7 ского или неорганического основания, когда молекула содержит, например, группу СООН Предпочтительными группами для NR10R14, Фармацевтические композиции настоящего образующей гетероциклическое кольцо, являются изобретения содержат фармацевтический носи5-^14)-1-тетразолил, 2-( Ru)-1 -имидазолил, 5-(Ru) тель или разбавитель и некоторое количество 2-тетразолил, 4-(Ru)-1 -пиперазинил или 4-( Ris)-1 17 48157 соединения формулы (1) Такое соединение может присутствовать в количестве обеспечивающем физиологическую реакцию или оно может присутствовать в меньших количествах, так, что пользователю необходимо использовать две или более единиц композиции для проведения предусмотренного лечения Такие композиции могут изготовляться в твердой, жидкой или газообразной формах Или одна из трех таких форм может трансформироваться в другую во время введения, например, в том случае когда твердое вещество доставляют аэрозольными средствами, или когда жидкость доставляют в виде спрэя или аэрозоля Разумеется, природа композиции и фармацевтического носителя или разбавителя будут зависеть от предполагаемого способа введения, например, парентерального, местного, перорального или ингаляционного В случае местного введения фармацевтическая композиция используется в виде крема, мази, линимента, лосьона, паст, аэрозолей и капель подходящих для нанесения на кожу, в глаза, уши и носовую полость В случае парентерального введения фармацевтическая композиция может использоваться в виде стерильной жидкости для инъекций, помещенной в ампулу или в виде водных, либо не водных жидких суспензий Для перорального введения фармацевтическая композиция может использоваться в виде таблетки, капсулы, порошка, гранулы, облатки, лепешки, сиропа, жидкости или эмульсии Втом случае, когда фармацевтическая композиция используется в виде раствора или суспензии, примеры подходящих фармацевтических носителей или разбавителей включают для водных систем, воду, для неводных систем, этанол, глицерин, пропилен гликоль, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, жидкие парафины и их смеси с водой, для твердых систем, лактозу, каолин и маннит, и для аэрозольных систем, дихлордифторметан, хлортрифторэтан и сжатую двуокись углерода Кроме этого, помимо фармацевтического носителя или разбавителя, композиции настоящего изобретения могут включать другие ингредиенты, такие как стабилизаторы, антиоксиданти, предохраняющие агенты, смазывающие агенты, суспендирующие агенты, модификаторы вязкости и т п при условии, что дополнительные ингредиенты не оказывают вредного действия на терапевтическое действие композиций настоящего изобретения Описанные фармацевтические композиции получают с помощью традиционных методов фармацевтической химии в зависимости от природы желаемого целевого продукта В таких композициях количество носителя или разбави - может быть различным, но, предпочтительно, оно составляет основную часть суспензии или раствора активного ингредиента В том случае, когда разбавитель представляет собой твердое вещество, он может присутствовать в меньшем, равном или большем количествах, чем твердый активный ингредиент Обычно соединение формулы (1) вводят объекту в виде композиции, содержащей нетоксичное 18 количество, достаточное для ингибирования симптомов заболевания, фактором которых являются лейкотриены Препаративные формы для местного применения содержат от, примерно, 0 01 до 5 0%вес активного ингредиента и могут применяться, в случае необходимости на пораженной площади в виде профилактического или лечебного агента При использовании перорального или другого глотательного, либо инъекционного способа введения дозу композиции выбирают в интервале от 50мг до 1000мг активного ингредиента на каждое введение Для удобства вводят равные дозы 1-5 раз в день, причем дневную дозу выбирают из интервала от 50мг до 5000мг При введении таких соединений в соответствии с настоящим изобретением не наблюдается какого-либо неприемлемого токсикологического действия Способы получения Схемы синтезов с текстовым описанием Соединения формулы (1) могут быть получены описанными далее способами, включающими реакцию концевого ацетилена, в котором группа Z имеет значения указанные для формулы (1) или используется группа, способная превращаться в Z как это показано для соединения 1 - Схема 1, с подходящим галогенидом, R3X, в котором R3 имеет значения, указанные для формулы (1) или используется группа, способная превращаться в R3, в присутствии подходящего катализатора, такого как галогенид меди (1) или соединение двухвалентного палладия или палладия с нулевой валентностью в присутствии, например, трифенилфосфина, в среде подходящего растворителя, такого как амин, в соответствии с методом, описанным Brandsma с сотр ( Syn Comm 1990, 20, 1889) с получением соединения 2 - Схема 1 Соединения формулы 1 - Схема 1 могут быть получены по методу аналогичному тому, который описан в совместно поданной заявке на патент США 07/862111, 07/968761 и заявке РСТ номер PCT/US 93/02516 опубликованной под номером WIPO W093/19751 a) Pd (PPh3), PPh3, Cul, R3X, пиперидин С другой стороны, соединения формулы (1), в которой Z и Цт представляют собой Z и R3, указанные для формулы (1) или группу, способную превращаться в Z или Цт, могут быть получены из соответствующих кетонов, таких как, например, соединение 1 - Схема 2, по методике синтеза, описанной в заявке РСТ с номером РСТ/ US 93/01990 и PCT/US 93/02325, K&KWIPO под номером W 093/19750 19 С другой стороны, в результате окислительного карбонилирования концевого ацетилена, такого, как, например, соединение 1 - Схема 3, с использованием соответствующей соли металла, например, соли меди в присутствии каталитического количества соли палладия, в присутствии подходящего основания в качестве акцептора кислоты, такого, как ацетат натрия, в среде подходящего спирта, такого как метанол, в соответствии со способом TSUJI с сотр (Jet Lett 1980, 21, 849) может быть получено соединение 2-Схемы 3, затем такие соединения могут быть превращены в другие соединения формулы (1) путем использования кетона, как описано выше или в результате независимого воздействия на сложноэфирнум группу карбоновой кислоты с использованием стандартных условий переэтерификации или амидирования Синтезы таких исходных кетонов описаны в опубликованной заявке РСТ РСТ/ US93/02045 (МІРО публикационный номер Wo 93/19748) или в опубликованной заявке РСТ PCT/US 93/02325 (WIPO публикационный номер Wo/93/19750) a) PdCI2, Cucl2, NaO2CCH3, CO, CH3OH, как в схеме 2 Аналогичным образом, в результате окислительного карбонилирования концевого ацетилена, как, например, соединения 1 - Схема 4, в котором Z представляет собой Z , указанную для формулы (1) или группу, способную превращаться в Z, с использованием соответствующей соли металла, например, соли меди с каталитическим количеством соли палладия в присутствии подходящего основания в качестве акцептора кислоты, например, ацетата натрия, в среде подходящего спирта, такого, как метанол в соответствии со способом TSUJI С сотр (Jet Lett 1980, 21, 849), получают соединение формулы 2 - Схема 4, такие соединения могут быть далее превращены в другие соединения формулы (1) воздействием на сложноэфирную группу карбоновой кислоты с применением стандартных условий переэтерификации или амидирования 48157 20 a) PdCI2, CuCI2,Na02CCH3, СО, СН3ОН Соединения, в которых Z представляет собой группу отличную от - ОН могут быть получены способами известными из литературы и особенно путем воздействия на группу - ОН Такие способы описаны в совместно поданной заявке на патент США 07/968753 и заявке РСТ с серийным номером PCT/US93/02325 (WIPO публикационный номер WO/93/19750) Получение оставшихся соединений формулы (1) может осуществляться по методикам, аналогичным описанным выше и в Примерах, представленных ниже Следует иметь в виду, что некоторые соединения формулы (1) могут существовать в определенных диастереомерных формах обладающих определенными физическими и биологическими свойствами, такие изомеры могут быть выделены стандартными хроматографическими методами Приведенные ниже примеры представлены для дополнительной иллюстрации данного изобретения Эти примеры служат лишь иллюстрацией изобретения и никоим образом не ограничивают его объем Экспериментальная часть Пример 1 Получение цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(4-пиридилэтинил)-циклогексан1-ол/ 1 а) транс-/4-(3-Циклопентилокси-4метоксифенил)-4-эти-нилциклогексан-1-ол/ и цис/4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-4этинилциклогексан-1-ол/ К раствору 4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-эти-нилциклогексан-1-она (0 34г, 1 1ммоля, полученного в соответствии с методом, описанным в опубликованной заявке РСТ с серийным номером PCT/US 93/001990 (WIPO публикационный номер 10/93/19748) или PCT/US93/02325 (WIPO публикационный номер WO/93/19750) в 1 2диметоксиэтане (5мл) в атмосфере аргона добавляли борогидрид натрия (0,08г, 2 2ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0 5 часа добавляли воду, смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэшхроматографии при элюировании смесью этил ацетат гексан в соотношении 3 7, получали транс-/4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4этинилциклогексан-1-ол/ (описанный в заявке РСТ на патент США с номером PCT/US 93/02516, опубликованной по WIPO под публикационным номером W 093/19751 как цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1 48157 21 1 on/) в виде воска Спектр Н-ЯМР (40ОМгц, СДСІ3) 5 7 14 (дублет, J=2 3rq, 1H), 7 04 (двойной дублет, J=8 5, 2,3гц, 1Н), 6 82 (дублет, J=8 5Гц, 1Н), 4 79 (мультиплет, 1Н), 3 83 (синглет, ЗН), 3 68 (мультиплет, 1Н), 2 46 (синглет, 1Н), 1 7-2 1 (мультиплет, 14Н), 1 6 (мультиплет, 2Н) По этой методике также выделяли цис-/4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4этинилциклогексан-1-ол/ в виде бесцветного мас1 5 ла Спектр Н-ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 7 17 (дублет, J=1 9гц, 1Н), 7 10 (дублет, и=8 4гц, 1Н), 6 84 (дублет, и=8 4гц, 1Н), 4 80 (мультиплет, 1Н), 4,13 (широкий синглет, 1Н), 3 84 (синглет, ЗН), 2 38 (синглет, 1Н), 2 15 (мультиплет, 4Н), 1 7-2 0 (мультиплет, 14Н), 1 75 (мультиплет, 2Н) 1Ь) цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(4-пи-ридилэтинил) циклогексан1-ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола/ (0 15г, 0 48ммоля) и 4-бромпиридина (0 75г, 5ммоля) в пиперидине (2мл), в атмосфере аргона, добавляли тетракис (трифенилфосфин)палладий (О) (0,022г, 4%), йодистую медь (1) (0,005г, 6%) и небольшой кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа Добавляли хлористый аммоний и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии при элюировании смесью этил ацетат гексаны в соотношении 31, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридилэтинил)циклогексан-1-ол/ в виде светло-желтого твердого соединения, которое кристаллизовали растиранием из смеси эфир-гексаны Т пл 183-184°С Спектр 1Н-ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 5 8 6 (широкая, 2Н), 7 35 (мультиплет, 2Н), 7 14 (дублет, J =2гц, 1Н), 7 06 (двойной дублет, J=8 5гц, 1Н), 6 85 (дублет, и=8 5гц, 1Н), 4 79 (мультиплет, 1Н), 4 79 (мультиплет, 1Н), 3 85 (синглет, ЗН), 3 7 (мультиплет, 1Н), 18-2 1 (мультиплет, 14Н) 1 6(мультиплет, 2Н) Пример 2 Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(пирид-2-илэтинил)циклогексан-1-ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) -4-этинилциклогексан-1-ола/ (0 14г, 0 43ммоля) и 2-бромпиридина (0 40мл, 4 Зммоля) в пиперидине (2мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (0 020г, 4%), йодистую медь (1) (0 005г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа Добавляли хлористый аммоний и смесь экстрагировали трижды дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью этил ацетат гексаны в соотношении 75 25, получали цис-/4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илэтинил)циклогексан-1-ол/ в виде белого твердого вещества (0 14 г, 84%), т пл 49-51 °С Элементный анализ (C25H24NO3 О 5Н2О), вычислено С,74 97, Н, 7 55, N, 3 50, С, 74 90, Н, 7 52, N, 3 33 22 Пример 3 Разделение энантиомеров (+/-)-3-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-этинилциклогексан-1 -она Соединение Примера 1Ь разделяли по следующей методике с получением энантиомерных соединений в виде масла HPLC Rt = 15 5 мин (энантиомер 1 = Е1), 23 2 мин (энантиомер 2=Е2) ( Diacel Chiralpak AS®, 21 2х250мм, гексан изопропанол, 4 1 , Юмл/мин , УФ определение при 295нм) Пример 4 Получение (+/-) 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-фенилэтинилциклогексан-1-она К раствору соединения Примера 1Ь (0 125г, 0 4ммоля) и иодбензола (0,4мл, 2 Оммоля) в пиперидине (6мл) в атмосфере аргона добавляли следовое количество тетракис(трифенилфосфин)палладия (О), йодистую медь (1) и трифенилфосфин Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, затем концентрировали в вакууме Остаток разбавляли етилацетатом (100мл), промывали рассолом, сушили (MgSOA) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гексан/эти л ацетат в соотношении 2 1, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси эфир/ гексаны, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0 09г, 58%), т пл 90-91 °С Пример 5 Получение (+/-) 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(3карбометоксифенил)этинилциклогексан-1-она 5а) метил 3-иодбензоат Метил 3-иодбензоат получали стандартным химическим методом, хорошо известным специалисту в данной области в виде белого твердого вещества, т пл 40-41 °С 5Ь) (+/-) 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(3карбоксиметоксифенил)этинилциклогексан-1-он К раствору соединения Примера 1Ь (0 ЗОг, 0 Эбммоля) и метил 3-иодбензоата (0 ЗОг, 1 15ммоля) в триэтиламине (10мл) в атмосфере аргона добавляли следы тетракис (трифенилфосфин) палладия (О), йодистой меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0 5 часа и затем концентрировали в вакууме Остаток перераспределяли между водой и этил ацетатом Органическую фазу сушили (Na2SO4) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 2 1, получали целевое соединение в виде бледно-желтого масла (0 35г, 80%) Элементный анализ (С28Н30О51 ОНгО) вычислено 72 39 Н, 6 94, найдено С,72 47, Н, 6 80 Пример 6 Получение (+/-) 3-(3-карбоксифенилэтинил)-3(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан1-она К раствору соединения Примера 5(Ь) в смеси ТГФ/м етанол/во да (10мл) в соотношении 5 5 2 в атмосфере аргона добавляли гидроксид натрия (0 60г 1,5ммоля) Полученную смесь нагревали 23 48157 при 60°С в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме Остаток экстрагировали из 3N HCI этил ацетатом, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью хлороформ/метанол/уксусная кислота в соотношении 98 2 0,3, получали белое твердое вещество, т пл 71-73°С Пример 7 Получение 3(3-циклопентилокси4метоксифенил)-3/3-(5-метил-/1, 3, 4/-тиадиазол-2ил)фенилэтинил/ циклогексан-1-она 7а) 1-иод-3-(5-метил-/1 3 ил)бензол 1-Иод-3-(5-метил-/1 3 4л'иадиаз получали стандартным методом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 86-89°С 7Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3/3-(5-метил-/1 3 4л'иадиазол-2-ил) фенилэтинил/ циклогексан-1-он К раствору соединения Примера З (Е1) (0 Юг, 0 32ммоля) и 1 -иод-3-(5-метил/1,3,4л'иадиазол-2ил)бензола (0 Юг, 0 32ммоля) в триэтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис (трифенил-фосфин)палладия (О), йодистой меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0 20 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток распределяли между этил ацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 1 1, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (О ,135г, 87%), т пл 97-99°С Энантиомер получали аналогичным способом, используя в качестве исходного вещества соединение Примера З (Е2), в виде белого твердого вещества, т пл 97-99°С Пример 8 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-/3-(5-м&тил-/1,3,4/ оксадиазол-2ил)фенилэтинил/циклогексан-1-она 8а) 1 -Иод-3-(5-метил/1,3,4/оксадиазол-2ил)бензол 1 -Йод-3-(5-метил/1,3,4/оксадиазол-2ил)бензол получали стандартными, методами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т п л Ю4-Ю5°С 8Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3/3-(5-метил/1, 3, 4/оксадиазол-2-ил) фенцлэтинил/ циклогексан- 1-он К раствору соединения Примера 3 (0 125г, 0 4ммоля) и 1-иод-3-(5-метил-/1,3,4/оксадиазол-2ил)бензола (0 09г, 0 32ммоля) в триэтиламине 3 мл) в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис (трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 0 2 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток распределяли между этил ацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и 24 выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью этил ацетат/гексаны в соотношении 2 1, с последующей перекристаллизацией из смеси этил ацетат/гексаны, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0 11 г, 61%), т пл 117119°С Энантиомер получали аналогичным способом, исходя из соединения Примера 3 (Е2), в виде белого твердого вещества, т пл 117-119°С Пример 9 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-/3-(3-метил/1,2,4/оксадиазол-5ил)фенилэтинил/ циклогексан-1-она 9а) 1 -Иод-3-(3-метил-/1,2,4/оксадиазол-5ил)бензол 1 -Иод-3-(3-метил-/1,2,4/оксадиазол-5ил)бензол получали стандартным способом хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 101,5-103°С 9Ь) 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3/3-(3-метил/1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилэтинил/ циклогексан-1-он К раствору соединения Примера 3 (0 125г, 0 4ммоля) и 1-иод-3-(3-метил-/1,2,4/оксадиазол-5ил)бензола (0 09г, 0 32ммоля) в триэтиламине (Змл), в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 0 2 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток распределяли между этил ацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали Остаток очищали методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 2 1 с последующей кристаллизацией растиранием из смеси гексаны/этил ацетат, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества, т пл 122-123°С Энантиомер получали аналогичным способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде белого твердого вещества, т пл 122-123°С Пример 10 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-/3-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-3ил)фенилэтинил/ циклогексан-1-она 10а) 1 -Иод-3-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-3ил)бензол 1 -Иод-3-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-Зил)бензол получали стандартным методом хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т п л 86-87°С 10Ь) 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)3-/3-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-3-ил)фенилэтинил/ циклогексан-1он К раствору соединения из Примера 3 (0 125г, 0 4ммоля) и 1-иод-3-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-3ил)бензола (0 09г, 0 32ммоля) в триэтиламине (Змл) в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина Смесь нагревали при 80°С в течение 0 2 часа, охлаждали до комнатной температуры и концен 25 26 дартным способом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде бесцветного масла 48157 трировали в вакууме Остаток распределяли между этил ацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, с элюированием смесью гексаны/ этил ацетат в соотношении 2 1, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси гексаны/этил ацетат, получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (0 12г, 67%), т пл 116-118°С Энантиомер получали аналогичным способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде бесцветных кристаллов, т пл 116-118°С Пример 11 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(3-цианофенилэтинил)циклогексан-1она К раствору соединения Примера З (Е1) (0 125г, 0 4ммоля) и 3-иодобензонитрила ( Transworld,0 09г, 0 4 ммоля) в триэтиламине (Змл) в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) йодистой меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0 2 часа при 80°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток распределяли между этил ацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали Остаток очищали методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 2 1, с получением целевого соединения в виде прозрачного желтого стеклообразного вещества (0 12г, 73%) Масс-спектр (Е1) т/е 414 /М+Н/ Аналогичным образом получали энантиомер, используя в качестве исходного соединения вещество из Примера З (Е2), в виде прозрачного желтого стеклообразного вещества Пример 12 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(3-нитрофенилэтинил)циклогексан-1-она К раствору соединения из Примера З (Е1) (0 2г, 0 64ммоля) и 3-иодонитробензола (Aldnch, 0 16г, 0 64 ммоля) в триэтиламине (4мл), в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), иодида меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 0 2 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток распределяли между этил ацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью гексаны/этилацетат в соотношении 3 1, получали целевое соединение в виде желтого твердого вещества (0 25г, 90%) т пл 46-48 °С Энантиомер получали аналогичным способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде желтого твердого вещества, т пл 46-48°С Пример 13 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(2-гидроксиэтоксифенилэтинил)циклогексан-1-она 13а) 2-Гидроксиэтокси-1 -иодобензола 2-Гидроксиэтокси-1-иодбензол получали стан Спектр 1Н ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 5 7 77 (двойной дублет, J=7 9, 1 3 гц, 1Н) 7 3 (триплет, и=7гц, 1Н), 6 84 (дублет, и=7 9гц, 1Н), 6 74 (триплет, J=7 9гц, 1Н), 4 13 (триплет, и=4 3гц, 2Н), 3 99 (триплет, J=4 Згц, 2Н), 2 2 (широкий синглет, 1Н) 13Ь) 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)3-(2-гидро-ксиэтоксифенилэтинил)-циклогексан-1он К раствору соединения Примера 3 (Е1) (0 25г 0 8ммоля) и 2-гидроксиэтокси-1 -иодобензола (0 21 г, 0 8ммоля) в триэтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), иодида меди (1) и трифенилфосфина Смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток распределяли между этилацетатом и водой Органическую фазу промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью гек-саны/этилацетат, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0 05г, 14%), т п л 93-94°С Пример 14 Получение 3-(3-ацетамидофенилэтинил)-3-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1она 14а) З-ацетамидо-1-иодобензол З-Ацетамидо-1-иодобензол получали стандартными методами, хорошо известными специалисту в данной области, в виде твердого вещества т п л 117-118°С 14Ь) 3-(3-ацетамидофенилэтинил)-3-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1он К раствору соединения Примера 3 (Е1) (0 2г, 0 64ммоля) и З-ацетамидо-1-иодобензола (0 17г, 0 64ммоля) в три-этиламине (5мл) , в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис(трифенилфосфин) палладия (О), иодида меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 0 3 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток очищали методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 1 1, с получением целевого соединения в виде желтоватокоричневого твердого вещества (0 17г, 60%), т пл 58-60°С Пример 15 Получение 3-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(3метансульфонамидофенилэтинил)циклогексан-1она 15а) 1-Иод -3- метансульфонамидобензол 1-Иод-З-метансульфонамидобензол получали стандартными методами, хорошо известными специалисту в данной области, в виде светлорозового твердого вещества, т пл 102-103°С 15Ь) 3-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-3/3-метан-сульфонамидофенилэтинил/циклогексан1-он К раствору соединения Примера 3 /Е1/ (0 2г, 27 48157 0 64ммоля) и 1-иод-З-метансульфонамидобензола (О 19г, 0 64 ммоля) в тризтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли следовые количества тетракис/трифенилфосфин/палладий (О), иодида меди (1) и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 0 3 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток очищали методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 1 1 с получением целевого соединения в виде желтоватокоричневого твердого вещества (0 18 г, 58%), т пл 59-62°С Пример 16 Получение 3-/3-аминофенилэтинил/-3-/3циклопентилокси-4-метоксифенил/циклогексан-1она 16а) 1-Иод-З-трифторацетамидобензол 1-Иод-З-трифторацетамидобензол получали стандартным химическим методом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 120-121 °С 16Ь) 3-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-3/3-трифтор-ацетамидофенилэтинил/-циклогексан1-он К раствору соединения Примера 3 (Е1) (0 5г, 1 бммоля) и 1-иод -3-трифторацетамидобензола (0 5г, 1 бммоля) в триэтиламине (10мл) в атмосфере аргона добавляли небольшое количество тетракисл'рифенилфосфин/палладия /О/, иодида меди /1/ и трифенилфосфина Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 0 2 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Остаток очищали методом флэшхроматографии, проводя элюирование смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 3 1, с получением целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества /0 62 г, 78%/, т пл 63-65°С 16с/ 3-/3-аминофенилэтинил/-3-/3циклопентилокси-4-метоксифенил/-циклогексан-1он К раствору 3-/3-циклопентилокси-4метоксифенил/-3-/3трифторацетамидофенилэтинил/циклогексан-1она (0 62г, 1 24ммоля) в смеси метанол/вода (10мл) в соотношении 95 5, в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (0 86г, 6 2ммоля) Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре Твердый осадок собирали и очищали с помощью кристаллизации растиранием из смеси этил ацетат/ гексаны с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0 39г, 77%) т пл 100-102°С Пример 17 Цис-/4-(4-цианотиен-2-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1ол/ 17а) 2-бром-4-цианотиофен 2-Бром-5-цианотиофен получали стандартным способом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде бесцветного масла Спектр 1Н ЯМР/400Мгц, СДСІз/ 5 7 85 (дублет, J=2 2Гц, 1Н), 7 25 (дублет, J=2 2гц, 1Н) ч/млн 28 17Ь) Цис-/4-(4-цианотиен-2-илэтинил/-4-(3циклопенти-локси-4-метоксифенил)-циклогексан1-ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола/ (0 20г, 0 64ммоля) и 2-бром-4-цианотиофена (012г, 0 64ммоля) в триэтиламине (5мл), в атмосфере аргона добавляли тетракис л^ифенилфосфин/палла-дий /О/ (0 ОЗОг, 4%), иодид меди /1/ (0 008г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа Добавляли хлористоводородную кислоту (5%) и полученную смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюи-рование смесью этил ацетат гексаны в соотношении 1 1 , с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорме-тан-гексаны, получали цис-/4-/4-цианотиен-2-илэтинил/-4-/3циклопентилокси-4-метоксифенил/циклогексан-1ол/ в виде бледно-желтого твердого вещества (0 12г, 45%), т пл 70-71°С Элементный анализ /C25H27NO3S/ вычислено С,71 23, Н, 6 46, N, 3 30, найдено С 71 24 Н,6 72, N, 314 Пример 18 Цис-/4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-/4-(5-метил-/1 2 4/оксадиазол-2-ил)тиенилэтинил/ циклогексан-1-ол/ 18а) 2-бром-4-/5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2илл^офен 2-Бром-4-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиофен получали стандартным методом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 72-73°С 18Ь) Цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-/4-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил/цикло-гексан-1-ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифе-нил)-4-этинилциклогексан-1-ола/ (0 25г, 0 8ммоля) и 2-бром-4-/5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-илл'иофена ( 0 20г, 0 8ммоля) в триэтиламине (5 мл), в атмосфере аргона добавляли тетракисл'рифенилфосфин/палладий /О/ (0 038г, 4%), йодид меди /1/ (0 009г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 70-75°С в течение 0 5 часа, добавляли хлористоводородную кислоту (5%) и смесь экстрагировали трижды дихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и выпаривали В результате очистки методом флэшхроматографии, проводя элюирование смесью этилацетат, гексаны в соотношении 1 1, получали цис/4-(3-циклопентилок-си4-метоксифенил)-4-/4-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил) циклогексан-1-ол/, который далее кристаллизовали растиранием из смеси дихлорметан-гексаны с получением белого твердого вещества (0 20г, 53%), т пл 142-143°С Элементный анализ /C27H30N2O4S 0 75Н2О/ вычислено С.65 90, Н.6 45, N,5 69, найдено С.66 06, Н.6 42, N,5 50 Пример 19 Цис-/4-(2-аминопиримидин-4-илэтинил)-4-/3циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1ол/ 19а) 4-Иод-2-тиометилпиримидин 29 48157 4-Иод-2-тиометилпиримидин получали по способу описанному в /A J Majeed D Antonsen, Т Benneche, К Undheim Tetrahedron* 1989, 45, 9931006/ 19b) Цис-/4-(3-Циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(2-метилтиопиримидин-4илэтинил)циклогексан-1-ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинил-циклогексан-1-ола/ (0 ЗОг, 0 95ммоля) и 4-иод-2-тиометилпиримидина (0 5г, 2 5ммоля) , в виде смеси 4-иод-2тиометил пиримидина и 4-хлор-2тиометилпиримидина/ в триэтиламине (2мл), в атмосфере аргона добавляли тетракис^рифенилфосфин/палладий /О/ /(0 044г, 4%) и иодид меди /1/ (ООЮг, 6%), и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа Добавляли хлористый аммоний и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью этил ацетат гексаны в соотношении 1 1, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(2-метилтиопиримидин-4-илэтинил)циклогексан1-ол/ в виде желтого масла (0 Збг, 87%) Спектр 1 Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз ) 5 8 45 (дублет, J=5 Огц, 1Н), 7 15 (дублет, J=2 3I~4, 1H), 7 03 (двойной дублет, J= 8 5, 2 Згц, 1Н) , 7 01 (дублет, J=5 Огц, 1Н) , 6 84 (дублет, J= 8 5гц, 1Н), 4 81 (мультиплет, 1Н), 3 84 (синглет, ЗН), 3 72 (мультиплет, 1Н),2 57 (синглет, ЗН), 2 14 (широкий дублет, J=12гц, 2Н), 2 05 (мультиплет, 2Н), 1 8-2 0 (мультиплет, ЮН), 1 6 (мультиплет, 2Н) ч/млн 19с) цис-/4-(3-Циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(2-метилсульфонилпиримидин4-илэтинил) циклогексан-1-ол/ К раствору цис/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(2-метилтиопиримидин-4илэтинил)циклогексан-1-ола/ (0 Збг, 0 82ммоля) в хлороформе (5мл) при -10°С, в атмосфере аргона в течение 20 минут прикалывали раствор 3хлорпероксибензойной кислоты (0 34г, 1 97ммоля) в хлороформе (Змл) Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -10°С, затем в течение 3 часов при комнатной температуре Добавляли вторую часть 3-хлорпероксибензойной кислоты (0 11 г, 0 62ммоля) в хлороформе (1мл) и перемешивание продолжали в течение 1 5 часа Реакцию прекращали с помощью карбоната натрия (5%), реакционную смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (карбонат калия) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью метанол дихлорметан в соотношении 2 5 97 5, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)4-(2-метилсульфонил-пиримидин4-илэтинил)цикло-гексан-1-ол/ в виде белой пены (0 31г, 81%) т п л 75-77°С Спектр 1Н-ЯМР (40О Мгц, СДСІз) 5 8 84 (дублет, J=5 Згц, 1Н), 7 54 (дублет, J=5 Згц, 1Н), 7 10 (дублет, J=2 Згц, 1Н), 7 04 (двойной дублет, J=8 5, 2 Згц, 1Н), 6 85 (дублет, J=8 5 гц, 1Н), 4 81 (мультиплет, 1Н), 3 85 (синглет, ЗН), 3 73 (мультиплет, 1Н), 3 38 (синглет, ЗН), 2 20 (широкий дублет, 3=12гц, 2Н), 2 06 (мультиплет, 2Н), 18-2 0 (мультиплет, ЮН), 1 6 (мультиплет, 30 2Н) ч/млн 19d) цис-/4-(2-Аминопиримидин-4-илэтинил)-4(З-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол/ К раствору цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(2-метилсульфонилпиримидин4-илэтинил)циклогексан-1-ола/ (0 34г, 0 ббммоля) в метаноле (5 мл) при -78°С добавляли сжиженный аммиак (5 мл) Ввод для создания давления закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов После охлаждения растворители выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью метанолдихлорметан в соотношении 4 96, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорметан-эфир-гексаны, получали цис-/4-(2-аминопиримидин-4-ил-этинил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклогексан-1-ол/ в виде белого твердого вещества (0 19г, 74%), т п л 173-174°С Элементный анализ (C24H29N3O3 25 НгО) вычислено С, 69 96, Н, 7 22, N, 10 20, найдено С,69 66, Н, 710, N, 1011 Пример 20 цис-/4-(2-Аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопенти-локси-4-метоксифенил)-циклогексан1ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола) (0 20г, 0 64ммоля) и 2-амино-5-бромпиримидина (0 55г, З 2ммоля) в пиперидине (2мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (0 ОЗОг, 4%), иодид меди (1) (0 006г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа Добавляли воду и смесь экстрагировали трижды дихлорметаном, сушили (карбонат калия) и выпаривали В результате двух циклов хроматографической очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование вначале смесью метанол дихлорметан в соотношении 5 95 и затем смесью метанол дихлорметан в соотношении 3 97, получали цис/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2аминопиримидин- 5-илэтинил)циклогексан-1-ол) в виде темно-коричнего твердого вещества (0 076г, 29%), т п л 136-137°С Элементный анализ (C24H29N3O3O 75 Н2О Вычислено С, 68 47, Н, 7 30, N, 9 98, Найдено С,68 25, Н,7 09, N, 9 78 Пример 21 Цис-/4-(тиазол-2-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метокси-фенил)циклогексан-1ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинил-циклогексан-1-ола/ (0 1г, 0 48ммоля) и 2-бром-тиазола (0 20мл, 2 4ммоля) в триэтиламине 1 5 мл), в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0 22г, 4%), иодид меди (1) (0 006 г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 1 часа Добавляли хлористый аммоний и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате двух последовательных циклов хроматографической очистки методом флэш хроматографии, проводя 31 48157 элюирование вначале смесью этил ацетат гексаны в соотношении 6 4, затем смесью метанол дихлорметан в соотношении 2 98, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2аминопиримидин-5-илэтинил)циклогексан-1-ол/ в виде белой пены (0 13г, 68%), т пл 45-48°С Элементный анализ (C23H27NO3S 0 бЬЬО), вычислено С, 67 95, Н, 6 94, N, 3 45, найдено С, 67 91, Н, 6 76, N, 3 39 Пример 22 Транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(пирид-2-илэ-тинил)циклогексил1-амин 22а) Цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-эти-нилциклогексил-1-амин/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола/ (1 Ог, 3 18ммоля), фталимида (0 70г, 4 77ммоля) и трифенилфосфина (1 25г, 4 77ммоля) в тетрагидрофуране (32мл) прикалывали диэтил азодикарбоксилат (0 75 мл, 4 77 ммоля) и полученный раствор перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 часов В результате выпаривания и очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью этил ацетат гекса-ны в соотношении 2 8, получали промежуточный фталимид (1,43г) в виде воскообразного белого твердого вещества, т пл 45-52°С Это вещество растворяли в смеси этанол тетрагидрофуран в соотношении 2 1 (30мл), обрабатывали гидразингидратом (1 55мл, 32ммоля) и перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4 дней Добавляли воду и смесь экстрагировали трижды смесью метанол дихлорметан в соотношении 10 90, сушили (карбонат калия) и выпаривали В результате хроматографической очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гидроксид аммония метанол дихлорметан в соотношении 0 5 5 95, получали цис-/4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-этинилциклогексил-1-амин/ в виде бесцветного масла (0 71г, 72%) Спектр 1 Н ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 5 7 17 (дублет, J=2 2гц, 1Н), 7 09 (двойной дублет, J=8 5, 2 2Гц, 1Н) , 6 82 (дублет, J=8 5гц, 1Н), 4 81 (мультиплет, 1Н), 3 82(синглет, ЗН), 3 26 (широкий синглет, ЗН), 2 36 (синглет, 1Н), 2 1-2 2 (мультиплет, 4Н), 1 8-2 0 (мультиплет, ЮН), 1 6 (мультиплет, 2Н) ч/млн 22Ь) Цис-/1 -трет-бутоксикарбониламино-4-(3цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4этинил циклогексан Смесь цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексил-1-амина) (0 55г, 1 75ммоля) и ди-трет -бутилдикарбоната (0 42г, 1 ЭЗммоля) в дихлорметане (8мл) перемешивали в течение 20 часов и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью этил ацетат гексаны в соотношении 2 8, получали цис-/1трет бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4этинилциклогексан/ в виде бесцветного масла (0 70г, 97%) Спектр 1Н-ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 5 7 13 (дублет, J=2 2гц, 1Н), 7 02 (двойной дублет, 32 J=8 5, 2 2гц, 1Н), 6 84 (дублет, J=8 5гц, 1Н), 4 81 (мультиплет, 1Н), 4,64 (мультиплет, 1Н), 3 84 (синглет, ЗН), 2 36 (синглет, 1Н), 2 36 (синг-лет, 1Н), 2 05 (мультиплет, 2Н), 16-2 0 (мультиплет, 14Н), 1 45 (синглет, 9Н ч/млн ) 22с) транс-/1-трет-бутоксикарбониламино-4-(3циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илэтинил)-циклогексан) К раствору цис-/1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексана/ (0 35г, 0 85ммоля) и 2-бромпиридина (0 80мл, 8 5ммоля) в пиперидине (2 5мл), в атмосфере аргона добавляли тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(О) (0,039г, 4%), иодид меди (1) (ООЮг, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа в темноте Добавляли воду и смесь трижды экстрагировали дихлорметаному сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью этил ацетат гексаны в соотношении 25 75, получали транс-/1-трет -бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилок-си-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илэтинил-циклогексан) в виде светложелтого твердого вещества (0 ЗОг, 72%), т пл 69-70°С Спектр 1Н-ЯМР (400Мгц, СДСІ3) J 8 57 (дублет, J= 4гц, 1Н), 7 66 (двойной триплет, J=8 4гц, 1Н) , 7 42 (дублет, J =8гц, 1Н), 7 26 (широкая, 1Н), 7 17 (дублет, 0=2 2гц, 1Н), 7 09 (двойной дублет, J=8 5, 2 2гц, 1Н), 6 85 (дублет, J=8 5гц, 1Н), 4 82 (мультиплет, 1Н), 4 64 (широкий синглет, 1Н), 3 85 (синглет, ЗН), 2 2 (мультиплет, 2Н), 1 8-2 1 (мультиплет, 12Н), 1 6 (мультиплет, 2Н), 1 45 (синглет, 9Н) ч/млн 22d) транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(пирид-2-илэтинил) циклогексил1-амин/ К раствору транс-/1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(пирид-2-илэтинилциклогексана/ (0 ЗОг, 0 61 ммоля) в дихлорметане (5мл) при 0°С, в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту (0 60мл, 7 89ммоля) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, охлаждали до 0°С, гасили бикарбонатом натрия, разбавляли водой, трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки флэш хроматографией, при элюировании смесью гидроксиб аммония метанол дихлорметан в соотношении 0 7 7 93 получали транс-/4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илэтинил)циклогексил-1-амин) в виде очень вязкого масла (0 19г, 82%) Спектр 1Н-ЯМР (400 Мгц, СДСІз) 5 8 59 (дублет, и=4гц, 1Н), 7 63 (двойной триплет, J=7 8, 4Гц, 1Н), 7 41 (дублет, J=7 8гц, 1Н), 7 26 (мультиплет, 1Н), 7 22 (мультиплет, 2Н), 6 81 (дублет, и=8 5гц, 1Н), 4 84 (мультиплет, 1Н), 3 81 (синглет, ЗН), 3 4 (широкий синглет, 1Н), 2 31 (мультиплет, 4Н), 18-2 0 (мультиплет, ЮН), 1 6 (мультиплет, 2Н), ч/млн Элементный анализ (C25H30N2O2 О 5Н2О), вычислено С, 75 16, Н, 7 82, N,7 01, найдено С,75 42, Н,7 77, N,6 91 Пример 23 Транс-/4-(3-Циклопентилокси-4 33 48157 метоксифенил)-4-(пирид-2-илэтинил)циклогексил1-формамид/ К препарату из смешанного ангидрида уксусной и муравьиной кислот (0 035мл, 0 38ммоля ) при 0°С в атмосфере аргона добавляли раствор транс-/4-(3-циклопентилокси-4-меток-сифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексил-1-амина/ (0 096г, 0 24ммоля) в тетрагидрофуране (1 5 мл) Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном, промывали бикарбонатом натрия и водой, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью метанол дихлорметан в соотношении 5 95 получали транс-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил) циклогексил-1-формамид) (который содержал следы ацетамида) в виде белой пены (0 08г, 79%), т пл 75-76° Элементный анализ (C26H30N2O3O 375 НгО) Вычислено С.73 43, Н,7 26, N,6 59, найдено С.73 46, Н.7 29, N, 6 25 Пример 24 Циклогексилсульфаматная соль транс-/4-(3циклопентилок-си-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил/циклогексил-1-амина/ 24а) 2-бром-5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиофен 2-Бром-5-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиофен получали стандартным химическим способом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т п л 48-49°С 24Ь) транс-/1-трет -бутоксикарбониламино-4(3-циклопенти-локси-4-метоксифенил)-4-/5-(5метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)ти-ен-2илэтинил/циклогексан/ К раствору цис-/1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-цик-лопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексана/ (0 ЗОг, 0 73ммоля) и 2-бром-5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тио-фена (018г, 0 73ммоля) в триэтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (ООЗЗг, 4%) и иодид меди (1) (0 008г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 1 часа Добавляли воду и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью этил ацетат гексан ы в соотношении 2 8 с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорметан-гексан, получали транс-/1-трет бутоксикарбонила-мино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил/циклогексан/ в виде желтой пены (0 38г), содержащей -40% 1,4-бис- (л~рет-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-г -1циклогексил-1-амин/-4-ил)бута-1,3-диина в соответствии с данными 1Н-ЯИР анализа 24с) Транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4-оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил/циклогек-сил-1-амин/, циклогексилсульфаматная соль 34 Раствор транс-/1-трет-бутоксикарбониламинр4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5метил/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил/циклогексана/ (0 38г, содержащие 40% димера) в дихлорметане (10мл) при 0°С и в атмосфере аргона обрабатывали трифторуксусной кислотой (0 50мл, 6,5ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре Реакцию прекращали добавлением бикарбоната натрия при 0°С, разбавляли водой, трижды экстрагировали смесью метанол дихлорметан в соотношении 10 90, сушили (карбонат калия ) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гидроксид аммония метанол дихлорметан в соотношении 0 5 5 95, получали транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) -4-/5 (5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил/цик-локгексил-1 -амин/ в виде стеклообразного твердого продукта (0 18г, 59%) Это вещество растворяли в ацетоне (0,5мл) и добавляли в раствор циклогексилсульфаминовой кислоты (0,066г, 0 37ммоля) в ацетоне (0 5мл) Соль выделяли и регенерировали свободный амин В результате второй стадии хроматографической очистки с использованием той же системы растворителей получали свободный амин (0 048г), который обрабатывали циклогексилсульфаминовой кислотой (0 018г, 010ммоля)в ацетоне (1мл) После добавления эфира (20мл) осадок отфильтровывали с получением транс-/4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил/1,2,4/окса-диазол-2-ил)тиен-2илэтинил/циклогексил-1-амин/, циклогексилсульфаматной соли (0 043г, 18%) в виде белого твердого вещества, т п л 134-135°С Элементный анализ (C33H44N4O6S2 ), Вычислено С, 59,52, Н, 6,81, N, 8 41, Найдено С, 59,37, Н, 6 71, N, 8 46 Пример 25 Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(пирид-2-ил-этинил)циклогексил-1-амин/ 25а) Цис-/1-трет -бутоксикарбониламино-4-(3цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-этинилциклогексан/ Раствор, содержащий 4-(3-циклопентилокси-4метоксифе-нил)-4-этинилциклогексан-1-он (0 82г, 2 бЗммоля), ацетат аммония (2 ОЗг, 26ммолей), цианоборогидрид натрия (0 17г, 2 63ммоля) и несколько 4А молекулярных сит в метаноле (10мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 дней Добавляли несколько кристаллов метилоранжа, затем добавляли насыщенный хлористоводородной кислотой метанол до рН 3 Реакционную смесь подщелачивали гидроксидом натрия (10%), экстрагировали смесью метанол дихлорметан в соотношении 10 90, сушили (карбонат калия) и выпаривали с получением сырого транс-/4-(3-циклопентилокси 4-метоксифенил)-4-этинилциклогексил-1-амина/ в виде желтого масла (0 88г, 100%) Раствор промежуточного соединения в дихлорметане (15мл) обрабатывали ди-трет -бутилдикарбона-том (0 63г, 2 89ммоля), перемешивали в течение 5 часов и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматогра-фии, при элюировании смесью этил ацетат гексан в соотношении 15 85, 35 36 но С, 66 06, Н, 6 65, N, 6,16, найдено С, 65 73, Н, 6 96, N, 5 98 Пример 26 Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(пирид-2-илэти-нил)циклогексил-1-формамид К препарату уксусно-муравьиного ангидрида (0 057мл, 0 64ммоля) при 0°С в атмосфере аргона добавляли раствор цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(пирид-2-илэти-нил)циклогексил1-амина/ (0 16г, 0 40ммоля) в тетрагидрофуране (1 5мл) Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном, промывали бикарбонатом натрия и водой, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью метанол дихлорметан в соотношении 5 95, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(пирид-2-илэтинил)циклогексил-1-формамид) (который содержит следы ацетамида) в виде белой пены (0,08г, 79%) т пл 80-81 °С Элементный анализ (C26H30N2O3 О 375 Н2О), вычислено С, 73 43, Н, 7 26, N, 6 59, найдено С,73 46, Н, 7 29, N,6 25 48157 получали транс-/1-трет -бутоксикарбониламино-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4этинилциклогексан/ в виде белой пены (0 57г, 53%, в соответствии с данными 1Н-ЯМР анализа содержит -20% цис-изомера), т пл 39-43°С Спектр 1Н-ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 5 7 11 (дублет, J=2 2rq, 1H), 7 04 (двойной дублет, J=8 5, 2 2гц, 1Н), 6 82 (дублет J=8 5rq, 1H), 4 80 (мультиплет, 1Н), 4 6 (мультиплет, 0 2Н), 4 5 (мультиплет, 0 8Н), 4 0 (мультиплет, 0 2Н), 3 84 (синглет, 0 6Н), 3 83 (синглет, 2 4Н), 2 43 (синглет, 0 8Н), 2 36 (синглет, 0 2Н), 1 6-2 1 (мультиплет, 16Н), 1 46 (синглет, 9Н) ч/млн 25Ь) цис-/1-трет -бутоксикарбониламино-4-(3циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илэтинил циклогексан К раствору транс-/1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексана/ (0 45г, 1 ОЭммоля) и 2-бромпиридина (1 0мл, 11ммоля) в пиперидине (Змл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенил-фосфин)палладий (0) (0 050г, 4%), иодид меди (1) (0 012г, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа в темноте Добавляли воду и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, элюирования смесью этил ацетат гек-сан в соотношении 2 8, получали цис-/1трет -бутоксикарбо-ниламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илэтинилциклогексан/ в виде желтой пены (0 41 г, 78%, содержит- 35% транс-изомера согласно 1 НЯМР), т п л 40-43°С Спектр 1Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз) S 8 4 (мультиплет, 1Н), 7 65 (мультиплет, 1Н), 7 4 (дублет, 1Н), 7 1 (мультиплет, ЗН), 6 85 (мультиплет, 1Н), 4 8 (мультиплет, 1Н), 4 6 (мультиплет, 0 65Н), 3 85 (синглет, 1Н), 3 84 (синглет, 2Н), 3 55 (мультиплет, 0 65Н), 1 5-2 2 (мультиплет, 16Н), 1 45 (синглет, 9Н) ч/млн 25с) Цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(пирид-2-илэтинил)циклогексил1-амин/ К раствору цис-/1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(пирид-2-илэтинилциклогексана/ (0,41г, 0 84ммоля) в дихлорметане (5мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту (0,65мл, 8 4ммоля) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, охлаждали до 0°С, реакцию останавливали добавлением бикарбоната натрия, смесь разбавляли водой, дважды экстрагировали смесью метанол дихлорметан в соотношении 10 90, сушили (карбонат калия) и выпаривали В результате очистки флэш хроматографией при элюировании смесью гидроксид аммония метанол дихлорметан в соотношении 0 5 5 95, с последующей кристаллизацией растиранием из эфира, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4меток-сифенил)-4-(пирид-2-илэтинил)циклогексил1-амин) в виде белого твердого вещества (0 23 г, 69%, содержащего -20% транс-изомера), т пл 7880°С Элементный анализ (C25H30N2O4), вычисле Пример 27 Циклогексилсульфаматная соль цис-/4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил-4-/5-(5-метил/1,2,4/ оксадиазол-2-ил) тиен-2-илэтинил/ циклогексил-1-амина/ 27а) 2-бром-5-(5-метил~/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиофен 2-Бром-5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиофен получали стандартным химическим способом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т п л 48-49°С 27Ь) Цис-/1-трет -бутоксикарбониламино-4-(3циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил/циклогексан К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексил-Д-амина/ (0 21 г, 0 52ммоля) и 2-бром-5-(5-метил-/1,2,4/ оксадиазол-2-ил)тиофена (0 13г, 0 52ммоля) в триэтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий (О) (0,0-24г, 4%), иодид "меди (1) (О ООбг, 6%) и мелкий кристалл трифенилфосфина и смесь нагревали при 80-85°С в течение 1 часа Добавляли хлористый аммоний и смесь трижды экстрагировали дихлормета-ном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии а двух последовательных циклах, при элюировании вначале смесью этил ацетат гексаны в соотношении 2 8, затем смесью ацетон гексаны в соотношении 2 8, получали цис-/1-трет-бутоксикарбониламино4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5метил-/1,2,4/-оксадиазол-2-ил)тиен-2илэтинил/циклогексан в виде белой пены (0 20г, 69%, содержащей -20% димерной примеси согласно 1Н-ЯМР анализу), т пл 60-68°С 27с) цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил/циклогексил-1-амин/, циклогексилсульфаматная соль Раствор, содержащий цис-/1-трет 37 48157 бутоксикарбонилами-но-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-2ил)тиен-2-илэтинил/циклогексан (0,21 г, содержащий 20% димера) в дихлорметане (5мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали трифторуксусной кислотой (0 28мл, 3 бммоля) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре Раствор гасили бикарбонатом натрия при 0°С, разбавляли водой, трижды экстрагировали смесью метанол дихлорметан в соотношении 10 90, сушили (карбонат калия) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гидроксид аммония метанол дихлорметан в соотношении 0 3 3 97, получали цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-/5-(5-метил-/1,2,4/окса-диазол-2-ил)'тиен-2илэтинил/циклогексил-1-амин/ в виде бесцветного стеклообразного продукта (011 г, 0 24ммоля, 69%) Промежуточное соединение растворяли в ацетоне (0 5мл) и добавляли в раствор циклогексилсульфаминовой кислоты (0 045г, 0 24 ммоля) в ацетоне (1мл) После добавления эфира осадок отфильтровывали с получением цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-ил )тиен-2илэтинил/циклогексил-1-амина/, циклогексилсульфаматной соли (0,14г, 58%) в виде белого твердого вещества, т пл 152-154°С Элементный анализ (C33H44N4O6S2 ), вычислено С, 60 34, Н, 6 76, N, 8 53, найдено С, 60 01, Н, 6 63, N, 8 32 Пример 28 Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(2-/3/(3-метил /1,2,4/оксадиазол-5ил)фенил/этинил/циклогексан-1-ол/ 28а) 5-(3-иодфенил)-3-метил/1,2,4/оксадиазол 5-(3-Иодфенил)-3-метил/1,2,4/оксадиазол получали стандартными методами, хорошо известными специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 102-103°С 28Ь) Цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(2-/3/-(3-метил/1,2,4/оксадиазол5-ил)фенил/этинил)цикло-гексан-1-ол/ К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола/ (0 11 г, 0 35ммоля) и 5-(3-иод-фенил)-3метил/1,2,4/оксадиазола (0 15г, 0 52ммоля) в триэтиламине (4мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис (трифенилфосфин)палладий (О) (0 017г, 0 015ммоля) ,иодид меди (1) (0 004г, 0 021ммоля) и мелкий кристалл трифенилфосфина После нагревания смеси при 70°С в течение 1 5 часа, реакцию останавливали добавлением водного раствора хлористого аммония и растворитель концентрировали Полученную смесь трижды экстрагировали хлористым метиленом и органическую фазу промывали водой, сушили /сульфат магния/ и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, проводя элюирование смесью этил ацетат гексаны в соотношении 45 55 и кристаллизации из эфира, получали цис/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(3метил)/1,2,4/-оксадиазол-5-ил) фенил/этинил)циклогексан-1-ол/ в виде белого твердого вещества (0 144г, 87%), т пл 71 5-73 5°С Элементный анализ (C29H32N2O4) вычислено С, 73 71, Н 6 83, N5 93, найдено С, 73 60, Н, 6 91, N, 38 5 76 Пример 29 Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(2-/3-(5-метил/1, 3.4/-2ил/фенил/этинил)циклогексан-1-ол 29а) 2-/3-Иодфенил/-5-метил/1,3,4/оксадиазол 2-/3-Иодфенил/-5-метил/1,3,4/оксадиазол получали стандартным химическим способом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 112-113,5°С 29Ь) Цис-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-(2-/3-/5-метил/1,3,4/оксадиазол2-ил)фенил/этинил)циклогексан-1-ол К раствору транс -/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола /0 125 г, 0 40 ммоля/ и 2-(3-иодфенил/-5метил/1,3,4/оксадиазола (0 171 г, 0 бОммоля) в триэ-тиламине (7мл), в атмосфере аргона добавляли тетракисл'рифенилфосфин/палладий /О/ (0 020г, 0 017ммоля), йодистую медь /1/ (0 0041г, 0 022ммоля) и мелкий кристалл трифенилфосфина После нагревания смеси при 75°С в течение 1 75 часа реакцию останавливали добавлением водного раствора хлорида аммония и растворитель концентрировали Смесь экстрагировали трижды хлористым метиленом и органическую фазу промывали водой, сушили /сульфат магния/ и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании 40-50% этил ацетата в хлористом метилене и перекристаллизации из этилового эфира получали цис-/4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(5метил/1,3,4/оксадиазол-2ил)фенил/этинил)циклогексан-1-ол/ в виде белого твердого вещества (0 119г, 63%), т пл 117 5119°С Элементный анализ /C29H32N2O4 1/8 Н2О), вычислено С, 73 36, Н, 6 85, N,5 90, найдено С, 73 25, Н, 6 94, N, 5 75 Спектр 1Н-ЯМР /400Мгц, СДСІ3/ 5 8 12 (синглет, 1Н), 7 98 (двойной дублет J=1 4гц, J=7 79гц, 1Н), 7 60 (двойной дублет, J=1 Згц, 3=7 8гц, 1Н), 7 46 (триплет, и=7 8гц, 1Н), 7 19 (дублет, J=2,2, 1Н), 7 10 (двойной дублет, J=2 1гц, J=8 5гц, 1Н), 6 85 (дублет, J=8 5гц, 1Н), 4 81 (пентен, и=4гц, 1Н), 3,85 (синглет, ЗН/, 3 73 (мультиплет, 1Н), 2 63 (синглет, 1Н), 2 2-1,8 (мультиплет, 14Н), 171 5(мультиплет, 7Н с НгО) Пример 30 Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(2-/3-(5-метил/1, 2,4/оксадиазол-Зил)фенил/этинил/циклогексан-1-ол/ К раствору 4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-/2-/3-(5-метил/1,2,4/оксадиазол3-ил)фенил/этинил)циклогек-сан-1 -она (0 084г, 0 18ммоля), полученного в соответстции с методом, описанном в одновременно поданной заявке Р50283 в 1,2-диметоксиэтане (Змл) в атмосфере аргона прикалывали раствор борогидрида натрия (0 015г, 0 40ммоля) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) Через 2 часа перемешивания при комнатной температуре, реакцию останавливали добавлением водного раствора хлористого аммония Растворитель концентрировали и остаток экстрагировали хлористым метиленом, промывали водой, сушили /сульфат натрия/ и выпаривали В результате очистки методом флэш-хроматографии, при элюиро 39 48157 40 вании 35% этил ацетата в гексанах и перекри(0 26 г, 71%)т пл 85-86°С сталлизации из этилового эфира получали цис-/4Пример 32 (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/2-/3-(5Получение цис-4-(3-циклопентилокси-4метил/1,2,4/оксадиазол-3-ил)фенил/этинил)циклометоксифенил)-4-/3-(5-метил/1,3,4 тиадиазол-2гексан-1 -ол/ в виде белого твердого вещества ил)фенилэтинил/циклогексан-1-ола (О 050г, 58%), т пл 101-103°С Элементный анализ 32а) 1 -иод-3-(5-метил-/1,3,4/-тиадиазол-2-ил) C29H32N2O4I/5H2O) бензол 1 -Иод-3-/5-метил-/1,3,4л'иадиазол-2ил/бензол получали стандартным химическим вычислено С, 73 15, Н, 6 86.N, 5 88 Найдено способом, хорошо известным специалисту в данС, 73 11, Н, 6 85.N, 5 85 ной области, в виде белого твердого вещества, 1 5 Спектр Н-ЯМР (400Мгц, СДСІ3) 8 18 (сингт п л 86-89°С лет, 1Н), 8 00 (дублет, и=7 9гц, 1Н), 7 58 (дублет, 32Ь) 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4и=7 8гц, 1Н), 7 43 (триплет, J= 7 8гц, 1Н), 7 19 /3-/5-м етил-/1,3,4л'иадиазол-2(дублет, J=2 2гц, 1Н), 7 10 (двойной дублет, ил)фенилэтинил/циклогексан-1-ол J=2 1гц, и=8 5гц, 1Н ), 6 85 (дублет, J=8 5гц, 1Н), К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-44 82 (пентет, J=4 3 гц, 1Н), 3 85 (синглет, ЗН), 3 72 метоксифенил)-4-этинилциклогексан-1-ола/ (0 15г, (мультиплет, 1Н), 2 67 (синглет, ЗН), 2 2-1 8 (муль0 48ммоля) и 1-иод-3-/5-метил-/1,3,4л'иадиазол-2типлет,13Н), 1 7-1 5 (мультиплет, 6Н с Н2О) ил/бензола (0 15г, 0 48ммоля) в триэтиламине (5 Другие соединения настоящего изобретения мл) в атмосфере аргона добавляли следовые комогут быть получены аналогичными способами в личества тетракисл'рифенилфосфин/палладия /О/ результате замены указанных в данном примере и йодистой меди /1/ Полученную смесь нагревали соответствующих исходных веществ и промежус обратным холодильником в течение 0 20 часа, точных соединений Примерами таких соединений охлаждали до комнатйой температуры и концентмогут служить рировали в вакууме В результате очистки метоцис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4дом флэш хроматографии, проводя элюирование (2/3-(5-триф-торметил/1,2,4/оксадиазол-3смесью гексаны/этил ацетат в соотношении 1 1 и ил)фенил/этинил)циклогексан-1-ол/, кристаллизации растиранием из смеси гексацис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4ны/этил ацетат, получали целевое соединение в (2-/3-(3-трифторметил/1,2,4/оксадиазол-5виде белого твердого вещества (0 17г, 74% ), т пл ил)фенил)этинил)циклогексан-1-ол/, 129-130°С цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4Пример 33 /2-/3-(5-три-фторметил/1,3,4/оксадиазол-2Получение транс-/4-(2-ацетамидопиримидинил)фенил/этинил)циклогексан-1-ол/ и 5-илэтинил)-4-(3-циклопентилокси-4цис-/4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4метоксифенил) циклогексан-1-ола/ К суспензии цис-/4-/3-циклопентилокси-4ил)фенил/этинил)циклогексан-1-ол/ метоксифенил/- 4-этинилциклогексан-1-ола (0 50г, Пример 31 1 59ммоля) и 2-ацетамидо-5-бромпиримидина Получение цис-4-(3-циклопентилокси-4(0,35г, 1 59ммоля) в триэтиламине (7мл) в атмометоксифенил)-4-/3-(5сфере аргона добавляли тетратрифторметил/1,2,4/оксадиазол-3кисЛ'рифенилфосфлин/палла-дий /О/ (0 073г, 4%) ил)фенилэтинил)циклогек-сан-1-ола/ и йодистую медь / 1 / (0,019г, 6%) и полученную 31а) З-(З-Иодфенил)5-трифторметилсмесь нагревали при 80-85°С в течение 0 75 часа /1,2,4/оксадиазол Добавляли воду и смесь экстрагировали трижды 3-(3-Иодфенил)-5-трифторметилдихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и выпа/1,2,4/оксадиазол получали стандартным химичеривали Остаток пре-адсорбировали на оксиду ским способом, хорошо известным специалисту в кремния и очищали методом хроматографии на данной области, в виде белого твердого вещестсиликагеле, при элюировании неполярных примева, т пл 36-37°С сей смесью этил ацетат дихлорметан в соотношеЗЬ/ цис-4-/3-Циклопентилокси-4нии 50 50 и элюировании желаемого продукта метоксифенил)-4-/3-(5-трифторметил/1,2,4/смесью этил ацетат дихлорметан метанол в сооксадиазол-3-ил)фенилэтинил/циклогексан-1-ол отношении 60 40 1 Полученное вещество переПеремешиваемую смесь транс-/4-/3кристаллизовывали из смеси этил ацетат гексаны циклопентилокси-4-меток-сифенил)-4с получением транс-/4-(2-ацетамидо-пиримидин-5этинилциклогексан-1-ола/ (0 22г, 0 7ммоля) и 3-/3ил-этинил)-4-(3-циклопентилокси-4иодфенил/-5-трифторметил-/1,2,4 оксадиазола метоксифенил)-циклогексан-1-ола/ в виде белого (0 24г, 0 7ммоля) в сухом триэтиламине (5мл) обтвердого вещества (0 47г, 66%), т п л 163-164°С рабатывали в атмосфере аргона следовыми колиЭлементный анализ / C26H31N3O4/ вычислено С чествами тетракисл'рифенилфрсфин/палла-дия и 69 47, Н, 6 95, N, 9 35, найдено С 69 27, Н 6,98, N, йодистой медью /1/ Полученную смесь нагревали 8 97 с обратным холодильником в течение 0 2 часа, Пример 34 охлаждали до комнатной температуры и выпариПолучение транс-/4-(2-аминопиримидин-5-ил)вали Остаток адсорбировали на силикагеле и 4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)очищали методом флэш хроматографии, при циклогексан-1 -ола элюировании смесью гексаны/этил ацетат в соотК раствору метилата натрия (0137г, ношении 1 1 и кристаллизовали растиранием из 2,5ммоля) в сухом метаноле (3 8 мл) добавляли смеси гексаны/этил ацетат с получением целевого через трубку раствор транс-/4-(2соединения в виде белого твердого вещества 41 48157 ацетамидопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ола/ (0,32г, 0 71ммоля) в сухом метаноле (7 6мл включая промывные жидкости),После перемешивания в течение 3 часов при 25°С реакционную смесь гасили холодной водой, экстрагировали хлористым метиленом, фильтровал и,сушил и (сульфат магния) и концентрировали в вакууме Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этил ацетат гексаны и сушили в вакууме при 80°С с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0,154г. 53% ), т п л 170 5-172 0°С Элементный анализ (С24Н2эМзОзО,125 ЬЬО), вычислено С, 70 35, Н 7 20, N,10 25, найдено С,70 34, H,7,18,N, 1014 Пример 35 Получение цис-/4-(2-метиламинопиримидин-5илэтинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклогексан-1 -ола) 35а) 5-бром-2-метилацетамидопиримидин Смесь 2-ацетамидо-5-бромпиримидина (0,22 г, 1ммоль), карбоната калия (0 21 г, 1 5ммоля) и подметана (0,10мл, 1 бммоля) в тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней Смесь фильтровали, выпаривали и очищали методом флэш хроматографии проводя элюирование смесью этил ацетат гексаны в соотношении 2 8 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (ООЗг, 13%) Спектр 1Н-ЯМР (СДСІз, 400 Мгц) J 8 58 (синглет, 2Н), 3 39(синглет, ЗН), 2 39 (синглет, ЗН) ч/млн 35Ь) цис-/4-(2-метилацетамидопиримидин-5ил-этинил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-циклогексан-1-ол/ К суспензии транс-/4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)4-этинилциклогексан-1-ола) (0 20г, 0 64ммоля) в смеси (6 4) 2-ацетамидо-5бромпиримидина и 5-бром-2-метилацетамидопиримидина (0 14г, 0 32ммоля каждого из компонентов) в триэтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис"трифенилфосфин) палладий (О) (0 ОЗг, 4%) и йодистую медь (1) (0 008г, 6%) и полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 0 5 часа Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и смесь трижды экстрагировали дихлорме-таном, сушили (сульфат магния) и выпаривали Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле проводя элюирование смесью этил ацетат гексаны в соотношении 11 и 1 3, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (которое содержало следовое количество 2-ацетамидо-5-бромпиримидина) Спектр 1Н-ЯМР (СДСІ3, 400Мгц) 5 8 65 (синглет, 2Н), 7 12 (дублет, J=2 Огц, 1Н), 7 07 (двойной дублет, J=8 3,2 Огц, 1Н), 6 85 (дублет, J=8 Згц, 1Н), 4 80 (мультиплет, 1Н), 3 85 (синглет, ЗН), 3 83 (мультиплет, 1Н), 3 49 (синглет, ЗН), 2 48 (синглет, ЗН), 18-2 2 (мультиплет, 14Н), 165 (мультиплет, 2Н) ч/млн 35с) цис-/4-(2-метиламинопиримидин-5илэтинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол/ К перемешиваемой смеси метилата натрия (0 025г, 0 43ммоля) в сухом метаноле (2мл) в ат 42 мосфере аргона добавляли раствор цис-4-(2метилацетамидопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1ола (0 07г, 0 15ммоля) Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0 5 часа, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали трижды дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью этил ацетат гексаны в соотношении 3 1, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси этил ацетат/гексаны, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0 032г, 61%) т п л 118-119°С Элементный анализ (C25H31N3O3 О 75 НгО), вычислено С,69 02, Н, 7 52, N, 9 66, найдено С,68 84, Н, 7 11, N, 9 53 Пример 36 Получение транс-/4-(2-аминопиримидин-5илэтинил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклогексил-1-амин/, циклогексилсульфаматной соли 36а) 5-бром-2-пропионамидопиримидин 5-Бром-2-пропиоамидопиримидин получали стандартными химическим методом, хорошо известным специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т пл 161 -164°С 36Ь) транс-/1-трет -бутоксикарбониламино-4(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-(2пропионамидопиримидин-5-илэтинил-циклогексан/ К раствору цис-/1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинилциклогексана/ (0,29г, 0 69ммоля) и 5-бром-2-пропиои амидопиримидина (0 16г, 0 69ммоля) в триэтиламине (5 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис (трифенилфосфин) палладий ,(0) (0 032г, 4%) и йодистую медь (1) (0 008г, 6%) и полученную смесь нагревали при 80-35°С в течение 0 5 часа Добавляли воду и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью этил ацетат гексаны в соотногшении 35 65, получали транс-/1-трет бутоксикарбо-ниламино-4-(3-циклопентилокси-5метоксифенил)-4-(2-пропиона-мидопиримидин-5илэтинил)-циклогексан/ в виде белого твердого вещества (0 21г, 54%), т п л 87-89°С Спектр 1 НЯМР (400Мгц, СДСІз) 5 8 57(синглет, 2Н), 8 17 (мультиплет, 1Н), 7 11 (дублет, J=2 2I~4, 1H), 7 03 (двойной дублет, J=8 5, 2 2гц, 1Н), 6 86 (дублет, L=8 5гц, 1Н), 4 81 (мультиплет, 1Н), 4 63 (мультиплет, 1Н), 3 85 (синглет, ЗН) , 2 75 (квартет, J=7 4 гц, 2Н), 1 8-2 1 (мультиплет, 14Н), 1 62 (мультиплет, 2Н), 1 46 (синглет, 9Н), 1 24 (триплет, J = 7 4 гц, ЗН) ч/млн 36с) транс-/4-(2-аминопиримидин-5-илэтинил)1-трет бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан/ Смесь транс-/1-трет -бутоксикарбониламино4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-(2пропионамидопиримидин-5-илэтинил)циклогексана/(0 21 г, 0 37 ммоля) и метилата натрия (0 07г, 1 29 ммоля) в метаноле (5мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 0 5 часа, затем охлаждали До 43 48157 бавляли воду и реакционную смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением чистого транс-/4-(2-аминопиримидин-5-илэти-нил)-1-трет бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклогексана (0 18 г, 97%) в виде белого твердого вещества, т пл 183-185°С Спектр 1Н-ЯМР (400Мгц, СПСІ3) 5 8 34 (синглет, 2Н), 7 13 (дублет, J=2 Згц, 1Н), 7 03 (двойной дублет, J=8 5,2 3 гц, 1Н), 6 86 (дублет, J=8 5 гц, 1Н), 5 27 (дублет, и=2 2гц,2Н), 4 81 (мультиплет, 1Н), 4 64 (мультиплет, 1Н), 3,85 (синглет, ЗН), 1 82 1 (мультиплет, 14Н), 1 61 (мультиплет, 2Н), 1 46 (синглет, 9Н) ч/млн 36d) транс-/4-(2-аминопиримидин-5-илэтинил)4-(3-цик-лопентилокси-4метоксифенил)циклогексил-1-амин/, циклогексилсульфаматная соль К раствору транс-/4-(2-аминопиримидин-5илэтинил)-1-трет -бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)цик-логексана/ (0 18г 0,35ммоля) в дихлорметане (5мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту (0 27мл, 3 52ммоля) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, охлаждали до 0°С, гасили бикарбонатом натрия, разбавляли водой, трижды экстрагировали смесью метанол/дихлорметан в соотношении 10/90, сушили (сульфат магния) и выпаривали В результате очистки методом флэш хроматографии, при элюировании смесью гидроксид аммония метанол дихлорметан в соотношении 0 5 10 90, получали транс-/4-(2аминопиримидин -5 -илэтинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амин/ в виде очень вязкого, бесцветного масла (0 13г, 0 33 ммоля, 95%) Это промежуточное вещество растворяли в ацетоне (0 5мл) и обрабатывали раствором циклогексилсульфаминовой кислоты (0 059г, 0 ЗЗммоля) в ацетоне (1 0мл) В результате разбавления эфиром и фильтрации с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорметан/гексаны получали целевое соединение в виде белого твердого вещества, т пл 230°С (разл) Пример 37 Циклогексилсульфаматная соль цис-/4-(2аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1амина/ Циклогексилсульфаматную соль цис-/4-(2аминопиримидин-5-илэтинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1амина/ получали тем же способом, что транс-/4-(2аминопири-мидин-5-илэтинил)-4-(3 44 циклопентилокси-4-метоксифенил)цикло-гексил-1амин/, за исключением того, что в качестве исходного соединения использовали цис-/1-трет бутоксикарбонилами-но-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-4-этинил-циклогек-сан/ ПРИМЕРЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИМЕРА Ингибирующее действие соединений формулы (1) на in vivo TNF продуцирование человеческими моноцитами Ингибирующее действие соединений формулы (1) на in vivo продуцирование TNF человеческими моноцитами может быть определено по методике, описанной Badger с сотр в ЕРО опубликованной заявке О 411 754 А2, 6 февраля, 1991 и Наппа в WO 90/15534, от 27 декабря 1990 г ПРИМЕР В Две модели эндотоксического шока применяли для определения in vivo TNF активности для соединений формулы (1) Методика, используемая в таких моделях описана Badger с сотр в ЕРО опубликованной заявке О 411 754 А2, от 6 февраля 1991 г и Наппа, в WO 90/15534, от 7 декабря, 1990г Соединение Примера 1 демонстрировало in vivo положительную реакцию по снижению уровней содержания в сыворотке TNF индуцированного инъекцией эндотоксина ПРИМЕР С Выделение РДЕ изоферментов Фосфодиэстеразная ингибирующая активность и селективность соединений формулы (1) может быть определена с использованием группы из пяти особых РДЕ изоферментов В качестве источников различных изоферментов использовали следующие ткани 1)РДЕ 1Ь, свиная аорта, 2) РДЕ 1с, сердце морской свинки, РДЕ III, сердце морской свинки, 4) РДЕ IV, человеческий моноцит, и 5) РДЕ V (называемый также "1а"), собачьи трахеи, РДЕ 1а, 1Ь, 1с и III частично очищали с использованием стандартных хроматографических методов /Torphy u Cieslmski, Мої Pharynacol , 37 206-214, 1990/ РДЕ IV очищали до кинетической гомогенности в результате последовательного применения анионо-обменной и гепаринСефарозной хроматографии / Torphy с сотр , J Biol Спет, 257 1798-1804,1992/ Фосфодиэстеразную активность исследовали в соответствии с методикой Torphy u Cieslmski, Мої Pharmacol, 37 206-214, 1990 Были обнаружены положительные значения ICso в интервале значений от наномолярных до мкМ, для соединений формулы (1) получение которых описано в рабочих примерах 45 48157 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 46