Стероїдна композиція для місцевого використання, спосіб її виготовлення й спосіб лікування

Реферат: Винахід стосується стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону для лікування порушень або станів шкіри, яка містить: галобетазоловий матеріал, що містить галобетазол або його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри й сольвати; і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, у якому відношення зазначених жирних спиртів і/або алкоксилованих жирних спиртів до зазначених зволожувачів, до зазначеного діізопропіладипату перебуває в діапазоні 30-60:30-60:5-15 за вагою. UA 115073 C2 (12) UA 115073 C2 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилання на споріднену заявку Ця заявка має пріоритет попередньої заявки на патент під серійним номером 61/715467, що подана 18 жовтня 2012; заявки на патент США під серійним номером 13/921833, що подана 19 червня 2013, і 13/921859, що також подана 19 червня 2013. Область винаходу Даний винахід стосується місцевих препаратів для лікування станів шкіри. Більш конкретно, винахід стосується стабільної при зберіганні композиції на основі лосьйону з кортикостероїдним матеріалом, таким як галобетазолу пропіонат і споріднені види, а також до способів застосування таких композицій у лікуванні дерматозів. Рівень техніки Галобетазолу пропіонат широко застосовується для лікування різних дерматологічних станів. Як правило, галобетазолові матеріали використовуються в препаратах на основі кремів і мазей, і один такий продукт у широкому комерційному застосуванні продається під торговельною маркою крем Ultravate® (крем з 0,05 % галобетазолу пропіонату). Крем Ultravate®, як правило, розглядається як стандарт у даній галузі. У той же час у багатьох випадках лікарі й/або пацієнти віддають перевагу препаратам на основі лосьйонів; хоча, як правило, вважається, що препарати кортикостероїдів на основі лосьйону уступають по своїй терапевтичній ефективності в порівнянні з відповідними препаратами на основі кремів. Як буде докладно роз'яснено нижче, даний винахід стосується препаратів на основі лосьйонів з галобетазолу пропіонатом і його солями, а також іншими складними ефірами галобетазолу і їхніми солями, сольватами й т.п. (разом "галобетазолові матеріали"). Приклади ефірів галобетазолу включають, але не обмежуються ними, ацетатні й бутиратні ефіри. Лосьйон даного винаходу з 0,05 % галобетазолу пропіонату має високу прийнятність у пацієнтів і демонструє клінічну ефективність, рівну й у багатьох випадках переважаючу таку у препаратів на основі крему з 0,05 % галобетазолу пропіонату. Крім того, було виявлено, що композиції даного винаходу є стабільними й демонструють дуже гарну довгострокову стабільність зберігання. Як буде додатково пояснено в даному документі нижче, експериментальні дані показують, що композиції даного винаходу дуже ефективні в зниженні трансепідермальної втрати води (transepidermal water loss, TEWL), що є дуже бажаною перевагою в догляді за сухою шкірою із запальними станами. Дослідження провідності шкіри також показали, що композиції даного винаходу дуже швидко проникають через зовнішні шари шкіри, забезпечуючи оптимальне зволоження. Композиції за даним винаходом включають конкретні комбінації інгредієнтів, які взаємодіють синергетично для одержання поліпшених результатів, описаних вище. Сутність винаходу У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазоловий матеріал, що містить галобетазол або його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри й сольвати; і фармацевтичено прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат. Факультативно, жирний спирт, включений у композиції за даним винаходом, може бути обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей. Факультативно, алкоксилований жирний спирт являє собою етоксилований спирт, може бути обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей. Факультативно, поліоловий зволожувач може бути обраний із групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, бутиленгліколю, дипропіленгліколю, пентиленгліколю і їхніх сумішей. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, де жирний спирт обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, 1 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, де алкоксилований жирний спирт являє собою етоксилований спирт, обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, (b) один або більш ніж один поліоловий зврложувач і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт, де жирний спирт обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, де алкоксилований жирний спирт являє собою етоксилований спирт, обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач, де поліоловий зволожувач обраний із групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, бутиленгліколю, дипропіленгліколю, пентиленгліколю і їхніх сумішей, і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, де жирний спирт обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач, де поліоловий зволожувач обраний із групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, бутиленгліколю, дипропіленгліколю, пентиленгліколю і їхніх сумішей, і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, де алкоксилований жирний спирт являє собою етоксилований спирт, обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач, де поліоловий зволожувач обраний із групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, бутиленгліколю, дипропіленгліколю, пентиленгліколю і їхніх сумішей, і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт, де жирний спирт обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, де алкоксилований жирний спирт являє собою етоксилований спирт, обраний із групи, що складається з лаурилового спирту, міристилового спирту, цетилового спирту, стеарилового спирту, октилдодеканолу і їхніх сумішей, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач, де поліоловий зволожувач обраний із групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, бутиленгліколю, дипропіленгліколю, пентиленгліколю і їхніх сумішей, і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або 2 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де кількість зазначеного галобетазолу пропіонату після зберігання протягом шести місяців при 40 °C становить більше 98,5 % від загальної кількості галобетазолу пропіонату, що містилася в момент виготовлення місцевого лосьйону, де рівень деградації зазначеного галобетазолу пропіонату після зберігання протягом 26 місяців при 30 °C становить менш 1 % від загальної кількості галобетазолу пропіонату, що містилася в момент виготовлення місцевого лосьйону, і де рівень деградації зазначеного галобетазолу пропіонату після зберігання протягом 30 місяців при 25 °C становить менш 3 % від загальної кількості галобетазолу пропіонату, що містилася в момент виготовлення місцевого лосьйону. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де рівень деградації зазначеного галобетазолу пропіонату після зберігання протягом шести місяців при 40 °C становить менше 1,5 % від загальної кількості зазначеного галобетазолу пропіонату, де рівень деградації зазначеного галобетазолу пропіонату після зберігання протягом 26 місяців при 30 °C становить менше 1 % від зазначеного галобетазолу пропіонату, і де рівень деградації зазначеного галобетазолу пропіонату після зберігання протягом 30 місяців при 25 °C становить менше 3 % від зазначеного галобетазолу пропіонату. Факультативно, місцева композиція за даним винаходом може також включати барвник, консервант, агент, що контролює рН, агент, що контролює в'язкість, запашник; або комбінацію будь-яких двох або більш ніж двох з них. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де відношення зазначених жирних спиртів і алкоксилованих жирних спиртів до зазначених зволожувачів і до зазначеного діізопропіладипату перебуває в діапазоні 30-60:30-60:5-15 за вагою. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де відношення зазначених жирних спиртів і алкоксилованих жирних спиртів до зазначених зволожувачів і до зазначеного діізопропіладипату перебуває в діапазоні 39-48:39-50:10-15 за вагою. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де відношення зазначених жирних спиртів і алкоксилованих жирних спиртів до зазначених зволожувачів і до зазначеного діізопропіладипату перебуває в діапазоні 44-46:40-43:11-13 за вагою У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де відношення зазначених жирних спиртів і алкоксилованих жирних спиртів до зазначених зволожувачів і до зазначеного діізопропіладипату становить 46:42:12. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають за вагою: 0,02-0,10 % галобетазолового матеріалу; 1-5 % діізопропіладипату; 5-15 % октилдодеканолу; 0,50-2 % цетилового ефіру поліетиленгліколю 1000; 0,50-2 % поверхневоактивного агента, такого як полоксамер 407; 1-3 % цетилового спирту; 1-2 % стеарилового спирту; 0,05-0,2 % консерванту, такого як парабеновий консервант, наприклад пропілпарабен і/або бутилпарабен; 5-15 % пропіленгліколю; 1-5 % гліцерину; луг, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію й т.п., у кількості, яка є достатньою для доведення рн композиції в діапазоні 3 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 5-6,5 і, зокрема, 5,2-6,2; факультативно, агент, що контролює в'язкість, який може бути зшитим поліакрилатом, таким як карбомер, у кількості 0,1-0,2 %; і воду в потрібній кількості. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають за вагою: 0,05 % галобетазолового матеріалу; 3,5 % діізопропіладипату; 10 % октилдодеканолу; 1 % цетилового ефіру поліетиленгліколю 1000; 1 % поверхнево-активного агента, такого як полоксамер 407; 2 % цетилового спирту; 0,66 % стеарилового спирту; 0,15 % консерванту, такого як парабеновий консервант, наприклад пропілпарабен і/або бутилпарабен; 10 % пропіленгліколю; 2,5 % гліцерину; луг, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію й т.п., у кількості, яка є достатньою для доведення рн композиції в діапазоні приблизно 5-6,5; факультативно, агент, що контролює в'язкість, який може бути зшитим поліакрилатом, таким як карбомер, у кількості 0,15 %; і воду в потрібній кількості. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де зазначена місцева композиція на основі лосьйону являє собою емульсію типу "масло-в-воді" із краплями, що мають середній розмір часток у діапазоні 0,1-50 мкм і розподіл розмірів часток у діапазоні 0,1-50 мкм. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де зазначена місцева композиція на основі лосьйону являє собою емульсію типу "масло-в-воді" із краплями, що мають середній розмір часток у діапазоні 1-10 мкм і розподіл розмірів часток у діапазоні 0,15-15 мкм. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазолу пропіонат і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирнийспирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат, де зазначена місцева композиція на основі лосьйону являє собою емульсію типу "масло-в-воді" із краплями, що мають середній розмір часток у діапазоні 1,5-7 мкм і розподіл розмірів часток у діапазоні 0,175-10 мкм. У даному винаході запропоновані способи лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають місцеве введення пацієнтові, який потребує цього, стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом. Відповідно до аспектів даного винаходу зазначена місцева композиція на основі лосьйону упакована в контейнер, що придатний для зберігання й доставки зазначеної композиції. Контейнер, що придатний для зберігання й доставки стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом факультативно може бути зроблений з феросплаву, алюмінію, скла, пластика або їхні комбінації і може також мати одне або більш ніж одне захисне покриття. Контейнер, що підходить для зберігання й доставки стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом факультативно може мати щонайменше два окремих відсіки, де зазначена стабільна при зберіганні місцева композиція на основі лосьйону за даним винаходом знаходиться в одному із зазначених відсіків. У даному винаході запропоновані способи лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають місцеве введення пацієнтові, що потребує цього, стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, де пацієнту пропонують додатково підготувати область для обробки шляхом очищення придатною композицією, що містить поверхнево-активну речовину. У даному винаході запропоновані способи лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають місцеве введення пацієнтові, який потребує цього, стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, де зазначене лікування є настільки ж ефективним для зниження трансепідермальної втрати води, як композиція на основі крему, крем Ultravate®, у порівнянні з голеною шкірою в якості контрольною. У даному винаході запропоновані способи лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, які включають місцеве введення пацієнтові, який потребує цього, стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, де зазначене 4 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування є ефективним для підвищення рівня гідратації поверхні шкіри, що вимірюється апаратом для виміру провідності Skicon-200, і де зазначене поліпшення спостерігається через 2 години після обробки й/або через 4 години після обробки. У даному винаході запропоновані способи одержання стабільної при зберіганні місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, що включають наступні етапи: готування водної фази, що включає першу частину компонентів зазначеної місцевої композиції на основі лосьйону; підтримка зазначеної водної фази при температурі в діапазоні 40-50 °C; готування масляної фази, що включає другу частину компонентів зазначеної місцевої композиції на основі лосьйону; додавання зазначеної масляної фази до зазначеної водної фази в умовах перемішування при температурі приблизно 40-50 °C, щоб одержати емульсію; охолодження зазначеної емульсії до температури приблизно 25-35 °C; і доведення рН зазначеної емульсії до рН у діапазоні 5,0-6,5, переважно 5, 2-6,2. Короткий опис графічних матеріалів Фіг. 1 являє собою графік, що показує результати аналізу провідності шкіри за допомогою Skicon-200, що порівнюють композицію на основі лосьйону з галобетазолу пропіонатом за даним винаходом (лосьйон НВР) і крем Ultravate®. Фіг. 2 являє собою графік, що показує результати аналізу втрати води шкірою, що порівнюють композицію на основі лосьйону за даним винаходом (лосьйон НВР) і крем Ultravate®. Докладний опис винаходу Терміни в однині, використовувані в даному документі, не призначені для обмеження й включають множину, якщо явно не зазначене інше або якщо це явно не суперечить контексту. Композиції У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування захворювань або станів шкіри, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазоловий матеріал, що містить галобетазол і/або його фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або сольват; і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат. У даному винаході запропоновані стабільні при зберіганні місцеві композиції на основі лосьйонів для лікування захворювань або станів шкіри, що відповідають на кортикостероїди, які включають галобетазоловий матеріал, що містить галобетазолу пропіонат; і/або його фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або сольват; і фармацевтично прийнятний носій, що включає: (а) один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, (b) один або більш ніж один поліоловий зволожувач і (с) діізопропіладипат. Один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, включений у композиції за даним винаходом, має лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, що містить 6-22 атома вуглецю. Відповідно до деяких аспектів даного винаходу один або більш ніж один жирний спирт і/або один або більш ніж один алкоксилований жирний спирт, включений у композиції за даним винаходом, має лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, що містить 10-18 атомів вуглецю. У деяких випадках жирний спирт може включати спирт із довгим ланцюгом, наприклад лауриловий спирт, міристиловий спирт, цетиловий спирт, стеариловий спирт і октилдодеканол, використовувані окремо або в комбінації. Фахівцям у даній області будуть очевидні й інші жирні спирти. У препаратах даного винаходу композиції також можуть включати алкоксиловані форми жирних спиртів; і в конкретних випадках вони будуть включати етоксиловані жирні спирти й/або пропоксиловані жирні спирти. Включені етоксиловані жирні спирти мають лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, що містить 6-22 атома вуглецю й у середньому 1-40 етиленоксидних груп. Необмежуючими прикладами етоксилованих спиртів, включених у композиції за даним винаходом, є етоксилат лаурилового спирту, етоксилат міристилового спирту, етоксилат цетилового спирту, етоксилат стеарилового спирту, етоксилат октилдодеканолу, а також їхні суміші. Компонент композиції поліоловий зволожувач функціонує як зволожувач для шкіри й може містити такі матеріали як гліцерин, пропіленгліколь, бутиленгліколь, дипропіленгліколь, пентиленгліколь, гексиленгліколь, поліетиленгліколь і т.п.; і ці поліолові матеріали можуть бути використані в препаратах за даним винаходом або окремо, або в комбінації. У конкретних втіленнях даного винаходу вищевказані інгредієнти присутні в конкретних співвідношеннях. У зв'язку із цим жирні спирти й алкоксиловані жирні спирти збирацько 5 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вважаються жирноспиртовими ексципієнтами, а поліоли збирацько відносяться до зволожувачів. У конкретних композиціях за даним винаходом відношення жирноспиртових ексципієнтів до зволожувачів і до діізопропіладипату (DIA), як правило, становить за вагою 3060 жирноспиртових ексципієнтів: 30-60 зволожувачів: 5-15 DIA. Відповідно до аспектів місцевих лосьйонів за винаходом відношення жирних спиртів і алкоксилованих жирних спиртів до зволожувачів і до діізопропіладипату становить за вагою 39-48:39-50:10-15. У деяких конкретних випадках ці співвідношення становлять 44-46 жирноспиртових ексципієнтів: 40-43 зволожувачів: 11-13 DIA за вагою. Ілюстративна композиція даного винаходу має наступне співвідношення за вагою: жирноспиртові ексципієнти 46: зволожувачі 42: DIA 12. Препарати, засновані на цих співвідношеннях, також будуть включати галобетазоловий матеріал і можуть також включати допоміжні інгредієнти, такі як консерванти, запашники, барвники, агенти, що регулюють в'язкість і т.п. Прикладами неіонних поверхнево-активних агентів, включених у місцеві композиції на основі лосьйону за даним винаходом, є складні ефіри жирних кислот і алкоксилованих жирних спиртів, але не обмежуються ними. Один або більш ніж один додатковий поверхнево-активний агент факультативно може бути включений у місцеві композиції на основі лосьйону за даним винаходом. Включений поверхнево-активний агент може бути аніонним, катіонним або неіонним поверхнево-активним агентом. Пропоксиловані поліоксиетиленові ефіри, такі як полоксамер 407, є не обмежуючими прикладами додаткових неіонних поверхнево-активних агентів, включених у місцеві композиції на основі лосьйону за даним винаходом. Один або більш ніж один консервант факультативно може бути включений у місцеві композиції на основі лосьйону за даним винаходом. Прикладами включених консервантів можуть бути парабени, такі як метилпарабен, етилпарабен, бутилпарабен і гептилпарабен, але не обмежуються ними. У рамках даного винаходу також передбачені інші ексципієнти, використовування яких у виготовленні місцевих композицій добре відоме. Ці інші матеріали включають, наприклад, такі, які перераховані в поточному виданні Ingredients Buyers Guide, опублікованому Personal Сазі Products Council, 1101 17th Street, NW, Suite 300, Washington D.C. 20036-4702, повний вміст якого включено шляхом посилання. Як правило, препарати за даним винаходом включають агент для доведення рн, необхідний для підтримки рн продукту на рівні у звичайному інтервалі 4,0-6,5 під час виробництва й, зокрема, рн на рівні приблизно 5,2-6,2. Таке доведення рн здійснюють шляхом застосування основних матеріалів, таких як солі амонію; солі лужних металів, у тому числі солі натрію й калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію й магнію; солі органічних основ, такі як солі дициклогексиламіну; метил-D глюкамін; аміни, амінокислоти, такі як аргінін, лізин і т.п., і солі амінокислот. Доведення рн також може бути досягнуто використанням азотвмісних матеріалів, таких як кватернізовані сполуки, а також неорганічних матеріалів, таких як гідроксиди натрію, калію й амонію. В'язкість композицій за даним винаходом перебуває в діапазоні 10-70000 сП. Як добре відомо в даній галузі, склад на основі лосьйону являє собою емульсію, текучу при кімнатній температурі. Лосьйон тече при кімнатній температурі й приймає форму контейнера, коли він поміщений у контейнер при кімнатній температурі. Лосьйон підкоряється закону Ньютона або демонструє поводження псевдопластичного потоку, і, як правило, придатний для зовнішнього нанесення на шкіру. Навпроти, креми й мазі не є текучими, не течуть при кімнатній температурі й не будуть приймати форму контейнера при приміщенні їх у контейнер при кімнатній температурі. Крем являє собою емульсію, напівтверду лікарську форму, яка, як правило, містить більше 20 % води й летучих речовин і/або менше 50 % вуглеводнів, восків або поліолів в якості носія. Дозована форма крему, як правило, використовується для зовнішнього нанесення на шкіру або слизуваті оболонки. Крем не тече при низькій напрузі зрушення й, як правило, демонструє поводження пластичного потоку. Відсоток води й летучих речовин у таких препаратах вимірюється в аналізі втрати при висушуванні, у якому зразок нагрівають при температурі 105 °C до досягнення постійної маси. Кімнатна температура визначається як температура в діапазоні 20-25 °C. Як зазначено в Wound Саre, Lippincott Williams and Wilkins; Ed. Patricia Nale; 2007, page 190, креми вважаються більш окклюзивними, ніж лосьйони. Креми не повинні застосовуватися так часто, як лосьйони, і, як правило, вони вважаються кращими для запобігання втрати вологи через випаровування. Дивно й зненацька, що композиції на основі лосьйону за даним винаходом статистично невідмітні від складу на основі крему, крему Ultravate, в аналізах трансепідермальної втрати води в порівнянні з контролем, див. фіг. 2. Склад крему Ultravate®, відомий у даній галузі, включає 0,05 % вага/вага галобетазолу пропіонату, 3 % вага/вага 6 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ізопропілізостеарату, 2 % вага/вага ізопропілпальмітату, 3 % вага/вага стеарету-213, 6 % вага/вага цетилового спирту, 2 % вага/вага гліцерину, 0,05 % вага/вага Kathon CG і 0,2 % вага/вага Germall II, див. патент США № 5326566. Один або більш ніж один агент, що регулює в'язкість, може бути включений для одержання потрібної в'язкості. Приклади регулюючих в'язкість агентів, які можуть бути включені, містять один або більш ніж один зшитий поліакрилат, такий як карбомер, але не обмежуються ним. Карбомери також функціонують як стабілізатори емульсії. Виявлено, що композиції за даним винаходом демонструють дуже гарну стабільність в умовах зберігання. Як відомо в даній галузі, галобетазолу пропіонат може деградувати в умовах зберігання, і деякі із продуктів розкладання або домішки, що утворюються таким чином, включають: дифлоразону 17-пропіонат; дифлоразону 21-пропіонат; дифлоразону 17-пропіонат, 21-мезилат; дифлоразону 17-пропіонат, 21-ацетат; галобетазолу Δ16 аналог; галобетазолу спіроаналог; і B16AN. Місцеві лосьйони за даним винаходом стабільні при зберіганні, так що рівень деградації галобетазолового матеріалу після зберігання протягом шести місяців при 40 °C становить менш 1,5 % від загальної кількості галобетазолового матеріалу, що містився в них у момент виробництва, рівень деградації галобетазолового матеріалу після зберігання протягом 26 місяців при 30 °C становить менш 1 % від загальної кількості галобетазолового матеріалу, що містився в них у момент виробництва, а рівень деградації галобетазолового матеріалу після зберігання протягом 30 місяців при 25 °C становить менш 3 % від галобетазолового матеріалу, що містився в них у момент виробництва. Кількість продуктів розпаду галобетазолового матеріалу, таких як продукти деградації галобетазолу пропіонату, безпосередньо пов'язана з рівнем деградації галобетазолового матеріалу. Таким чином, місцеві лосьйони за даним винаходом є стабільними при зберіганні, так що кількість продуктів розпаду галобетазолового матеріалу після зберігання протягом шести місяців при 40 °C становить менше 1,5 % від загальної кількості галобетазолового матеріалу, що містився в них у момент виготовлення, кількість продуктів розпаду галобетазолового матеріалу після зберігання протягом 26 місяців при 30 °C становить менше 1 % від загальної кількості галобетазолового матеріалу, що містився в них у момент виробництва, а кількість продуктів деградації галобетазолового матеріалу після зберігання протягом 30 місяців при 25 °C становить менше 3 % від галобетазолового матеріалу, що містився в них у момент виробництва. Стабільність при зберіганні місцевих лосьйонів за даним винаходом може бути продемонстрована в аналізі кількості галобетазолового матеріалу, такого як галобетазол пропіонат, і/або в аналізі кількості одного або більш ніж одного продукту розпаду галобетазолового матеріалу, наприклад, кількості продуктів розпаду галобетазолу пропіонату. У деяких конкретних випадках лосьйон за даним винаходом є емульгованим препаратом, що містить краплі масляної фази, дисперговані у водній фазі, і краплі мають середній розмір часток у діапазоні 0,1-50 мкм, а в більш конкретних випадках середній розмір часток у діапазоні від приблизно 1 до 10 мкм. У деяких конкретних випадках середній розмір краплі становить від приблизно 1,5 до 7 мкм. Місцеві композиції на основі лосьйону за даним винаходом звичайно містять краплі, що мають розмаїтість розмірів часток у діапазоні 0,1-50 мкм, наприклад, у діапазоні 0,15-15 мкм, а в конкретних аспектах у діапазоні 0,175-10 мкм. Відповідно до аспектів місцевих лосьйонів даного винаходу краплі мають середній розмір часток у діапазоні 0,1-50 мкм і розподіл розмірів часток у діапазоні 0,1-50 мкм, а в більш конкретних випадках середній розмір часток у діапазоні від приблизно 1 до 10 мкм і розподіл розмірів часток у діапазоні 0,15-15 мкм. У деяких конкретних випадках середній розмір часток краплі становить від приблизно 1,5 до 7 мкм і розподіл розміру часток у діапазоні 0,175-10 мкм. Є велика кількість складів, які можуть бути виготовлені за даним винаходом. У таблиці 1 нижче перераховані композиційні діапазони для одного з таких складів. Таблиця 1 Компонент Діізопропіладипат Октилдодеканол, NF Цетет 20 Полоксамер 407, NF Цетиловий спирт, NF % вага/вага 1-5 % 5-15 % 0,5-2,0 % 0,5-2,0 % 1-3 % 7 UA 115073 C2 Продовження таблиці 1 Стеариловий спирт, NF Пропілпарабен, NF Бутилпарабен, NF Гліцерин, USP Пропіленгліколь, USP Карбомер гомополімер, NF Гідроксид натрію, NF Галобетазол Пропіонат, USP Очищена вода, USP 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0,3-2,0 % 0,05-0,2 % 0,02-0,1 % 1-5 % 5-15 % 0,1-0,2 % При необхідності доведення рН 0,02-0,1 % До 100 % У цій композиції цетет 20 являє собою цетиловий ефір поліетиленгліколю 1000 і може бути заміщений іншими подібними матеріалами. Полоксамер 407 являє собою конкретний гідрофільний неіонний поверхнево-активний агент, що включає триблоксополімер, що складається із центрального гідрофобного блоку поліпропіленгліколю, фланкованого двома гідрофільними блоками поліетиленгліколю. Можуть бути використані інші такі поверхнево-активні агенти. Даний препарат також включає парабени, зокрема, пропілпарабен і бутилпарабен; і, як відомо в даній галузі, ці матеріали є антимікробними агентами, які функціонують як консерванти. Композиція також включає карбомер 980, що є зшитим поліакрилатним гелеутворюючим агентом, а також можуть бути використані інші подібні агенти, що контролюють в'язкість. Композицію переважно доводять до рн у діапазоні 5-6,5, а в конкретних прикладах до 5,26,2, і це може бути досягнуто використанням лугу, наприклад, гідроксиду натрію, гідроксиду калію й т.п. Як обговорювалося вище, місцеві композиції на основі лосьйонів за даним винаходом можуть бути виготовлені у вигляді емульгованих матеріалів; і в стандартній процедурі виготовлення одну частину компонентів розчиняють у воді, одержуючи водну фазу. Цю фазу звичайно підтримують при підвищеній температурі в діапазоні 50-70 °C. Другу частину компонентів використовують для одержання неводної масляноїфази, і цю масляну фазу потім змішують із водною фазою в умовах, які будуть сприяти створенню емульсійної структури. Це змішування виконують при підвищеній температурі, як правило, знову при температурі в діапазоні 50-70 °C. Після змішування композицію охолоджують із утворенням загущеного емульгованого лосьйону. Способи лікування Способи й місцеві композиції на основі лосьйонів за даним винаходом придатні для застосування в лікуванні дерматозів, що відповідають на кортикостероїди. Способи лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, запропоновані в даному документі, включають місцеве введення пацієнтові, який потребує цього, місцевої шкірної композиції на основі лосьйонів за даним винаходом. Конкретні дерматити, що відповідають на кортикостероїди, які лікують із використанням способів і місцевих композицій на основі лосьйонів за даним винаходом, включають, але не обмежуються ними: дерматит, включаючи, але не обмежуючись ними, атопічний дерматит, себорейний дерматит і контактний дерматит; псоріаз; екземи, включаючи, але не обмежуючись ними, атопічну, інфантильну й дископодібну екземи; простий лишай; червоний плоский лишай; реакції на укуси комах і павуків; пітницю, рожевий лишай, еритему й сверблячку. Способи й місцеві композиції на основі лосьйонів за даним винаходом можуть бути використані для профілактики, а також для ослаблення ознак і/або симптомів дерматозів, що відповідають на кортикостероїди. Термін "лікування", використовуваний стосовно лікування в пацієнта дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, включає: запобігання, інгібування або ослаблення в пацієнта дерматозу, що відповідає на кортикостероїди, наприклад, уповільнення прогресування дерматозу, що відповідає на кортикостероїди, і/або зменшення або ослаблення ознак і/або симптомів дерматозу, що відповідає на кортикостероїди. Терапевтично ефективна кількість місцевої композиції на основі лосьйонів за даним винаходом являє собою кількість, яка сприятливо впливає на дерматоз, що відповідає на кортикостероїди, у пацієнта, якого лікують. Наприклад, терапевтично ефективна кількість місцевої композиції на основі лосьйонів за даним винаходом є ефективною для зниження 8 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявленої сверблячки і/або запалення в пацієнта, якого лікують від дерматозу, що відповідає на кортикостероїди. Пацієнтів визначають як таких, що мають дерматоз, що відповідає на кортикостероїди, або таких, що мають ризик розвитку дерматозу, що відповідає на кортикостероїди, за допомогою добре відомих медичних і діагностичних методик. Термін "пацієнт" стосується індивідуума, який потребує лікування дерматозу, що відповідає на кортикостероїди. Зокрема, він стосується людини, хоча термін "пацієнт" не обмежується людиною й охоплює ссавців і птахів, таких як, але не обмежуючись ними, примати, кішки, собаки, корови, коні, гризуни, свині, вівці, кози й домашні птахи, а також інші тварини, що потребують лікування дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, спостережувані у ветеринарній практиці. Введення композиції за винаходом може бути гострим або тривалим. Наприклад, місцева композиція на основі лосьйонів, описана в даному документі, може бути введена місцево у вигляді однократної дози або у вигляді декількох доз протягом обмеженого періоду часу, наприклад, декількох годин. Введення може включати множинні дози, що вводяться місцево протягом періоду від декількох днів до декількох років, наприклад, для лікування хронічних дерматозів, що відповідають на кортикостероїди, або множинні короткі курси терапії протягом періоду від декількох місяців до декількох років. Терапевтично ефективна кількість місцевої композиції на основі лосьйонів за даним винаходом буде змінюватися залежно від конкретної використовуваної місцевої композиції на основі лосьйонів, від тяжкості дерматозу, що відповідає на кортикостероїди, який потрібно лікувати, від виду пацієнта, віку й статі суб'єкта й від загальних фізичних характеристик пацієнта, який піддається лікуванню. Фахівець у даній області зможе визначити терапевтично ефективну кількість із врахуванням цих і інших міркувань, звичайних у медичній практиці. У цілому, передбачається, що терапевтично ефективна кількість, яку наносять місцево, буде перебувати в діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до 150 мг/кг маси тіла, при необхідності в діапазоні від приблизно 0,01 до 10 мг/кг, і також, можливо, у діапазоні від приблизно 0,1 до 5 мг/кг. Крім того, доза може регулюватися залежно від того, чи є лікування гострим або тривалим. Лікування пацієнта з дерматозом, що відповідає на кортикостероїди, шляхом місцевого нанесення місцевої композиції на основі лосьйонів за даним винаходом на уражену область є ефективним для зниження трансепідермальної втрати води в ураженій області в діапазоні від більш ніж 0 і до приблизно 100 %. Лікування пацієнта з дерматозом, що відповідає на кортикостероїди, шляхом місцевого нанесення місцевої композиції на основі лосьйонів за даним винаходом на уражену область є ефективним для зниження трансепідермальної втрати води в ураженій області щонайменше на 10 %, у діапазоні від щонайменше 10 % до приблизно 40 % і/або від щонайменше 12 % до 25 %. Лікування пацієнта з дерматозом, що відповідає на кортикостероїди, шляхом місцевого нанесення місцевої композиції на основі лосьйонів за даним винаходом на уражену область є ефективним для підвищення рівнів гідратації поверхні шкіри ураженої області, що вимірюється шляхом визначення провідності й/або ємнісного опору шкіри. Способи й пристрої для визначення провідності й/або ємнісного опору шкіри добре відомі в даній галузі й описані, наприклад, в Clarys Р et al., Skin Res Technol. 2012, 18(3): 316-23. Комерційно доступним пристроєм для виміру провідності шкіри є гігрометр поверхні шкіри Skicon-200. Підвищення рівнів гідратації поверхні шкіри ураженої області спостерігається протягом 2 годин після лікування й/або протягом 4 годин після лікування. Способи лікування за винаходом факультативно можуть включати підготовку області, що піддається лікуванню, шляхом очищення її придатною композицією, яка містить поверхневоактивний агент. Комбіноване лікування Комбінації терапевтичних агентів уводять відповідно до аспектів даного винаходу. Відповідно до аспектів способів даного винаходу пацієнтові з дерматозом, що відповідає на кортикостероїди, місцево вводять місцеву композицію на основі лосьйону за даним винаходом, і пацієнтові вводять щонайменше один додатковий терапевтичний агент для лікування дерматозу, що відповідає на кортикостероїди. В інших аспектах пацієнтові з дерматозом, що відповідає на кортикостероїди, місцево вводять місцеву композицію на основі лосьйону за даним винаходом, і пацієнтові вводять щонайменше два додаткових терапевтичних агенти для лікування дерматозу, що відповідає на кортикостероїди. Термін "додатковий терапевтичний агент" використовується в даному документі для позначення хімічної сполуки, суміші хімічних сполук, біологічної макромолекули, такої як ліпід, 9 UA 115073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вуглевод, нуклеїнова кислота, білок або його частина, наприклад, пептид, антитіло, цитокін або екстракт, виготовлений з біологічних матеріалів, таких як бактерії, рослини, гриби або клітини або тканини тварин, особливо ссавців, які є біологічно, фізіологічно або фармакологічно активною речовиною або речовиною, що діє локально або системно в організмі пацієнта, забезпечуючи сприятливий вплив при лікуванні дерматозу, що відповідає на кортикостероїди. Додаткові терапевтичні агенти, включені в аспекти способів і композицій даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, антибіотики, противірусні агенти, протигрибкові агенти, анальгетики, жарознижуючі агенти, антигістамінні агенти, протизапальні агенти, анксіолітики, цитокіни, нестероїдні протизапальні агенти, стероїди й вазоактивні агенти. Комбіновані способи лікування, що використовують місцеву композицію на основі лосьйону за даним винаходом й один або більш ніж один додатковий терапевтичний агент, можуть демонструвати синергетичні ефекти, наприклад, більший терапевтичний ефект, ніж спостерігався б при застосуванні або місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, або одного або більш ніж одного додаткового терапевтичного агента у вигляді монотерапії. Відповідно до аспектів комбіновані способи лікування включають: (1) фармацевтичні композиції, які включають місцеву композицію на основі лосьйону за даним винаходом в комбінації з одним або більш ніж одним додатковим терапевтичним агентом; і (2) спільне введення місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом з одним або більш ніж одним додатковим терапевтичним агентом, де місцева композиція на основі лосьйону за даним винаходом й один або більш ніж один додатковий терапевтичний агент не були зібрані в одну композицію. При використанні окремих складів місцева композиція на основі лосьйону за даним винаходом може бути введена одночасно, поперемінно, східчасто, до, після або в комбінації із введенням одного або більш ніж одного додаткового терапевтичного агента. Комбіновані способи лікування можуть дозволити зменшити ефективну дозу й збільшити терапевтичний індекс місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом й одного або більш ніж одного додаткового терапевтичного агента, використовуваного в способах за даним винаходом. Додаткові терапевтичні агенти, включені в способи й/або композиції за даним винаходом, описані, наприклад, в Goodman et al., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., McGraw-Hill Professional, 2010. Комерційні впакування Комерційні впакування, запропоновані в даному документі, включають місцеву композицію на основі лосьйону за даним винаходом в контейнері, що придатний для зберігання й доставки місцевої композиції на основі лосьйону. Контейнер, що придатний для зберігання й доставки місцевої композиції на основі лосьйону, може бути будь-якого розміру або форми, які придатні для зберігання й/або доставки місцевої композиції на основі лосьйону, наприклад, він може бути насосом, балоном, банкою, пляшкою, пробіркою, саше або флаконом, але не обмежується ними. Факультативно контейнер може бути виконаний з феросплаву, алюмінію, скла, пластику, полімеру або їхніх комбінацій. Факультативно контейнер також може мати одне або більш ніж одне захисне покриття. Контейнер для місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом може факультативно мати щонайменше два окремих відсіки, де місцева композиція на основі лосьйону знаходиться в одному із зазначених відсіків. Другий терапевтичний агент може знаходитись в другому відсіку, окремо від місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, і може бути виданий для безпосереднього використання, або може бути змішаний з місцевою композицією на основі лосьйону за даним винаходом перед використанням. Наприклад, бар'єр між окремими відсіками може проколюватися або видалятися для змішування місцевої композиції на основі лосьйону й матеріалу в другому відсіку. При іншому застосуванні місцевий лосьйон може бути поданий у комбінації із другим активним фармацевтичним інгредієнтом для великої кількості застосувань, після чого подається тільки місцевий лосьйон або другий активний фармацевтичний інгредієнт. Місцева композиція на основі лосьйону за даним винаходом може бути нанесена на бинт або перев'язний матеріал для застосування в області, яка уражена дерматозом, що відповідає на кортикостероїди. У комерційне впакування можуть бути вкладені інструкції із застосування місцевої композиції на основі лосьйону за даним винаходом, адресовані лікареві й/або пацієнтові. Вкладені інструкції для пацієнта факультативно можуть включати інструкції з підготовки області, що 10 UA 115073 C2 5 10 піддається лікуванню, шляхом очищення її придатною композицією, що містить поверхневоактивний агент. Втілення композицій і способів за даним винаходом проілюстровані в наступних прикладах. Ці приклади наведені тільки з ілюстративною метою й не обмежують обсяг композиції й способів за даним винаходом. Приклади Приклад 1 В одній конкретній процедурі лосьйон одержують за даним винаходом, використовуючи склад з таблиці 2. Список у таблиці 2 є конкретною композицією, заснованою на діапазонах, зазначених вище. Таблиця 2 Компонент Діізопропіладипат Октилдодеканол, NF Цетет-20 Полоксамер 407, NF Цетиловий спирт, NF Стеариловий спирт, NF Пропілпарабен, NF Бутилпарабен, NF Гліцерин, USP Пропіленгліколь, USP Карбомер гомополімер, NF Натрію гідроксид, NF Галобетазол пропіонат, USP Очищена вода, USP Загальний % Теоретична загальна маса 15 20 25 30 35 40 % вага/вага 3,50 % 10,00 % 1,00 % 1,00 % 2,00 % 0,66 % 0,10 % 0,05 % 2,50 % 10,00 % 0,15 % 0,012 % 0,05 % 68,978 % 100 % Кількість 105,0 г 300,0 г 30,0 г 30,0 г 60,0 г 19,8 г 3,0 г 1,5 г 75,0 г 300,0 г 4,5 г 0,36 г 1,5 г 2069,34 г 3000,0 г У цій процедурі водну фазу одержують змішуванням води із гліцерином і пропіленгліколем. Потім ці матеріали перемішують при температурі приблизно 65 °C. Друга суміш містить DIA, октилдодеканол, цетет-20, полоксамер 407, цетиловий спирт, стеариловий спирт, парабени й галобетазол. Цю суміш перемішують при температурі приблизно 65 °C протягом періоду часу, достатнього для розчинення галобетазолового матеріалу. Отримані водні й масляні фази поміщають в емульгатор з високим зусиллям зсуву й змішують зі швидкістю приблизно 6000 обертів за хвилину, одержуючи гомогенізовану суміш. Додають карбомер, потім ще раз проводять змішування високого зсуву, а потім нейтралізацію основою. Отриману суміш охолоджують в умовах перемішування до температури приблизно 30 °C під вакуумом, після чого виготовлення завершують. Ясно, що фахівцям у даній галузі будуть очевидні модифікації й варіації цієї процедури. Приклад 2 Була проведена серія досліджень, щоб оцінити властивості й переваги композицій за даним винаходом. Ці дослідження були проведені з використанням емульгованого препарату на основі лосьйону, що має склад відповідно до таблиці 2, виготовленого у відповідності з процедурою, викладеною вище. У першому дослідженні ефективність композиції відносно гідратації шкіри визначали з використанням апарата Skicon-200, що визначає чисту зміну провідності шкіри залежно від часу, що пройшов після нанесення матеріалу. Композиції за даним винаходом порівнювали з виробничим стандартом (кремом Ultravate®) і з контрольним зразком (голеною шкірою). Отримані дані підсумовані на фіг. 1. Як видно на фіг. 1, провідність шкіри дуже швидко збільшувалася в часовій точці "2 години" для композиції за даним винаходом в порівнянні із кремом Ultravate® і контролем. У точці "4 години" видно, що провідність шкіри із кремом Ultravate® зросла, у той час як з композицією за даним винаходом впала, хоча вона все ще вище, ніж із кремом Ultravate®. У точці "6 годин" шкіра з композицією за даним винаходом й шкіра із кремом Ultravate® мають схожу провідність. Дані експерименту й фіг. 1 ясно показують, що композиція за даним винаходом дуже швидко сприяє зволоженню шкіри, тоді як дія крему Ultravate® щодо цього є й більше повільною, і меншою за значенням. Ці дані підтверджують, що композиція за даним винаходом дає стійкий терапевтичний ефект зі 11 UA 115073 C2 5 швидким початком. Це несподіване відкриття було підтверджено в обох часових точках, через 2 і 4 години, коли провідність галобетазолового лосьйону була статистично значно (р крем Ultravate р0,05 а b 10 15 20 25 30 35 40 45 b 6 годин р>0,05 р