Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань

Реферат: Дана заявка стосується нових біциклічно заміщених урацильних похідних формули (І) І/АБО UA 112897 C2 (12) UA 112897 C2 O R O 1 N O N R R 2 O 3 , (I) способів їх одержання, їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань та їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань. UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Біциклічно заміщені урацили та їх застосування Дана заявка відноситься до нових біциклічно заміщених урацильних похідних, до способів їх одержання, до їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань, та до їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань. Хімаза є хімотріпсин-подібною серин-протеазою, яка зберігається у вигляді макромолекулярного комплексу з протеогліканами гепаринами в секреторних пухирцях тучних клітин. Після активації тучних клітин, хімаза вивільняється в екстрацелюлярний матрикс і активується. Активовані тучні клітини відіграють важливу роль в загоєнні ран і в запальних процесах, наприклад, фіброзуванні після поранень, ангіогенезі та ремоделюванні міокарду (Miyazaki і ін., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota і ін., J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Зростання числа тучних клітин спостерігалося у випадку серцевої недостатності, інфаркту міокарда і ішемії, в атеросклеротичних бляшках людини та в аневризмі черевної аорти (Kovanen і ін., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby і Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani і Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193). Хімаза-позитивні тучні клітини також можуть відігравати важливу роль в ремоделюванні судин дихальних шляхів у випадку астми та хронічного обструктивного захворювання легенів. Зростання числа тучних клітин було виявлено у ендобронхіальних біопсійних зразках у хворих на астму (Zanini і ін., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Крім того, є підозра, що хімаза частково відповідальна за виникнення багатьох порушень функції нирок, таких як діабетична нефропатія і полікистозна хвороба нирок (Huang і ін., J. Am. Soc. Nephrol. 14 (7) (2003), 1738-1747; McPherson і ін., J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493-500). Хімаза переважно залучена до продукування ангіотензину II в серці, в стінці артерії та в легенях, в той час як ангіотензин-конвертуючий фермент відповідає за утворення пептиду в циркуляційній системі (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), 887-896). Крім того, хімаза розщеплює ряд інших субстратів патологічного значення. Хімаза спричиняє деградацію білків екстрацелюлярного матриксу, таких як фібронектин, проколаген і вітронектин, та розрив фокальної адгезії. Це приводить до активації та вивільнення TGFβ з його латентної форми, що відіграє важливу роль у виникненні гіпертрофії серця і фіброзу серця. Фермент має атерогенну дію шляхом руйнування аполіпопротеїнів і запобігання абсорбції холестерину ЛВП. Дія хімази приводить до вивільнення і активації цитокінового інтерлейкіну 1 з його прозапальними властивостями. Крім того, вона сприяє продукуванню ендотеліну 1 (Bacani і Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193). Накопичення хімаза-позитивних тучних клітин було виявлено в біопсійних зразках пацієнтів, що мають атопічний дерматит, хворобу Крона, хронічний гепатит і цироз печінки, а також ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499). Можливість використання інгібіторів хімази для лікування різних захворювань була продемонстрована в численних дослідженнях, включаючи експерименти на тваринах. Інгібування хімази може бути корисним для лікування інфаркту міокарда. Jin і ін. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) показали, що лігатура коронарної артерії у собак привела до шлуночкової аритмії і підвищеного продукування ангіотензину II та зростанню активності хімази в серці. Внутрішньовенне введення інгібітору хімази TY-501076 зменшувало активність хімази і концентрацію ангіотензину II у плазмі, і пригнічувало виникнення аритмій. Сприятливий ефект інгібування хімази був показаний на in vivo моделі інфаркту міокарда у хом'ячків. Лікування тварин інгібітором хімази BCEAB зменшувало активність хімази, покращувало гемодинаміку та знижувало смертність (Jin і ін., Life Sci. 71 (2002), 437-446). У випадку кардіоміопатичних сірійських хом'ячків з підвищеною кількістю тучних клітин в серці, пероральне лікування тварин інгібітором хімази зменшувало фіброз серця на 50 % (Takai і ін., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). У випадку моделі серцевої недостатності у собак, індукованої тахікардією, інгібування хімази за допомогою SUN-C82257 призвело до зниження кількості тучних клітин і фіброзу в серці. Крім того, після лікування була покращена діастолічна функція серця (Matsumoto і ін., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Таким чином, інгібування хімази являє собою ефективний принцип у лікуванні серцевосудинних розладів, запалень і алергічних розладів, та різних фіброзних захворювань. WO 2007/150011 і WO 2009/049112 розкривають спосіб одержання піримідинтрионів з гліциновими замісниками. WO 2008/056257 описує триазиндіони як модулятори GABA-B рецепторів для лікування розладів ЦНС. WO 2008/103277 розкриває різні азотовмісні гетероцикли для лікування раку. WO 2009/156182 описує урацильні похідні для супресії або зниження розвитку стійкості під час цитостатичної терапії. 1 UA 112897 C2 Ціль даного винаходу полягала у забезпеченні нових речовин, які діють як інгібітори хімази та придатні як такі для лікування і/або профілактики розладів, особливо серцево-судинних розладів. Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (I) O O R 1 O N N R 5 R 2 O 3 (I), де 1 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 2 R означає групу формули або 10 15 20 , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає -CH2- або кисень, m означає число 0, 1 або 2, 4 R означає галоген, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (C1-C4)-алкокси, 5A R означає водень або дейтерій, 5B R означає водень, дейтерій або (C1-C4)-алкіл, 6 R означає водень або фтор, 7 R означає водень або фтор, 8 R означає галоген, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл або нітро, 9 R означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, нітро або (C1-C4)алкілтіо, 3 R означає групу формули # 24 (R )n Q 25 30 35 , де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, кільце Q означає 5-7-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарил, де 5-7-членний гетероцикліл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, дифторметилу, трифторметилу, тридейтерометилу, (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, оксо, гідроксилу, (C1C4)-алкілкарбонілу, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу і (C1-C4)-алкілсульфонілу, де (C1-C6)-алкіл і (C3-C7)-циклоалкіл, у свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, трифторметилу, (C 3-C7)циклоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклілу, і де два (C1-C6)-алкільні радикали, приєднані до атому вуглецю 5-7-членного гетероциклілу і 5- або 6-членного гетероарилу, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-6-членний карбоцикл, 2 UA 112897 C2 24 R означає галоген, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкокси, n означає число 0, 1, 2 або 3, і їх солей, сольватів і сольватів їх солей. Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (I) O O R 1 O N N R 5 R 2 O 3 (I), де 1 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 2 R означає групу формули або 10 15 20 25 , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає –CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## або кисень, де ## означає місце приєднання до фенільного кільця, m означає число 0, 1 або 2, 4 R означає галоген, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (C1-C4)-алкокси, 5A R означає водень або дейтерій, 5B R означає водень, дейтерій або (C1-C4)-алкіл, 6 R означає водень або фтор, 7 R означає водень або фтор, 8 R означає галоген, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл або нітро, 9 R означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, нітро або (C1-C4)алкілтіо, 3 R означає групу формули # 24 (R )n Q 30 35 , де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, кільце Q означає 5-7-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарил, де 5-7-членний гетероцикліл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, дифторметилу, трифторметилу, тридейтерометилу, (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, оксо, гідроксилу, (C1C4)-алкілкарбонілу, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу і (C1-C4)-алкілсульфонілу, де (C1-C6)-алкіл і (C3-C7)-циклоалкіл, у свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, трифторметилу, (C3-C7)циклоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклілу, і 3 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де два (C1-C6)-алкільні радикали, приєднані до атому вуглецю 5-7-членного гетероциклілу і 5- або 6-членного гетероарилу, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-6-членний карбоцикл, 24 R означає галоген, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкокси, n означає число 0, 1, 2 або 3, і їх солей, сольватів і сольватів їх солей. Сполуки за винаходом являють собою сполуки формули (I) і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, сполуки, що охоплюються формулою (I) та описуються формулами, визначеними далі, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, і сполуки, що охоплюються формулою (I) та визначені далі як робочі приклади, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, якщо тільки сполуки, що охоплюються формулою (I) і визначені далі вже не є солями, сольватами і сольватами таких солей. В рамках даного винаходу, кращими солями є фізіологічно прийнятні солі сполук за винаходом. Також охоплюються солі, які самі не є придатними для фармацевтичних застосувань, але можуть застосовуватися, наприклад, для виділення, очищення або зберігання сполук за винаходом. Фізіологічно прийнятні солі сполук за винаходом включають солі приєднання мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук за винаходом також включають солі звичайних основ, такі, як приклад і переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, похідні аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, таких, як приклад і переважно, етиламін, діетиламін, триетиламін, N, N-етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, N-метилпіперидин, N-метилморфолін, аргінін, лізин, холін і 1,2-етилендіамін. В рамках винаходу, сольвати належать до тих форм сполук за винаходом, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Кращими сольватами в рамках даного винаходу є гідрати. Сполуки за винаходом, залежно від їх структури, можуть існувати в різних стереоізомерних формах, тобто у формі конфігураційних ізомерів або, за необхідності, також у формі конформаційних ізомерів (енантіомерів і/або діастереомерів, включаючи такі у випадку атропоізомерів). Внаслідок цього, даний винахід охоплює енантіомери або діастереомери і їх відповідні суміші. Стереоізомерно гомогенні компоненти можуть бути виділені із таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим шляхом; для цих цілей переважно використовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ хроматографію на ахіральній або хіральній фазі. Якщо сполуки за винаходом можуть зустрічатися в таутомерних формах, даний винахід охоплює всі таутомерні форми. Даний винахід також охоплює всі придатні ізотопні варіанти сполук за винаходом. Ізотопний варіант сполуки за винаходом в даному документі розуміють у значенні сполуки, у якій принаймні один атом, в рамках сполуки за винаходом, замінений на інший атом з тим же атомним номером, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені до сполуки за винаходом є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, 2 3 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, S, F, Cl, Br, I, 124 129 131 I, I і I. Окремі ізотопні варіанти сполуки за винаходом, особливо варіанти, до яких включені один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення активного компоненту в організмі; завдяки порівняній легкості одержання і виявлення, для цієї мети є особливо придатними сполуки, 3 14 мічені ізотопами H або C. Крім того, введення ізотопів, наприклад, дейтерію, може приводити до особливих терапевтичних переваг в результаті більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, подовження періоду напіврозпаду в організмі або зниження необхідної активної дози; такі модифікації сполук за винаходом можуть внаслідок цього у деяких випадках також складати кращий варіант здійнення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук за винаходом можна одержати способами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, наприклад, за 4 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою способів, описаних нижче, і інструкцій, відтворених в робочих прикладах, шляхом використання в них відповідних ізотопних модифікацій окремих реагентів і/або вихідних сполук. Крім того, даний винахід також охоплює проліки сполук за винаходом. Термін "проліки" в даному випадку відноситься до сполук, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються під час присутності в організмі, наприклад, метаболічнічним або гідролітичним шляхом, на сполуки за винаходом. В рамках даного винаходу, якщо не зазначено інше, кожний із замісників визначається наступним чином: Алкіл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить зазначене в кожному випадку число атомів вуглецю. Кращі приклади включають: метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, 1етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,4диметилпентил, 4,4-диметилпентил і 1,4,4-триметилпентил. Циклоалкіл в рамках винаходу означає моноциклічний насичений алкільний радикал, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Кращі приклади включають: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Алкілкарбоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і карбонільну групу, приєднану у положенні 1. Кращі приклади включають: метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл і трет-бутилкарбоніл. Алкокси в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Кращі приклади включають: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і трет-бутокси. Алкоксикарбоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і карбонільну групу, приєднану до кисню. Кращі приклади включають: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і третбутоксикарбоніл. Алкілтіо в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і приєднаний через атом сірки. Кращі приклади включають: метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, 1-метилпропілтіо, н-бутилтіо, ізо-бутилтіо і третбутилтіо. Алкілсульфоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і приєднаний через сульфонільну групу. Кращі приклади включають: метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, нбутилсульфоніл і трет-бутилсульфоніл. 4-7-членний гетероцикліл в рамках винаходу означає моноциклічний насичений гетероцикл, який містить загалом від 4 до 7 кільцевих атомів, містить один або два кільцеві гетероатоми, вибрані з групи, що містить N, O, S, SO і/або SO 2, і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або, при необхідності, кільцевий атом азоту. Приклади включають: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл. Перевагу надають наступним залишкам: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл і морфолініл. 5-7 членний гетероцикліл в рамках винаходу означає частково ненасичений гетероцикл, який містить загалом від 5 до 7 кільцевих атомів, містить від 1 до 3 кільцевих гетероатомів, 3 вибраних з групи, що містить N, O, S і/або SO2, і є сконденсованим з фенільним кільцем у R . Приклади включають: дигідропіроліл, дигідроімідазоліл, дигідротіазол діоксид, дигідрооксазоліл, дигідропіридил, тетрагідропіразиніл і дигідрооксазиніл. Гетероарил в рамках винаходу означає моноциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичний цикл), який містить загалом від 5 або 6 кільцевих атомів, містить до трьох однакових або різних кільцевих гетероатомів з групи, що містить N, O і/або S, і є 3 сконденсованим з фенільним кільцем у R . Приклади включають: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідинил, піридазиніл, піразиніл і триазиніл. Перевагу надають піразолілу, імідазолілу, тіазолілу і триазолілу. Галоген в рамках винаходу означає фтор, хлор, бром і йод. Перевагу надають хлору або фтору. Оксо група в рамках винаходу означає атом кисню, приєднаний через подвійний зв'язок до атому вуглецю або сірки. 2 3 В формулах групи, яка може являти R і R , кінцева точка лінії, позначеної символом * або # 5 UA 112897 C2 5 10 15 20 або ## не являє собою атом вуглецю або групу CH2, а є частиною зв'язку до відповідного атому, 2 3 до якого приєднані R і R . Якщо радикали у сполуці за винаходом заміщені, такі радикали можуть бути моно- або полізаміщеними, якщо не зазначено інше. В рамках даного винаходу, всі радикали, які зустрічаються більше одного разу, визначаються незалежно один від одного. Заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками є кращим. Особливу перевагу надають заміщенню одним замісником. В рамках даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, затримку, припинення, зменшення інтенсивності, послаблення, обмеження, зниження, пригнічення, купірування або виліковування захворювання, стану, розладу, ушкодження або проблеми зі здоров'ям, або розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Термін "терапія" тут розуміють як синонім терміну "лікування". В рамках даного винаходу терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання" використовуються як синоніми і стосуються усунення або зниження ризику появи, відчуття, страждання від або наявності захворювання, стану, розладу, ушкодження або проблеми зі здоров'ям, або розвитку або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Лікування або попередження захворювання, стану, розладу, ушкодження або проблеми зі здоров'ям може бути частковим або повним. Перевагу надають в рамках даного винаходу сполукам формули (I), у якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає групу формули або , 25 30 35 де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає -CH2- або кисень, 4A R означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, 4B R означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, 4A 4B за умови, що принаймні один з радикалів R і R не означає водень, 5A R означає водень, 5B R означає водень, 6 R означає водень, 7 R означає водень, 8 R означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, 9 R означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, 3 R означає групу формули або 6 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, 1 11 E означає CR або N, де 11 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або амінокарбоніл, 2 12 E означає CR або N, де 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 3 14 E означає NR або S, де 14 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 1 G означає C=O або SO2, 2 16A 16B 17 G означає CR R , NR , O або S, де 16A R означає водень, фтор, (C1-C4)-алкіл або гідроксил, 16B R означає водень, фтор, хлор, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, або 16A 16B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, 17 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкоксикарбоніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (C3-C7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 3 18A 18B 19 G означає CR R , NR , O або S, де 18A R означає водень, фтор, (C1-C4)-алкіл або гідроксил, 18B R означає водень, фтор, хлор, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, або 18A 18B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, 19 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкоксикарбоніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (C3-C7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 4 G означає CH2, C=O або SO2, 1 K означає CH2 або O, 2 K означає CH2 або O, 1 2 за умови, що тільки одна з груп K і K означає O, 1 2 3 4 23 D , D , D і D кожний незалежно означає CR або N, 7 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 де 23 R означає водень, галоген, (C1-C6)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 1 2 3 4 за умови, що не більше 2 з груп D , D , D і D означають N, 24 R означає фтор або метил, n означає число 0 або 1, 10 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 13 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 15 R означає водень, (C1-C6)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 20 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкілкарбоніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 21 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкілсульфоніл, 22A R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 22B R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 22A 22B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають в рамках даного винаходу сполукам формули (I), у якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає групу формули або , 30 35 40 45 де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає –CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## або кисень, де ## означає місце приєднання до фенільного кільця, 4A R означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, 4B R означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, 4A 4B за умови, що принаймні один з радикалів R і R не означає водень, 5A R означає водень, 5B R означає водень, 6 R означає водень, 7 R означає водень, 8 R означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, 9 R означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, 3 R означає групу формули або 8 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 , де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, 1 11 E означає CR або N, де 11 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або амінокарбоніл, 2 12 E означає CR або N, де 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 3 14 E означає NR або S, де 14 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 1 G означає C=O або SO2, 2 16A 16B 17 G означає CR R , NR , O або S, де 16A R означає водень, фтор, (C1-C4)-алкіл або гідроксил, 16B R означає водень, фтор, хлор, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, або 16A 16B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, 17 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкоксикарбоніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (C3-C7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 3 18A 18B 19 G означає CR R , NR , O або S, де 18A R означає водень, фтор, (C1-C4)-алкіл або гідроксил, 18B R означає водень, фтор, хлор, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, або 18A 18B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, 19 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкоксикарбоніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (C3-C7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 4 G означає CH2, C=O або SO2, 1 K означає CH2 або O, 2 K означає CH2 або O, 1 2 за умови, що тільки одна з груп K і K означає O, 9 UA 112897 C2 1 5 10 15 20 25 2 3 4 23 D , D , D і D кожний незалежно означає CR або N, де 23 R означає водень, галоген, (C1-C6)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 1 2 3 4 за умови, що не більше 2 з груп D , D , D і D означають N, 24 R означає фтор або метил, n означає число 0 або 1, 10 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 13 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 15 R означає водень, (C1-C6)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 20 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкілкарбоніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 21 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або (C1-C4)-алкілсульфоніл, 22A R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 22B R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 22A 22B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Особливу перевагу надають в рамках даного винаходу сполукам формули (I), у якій 1 R означає водень, 2 R означає групу формули A H R 4A * R 30 35 4B , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає –CH2–, 4A R означає хлор або трифторметил, 4B R означає водень, 3 R означає групу формули або , 40 де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, 1 11 E означає CR , де 11 R означає водень, 2 E означає N, 1 G означає C=O, 10 UA 112897 C2 2 5 10 15 20 16A 16B 17 G означає CR R , NR , O або S, де 16A R означає водень, фтор, метил або гідроксил, 16B R означає водень, фтор, метил або трифторметил, або 16A 16B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, 17 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C5)-циклоалкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, трифторметокси, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 24 R означає водень або фтор, 10 R означає (C1-C4)-алкіл, 15 R означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені 1 замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, трифторметилу і циклопропілу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (I), у якій 1 R означає водень, 2 R означає групу формули 5A 5B R R 9 R 8 R * 6 R 7 R 25 30 35 40 45 , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, 5A R означає водень, 5B R означає водень, 6 R означає водень, 7 R означає водень, 8 R означає фтор, хлор або трифторметил, 9 R означає фтор, хлор, трифторметил або метил, 3 R означає групу формули або , де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, 1 11 E означає CR , де 11 R означає водень, 2 E означає N, 1 G означає C=O, 2 16A 16B 17 G означає CR R , NR , O або S, де 16A R означає водень, фтор, метил або гідроксил, 16B R означає водень, фтор, метил або трифторметил, або 16A 16B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне 11 UA 112897 C2 5 10 кільце, 17 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C5)-циклоалкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, трифторметокси, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, 24 R означає водень або фтор, 10 R означає (C1-C4)-алкіл, 15 R означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені 1 замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, трифторметилу і циклопропілу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (I), у якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає групу формули A H R 4A * 15 20 R 4B , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає –CH2–, 4A R означає хлор або трифторметил, 4B R означає водень, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (I), у якій 3 R означає групу формули або 25 30 , де # означає місце приєднання до атому азоту урацилу, 1 11 E означає CR або N, де 11 R означає водень, метил, етил або амінокарбоніл, 2 12 E означає CR або N, 12 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 де 12 R означає водень, 1 G означає C=O або SO2, 2 16A 16B 17 G означає CR R , NR , O або S, де 16A R означає водень, фтор, метил або гідроксил, 16B R означає водень, фтор, хлор, метил або трифторметил, або 16A 16B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, 17 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, азетидинілу і оксетанілу, 3 18A 18B G означає CR R де 18A R означає водень, фтор, метил або гідроксил, 18B R означає водень, фтор, метил або трифторметил, 4 G означає C=O, 1 K означає CH2 або O, 2 K означає CH2, 24 R означає водень, фтор або метил, 10 R означає метил або етил, 15 R означає метил або етил, 20 R означає водень, метил, етил або метилкарбоніл, 21 R означає метил або етил, 22A 22B R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (I), у якій 2 R означає групу формули A H R 4A * R 35 40 4B , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає –CH2–, 4A R означає хлор або трифторметил, 4B R означає водень, і атом вуглецю, приєднаний до атому азоту урацилу, має R-конфігурацію, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей. Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (I), у якій 2 R означає групу формули A H R 4A * R 45 4B , де * означає місце приєднання до атому азоту урацилу, A означає –CH2–, 4A R означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, 13 UA 112897 C2 4B 5 10 R означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, 4A 4B за умови, що принаймні один з радикалів R і R не означає водень, і атом вуглецю, приєднаний до атому азоту урацилу, має R-конфігурацію, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей. Окремі визначення радикалів, зазначені в конкретних комбінаціях або кращих комбінаціях радикалів, незалежно від конкретних комбінацій зазначених радикалів, також замінюють при бажанні визначеннями радикалів інших комбінацій. Особливу перевагу надають комбінаціям двох або більшої кількості кращих діапазонів, зазначених вище. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук за винаходом формули (I), який відрізняється тим, що [A] сполуку формули (II) O O O 1A R 2 O N H T O O 1 T 15 20 (II), де 1A R означає (C1-C4)-алкіл, 1 T означає (C1-C4)-алкіл, 2 T означає (C1-C4)-алкіл, піддають реакції в інертному розчиннику, необов'язково за присутності придатної основи, із сполукою формули (III) 3 H2N R (III), 3 де R приймає значення, визначені вище з одержанням сполуки формули (IV) O O 1A R O NH N O 3 R 25 (IV), 1A 3 де R і R кожний приймає значення, визначені вище, яку потім піддають реакції в інертному розчиннику, за присутності придатної основи, із сполукою формули (V) 1 2 X R (V), 2 30 де R приймає значення, визначені вище і 1 X означає гідроксил або придатну відхідну групу, особливо хлор, бром або йод, з одержанням сполуки формули (I-1) O O 1A R 2 O N N R O 3 R 1A 35 2 3 де R , R і R кожний приймає значення, визначені вище, або [B] сполуку формули (VI) 14 (I-1), UA 112897 C2 O O 1A R O O 3 T O 1 T 5 (VI), 1A 1 де R і T кожний приймає значення, визначені вище і 3 T означає (C1-C4)-алкіл, перетворюють в інертному розчиннику або в іншому випадку без розчинника за допомогою сполуки формули (III) на сполуку формули (VII) O O 3 1A R O O T NH 3 R 10 (VII), 1A 3 3 де R , R і T кожний приймає значення, визначені вище, яку потім піддають реакції в інертному розчиннику з хлорсульфонілізоціанатом з одержанням сполуки формули (IV) і яку потім перетворюють аналогічно способу [A] на сполуку формули (I-1), або [C] сполуку формули (VIII) O 2 H2N 15 R N H (VIII), 2 де R приймає значення, визначені вище, піддають реакції в інертному розчиннику із сполукою формули (IX) O R O 1A O O O T T 5 1 (IX), де R і T кожний приймає значення, визначені вище і 5 T означає (C1-C4)-алкіл, і циклізують за присутності придатної основи з одержанням сполуки формули (X) O O 1A 1 R 20 1A O N N H R 2 O (X), 1A 2 де R і R кожний приймає значення, визначені вище, і яку потім піддають реакції в інертному розчиннику, за присутності придатного каталізатора і придатної основи, із сполукою формули (XI) або 15 UA 112897 C2 5 (XI), 3 де R приймає значення, визначені вище, і 6 6 T означає водень, (C1-C4)-алкіл, або два радикали T разом утворюють -C(CH3)2-C(CH3)2– місток, з одержанням сполуки формули (I-1), або [D] сполуку формули (I-1) гідролізують в інертному розчиннику за присутності придатної кислоти або основи з одержанням сполуки формули (I-2) O O 1B R 2 O N N R O 3 R 10 15 20 25 30 35 40 45 (I-2), 2 3 де R і R кожний приймає значення, визначені вище, і 1B R означає водень, будь-які захисні групи відокремлюють і/або сполуки формул (I-1) і (I-2), при необхідності, перетворюють за допомогою відповідних (i) розчинників і/або (ii) основ або кислот на їх сольвати, солі і/або сольвати їх солей. Сполуки формул (I-1) і (I-2) разом утворюють групу сполук за винаходом формули (I). Інертні розчинники для стадій способу (II) + (III)  (IV), (VI) + (III)  (VII) і (VIII) + (IX)  (X) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або н-бутанол, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, N, N'-диметилпропіленсечовина (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетон, 2-бутанон або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню етанолу. Придатними основами для стадій способу (II) + (III)  (IV) і (VIII) + (IX)  (X) є алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію або калію або діізопропіламід літію, або органічні основи, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) або фосфазенові основи, наприклад, 1-[N-трет-бутил-P, P-ди(піролідин-1іл)фосфорімідоїл]піролідин або N'''-трет-бутил-N, N,N',N'-тетраметил-N''-[трис(диметиламіно)5 лямбда -фосфаніліден]фосфорамідімід. Перевагу надають етилату натрію і трет-бутилату калію. Основу в таких випадках використовують в кількості від 1 до 5 моль, переважно в кількості від 1.2 до 3 моль, у перерахунку на 1 моль сполуки формули (II) або (IX). Перетворення (II) + (III)  (IV), (VI) + (III)  (VII) і (VIII) + (IX)  (X) здійснюють в цілому в температурному діапазоні від 0 °C до +150 °C, переважно від +20 °C до +120 °C, необов'язково в мікрохвильовій печі. Реакцію можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, використовують стандартний тиск. 1 Якщо X =OH, перетворення (IV) + (V)  (I-1) здійснюють в умовах реакції Міцунобу [див.: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, т. 42, с. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. Реакцію Міцунобу здійснюють, використовуючи трифенілфосфін, або три-н-бутилфосфін, 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан (DPPE), дифеніл(2-піридил)фосфін (Ph2P-Py), (п-диметиламінофеніл)дифенілфосфін (DAP-DP), трис(4-диметиламінофеніл)фосфін (трис-DAP), і придатний діалкілазодикарбоксилат, 16 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, діетилазодикарбоксилат (DEAD), діізопропілазодикарбоксилат (DIAD), ди-третбутилазодикарбоксилат, N, N,N'N’-тетраметилазодикарбоксамід (TMAD), 1,1’(азодикарбоніл)дипіперидин (ADDP) або 4,7-диметил-3,5,7-гексагідро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8діон (DHTD). Перевагу надають використанню трифенілфосфіну та діізопропілазодикарбоксилату (DIAD). Інертні розчинники для реакції Міцунобу (IV) + (V)  (I-1) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран, діетиловий ефір, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан або інші розчинники, такі як ацетонітрил або диметилформамід (ДМФА). Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню ТГФ або суміш ТГФ і ДМФА. Реакцію Міцунобу (IV) + (V)  (I-1) здійснюють звичайно в температурному діапазоні від 78 °C до +180 °C, переважно від 0 °C до +50 °C, необов'язково в мікрохвильовій печі. Перетворення можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). 1 Якщо X означає придатну відхідну групу, перетворення (IV) + (V)  (I-1) здійснюють в умовах нуклеофільного заміщення. У такому випадку, інертні розчинники для стадії способу (IV) + (V)  (I-1) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, N, N'диметилпропіленсечовина (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетон, 2-бутанон або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню ацетонітрилу, ДМФА або ацетонітрилу у суміші з диметилформамідом. Придатними основами для стадії способу (IV) + (V)  (I-1) є звичайні неорганічні основи. Такі основи головним чином включають карбонати лужних металів або лужноземельних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію, кальцію або цезію, необов'язково з додаванням йодиду лужного металу, наприклад, йодиду калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію або калію або діізопропіламід літію. Перевагу надають використанню карбонату калію з йодидом калію або гідридом натрію. Основу в таких випадках використовують в кількості від 1 до 5 моль, переважно в кількості від 1.2 до 3 моль, у перерахунку на 1 моль сполуки формули (IV). Перетворення (IV) + (V)  (I-1) здійснюють звичайно в температурному діапазоні від 0 °C до +100 °C, переважно від +20 °C до +80 °C, необов'язково в мікрохвильовій печі. Реакцію можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, використовують стандартний тиск. Інертні розчинники для стадії способу (VII)  (IV) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, або інші розчинники, такі як хлорбензол, диметилформамід, диметилсульфоксид, N, N'-диметилпропіленсечовина (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетон, 2-бутанон або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню толуолу. Перетворення (VII)  (IV) здійснюють звичайно в температурному діапазоні від 0 °C до +150 °C, переважно від +20 °C до +120 °C, необов'язково в мікрохвильовій печі. Реакцію можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, використовують стандартний тиск. Стадія способу (X) + (XI)  (I-1) подібна перетворенню, що називається в літературі сполученням Чан-Лама. Інертними розчинниками для стадії способу (X) + (XI)  (I-1) є прості ефіри, такі як 1,4-діоксан або тетрагідрофуран, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), Nметилпіролідон (NMP), ацетонітрил або диметилсульфоксид (ДМСО). Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають суміші ацетонітрилу і ДМСО, коли (XI) є ефіром боронової кислоти, або трифторборатом, або дихлорметану, коли (XI) є бороновою кислотою. У деяких випадках є корисним додавання молекулярного сита. Придатними основами для стадії способу (X) + (XI)  (I-1) є піридин, похідні піридину, наприклад, DMAP або органічні третинні аміни, наприклад, діізопропілетиламін або триетиламін. Перевагу надають триетиламіну, коли (XI) є ефіром боронової кислоти або 17 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 трифторборатом, або піридину, коли (XI) є бороновою кислотою. Придатними каталізаторами для стадії способу (X) + (XI)  (I-1) є солі міді(II), наприклад, ацетат міді(II) або трифлат міді(II), перевагу надають ацетату міді(II). Стадію способу (X) + (XI)  (I-1) виконують на повітрі або в атмосфері кисню. Реакцію (X) + (XI)  (I-1) звичайно виконують в температурному діапазоні від 0 °C до +150 °C, переважно від +20 °C до +80 °C. 1A Гідроліз складноефірної групи R сполуки (I-1) до сполук формули (I-2) здійснюють шляхом обробки складних ефірів в інертних розчинниках кислотами або основами, причому в останньому випадку солі, утворені спочатку, перетворюють на вільні карбонові кислоти шляхом обробки кислотою. Загалом, гідроліз складних ефірів переважно здійснюють кислотами. Придатними інертними розчинниками для цих реакцій є вода, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан або диметиловий ефір гліколю, або інші розчинники, такі як ацетонітрил, оцтова кислота, диметилформамід або диметилсульфоксид. Також можна використовувати суміші згаданих розчинників. У випадку основного гідролізу складних ефірів, перевагу надають використанню сумішей води з діоксаном, тетрагідрофураном або ацетонітрилом. Для гідролізу складних трет-бутилових ефірів, використовуваний розчинник у випадку проведення реакції з трифтороцтовою кислотою переважно є дихлорметаном, а у випадку проведення реакції з хлороводнем переважно є тетрагідрофураном, діетиловим ефіром або діоксаном. Для гідролізу інших складних ефірів у кислотних умовах, перевагу надають оцтовій кислоті або суміш оцтової кислоти і води. Придатними основами є гідрокарбонати лужних металів або лужноземельних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію. Перевагу надають гідрокарбонату натрію. Придатними кислотами для гідролізу складних ефірів є загалом сірчана кислота, хлороводень/хлористоводнева кислота, бромоводень/бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або трифторметансульфонова кислота або їх суміші, необов'язково з додаванням води. Перевагу надають хлороводню або трифтороцтовій кислоті у випадку складних трет-бутилових ефірів, і хлористоводневій кислоті у суміші з оцтовою кислотою, і сірчаній кислоті у суміші з оцтовою кислотою і водою у випадку складних метилових ефірів і етилових складних ефірів. Гідроліз складних ефірів здійснюють звичайно в температурному діапазоні від 0 °C до 180 °C, переважно від +20 °C до 120 °C. Ці перетворення можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, в кожному випадку використовують стандартний тиск. Одержання сполук за винаходом можна проілюструвати, як приклад, за допомогою наступних схем синтезу (схеми 1-3): 18 UA 112897 C2 Схема 1: NH 2 x HCl O O F O O O N H3C O N H O NH O H3C CH3 CH 3 O N N H 3C F F Br O CH3 O b) a) CH3 N CH3 N H3C O O H3C CH3 F N O O O F F CH3 F N HO O N O N F F O c) CH3 N N N H3C 5 CH3 N H3C O O [a): 1. триетиламін, етанол, 80 °C; 2. трет-бутилат калію, 0 °C-80 °C; b): K2CO3, KI, ДМФА; c): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 °C]. Схема 2: F O O O NH O H3C F O H3C F N O N OH CH3 O CH3 a) CH3 N CH3 N H3C H3C O F O F F O N F O O F F N HO N O b) CH3 CH3 N H3C O [a): трифенілфосфін, DIAD, ТГФ/ДМФА 1:1, 0 °C-КТ; b): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 °C]. 19 UA 112897 C2 Схема 3: F F CH 3 F F F N H CH 3 O O O F F O O F O H2 N O F O CH 3 F O F N F a) H3 C N H O CH 3 H 3C H 3C CH 3 F O O B F F F N O CH 3 N H 3C O O b) F N H3C N F F O O N O F 5 10 15 F O HO F N N c) CH3 F O N N H3 C FCH3 N H3 C O O [a): i) 140 °C, ii) етилат натрію, етанол, 80 °C; b): Cu(OAc)2, NEt3, CH3CN, ДМСО. молекулярне сито, 80 °C; c): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 °C]. Сполуки формул (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) і (XI) доступні для придбання або відомі з літератури, або можуть бути одержані за аналогією зі способами, що відомі з літератури. Подальші сполуки за винаходом необов'язково також можна одержати шляхом 3 перетворення функціональних груп окремих замісників, особливо тих, які перераховані для R , виходячи зі сполук формули (I), одержаних зазначеними вище способами. Ці перетворення виконують, як описано в даному експериментальному розділі, звичайними методами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, та включають, наприклад, реакції, такі як реакції нуклеофільного і електрофільного заміщення, окиснення, відновлення, гідрування, реакції сполучення, що каталізуються перехідним металом, реакції елімінування, алкілування, амінування, етерифікації, гідролізу складних ефірів, утворення простих ефірів, розщеплення простих ефірів, утворення карбоксамідів, і введення та видалення тимчасових захисних груп. Перетворення функціональних груп можна проілюструвати, як приклад, наступною схемою синтезу (схема 4): 20 UA 112897 C2 Схема 4: NH2 O O NH O H3 C O O O NH O N H O H3 C CH3 O O N N H3 C O b) a) NH CH3 N H3 C O F F O O F F F H3 C O O F NH O H3 C N O HO O N N O CH3 N c) O N CH3 N O H3 C F F F H3 C N d) F F N O O N CH3 O O N O O CH3 CH3 O F O O H3 C O CH3 N H3 C O O e) F N NH N N H3 C H3 C O F O F O O F F F N HO N O f) F N N H3 C F F O t 5 10 [a): 1. етанол, 80 °C 2. трет-бутилат калію 80 °C; b): ( BuOCO)2O, DMAP, ДМФА/CH2Cl2, КТ; c) трифенілфосфін, DIAD, ТГФ/ДМФА 1:1, 0 °C-КТ; d) CF3COOH, CH2Cl2, КТ; e) CF3CH2CH2Br, Cs2CO3, KI, ДМФА, 60 °C; f): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 °C]. Сполуки за винаходом мають цінні фармакологічні властивості і можуть застосовуватися для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин. Сполуки за винаходом є інгібіторами хімази і тому придатні для лікування і/або профілактики серцево-судинних, запальних, алергічних і/або фіброзних захворювань. В рамках даного винаходу, під розладами серцево-судинної системи або серцево 21 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 судинними розладами розуміють, наприклад, наступні розлади: гостра і хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, коронарна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія, міокардіальна ішемія, інфаркт міокарда, шок, атеросклероз, гіпертрофія серця, фіброз серця, передсерцева і шлуночкова аритмія, транзиторні та ішемічні напади, удар, передеклампсія, запальні серцево-судинні розлади, розлади периферичних та серцевих судин, порушення периферичної перфузії, легенева артеріальна гіпертензія, спазми коронарних артерій і периферичних артерій, тромбози, тромбоемболічні ускладнення, розвиток набряків, наприклад, набряк легенів, набряк головного мозку, нирковий набряк або пов'язаний з серцевою недостатністю набряк, і рестенози, такі як після тромболітичного лікування, черезшкірної транслюмінальної ангіопластики (PTA), черезпросвітної коронарної ангіопластики (PTCA), пересадки серця і операцій з відключенням, і мікро- і макросудинні ушкодження (васкуліт), реперфузійні ушкодження, артеріальні і венозні тромбози, мікроальбумінурія, міокардіальна недостатність, ендотеліальна дисфункція, підвищені рівні фібриногену і ліпопротеїнів низької густини (LDL), підвищені концентрації активатора плазміногену/інгібітору 1 (PAI-1). В рамках даного винаходу, термін "серцева недостатність" також включає більш специфічні або пов'язані типи захворювання, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, недостатність правих відділів серця, недостатність лівих відділів серця, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатаційна кардіоміопатія, вроджені вади серця, дефекти серцевих клапанів, серцева недостатність, пов'язана з дефектами серцевих клапанів, стеноз мітрального клапана, мітральна недостатність, аортальний стеноз, аортальна недостатність, трикуспідальний стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз клапанів легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбіновані дефекти серцевих клапанів, запалення міокарда (міокардит), хронічна міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, серцевий тезаурисмоз, і діастолічна і систолічна серцева недостатність. Сполуки за винаходом також придатні для профілактики і/або лікування полікистозної хвороби нирок (PCKD) і синдрому неадекватної секреції ADH (SIADH). Крім того, сполуки за винаходом придатні для лікування і/або профілактики порушень функції нирок, особливо гострої та хронічної ренальної недостатності, і гострої та хронічної ниркової недостатності. В рамках даного винаходу, термін гостра ренальна недостатність охоплює гострі прояви хвороби нирок, ниркової недостатності і/або ренальної недостатності з та без необхідності проведення діалізу, а також першопричинні або споріднені порушення функції нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна гіпотонія, дефіцит об'єму (наприклад, зневоднення, крововтрата), шок, гострий гломерулонефрит, гемолітико-уремічний синдром (HUS), судинна катастрофа (артеріальні або венозний тромбоз або емболія), холестеринова емболія, гострі ниркові прояви Бенс-Джонса у випадку плазмоцитоми, гостра суправезикулярна або субвезикулярна ефлюксна обструкція, імунологічні порушення функції нирок, такі як відторгнення ниркового трансплантата, індуковані імунними комплексом порушення функції нирок, тубулярна дилатація, гіперфосфатемія і/або гострі порушення функції нирок, що характеризуються необхідністю проведення діалізу, включаючи у випадку часткових резекцій нирки, зневоднення через форсований діурез, неконтрольоване зростання при злоякісній гіпертонії, обструкції та інфекції сечовивідних шляхів і амілоїдоз, і системні розлади з гломерулярними факторами, такі як ревматологічно-імунологічні системні розлади, наприклад, червоний вовчак, тромбоз ниркових артерій, тромбоз ниркових вен, анальгетична нефропатія і нирковий тубулярний ацидоз, та індуковане рентгеноконтрастними і лікарськими засобами гостре інтерстиціальне порушення функції нирок. В рамках даного винаходу, термін хронічна ренальна недостатність охоплює хронічні прояви хвороби нирок, ниркової недостатності і/або ренальної недостатності з та без необхідності проведення діалізу, а також першопричинні або споріднені порушення функції нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна гіпотонія, обструктивна уропатія, гломерулопатія, гломерулярна і тубулярна протеїнурія, нирковий набряк, гематурія, первинний, вторинний і хронічний гломерулонефрит, мембранозний і мембранозно-проліферативний гломерулонефрит, синдром Альпорта, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні розлади, нефропатичні розлади, такі як первинні та вроджені захворювання нирок, запалення нирок, імунологічні порушення функції нирок, такі як відторгнення ниркового трансплантата, індуковані імунними комплексом порушення функції нирок, діабетична і недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирки, нефросклероз, гіпертонічний нефросклероз і нефротичний синдром, який може бути охарактеризований діагностично, наприклад, аномально зниженою екскрецією креатиніну і/або води, аномально підвищеними концентраціями сечовини, азоту, калію і/або 22 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 креатиніну у крові, зміненою активністю ниркових ферментів, наприклад, глутамілсинтетази, зміненою(-им) осмолярностю сечі або об'ємом сечі, підвищеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, гломерулярними і артеріолярними ураженнями, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією і/або необхідністю проведення діалізу, і у випадку нирково-клітинної карциноми, після часткової резекції нирки, зневоднення через форсований діурез, неконтрольоване зростання при злоякісній гіпертонії, обструкції та інфекції сечовивідних шляхів і амілоїдоз, і системні розлади з гломерулярними факторами, такі як ревматологічноімунологічні системні розлади, наприклад, червоний вовчак, а також стеноз ниркових артерій, тромбоз ниркових артерій, тромбоз ниркових вен, анальгетична нефропатія і нирковий тубулярний ацидоз. Крім того, охоплюються індуковане рентгеноконтрастними та лікарськими засобами хронічне інтерстиціальне порушення функції нирок, метаболічний синдром і дисліпідемія. Даний винахід також охоплює застосування сполук за винаходом для лікування і/або профілактики ускладнень ренальної недостатності, наприклад, таких як набряк легенів, серцева недостатність, уремія, анемія, електролітні порушення (наприклад, гіперкаліємія, гіпонатріємія) і порушення метаболізму в кістковій тканині та метаболізму вуглеводів. Крім того, сполуки за винаходом також придатні для лікування і/або профілактики легеневої артеріальної гіпертензії (PAH) та інших форм легеневої гіпертензії (PH), хронічного обструктивного захворювання легенів (COPD), гострого респіраторного дистрес-синдрому (ARDS), гострого ушкодження легенів (ALI), дефіциту альфа-1-антитрипсину (AATD), фіброзу легенів, емфіземи легенів (наприклад, емфіземи легенів, викликаної сигаретним димом), кістозного фіброзу (CF), гострого коронарного синдрому (ACS), запалення серцевого м'яза (міокардиту) і інших аутоімунних захворювань серця (перікардиту, ендокардиту, вальволіту, аортиту, кардіоміопатії), кардіогенного шоку, аневризми, сепсису (SIRS), поліорганної недостатності (MODS, MOF), запальних захворювань нирок, хронічних кишкових розладів (IBD, хвороби Крона, UC), панкреатиту, перитоніту, ревматоїдних захворювань, запальних захворювань шкіри та запальних захворювань очей. Сполуки за винаходом можуть додатково застосовуватися для лікування і/або профілактики астматичних розладів різного ступеня тяжкості з переривчастим та персистуючим перебігом (рефракційної астми, бронхіальної астми, алергічної астми, ендогенної астми, екзогенної астми, індукованої медикаментами або пилом астми), різних форм бронхіту (хронічного бронхіту, інфекційного бронхіту, еозинофільного бронхіту), облітеруючого бронхіоліту, бронхоектазії, пневмонії, ідіопатичної інтерстиціальної пневмонії, "легенів фермера" та споріднених захворювань, кашлю та застудних захворювань (хронічного запального кашлю, ятрогенного кашлю), запалення слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт і сезонний алергічний риніт, наприклад, сінну пропасницю) та поліпів. Крім того, сполуки за винаходом придатні для лікування і/або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, наприклад, легенів, серця, нирок, кісткового мозку та, зокрема, печінки, а також фіброзів шкіри і фіброзних захворювань очей. В рамках даного винаходу, термін "фіброзні захворювання" охоплює, зокрема, наступні терміни: фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легенів, ендоміокардіальний фіброз, кардіоміопатія, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзне ушкодження в результаті діабету, фіброз кісткового мозку і подібні фіброзні захворювання, склеродермія, кільцеподібна склеродермія, келоїди, гіпертрофоване рубцювання (також після хірургічних процедур), невус, діабетична ретинопатія і проліфератівна вітроретинопатія. Крім того, сполуки за винаходом придатні для боротьби з післяопераційним рубцюванням, наприклад, після операцій з приводу глаукоми. Крім того, сполуки за винаходом подібним чином можуть застосовуватися у косметичних цілях у разі старіння та зроговіння шкіри. Крім того, сполуки за винаходом можуть також застосовуватися для лікування і/або профілактики дисліпідемій (гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, підвищених концентрацій тригліцеридів у плазмі після вживання їжі, гіпоальфаліпопротеїнемії, комбінованої гіперліпідемії), нефропатії і невропатії, різних типів раку (раку шкіри, пухлин мозку, раку молочної залози, пухлин кісткового мозку, лейкемії, ліпосаркоми, карцином шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легенів, нирок, сечовивідних шляхів, простати і статевих шляхів, а також злоякісних пухлин в лімфопроліферативній системі, наприклад, лімфоми Ходжкіна і неходжкінської лімфоми), розладів шлунково-кишкового тракту і черевної порожнини (глоситу, гінгівіту, періодонтиту, езофагіту, еозинофільного гастроентериту, мастоцитозу, хвороби Крона, коліту, проктиту, анального свербіжу, діареї, целіакії, гепатиту, хронічного гепатиту, фіброзу печінки, цирозу печінки, панкреатиту і холецеститу), захворювань шкіри (алергічних захворювань шкіри, псоріазу, акне, екземи, нейродерміту, різних форм дерматиту, а 23 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також кератиту, пухирчатки, васкуліту, целюліту, паннікуліту, червоного вовчака, еритеми, лімфоми, раку шкіри, синдрому Світа, синдрому Вебера-Крістіана, рубцювання, бородавок, обмороження), захворювань скелетних кісток і суглобів, а також скелетних м'язів (різних форм артриту, різних форм артропатії, склеродермії та інших розладів із запальним або імунологічним компонентом, наприклад, паранеопластичного синдрому), у випадку реакцій відторгнення після трансплантації органів, і для загоєнні ран і ангіогенезу, особливо у випадку хронічних ран. Крім того, сполуки за винаходом формули (I) придатні для лікування і/або профілактики офтальмологічних розладів, наприклад, глаукоми, нормотензивної глаукоми, високого внутрішньоочного тиску і їх комбінації, вікової дегенерації жовтої плями (AMD), сухої або не ексудативної AMD, вологої або ексудативної або неоваскулярної AMD, хороїдальної неоваскуляризації (CNV), відшарування сітківки, діабетичної ретинопатії, атрофічних уражень пігментного епітелію сітківки (RPE), гіпертрофічних уражень пігментного епітелію сітківки (RPE), діабетичного макулярного набряку, оклюзії вени сітківки, хоріоідальної оклюзії вени сітківки, макулярного набряку, макулярного набряку внаслідок оклюзії вени сітківки, ангіогенезу в передній частині ока, наприклад, рогівкового ангіогенезу, наприклад, після кератиту, пересадки рогівки або кератопластики, рогівкового ангіогенезу внаслідок гіпоксії (необмежене носіння контактних лінз), птерігіуму (потовщення кон'юнктиви), субретинального набряку та інтраретинального набряку. Крім того, сполуки за винаходом формули (I) придатні для лікування і/або профілактики підвищеного і високого внутрішньоочного тиску внаслідок травматичної гіфеми, періорбітального набряку, післяопераційного в'язкоеластичного утримання, внутрішньоочного запалення, застосування кортикостероїдів, зіничного блоку або ідіопатичних причин, і підвищеного внутрішньоочного тиску після трабекулектомії і внаслідок доопераційних умов. Даний винахід крім того, забезпечує застосування сполук за винаходом для лікування і/або профілактики розладів, особливо вищезгаданих розладів. Даний винахід крім того, забезпечує застосування сполук за винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики розладів, особливо вищезгаданих розладів. Даний винахід крім того, забезпечує сполуки за винаходом для застосування в способі лікування і/або профілактики серцевої недостатності, легеневої гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, ниркової недостатності, нефропатії, фіброзних захворювань внутрішніх органів і фіброзів шкіри. Сполуки за винаходом можна використовувати самостійно або, за необхідності, в комбінації з іншими активними компонентами. Таким чином, даний винахід також забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку за винаходом і один або декілька додаткових активних компонентів, особливо для лікування і/або профілактики вищезгаданих розладів. Кращі приклади придатних активних компонентів таких комбінацій включають: сполуки, які інгібують каскад сигнальної трансдукції, такі, як приклад і переважно, з групи інгібіторів кіназ, особливо з групи інгібіторів тирозинкіназ і/або серин/треонінкіназ; сполуки, які інгібують руйнування та перебудову позаклітинного матриксу, такі, як приклад і переважно, інгібітори матриксної металопротеази (MMP), особливо інгібітори стромелізину, колагеназ, желатиназ і агреканаз (у цьому контексті особливо MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 і MMP-13) і металоеластази (MMP-12); сполуки, які блокують зв'язування серотоніну з його рецепторами, такі, як приклад і переважно, антагоністи рецепторів 5-HT2b; органічні нітрати і донори NO, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбід мононітрат, ізосорбід динітрат, молсидомін або SIN-1, і інгаляційний NO; NO-незалежні, однак гем-залежні стимулятори розчинної гуанілатциклази, такі як особливо сполуки, описані в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 і WO 03/095451; NO- і гем-незалежні активатори розчинної гуанілатциклази, такі як особливо сполуки, описані в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 і WO 02/070510; аналоги простацикліну, такі, як приклад і переважно, ілопрост, берапрост, трепростиніл або епопростенол; сполуки, які інгібують розчинну епоксидгідролазу (рEH), наприклад, N, N'дициклогексилсечовина, 12-(3-адамантан-1-іл-уреїдо)додеканова кислота або 1-адамантан-1-іл3-{5-[2-(2-етоксіетоксі)етоксі]пентил}сечовина; сполуки, що впливають на енергетичний обмін у серці, такі, як приклад і переважно, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; сполуки, які інгібують розпад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і/або циклічного 24 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аденозинмонофосфату (цАМФ), наприклад, інгібітори фосфодіестераз (ФДЕ) 1, 2, 3, 4 і/або 5, особливо інгібітори ФДЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл і тадалафіл; антитромботичні засоби, такі, як приклад і переважно, з групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин; гіпотензивні активні інгредієнти, як приклад і переважно, з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину AІІ, інгібіторів ACE, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдного рецептора, і інгібіторів Ро-кінази і діуретиків; антагоністи рецепторів вазопресину, наприклад і переважно коніваптан, толваптан, ліксіваптан, мозаваптан, сатаваптан, SR-121463, RWJ 676070 або BAY 86-8050; бронхолітичні засоби, такі, як приклад і переважно, з групи агоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як особливо альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, формотерол або салметерол, або з групи антихолінергічних засобів, таких як особливо бромід іпратропію; протизапальні засоби, такі, як приклад і переважно, з групи глюкокортикоїдів, таких як особливо преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, флунізолід, будезонід або флутиказон; і/або активні компоненти, які модифікують ліпідний метаболізм, такі, як приклад і переважно, з групи агоністів тиреоїдних рецепторів, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, як приклад і переважно, інгібітори HMG-CoA - редуктази або інгібітори синтезу сквалену, інгібітори ACAT, інгібітори CETP, інгібітори MTP, агоністи PPAR-альфа, PPAR-гамма і/або PPAR-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори ліпази, полімерні адсорбенти жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти і антагоністів ліпопротеїну(a). У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом застосовують в комбінації з інгібітором кінази, таким, як приклад і переважно, бортезоміб, канертініб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, лонафарніб, пегаптиніб, пелітиніб, семаксаніб, сорафеніб, регорафеніб, сунітиніб, тандутиніб, типіфарніб, ваталаніб, фасудил, лонідамін, лефлуномід, BMS-3354825 або Y-27632. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом застосовують в комбінації з антагоністом серотонінового рецептора, таким, як приклад і переважно, PRX-08066. Під антитромботичними засобами переважно розуміють сполуки з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітичні речовини. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, таким, як приклад і переважно, аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором тромбіну, таким, як приклад і переважно, ксимелагатран, мелагатран, бівалірудин або клексан. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом GPIIb/IIIa, таким, як приклад і переважно, тирофібан або абциксимаб. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором фактора Xa, таким, як приклад і переважно, рівароксабан, DU-176b, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 або SSR-128428. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з гепарином або похідною гепарину з низькою молекулярною масою (LMW). У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом вітаміну K, таким, як приклад і переважно, кумарин. Під гіпотензивними засобами переважно розуміють сполуки з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи ангіотензину AІІ, інгібітори ACE, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи мінералокортикоїдного рецептора, інгібітори Ро-кінази, і діуретики. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом кальцію, таким, як приклад і переважно, ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з блокатор альфа-1-рецепторів, таким, як приклад і переважно, празосин. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким, як приклад і переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метіпранолол, надолол, 25 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом ангіотензину AII, таким, як приклад і переважно, лозартан, кандесартан, валсартан, телмісартан або ембусартан. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором ACE, таким, як приклад і переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом ендотеліну, таким, як приклад і переважно, бозентан, дарузентан, амбрізентан або ситаксзентан. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором реніну, таким, як приклад і переважно, аліскірен, SPP-600 або SPP-800. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, таким, як приклад і переважно, спіронолактон або еплеренон. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором Ро-кінази, таким, як приклад і переважно, фасудил, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A або BA-1049. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з діуретиком, таким, як приклад і переважно, фуросемід. Під засобами, які модифікують ліпідний метаболізм, переважно розуміють сполуки з групи, що включає інгібітори CETP, агоністи тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори HMG-CoA - редуктази або інгібітори синтезу сквалену, інгібітори ACAT, інгібітори MTP, агоністи PPAR-альфа, PPAR-гамма і/або PPAR-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні адсорбенти жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази і антагоністи ліпопротеїну(а). У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором CETP, таким, як приклад і переважно, торцетрапіб (CP-529 414), JJT-705 або вакцина CETP (Avant). У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з агоністом тиреоїдного рецептора, таким, як приклад і переважно, D-тироксин, 3,5,3'трийодотиронін (T3), CGS 23425 або акситиром (CGS 26214). У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором HMG-CoA - редуктази з класу статинів, таким, як приклад і переважно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором синтезу сквалену, таким, як приклад і переважно, BMS-188494 або TAK-475. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором ACAT, таким, як приклад і переважно, авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або SMP-797. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором MTP, таким, як приклад і переважно, імплітапід, BMS-201038, R-103757 або JTT-130. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з агоністом PPAR-гамма, таким, як приклад і переважно, піоглітазон або розиглітазон. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з агоністом PPAR-дельта, таким, як приклад і переважно, GW 501516 або BAY 685042. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким, як приклад і переважно, езетиміб, тиквезид або памаквезид. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором ліпази, таким, як приклад і переважно, орлістат. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з полімерним адсорбентом жовчної кислоти, таким, як приклад і переважно, холестирамін, колестипол, колесолвам, Холестагель або колестимід. У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчної кислоти, таким, як приклад і переважно, інгібітори ASBT (= IBAT), наприклад, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 або SC-635 У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом ліпопротеїну(a), таким, як приклад і переважно, гемкабен кальцій (CI-1027) або 26 UA 112897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нікотинова кислота. Даний винахід, крім того, забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку за винаходом, типово разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними засобами, і їх застосування для вищезазначених цілей. Сполуки за винаходом можуть діяти системно і/або місцево. З цією метою, вони можуть бути введені придатним способом, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, букально, ректально, дермально, трансдермально, кон'юнктивально, у вухо, або у вигляді імпланту або стенту. Сполуки за винаходом можуть бути введені в придатні для цих шляхів введення форми введення. Формами, придатними для перорального введення, є форми, які діють відповідно до відомого рівня техніки і вивільняють сполуки за винаходом швидко і/або модифікованим чином, і які містять сполуки за винаходом в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (непокриті або покриті таблетки, наприклад, з покриттями, які стійкі до дії шлункового соку або характеризуються уповільненим розчиненням або є нерозчинними, які контролюють вивільнення сполук за винаходом), таблетки або плівки/облатки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, плівки/ліофілізати або капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), покриті цукром таблетки, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне введення може виключати стадію абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспінальне або ендолюмбальне введення), або включати абсорбцію (наприклад, інгаляційне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, черезшкірне або внутрішньочеревне введення). Форми, придатні для парентерального введення, включають склади для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших шляхів введення, придатними прикладами є інгаляційні лікарські засоби (зокрема, у формі порошкових інгаляторів, небулайзерів, аерозолей), краплі в ніс, розчини або спреї; таблетки для лінгвального, сублінгвального або букального введення, плівки/облатки, або капсули, супозиторії, препарати для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Кращим є пероральне і парентеральне введення, особливо пероральне, внутрішньовенне і інгаляційне введення. Сполуки за винаходом можна перетворити на перераховані форми введення. Це може бути здійснено по суті відомим способом шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними засобами. Такі допоміжні засоби включають носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгувальні та дипергуючі або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що покращують смак і/або запах. Загалом було виявлено, що у випадку парентерального введення, для досягнення дієвих результатів вигідно вводити кількості у діапазоні приблизно від 0.001 до 1 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 0.5 мг/кг маси тіла. У випадку перорального введення, дозування становить приблизно від 0.01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 20 мг/кг й найбільш переважно від 0.1 до 10 мг/кг маси тіла. Незважаючи на це, може виникнути необхідність у відхиленні від зазначених кількостей, зокрема, залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної поведінки відносно активної сполуки, типу складу, і часу або інтервалу введення. Наприклад, у деяких випадках може бути достатньо кількості, меншої за зазначену вище мінімальну, в той час як в інших випадках зазначена верхня межа має бути перевищена. У випадку введення більших кількостей, може бути доцільним розділення їх на декілька окремих доз впродовж доби. Наступні робочі приклади ілюструють винахід. Винахід не обмежується даними прикладами. Відсоткові дані в наступних дослідженнях і прикладах є відсотковими відношеннями за масою, якщо не вказано інше; частини є частинами за масою. Співвідношення розчинників, співвідношення розбавлення і дані концентрацій для розчинів рідина/рідина у кожному випадку, якщо не вказано інше, представлені в перерахунку на об'єм. A. Приклади Скорочення: 27 UA 112897 C2 Ac водн. br.d br.m br.s br.t c кат. ТШХ DCI дист. DIAD DIEA DMAP ДМФА ДМСО DSC EDC ee енант. екв. ESI Et ГХ-МС год. HATU HOBt ВЕРХ конц. РХ-МС Me хв РХСТ МС MTBE ЯМР Pd/C Ph PyBOP кільк. rac КТ Rt т.пл. tBu третТФО АТФО ТГФ TPPO УФ див. об./об. ацетил водний, водний розчин широкий дублет (ЯМР) широкий мультиплет (ЯМР) широкий синглет (ЯМР) широкий триплет (ЯМР) концентрація каталітична тонкошарова хроматографія пряма хімічна іонізація (в МС) дистильований діізопропіл азодикарбоксилат N, N-діізопропілетиламін 4-N, N-диметиламінопіридин диметилформамід диметилсульфоксид диференціальна скануюча термографія гідрохлорид N'-(3-диметиламінопропіл)-N-етилкарбодііміду енантіомерний надлишок енантіомерно чистий, енантіомер еквівалент(-и) іонізація електророзпиленням (в МС) етил газова хроматографія, суміщена з мас-спектрометрією година(-и) гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'тетраметилуронію 1-гідрокси-1H-бензотриазолгідрат високоефективна рідинна хроматографія (високого тиску) концентрований рідинна хроматографія, суміщена з мас-спектрометрією метил хвилина(-и) рідинна хроматографія середнього тиску мас-спектрометрія метил-трет-бутиловий ефір ядерна магнітно-резонансна спектроскопія паладій на активованому вугіллі феніл гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(піролідино)фосфонію кількісний (у випадку виходу) рацемічний, рацемат кімнатна температура час утримання (у ВЕРХ) температура плавлення трет-бутил третинний трифтороцтова кислота ангідрид трифтороцтової кислоти тетрагідрофуран трифенілфосфіноксид ультрафіолетова спектрометрія дивись співвідношення об'єму до об'єму (розчину) ВЕРХ, ГХ-МС та РХ-МС методи: Метод 1: прилад: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 28