Похідні 2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та лікарський засіб

1 Производные 2,3-бензодиазепина формулы Т 2 R и R , одинаковые или различные, обозначают водород, Сі 6-алкил, нитро, галоген, циано, группу -NR8R9, -О-С14-алкил, -CF3, ОН или Сі 6алканоилокси, R3 и R4, одинаковые или различные, обозначают водород, галоген, Сі є-алкокси, гидрокси, тиоцианато, Сі 6-алкилтио, циано, COOR , PO3R13R14, Сі 6-алканоил, Сі є-алканоилокси, C-z є-алкинил, в случае необходимости замещенный Сі 4-алкокси или фенилом, Сгє-алкенил в случае необходимости замещенный Сі 4-алкокси или фенилом, Сі 6алкил, в случае необходимости замещенный галогеном, гидрокси, Сі 6-алкокси, Сі є-тиоалкилом, группой NR °R11, Сз 7-Циклоалкил, арильный остаток, представляющий собой моноили бициклический остаток с 5-12 атомами в цикле и, в случае необходимости, моно-, ди- или тризамещенный галогеном, Сі 4-алкокси или Сі 4алкилом, или гетероарильный остаток, представляющий собой моно- или бициклический остаток с 5-12 атомами в цикле и содержащий 1-3 N-, Ои/или S-атома и, в случае необходимости, моно-, ди- или тризамещенный галогеном, Сі 4-алкокси или Сі 4-алкилом, R8 и R9, одинаковые или различные, обозначают водород, Сі 6-алкил или группу-СО-Сі 6-алкил, R1 и R11, одинаковые или различные, обозначают водород, Сі 6-алкил или Сі є-алканоил или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать дополнительно атом кислорода, серы или азота и быть замещенным, R , R , R одинаковы или различны и обозначают Н или Сі 6-алкил, X обозначает водород или галоген, Y обозначает Сі 6-алкокси, или X и Y вместе обозначают -O-(CH2)n-O-, n равно 1, 2 или 3 и А вместе с азотом образует насыщенный или ненасыщенный пятичленный гетероцикл, который может содержать 1-3 атома азота, и/или один атом кислорода, и/или одну или две карбонильные группы, или их изомеры или физиологически приемлемые соли 2 Соединения формулы 1 по п 1 , представляющие собой 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло[4,5п][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-циклопропил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11Н[1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-этил-11Н[1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-циклопропил-11Н[1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-цилклопропил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5 О 1 Ю (О ю 56157 п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-циклопропил-5-(4-аминофенил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-этил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8,9-диметил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-2-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(4-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(2-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 2,3-диметил-8-метокси-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-(2-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-(4-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-этил-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-метил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин 3 Лекарственное средство, содержащее соединение формулы І по п 1 в эффективном количестве 4 Способ получения соединения формулы 1 по п 1, в котором соединение общей формулы II X Y где R1, R2, X и Y имеют указанное выше значение, циклизуют путем взаимодействия a ) Z' = -CH=CH-COOCi 6-алкил с борантриметиламиновым комплексом и бортрифторидэфиратом до получения соединений с А в значении -(СН2)з- и -(СН2)2-СО-, р) Z' = -CH=N-NH2 в присутствии сульфата меди до получения соединений с А в значении =СНN=N-, у) Z' = -S-Ci 4-алкил с гидразингидратом и ангидридами кислот или гидразидами кислот до получения соединений с А в значении =N-N=CR3-, 5) Z' = -S-C1 4-алкил с а-аминоацеталями до получения соединений с А в значении =N-CR3=CR4-, s ) Z' = -СН2ОН переводят в -CH2NH2, ацилируют и циклизуют в соединения с А в значении =СНN=CR36 Способ получения соединения формулы п 1, в котором соединение формулы V S X 1 ? где R , R , X и Y имеют указанное выше значение, циклизуют путем взаимодействия a ) Z = -COOCi 6-алкил с R3-N=C=O до получения соединений с А в значении -CO-NR3-CO-, р) Z = -СН2ОН или -CH2NHR3 с фосгеном до получения соединений с А в значении -СН2-О-СО- или -CH2-NR3-CO-, у) Z = -СН2ОН с R3-CO-R4 до получения соединений с А в значении -CH2O-CR3R4, где R3 и R4 имеют указанное выше значение 5 Способ получения соединения формулы I по п 1, в котором соединение формулы III или IV по 1 ? где R , R , X и Y имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с ааминоацеталями, а-аминокеталями, H2N-CH2C = C-R3 или аммиаком и а-галогенкетонами и затем, если необходимо, нитрогруппу R1 и/или R2 восстанавливают, аминогруппу ацилируют или алкилируют, или переводят в галоген или гидроксигруппу, или цианогруппу, или дезаминируют, или X одновременно с восстановлением нитрогруппы или после этого дегалогенируют, или водород замещают галогеном или галоген заменяют другим галогеном, -POsR13R14, цианогруппой, Сі єалканоилом, Сі є-алканоилокси, гидрокси, в случае необходимости замещенным С2 6-алкинилом, в случае необходимости замещенным С2 єалкенилом, в случае необходимости замещенным Сі 6-алкилом, Сі 6-алкокси, CF3, Сі є-тиоалкилом, 12 COOR , или Y переэтерифицируют, или изомеры разделяют или образуют соли 7 Производные 5Н-2,3-бензодиазепина формулы На, их изомеры и соли 56157 в качестве промежуточных соединении 8 Производные 5Н-[2,3]-бензодиазепина формулы IVa, их изомеры и соли Y R 1 На 1 ? где R , R , X и Y имеют указанное выше значение и Z" обозначает -СН2ОН, -СНО, -СОО-Сі 6-алкил, алкил, и R CH2NHR' или имеет указанное выше значение, Данное изобретение относится к новым производным 2,3-бензодиазепина, их получению и применению в качестве лекарственных средств Уже известно, что избранные производные 2,3-бензодиазепина обладают модуляторной активностью в отношении рецепторов хисквалата и благодаря этому свойству пригодны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы Было обнаружено, что производные 2,3бензодиазепина согласно данному изобретению пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, причем эти соединения отличаются улучшенными свойствами по сравнению с указанным уровнем техники Данное изобретение относится к соединениям формулы I (I), Т 2 R и R , одинаковые или различные, обозначают водород, Сі 6-алкил, нитро, галоген, циано, группу -NR8R , -О-С1 4-алкил, -CF3, ОН или Сі 6алканоилокси, R3 и R4, одинаковые или различные, обозначают водород, галоген, Сі є-алкокси, гидрокси, тиоцианато, Сі є-алкилтио, циано, COOR12, 13 14 POsR R , Сі 6-алканоил, Сі є-алканоилокси, в случае необходимости замещенный Сі 4-алкокси или фенилом, Сгб-алкинил, в случае необходимо 1 ? где R , R , X и Y имеют указанное выше значение и Z" обозначает -СН 2 ОН, -СНО, -СОО-Сі 6-алкил, 1 6 CH2NHR3 или ^ ^ - ^ ' алкил, и R3 имеет указанное выше значение, в качестве промежуточных соединений сти замещенный Сі 4-алкокси или фенилом, С2 6алкенил, в случае необходимости замещенный галогеном, гидрокси, Сі є-алкокси, Сі єтиоалкилом, NR -R Сі є-алкил, Сз 7-циклоалкил или в случае необходимости замещенный арильный или гетероарильный радикал, R8 и R9, одинаковые или различные, обозначают водород, Сі 6-алкил или группу -СО-Сі 6алкил R ° и R11, одинаковые или различные, обозначают водород, Сі 6-алкил или Сі-6-алканоил или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать дополнительно атом кислорода, серы или азота и быть замещенным, 19 1Т 1Д R , R , R одинаковы или различны и обозначают Н или Сі 6-алкил, X обозначает водород или галоген, Y обозначает Сі 6-алкокси или X и Y вместе обозначают-О-(СН2)п-О-, п равно 1, 2 или 3 и А вместе с азотом образует насыщенный или ненасыщенный пятичленный гетероцикл, который может содержать 1-3 атома азота и/или один атом кислорода, и/или одну или две карбонильные группы, или их изомерам или физиологически переносимым солям Под ал килом следует понимать неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пен-тил, изопентил или гексил R3 и R4 в значении С2 6-алкенила содержат, по меньшей мере, одну двойную связь и представляют собой, например, винил, пропенил, бутен-1ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2,2-диметилбутен-1ил, З-метилбутен-1-ил, гексен-1-ил Если R3 или R4 обозначает С2 6-алкинил, то присутствует, по 56157 8 меньшей мере, одна тройная связь, как, наприизомеров мер, в радикалах этинил, пропинил, бутин-1-ил, Если А образует вместе с атомом азота ненапентин-1-ил, пентин-2-ил, З-метилбу-тин-1-ил, гексыщенный 5-членный гетероцикл, то в 4син-1-ил Алкенильный и алкинильный радикалы положении 2,3-бензодиазепиново-го остатка нет могут быть замещенными, например, Сі 4-алкокси хирального атома углерода, но присутствует экзоили фенилом, который может быть замещен галоциклическая двойная связь Ненасыщенный 5геном При наличии галогени-рованного алкильночленный гетероцикл может быть частично ненаго радикала он может один раз или несколько раз сыщенным или ароматическим Предпочтительны галогенированным или пергалогенированным, как, гетероароматы с 1-3 атомами азота, где А имеет, например, CF3 например, следующее значение ,3 Под галогеном следует понимать, смотря по обстоятельствам, фтор, хлор, бром или иод 3 4 Арильныи или гетероарильныи остаток R и R может быть одинаково или различно моно-, диили тризамещенным галогеном, Сі 4-алкокси или Сі 4-алкилом Арильныи и гетероарильныи радикалы могут Rl .К присутствовать в виде моно- или бицикла и соили держать 5-12 атомов в цикле, предпочтительно 59 атомов в цикле, как, например, фенил, бифенил, Физиологически переносимые соли образуютнафтил, инденил в качестве арильного радикала и ся из неорганических и органических кислот Притиенил, фурил, пиранил, пирролил, пиразолил, годны такие неорганические кислоты, как, наприпиридил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, мер, галогенводородные кислоты, такие как изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,3,4хлористоводородная кислота, бромистоводородоксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазолил-5-ил, 1,2,4ная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, оксадиазол-3-ил, хинолил, изохинолил, бенили органические кислоты, такие как, например, зо[1]тиенил, бензофуранил в качестве гетероаалифатические или ароматические моно-или дирильного радикала с 1-3 гетероатомами, такими карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислокак сера, кислород и/или азот В качестве предта, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумапочтительных можно было бы назвать 2-тиенил, 3ровая кислота, янтарная кислота, молочная тиенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил кислота, винная кислота, лимонная кислота, щаи фенил велевая кислота, глиоксиловая кислота или сульфоновые кислоты, например, Сі &,Под циклоалкилом имеют в виду, смотря по алкилсульфоновые кислоты, такие как метанобстоятельствам, циклопропил, циклобутил, циксульфоновая кислота, или необязательно замелопентил, циклогексил и циклогептил, в частности, щенные галогеном или Сі 4-алкилом бензолсульСз 5-Циклоалкил фоновые кислоты, такие как пВ качестве алканоильных радикалов пригодтолуолсульфокислота ны, смотря по обстоятельствам, неразветвленные Соединения формулы I включают также все или разветвленные алифатические остатки карвозможные стереоизомеры и их смеси, такие как боновых кислот, такие как формил, ацетил, продиастереомеры, рацематы и энантиомеры пионил, бутаноил, изопропилкарбонил, капроил, валероил,триметилацетил и др Предпочтительны соединения общей формулы I, где R2 обозначает водород Если R10 и R11 вместе с атомом азота образуСоединения общей формулы I, а также их фиют гетеро-цикл, то в качестве примеров могут зиологически переносимые соли благодаря их быть названы пиперидин, пирролидин, тиоморфонеконкурентному ингибированию АМРАлин, гексагидроазепин, морфолин, пипера-зин, рецепторов применимы в качестве лекарственных имидазолин, гексагидродиазепин Если гетеросредств Благодаря своему действию соединения цикл является замещенным, то может 1-2 раза данного изобретения пригодны для лечения забоприсутствовать заместитель, например, как в слулеваний, которые обусловлены гиперактивностью чае N-метилпиперазина, N-фенилпиперазина, 2,6возбуждающих аминокислот, таких как, например, диметилморфолина глутамат или аспартат Поскольку новые соединеЕсли А образует вместе с атомом азота нания действуют как неконкурентные антагонисты сыщенный гетероцикл, то он может быть замещен возбуждающих аминокислот, они пригодны, в чапо атомам углерода или по дополнительному атостности, для лечения таких заболеваний, которые му азота В этом случае А обозначает, например опосредованы рецепторами возбуждающих амиСз-алкилен, который может быть замещен R3 и R нокислот, в частности, АМРА-рецептором и у которого 1, 2 или 3 алкиленовых группы могут быть заменены кислородом, карбонилом или Фармакологическую эффективность соединеNR3-, как например, -(CH2)3-CH2-NR3-CH2-, CH2-Oний формулы I определяли при помощи описанСН2-, СНз-О-СО-, -CH2NR-CO-, -CO-NR-СО- или ных ниже тестов CH2-O-CR3R4, причем карбонильная группа связаСамцов мышей NMRI с весом 18-22г содержа4 на с атомом азота бензодиазепина и R и R предли при контролируемых условиях (6 00 -18 00 часов почтительно обозначают Сі 4-алкил Эти соединесвет^емнота, при свободном доступе к корму и ния формулы I содержат хи-ральный центр в 4воде) и распределение на группы рандоположении 2,3-бензодиазепинового остатка и момизировали Группы состояли из 5-16 животных гут существовать в виде рацемата или оптических Наблюдение животных проводили между б 00 и 56157 10 тения в качестве лекарственных средств их готовят в форме фармацевтического препарата, который наряду с активным веществом в эффективном количестве содержит пригодные для энтерального или парентерального введения фармацевтические органические или неорганические носители, как например, воду, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т д Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например, в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, или в жидкой форме, например, в виде растворов, суспензий или эмульсий Кроме этого, они необязательно содержат вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы Для парентерального применения особенно Результаты этого опыта показывают, что сопригодны инъекционные растворы или суспензии, единение формулы I и его кислотно-аддитивные в частности, водные растворы активных соединесоли влияют на функциональные нарушения ний в полигидроксиэтоксилированном касторовом АМРА-рецепторов Поэтому они пригодны для масле приготовления лекарственных средств для симВ качестве системы носителей могут также птоматического и профилактического лечения использоваться поверхностно-активные добавки, заболеваний, которые обусловлены изменением такие как соли желчных кислот или животные или функции комплексов АМРА-рецептор растительные фосфолипиды, а также их смеси, а также липосомы или их компоненты Лечение соединениями данного изобретения тормозит или замедляет возникающие вследствие Для перорального применения особенно призаболевания клеточные повреждения и функциогодны таблетки, драже или капсулы с тальком нальные нарушения и уменьшает возникающие и/или углеводородным носителем или связующим, вследствие этого симптомы таким, как например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал Соединения могут примеСогласно изобретению, эти соединения приняться также в жидкой форме, например, в виде меняются для лечения нейрологических и психисока, к которому необязательно добавляют податрических расстройств, которые провоцируются слащивающее вещество избыточной стимуляцией АМРА-рецепторов К нейрологическим заболеваниям, которые можно Дозирование активного вещества может варьлечить функционально и профилактически, отноироваться в зависимости от способа введения, сятся, например, нейродегене-ративные нарушевозраста и веса пациента, типа и тяжести заболения, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцвания, подвергаемого лечению, и подобных факгеймера, Хорея Хангтингтона, амиотрофический торов Суточная доза составляет 0,5-1000мг, боковой склероз и оли во по нто-мозжечковая дегепредпочтительно 50-200мг, причем эта доза монерация Согласно изобретению, эти соединения жет предоставляться в виде отдельной одноразомогут применяться для предупреждения постишевой дозы, или может быть разделена на две или мической гибели теток, гибели теток после несколько доз в день травмы мозга, при ударе (инсульте), гипоксии, Получение соединений согласно данному кислородной недостаточности и гипогликемии и изобретению осуществляется, например, таким для лечения старческой деменции, деменции при образом, что СПИДе, нейрологических симптомов, которые свяа) соединение общей формулы II заны с ВИЧ-инфекциями, мультиинфарктнои деменции, а также эпилепсии и мышечных спазмов К психиатрическим заболеваниям относятся фобии, шизофрения, мигрень, болевые состояния, а также нарушения сна и симптомы отмены после (II), злоупотребления наркотическими веществами, например, при отмене алкоголя, кокаина, бензодиазепинов или опиатов Кроме того, эти соединения могут найти применение в предупреждении развития привыкания во время долгосрочного лечения седативными лекарственными средствами, Т 2 такими как, например, бензодиазепины, барбитуR , R , X и Y имеют указанное выше значение, раты и морфин Кроме того, эти соединения могут циклизуют путем взаимодействия использоваться в качестве анестезирующих a) Z - COOCi б-алкил с R3-N=C-0 до получения средств (наркоза), обезболивающих средств и соединений с А в значении -CO-NR3-COпротиворвотных средств р) Z - СН2ОН или -CH2NHR3 с фосгеном до получения соединений с А в значении -СНг-О-СОДля применения соединений данного изобреили -СНз-NR-СОии 13 ч АМРА вводили инъекцией в левый желудочек мозга свободно подвижных мышей Аппликатор состоял из полой иглы с приспособлением из нержавеющей стали, которое ограничивало глубину инъекции до 3,2мм Аппликатор был подключен к инъекционному насосу Инъекционную иглу вводили перпендикулярно поверхности черепа согласно координатам Montemurro и Dukelow Животных наблюдали до возникновения тонических или тонических судорог до 180 секунд Клонические движения, которые продолжались более 5 секунд, считались судорогами Начало тонических судорог использовали в качестве конечной точки для определения порога судорог Дозу, которая необходима для повышения или понижения порога судорог на 50% (THRDso), определяли в 4-5 экспериментах THRDso и доверительную границу определяли регрессионным анализом 12 11 56157 3 4 Взаимодействие алкильных радикалов, где Z у) Z - -СН2ОН с R -CO-R до получения соеди3 3 3 4 = -COO-Ci 6-алкил, с R -N=C=O в апротонных раснений с А в значении -CH2O-CR R , где R и R творителях, таких как га-логенированные углевоимеют указанное выше значение, дороды, при комнатной температуре или при поЬ) соединение формулы III или IV вышенной температуре приводит к соединениям 3 формулы I с А в значении -CO-NR -CO- Если соединения формулы II, где Z = -СН2ОН или -СН23 NHR , подвергают взаимодействию с фосгеном в присутствии третичных аминов в инертных растворителях, в случае необходимости таких, как ИЛИ гапогенированные углеводороды, получают соединения формулы I с А в значении -СНгО-СО3 или -CH2-NR -CO Если соединения формулы II, где Z = -СЬЬОН, IV 1 2 подвергают взаимодействию с карбонильными где R , R , X и Y имеют указанное выше знасоединениями в присутствии кислот, таких как чение, циклизуют путем взаимодействия соляная кислота, получают в качестве продукта a) Z - -СН=СН=СООСі 6-алкил с боранциклизации соединения формулы I, где А обознатриметиламиновым комплексом и бортрифторичает -CH2O-CR3R4 дэфиратом до получения соединений с А в значеЕсли 2,3-бензодиазепин содержит в 4нии -(СН2)з- и (СН2)2-СОположении формильную группу, то он может быть Р) Z - -CH=N-NH2 в присутствии сульфата превращен, например, в реакции Виттига обычмеди до получения соединений с А в значении ным путем в соединение формулы III, где Z обо=CH-N=Nзначает СН-СН-СОО-Сі 6-алкил у) Z - -S-Ci 4-алкил с гидразингидратом и анПри обработке полученного сложного эфира гидридами кислот или гидразидами кислот до поакриловой кислоты борантриметиламиновым комлучения соединений с А в значении =N-N=CR3плексом и бортрифторидэфиратом в галогениро5) Z - -S-Ci 4-алкил с а-аминоацеталями до ванном углеводороде, таком как дихлорметан, получения соединений с А в значении =Nполучают соединения формулы I с А = -(СЬЬЬ- и CR3=CR4(СНгЬ-СО-, которые могут быть разделены колоQ Z = CH2OH переводят в CH2NH2, ацилируют ночной хроматографией При взаимодействии и щклизуют до получения соединений с А в значеформилированного в 4-положении 2,3-бензодиании =CH-N=CR3-, зепина с гидразингидратом получают соответстс) соединение формулы V, вующее производное гидразона, которое растворяют в полярном растворителе и смешивают с раствором сульфата меди в воде Получают продукт циклизации соединений формулы I, где А обозначает CH-N=N где R1, R2, X и Y имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с ааминокислотами, а- амин оке талями, НгІЧ-СНг^СR3 или аммиаком и а-галоген кетонам и и затем, если желательно, нитрогруппу R1 и/или R2 восстанавливают, аминогруппу ацилируют или алкилируют или переводят в галоген или гидрокси или циано-группу или дезаминируют или X одновременно с восстановлением нитрогруппы или после этого дегалогенируют или водород замещают галогеном или галоген заменяют другим галогеном, 13 14 -PO3R R , цианогруппой, Сі є-алканоилом, Сі єалканоилокси, гидрокси, необязательно замещенным С2 6-алкинилом, необязательно замещенным Сг б-алкенилом, необязательно замещенным C-z єалкилом, Сі 6-алкокси, CF3, Сі є-тиоалкилом, COOR12 или Y переэтерифицируют или изомеры разделяют или образуют соли Присоединение конденсацией гетероцикла осуществляют целенаправленно в 4-положении подходящим образом замещенных 2,3бензодиазепинов При взаимодействии соединения формулы III или IV, где Z обозначает Сі 4-алкил-З-, с гидразидами кислот в присутствии кислоты, например, сульфоновой кислоты, в органическом растворителе получают соединения формулы I, где А обозначает -N-N=CR3- Реакцию можно также проводить таким образом, что ажилтиопроизводное нагревают в органическом растворителе с гидразингидратом и затем подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты до получения желаемого продукта При нагревании метилтиопроизводного бензодиазепина с а(-аминоацеталями H2N-CR3H-CH(О-алкил)2, H2N-CH2CR4- (О-алкил)2 или H2NCR3H-CR4-(O-anKnn)2 в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, получают соединения формулы I с А в значении =N-CR3CH-, =N-CH-CR4или =N-CR3=CR4Те же самые соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V с соответствующим а-аминоацеталем NH2CHR3-CR4(Oalk)2 в случае необходимости в растворителях, таких как Cellosolv®, путем пропускания инертного газа, такого, как например, аргон или азот, для удаления сероводорода или в присутствии улавливателей серы, таких, как например, оксид ртути Под радикалом (Oalk)2 следует понимать открытые или - иногда более пред 14 13 56157 почтительно -также циклические ацетали или кеметиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, по тали Соединения формулы I могут быть также варианту Шоттена-Баумана в водном растворе получены согласно известному в литературе спопри слабощелочном рН или взаимодействием с собу путем взаимодействия соединений формулы ангидридом в уксусной кислоте 3 V с пропаргиламинами b^N-Cbb-C^CR (Eur J Введение галогенов хлора, брома или иода Med Chem 30, 429 (1995) или Ann Chem 1987, через аминогруппу может осуществляться, напри(2), 103) мер, по Сандмееру, взаимодействием солей диазония, образующихся промежуточно с нитритами, Соединения формулы I получают также взаис хлоридом меди (I) или бромидом меди (І) в примодействием соединения формулы V с аммиаком сутствии соответствующей кислоты, такой как сов растворителях, таких как метанол или ляная кислота или бромистоводородная кислота, Cellosolv®, в случае необходимости под давлениили с йодидом калия Вместо солей диазония моем или при добавлении улавливателя серы, такогут иногда также использоваться триазены При го как трифлат серебра или оксид ртути, до полуиспользовании органического эфира азотистой чения соответствующего имина и затем кислоты могут быть также введены галогены, наподвергают взаимодействию с а-галоген кетонам и пример, добавлением метилени-одида или тетЕсли Z представляет собой группу СЬЬОН, то рабромметана в растворителе, таком, как наприможно перевести спирт известным способом пумер, диметилформамид Удаление аминогруппы тем взаимодействия, согласно Mitsunobu, в азид может быть осуществлено либо взаимодействием или фталимид Азид может быть превращен сос органическим эфиром азотистой кислоты в тетгласно известным из литературы способам при рагидрофуране, либо с фосфористой кислотой, в помощи восстановителя или при помощи трифеслучае необходимости, при добавлении оксида нилфосфина в амин Фталимид может быть также меди (I) превращен в амин обработкой гидразином Ацилирование амина удается хлоридами или ангидридами кислот согласно известным способам Последующая циклизация с оксих-лоридом фосфора приводит к образованию соединений формулы I со значением А = CH-N=CR3Восстановление в нитрогруппе проводят в полярных растворителях при комнатной температуре или при повышенной температуре В качестве катализаторов для восстановления пригодны металлы, такие как никель Ренея, или благородные металлы, такие как палладий или платина или также гидроксид палладия, в случае необходимости на носителях Вместо водорода могут известным образом использоваться также, например, формиат аммония, циклогексен или гидразин В качестве восстановителя могут также применяться хлорид цинка-М или хлорид титана-Ill в виде комплексных гидридов металлов, необязательно в присутствии солей тяжелых металлов В качестве восстановителя пригодно также железо В этом случае реакцию проводят в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, или хлорида аммония, в случае необходимости при добавлении растворителя, такого, как например, вода или метанол Если желательно алкилирование аминогруппы, то ее можно алкилировать обычными способами, например, алкилгалогенидами, или по варианту Mitsonubo путем взаимодействия со спиртом в присутствии трифенилфосфина и эфира азодикарбоновой кислоты, или амин подвергают восстановительному аминированию альдегидами или кетонами, в случае необходимости друг за другом, с двумя различными карбонильными соединениями, причем получают смешанные производные [Литература, например, Verardo et al , Synthesis (1993), 121, Synthesis (1991), 447, Kawaguchi, Synthesis (1985), 701, MICOVIC et al , Synthesis (1991), 1043] Ацилирование аминогруппы осуществляют обычным способом, например, галогенидом кислоты или ангидридом кислоты, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как диме-тиламинопиридин, в растворителях, таких как Введение фтора удается, например, при помопщ реакции Бальца-Шиманна тетрафторбората диазония или поJ Fluor Chem 76, 1996, 59-62 посредством диазотирования в присутствии HF х пиридина и последующего выпаривания, в случае необходимости, в присутствии источника ионов фторида, такого, как например, фторид тетрабутиламмония Замену аминогруппы гидроксигруппой проводят согласно известным из литературы способам, предпочтительно, переведением в триазен и последующей обработкой сильнокислым ионообменником (согласно Tetr Letters 1990, 4409) Введение галогенов в аннелированное кольцо проводят согласно известным из литературы способам, например, взаимодействием с N-бром- или N-иодсукцинимидом в полярных растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, или также взаимодействием с йодистой кислотой и иодом по Lieb Ann Chem 634, 84, (1960) Обмен галогена в аннелированном кольце осуществляют согласно известным в литературе способам, в случае необходимости, при катализе тяжелыми металлами, например, соединениями палладия (II) или палладия (0) при помощи оловоорганических или борорганических соединений, Сгє-алкина, Сгє-алкена, ди- или моноалкилфосфита, цианида в растворителях, таких как толуол, тетрагидрофурал или диметилформамид (М Kosugi et al , Chem Lett 7, 1225, 1984) Иногда необходимо добавлять основание, такое как триэтиламин или карбонат натрия, и иногда сокатализатор, такой, как например, иодид меди (I) Галоген, такой как бром или иод, может также подвергаться взаимодействию с солями меди, такими как цианид меди (I) (введение нитрильной группы), ацетат меди (введение алканоилоксигруппы), алкоголят натрия в присутствии иодида меди (I) (введение алкоксигруппы) или смесь иодида меди (I) и трифторацетата натрия (введение трифторметильной группы) Галоген можно также подвергать, например, 16 15 56157 взаимодействию с бутиллитием при температурах диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин от 0°С до -78°С в растворителях, таких как эфир 1,0г (3,1ммоль) 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Нили тетрагидрофуран, при добавлении, в случае 1,3-диок-соло[4,5-п] [2,3]бензодиазепина (French необходимости, комплексообразующих агентов, Patent №2566774) растворяют при 90°С в 15мл таких кактетраметилэтилендиамин, а также обмеДМФ Добавляют 0,38г (3,4ммоль) SeO2 и перену галогена на металл, и затем известным из лимешивают в течение 40 минут при 90°С После тературы образом улавливать электрофильными отфильтровывания твердых веществ продукт соединениями, такими, как например, диметилосаддают 100мл воды, неочищенный продукт отформамид, алкилгалогениды, такие как иодиды фильтровывают, промывают водой и сушат Поили хлориды, или альдегиды лучают 1,04г соединения После очистки колоночной хроматографией (силикагель, элюент Смеси изомеров могут быть разделены на бен зол/эти л ацетат 20 1) и последующего суспенэнантиомеры обычными способами, такими, как дирования кристаллического соединения в этанонапример, кристаллизация, хроматография или ле получают 0,52г (50%) продукта Точка плавлесолеобразование ния 228-230°С (разложение) Получение солей осуществляют обычным образом путем смешивания раствора соединения В 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9формулы I с эквивалентным количеством или с дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-п] [2,3]бензодиазепин избытком кислоты, которая, в случае необходимоСуспензию 7,0г (20,7ммоль) полученного сости, находится в растворе, и отделения осадка гласно стадии А альдегида в 420мл этанола охлаили обработки раствора обычным образом ждают при перемешивании до 20°С и смешивают с 7,84г (0,21 моль) NaBH4 Реакционную смесь наЕсли получение исходных соединений не опигревают в течение 1 часа до кипения, затем смесано, они являются известными или аналогичнышивают с активированным углем и проводят ми известным соединениям фильтрование при нагревании Растворитель удаДанное изобретение включает в себя также ляют, остаток помещают в дихлорметан, обрабасоединения формул Па и Ilia, их изомеры и соли тывают и получают 6,37г (90%) неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле со смесью бензол/эти л ацетат 1 1 в качестве элюента Получают 5,46г (77%) чистого продукта с точкой плавления 132-134°С С 8-гидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-п] [2,3] бензодиазепин 1,0г (2,9ммоль) полученного согласно стадии В спирта растворяют в 40мл дихлорметана и где R , R , X и Y имеют указанное выше значение смешивают с 0,5мл (8,8ммоль) метилизоцианата Раствор оставляют стоять в течение 3 дней при комнатной температуре и затем концентрируют Z" обозначает -СН 2 ОН, -ОНО, -COO-Ci Кристаллический остаток суспендируют в 10мл 3 алкил, CH2NHR , этанола и нагревают до кипения Получают 1,02г имеет указанное выше значение, которые пред(87%) желтого продукта с точкой плавления 242ставляют собой ценные промежуточные продукты 243°С (разложение) для получения фармакологически эффективных II) соединений Превращение этих промежуточных 5-(4-аминофенил)-8-гидроксиметил-7соединений в активные вещества происходит сометилкарбонил-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5гласно вышеописанным способам п][2,3] бензодиазепин Получение промежуточных продуктов осущеСуспензию 1,02г (2,56ммоль) 8ствляют согласно известным и описанным здесь гидроксиметил-7-метил-карбамоил-5(4способам Если 2,3-бензодиазепин содержит в нитрофенил) -8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло [4,5положении 4 метильную группу, она может быть п][2,3]бензодиазепина (Стадия С) в 40мл этанола окислена до формила, например, при помощи смешивают при перемешивании с 0,45мл SeO2 Если желательно, формильная группа мо(Эммоль) 98% гидразингидрата и катализатором жет быть восстановлена до -СЬЬОН или окислена Ренея (RaNi) Спустя 30 минут катализатор отдо карбоксильной группы, которая может быть фильтровывают и раствор концентрируют Остазатем этерифицирована, или формильная группа ток перекристал-лизовывают в этаноле и получаможет быть превращена в CH2NHR3 или подвергют 0,83г (88%) продукта с точкой плавления 136нута реакции Виттига 138°С Нижеследующие примеры приведены для III) разъяснения способа данного изобретения 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3Получение исходных соединений диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин I) 2,5г (7,41ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)8-гидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(49Н-1,3-диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепина (I, Станитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-п] дия А) суспендируют в смеси ТГФ вода 1 1 и при [2,3] бензодиазепин перемешивании и охлаждении до 20°С смешиваА 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3ют с 0,14г (3,7ммоль) бораната натрия Спустя 45 18 17 56157 минут раствор фильтруют и из фильтрата осажруксусной кислоты Добавляют 6,3мл (40ммоль) дают неочищенный продую" 130мл воды Получатриэтилсилана и перемешивают в течение 24 чают 2,35г продуїсга, который перекристаллизовысов при комнатной температуре Затем смешивавают из смеси 6,3мл диметилформамида и 1,3мл ют с 30мл дихлорметана и при перемешивании и воды Получают 1,97г (78%) соединения заголовка охлаждении ледяной водой добавляют раствор сточкой плавления 175°С (разложение) 12,3г НагСОз в 60мл воды Полученный после обработки остаток обрабатывают 20мл метанола и Пример 1 получают 2,85г (96%) соединения, указанного в 9-метил-5-(4-нитрофенид)-11Н-1,3заглавии, сточкой плавления 161-164°С диоксодо[4,5-гі]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин8,10(9Н,10аН)-дион D Q 9-метил-5-(4-нитрофенид)-11 Н-1,3-диоксоло [4,5-п] имидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин-8,10(9Н, 10аН)-дион 0,85г (2,3ммоль) полученного согласно стадии С соединения растворяют в 30мл дихлорметана и дают реагировать в течение 3 недель при комнатной температуре с 1,0мл (17,5ммоль) метилизоцианата Растворитель сливают и остаток очищают кипячением с метанолом После отсасывания получают 0,77г (84%) продукта с точкой плавления 242-244°С (разложение) Пример 2 5-(4-аминофенил)-9-метил-11 Н-1,35-(4-нитрофенил)-9Н-[1,3-]диоксоло[4,5диоксодо[4,5-п]имидазо[3,4-с] [2,3]бензодиазепинп][2,3]бензодиазепин-8-карбоновая кислота 8,10(9Н, 10аН)-дион К раствору 3,0г АдІЧОз в воде (50мл) добавляют 42мл 4% раствора NaOH К гетерогенной Q смеси медленно добавляют раствор 3,0г 8формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5Ы[2,3]бензодиазепина в 120мл диоксана и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 25°С После добавления активированного угля смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме при 50-60°С, полученную суспензию разбавляют водой и охлаждают После выдерживания в течение ночи ее отфильтровывают, осадок промывают 2 х 10мл ледяной воды и получают 1,94г натриевой соли, которую растворяют в горячей воде и после охлаждения подкисляют 1мл 0,61г (1,55ммоль) полученного согласно Приуксусной кислоты После фильтрования и промымеру 1 нитросоединения восстанавливают смесью вания водой получают 1,66г (53%) продукта с точRaNi/гидразингидрат в смеси дихлормекой плавления 196-198°С (разложение) тан/метанол 2 1 Катализатор отфильтровывают, В раствор концентрируют, кристаллический остаток 8(метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-9Нпромывают водой и получают 0,54г (54%) целево1,3-диоксоло[4,5-п] [2,3]бензодиазепин го соединения с точкой плавления > 270°С (раз8,0г (22,0ммоль) полученного согласно стадии ложение) А соединения суспендируют в 390мл метанола и Пример 3 после добавления 4,2мл (34,4ммоль) бортрифто9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10а,11ридэфирата смесь нагревают в течение 3 часов с тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло[4,5-і]имидазо[3,4обратным холодильником Растворитель сливают, с][2,3]бензодиазепин-8-он остаток помещают в дихлорметан и 100мл 10% M e раствора ЫагСОзи перемешивают в течение 30 -к минут Полученный после обработки (здесь и в последующих примерах "обработка" означает органическую фазу промывают водой, фильтруют и концентрируют) неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент бен зол/эти л ацетат 20 1) и получают 3,86г (46%) соединения, указанного в заголовке, с точкой плавления 235-238°С (разложение) С 8-(метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-8,9дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-п] [23]бензодиазепин Суспензию 2,94г (8,0ммоль) полученного согласно стадии В соединения в 30мл дихлорметана соединяют при перемешивании с 15мл трифто 8-[(метилимино)метил]-5-(4-нитрофенил)-9Н1,3-диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин 2,0г (5,9ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)9Н-1,3-диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепина растворяют в 100мл смеси дихлорметан-метанол 1 1, смешивают с 40мл 33% раствора метиламина в 20 19 56157 этаноле и выдерживают в течение 24 часов при комнатной температуре Затем растворитель сливают и остаток кипятят с 25мл этанола После фильтрования получают 1,95г (93%) целевого соединения с точкой плавления 245-247°С (разложение) В 5,5г (15,7ммоль) полученного согласно стадии А имина суспендируют в 800мл этанола и соединяют порциями при перемешивании с 26мл концентрированной HCI К полученному раствору доМетил-3-[5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3бавляют 13,6г (О.Збммоль) ЫаВЬЦ на протяжении 1 диоксоло[4,5-п][2,3] -бензодиазепин-8-ил]часа небольшими порциями Смесь перемешивапропенолат ют в течение 30 минут, фильтруют, концентрируют К раствору 4,0г (11,8ммоль) 8-формил-5-(4фильтрат и очищают остаток колоночной хроматонитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5графией с метанолом в качестве элюента Полуп][2,3]бензодиазепина в 200мл смеси дихлорметачают 3,67г (66%) 8-[(метилимино)метил]-5-(4на и метанола 1 1 добавляют последовательно нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-п] при перемешивании 1,9мл (13,6ммоль) триэтила[2,3]бензодиазепина с точкой плавления 110мина и 5,64г (1 З.бммоль) бромида метоксикарбо112°С нилметилтрифенилфосфония После 2 часов при комнатной температуре растворитель суспензии С удаляют, остаток суспендируют в 70мл этанола и 9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10а,11фильтруют После трехкратного промывания 10мл тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло[4,5-1]имидазо[3,4этанола и трехкратного промывания 50мл воды и с][2,3]бензодиазепин-8-он последующего высушивания отобранных твердых К охлаждаемому и перемешиваемому раствовеществ получают 4,44г (95%) метил- 3- [5- (4ру 1,05г (З.Оммоль) метиламинометильного сонитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-п] единения, полученного на стадЬи В, и 0,99мл [2,3]бензодиазепин-8-ил]-пропенолата с точкой (7,2ммоль) триэтиламина в 15мл дихлорметана плавления > 260°С добавляют по каплям 2,26мл (З.бммоль) 15,6% раствора фосгена в толуоле Смесь перемешиваВ ют в течение 2 часов и концентрируют досуха 5-(4-нитрофенил)-9, 10, 10а,11-тетрагидро-8НОстаток обрабатывают водой и получают 1,08г 1,3-диоксоло [4,5-п]пирроло[1,2-с] неочищенного продукта, который очищают кипя[2,3]бензодиазепин чением в 10мл этанола После отсасывания полуК суспензии 9,0г (22,9ммоль) полученного сочают 0,96г (84%) целевого соединения с точкой гласно стадии А соединения в сухом дихлорметаплавления 252-255°С не (660мл) добавляют 2,22г (30,4ммоль) боранПример 4 триметиламинового комплекса и при сильном пе5- (4-аминофенил) -9-метил-9, 10, 10а, 11ремешивании добавляют по каплям 5,0мл тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с] (40,6ммоль) бортрифторидэфирата После пере[2,3] бензодиазепин мешивания в течение ночи смесь соединяют с 300мл 10% раствора ЫагСОз, отделяют органическую фазу и обрабатывают обычным образом Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент бензол этилацетат 4 0,5) Получают 0,72г (9%) целевого соединения с точкой плавления 170-172°С (разложение) Пример 6 5-(4-нитрофенил)-9, 10, 10а, 11 -тетрагидро8Н-1,3-диоксоло[4,5-п]пирроло[1,2NH, с][2,3]бензодиазепин[4,5-п]8-он 0,38г (1,0ммоль) нитросоединения Примера 3 восстанавливают в 20мл метанола RaNi и гидразингидратом аналогично примеру 2 После кипячения с этанолом получают 0,25г (71%) целевого соединения с точкой плавления 280-289°С (разложение) Пример 5 5- (4-нитрофенил)-9, 10, 10а, 11-тетрагидро8Н-1,3-диоксоло[4,5-п]пирроло[1,2с][2,3]бензодиазепин NO, При хроматографировании полученного согласно Примеру 5 неочищенного продукта на силикагеле с полярной смесью этилацетат бензол 4 1 в качестве элюента получают 1,26г (15%) целевого соединения сточкой плавления 251-253°С (разложение) 56157 22 21 Пример 7 5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксодо[4,51][1,2,3]триазоло[4,3-с] [2,3]бензодиазепин 5- (4-аминофенил) -9, 10, 10а, 11-тетрагидро8Н-1,3-диоксоло[4,5-п]пирроло[1,22,0г (5,7ммоль) полученного согласно стадии с][2,3]бензодиазепин[4,5-п]8-он А соединения растворяют при слабом нагревании в смеси ТГФ-метанол 1 1 и при перемешивании соединяют с раствором 7,0г CuSCVSbbO в 190мл воды После 30 минут органический растворитель удаляют и остаток растворяют в хлороформе и воде Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют Получают после перекристаллизации из смеси ДМФ и воды 10 1 1,33г (67%) целевого соединения сточкой плавления 257-258°С (разложение) 0,68г (1,94ммолъ) нитросоединения Примера 5 восстанавливают в метаноле смесью RaNi/гидразингидрат аналогично Примеру 2 Получают после перекристаллизации из смеси 50% этанол/вода 0,48г (77%) целевого соединения с точкой плавления 153-155°С Пример 8 5-(4-нитрофенил)-9, 10, 10а, 11 -тетрагидро8Н-1,3-диоксоло[4,5-п]пирроло[1,2с][2,3]бензодиазепин[4,5-п]8-он Полученное согласно примеру 6 соединение восстанавливают в смеси дихлорметан/метанол 1 1 при помощи смеси RaNi/гидразингидрат аналогично примеру 2 После перекристаллизации из этанола получают 0,8г (80%) целевого соединения сточкой плавления 291-292°С (разложение) Пример 9 5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-і] [1,2,3]триазоло[4,3-с] [2,3]бензодиазепин 8-формил-5- (4-нитрофенил) -9Н-1,3-диоксоло [4,5-п] [2,3] бензодиазепин-гидразон 3,0г (8,9ммоль) 8-формил-4-(4-нитрофенил)9Н-1,3-диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепина суспендируют в 18мл ДМФ и смешивают с 1,3мл (26,7ммоль) 98% гидразингидрата и нагревают в течение 1 часа до 110-120°С После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду, отсасывают и остаток промывают водой и сушат Этот неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ДМФ-вода Получают 2,51г (80%) целевого соединения сточкой плавления 221-223°С (разложение) В Пример 10 5-(4-аминофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5і][1,2,3]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин 1,17г (3,35ммоль) нитросоединения примера 9 восстанавливают в 100мл смеси дихлорметанметанол 1 1 смесью RaNi/гидразингидрат аналогично примеру 2 Получают после кристаллизации из смеси ДМФ-вода (10 1) 0,8г (74%) целевого соединения с точкой плавления >260°С (разложение) Пример 11 10а,11-дигидро-8,8-диметид-5-(4нитрофенил)-10Н-1,3-диоксоло[4,5-п]оксазоло[3,4с][2,3]бензодиазепин 1,87г (5,48ммоль) 8-гидроксиметил-5-(4нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепина растворяют в 25мл ацетона и смешивают с 0,54мл (6,67ммоль) 37% НСІ После 30 минут реакционную смесь охлаждают и гидрохлорид отфильтровывают Суспензию в дихлорметане этой соли встряхивают с 20мл 8% раствора ЫаНСОз до растворения соли Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют Получают после перекристаллизации 1,7г (81%) целевого соединения с точкой плавления 171-173°С Пример 12 5-(4-аминофенил)-10а,11-дигидро-8,8диметил-10Н-1,3-диоксодо[4,5-п]оксазодо[3,4с][2,3]бензодиазепин 23 56157 Аналогично примеру 2 получают из 1,7г (4,46ммоль) соединения примера 11 со смесью RaNi/гидразингидрат в метаноле 1,2г (76%) целевого соединения с точкой плавления 133-135°С (этанол вода 1 1) Пример 13 10а, 11 -дигидро-5-(4-нитрофенил)-1 ОН-1,38-он При перемешивании и охлаждении раствор 1,0г (2,93ммоль) 8-гидроксиметил-5-(4нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепина соединяют последовательно с 0,98мл (7,03ммоль) триэтиламина и 2,23мл (3,5ммоль) 15,6% раствора фосгена в толуоле Затем реакционную смесь нагревают в течение 3 часов при 25°С Осадок неочищенного продукта отделяют, фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают водой Очищенные остатки кипятят с этанолом и получают после отсасывания 0,72г (67%) целевого соединения с точкой плавления >250°С (разложение) Пример 14 5-(4-аминофенил)-10а, 11 -дигидро-1 ОН-1,3диоксоло[4,5-Г1]оксазоло[3,4-с][2,3]бензодиазепин8-он /"-о NH. 0,5г (1,36ммоль) полученного в Примере 13 нитросоединения восстанавливают в ДМФ со смесью RaNi/гидразингидрат аналогично Примеру 2 Неочищенный продукт очищают в 4,5мл горячего этанола и получают 0,49г (85%) целевого соединения с точкой плавления 173-175°С Пример 15 5-(4-нитрофенил)-8-метил-11Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин 24 А 5-(4-нитрофенил)-1,3-диоксоло[4,5-д]изохроман 36,Ог (0,21 ммоль) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этанола подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством 4-нитробензальдегида аналогично О А 105, 1986, 226357 и получают 50,7г (81%) целевого соединения с точкой плавления 149-150°С (этанол) В 4,5-метилендиокси-2-(4-нитробензоил)фенилуксусная кислота 10,0г (33,4ммоль) полученного согласно стадии А изохромана окисляют по Jones до целевого соединения (F Gatta et al , II Farmaco 40, 1985, 942-955) Выход 46%, точка плавления 237-239°С (Methylcellosolve®) С 5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8(9Н)-он 5,0г (15,2ммоль) полученного согласно стадии В соединения в Methylcellosolve® при 110°С подвергают взаимодействию с 5,0мл 98% гидразингидрата в течение 2,5 часов Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане (200мл) и 40% уксусной кислоте (20мл) Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат Добавляют 4,0г (19,4ммоль) 1,3дициклогексилкарбодиимида и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют Оба твердые вещества нагревают с 60мл этанола и затем отсасывают Получают 1,95г (39%) целевого соединения, точка плавления 292-294°С D 5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион 6,5г (20,0ммоль) полученного согласно стадии С соединения и 7,6г (ЗО.Оммоль) пентасульфида фосфора нагревают в 100мл пиридина до 80°С Спустя 1,5 часа реакционную смесь выливают в 400мл воды и рН раствора доводят до 6,5 уксусной кислотой Осадок отфильтровывают, промывают и сушат Получают 4,36г (64%) продукта, точка плавления 257-258°С (ацетон) Аналогичным образом получают согласно стадиям A-D 5-(4-хлорфенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион, 5(4-фторфенил) -7Н-1,3-диоксоло[4,5-п] [2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион, 5-(2-фторфенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8 (9Н)-тион, 5-(3-хлорфенил)-7Н-1,3-диоксоло [4,5п][2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион, 25 56157 26 5-(2-хлорфенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион, 5-фенил-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион Е 8-(метилтио)-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин 2,2г (6,45ммоль) полученного согласно стадии D соединения растворяют в 500мл ацетона и смешивают с 2,22г К2СО3 и 2мл (32ммоль) метиАналогично Примеру 15 получают продукт солиодида Смесь перемешивают приблизительно в гласно стадии F с гидразидом пропионовой кислотечение 2 дней, выливают в воду, отделяют осаты Выход 71%, точка плавления 234-235°С док и промывают его водой После высушивания В основном аналогично получают получают 2,0г (87%) продукта, точка плавления 5-(4-нитрофенил)-8-пропил-11 Н-1,3280-281 °С диоксоло[4,5-п]-[1,2,4]триазоло[4,3Аналогично получают с][2,3]бензодиазепин Л" пл 124-126°С), 5(2-фторфенил)-8(метилтио)-9Н-1,35-(4-нитрофенил)-8-циклопропил-11 Н-1,3диоксоло [4,5-п] [2,3]бензодиазепин диоксоло[4,5-п]-[1,2,4]триазоло[4,3-с] 5(3-хлорфенил)-8-(метилтио)-9Н-1,3[2,3]бензодиазепин Л" пл 154-156°С), диоксоло [4,5-п][2,3]бензодиазепин 5-(4-нитрофенил)-8-н-бутил-11 Н-1,35-(2-хлорфенил)-8-(метилтио)-9Н-1,3диоксоло[4,5-гі]-[1,2,4]триазоло[4,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин с][2,3]бензодиазепин (Т пл 124-125°С), 8-(метилтио)-5-фенил-9Н-1,3-диоксоло[4,55-(4-нитрофенил)-8-метоксиметил-11 Н-1,3п][2,3]бензодиазепин диоксоло[4,5-гі][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3] бензоF диазепин(Тпл 142-143°С), 5-(4-нитрофенил)-8-метил-11 Н-1,35-(4-хлорфенил)-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п] [1,2,4]триазоло[4,3-с] диоксоло[4,5-гі][1,2,4]триазоло[4,3[2,3]бензодиазепин с][2,3]бензодиазепин, 0,53г (1,50ммоль) полученного согласно ста5-(3-хлорфенил)-8-метил-11 Н-1,3дии Е соединения, 0,22г (З.Оммоль) гидразида диоксоло[4,5-п][1,2,4]-триазоло[4,3уксусной кислоты и 0,1 г п-толуолсульфокислоты с][2,3]бензодиазепин, нагревают при перемешивании до 120°С Спустя 5-(4-фторфенил)-8-метил-11 Н-1,345 минут реакционную смесь выливают в воду, диоксоло[4,5-гі][1,2,4]-триазоло[4,3осадок отделяют, промывают водой и сушат Пос][2,3]бензодиазепин, лучают 0,45г (83%) продукта, точка плавления 8-метил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5292-294°С (разложение) гі][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, Пример 16 8-этил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,55-(4-аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3гі][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,38-циклопропил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5с][2,3]бензодиазепин гі][1,2,4]-триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 8-(4-нитрофенил)-5-фенил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-гі]-[1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин Пример 18 5-(4-аминофенил)-8-этил-11 Н-1,3диоксодо[4,5-п][1,2,4]-триазоло [4,3с][2,3]бензодиазепин 0,45г полученного согласно Примеру 15 нитросоединения в метаноле восстанавливают аналогично примеру 2 со смесью RaNi/гидразингидрат и получают 0,40г (97%) продукта, точка плавления 278-280°С (этанол) Пример 17 5-(4-нитрофенил)-8-этил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п] [1,2,4]-триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин Полученное согласно Примеру 17 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 16 Выход 84%, точка плавления 265-266°С (этанол) Аналогично получают 5- (4-аминофенил) -8- пропил- 11 Н-1,3диоксоло [4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин (Т пл 202-203°С, этилаце 27 Описанное в Примере 15Е метилтиопроизводное аналогично Примеру 15F подвергают взаимодействию с гидразидом изонико-тиновой кислоты в ДМФ и концентрированной соляной кислотой в качестве катализатора Выход 76%, точка плавления 305-308°С (разложение) Аналогично получают 5-фенил-8-(4-пиридил)11Н-1,3-диоксоло[4,5-п] [1,2,4]триазоло[4,3-с] [2,3] бензодиазепин Пример 20 5- (4-аминофенил)-8- (4-пиридид)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазодо[4,3с][2,3]бензодиазепин Нитросоединение Примера 19 восстанавливают аналогично Примеру 2 Выход 46%, точка плавления 301-302°С (разложение) Пример 21 5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксило[4,5п][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин 28 56157 тат), 5-(4-аминофенил)-8-циклопропил-11Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин (Т пл 191-192°С, этилацетат/диэтиловый эфир), 5-(4-аминофенил)-8-н-бутил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]-[1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин (Т пл 186-187°С, этилацетат), 5(4-аминофенил)-8-метоксиметил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин (Т пл 261-263°С, этанол), 8-(4-аминофенил)-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло [4,5-п]-[1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин Пример 19 5-(4-нитрофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин N0, 0,53г полученного согласно Примеру 15Е метилтиосоединения аналогично Примеру 15F подвергают взаимодействию с 0,18г гидразида муравьиной кислоты в ДМФ и концентрированной HCI в качестве катализатора После хроматографии на силикагеле со смесью хлороформ метанол 95 5 в качестве элюента получают 0,34г (71%) продукта Точка плавления 182-183°С Аналогично получают 5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3-с] [2,3]бензодиазепин Пример 22 5-(4-аминофенил)-11 Н-1,3-диоксодо[4,5п][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин Полученное согласно Примеру 21 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2 Выход 70% Точка плавления 280-281 °С (этанол) Пример 23 5-(4-нитрофенил)-8-(трифторметил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин 0,53г (1,50ммоль) полученного согласно Примеру 15Е метилтиосоединения нагревают до кипения с 1,5мл гидразин-гидрата в 25мл Methylcellosolve ® После 1 часа растворитель удаляют, остаток помещают в воду и осадок отфильтровывают После высушивания соединение растворяют в дихлорметане и при перемешивании и охлаждении ледяной водой по каплям соединяют с 0,40мл трифторуксусного ангидрида Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа до кипения и затем концентрируют досуха Остаток помещают в толуол, нагревают 20 минут и затем растворитель удаляют После хроматографии на силика-геле со смесью хлороформ метанол 95 5 в качестве элю 29 ента получают 0,27г (43%) продукта Точка плавления 244-246°С (метанол) Аналогично получают 5-фенил-8(трифторметил)-і 1 Н-1,3-диоксоло[4,5п][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин Пример 24 5- (4-аминофенил)-8- (три фтор метил) -11Н1,3-диоксоло [4,5-h][1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин 56157 ЗО Пример 27 6(4-аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11Н[1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин п'Ргор NH, Полученное согласно Примеру 23 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2 Выход 68%, точка плавления 206-208°С (метанол) Пример 25 5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин N0, 0,53г (1,50ммоль) полученного в Примере 15Е метилти-опроизводного нагревают до 120°С с О,Юг п-толуолсульфокислоты и 0,32г (З.ООммоль) аминоацетальдегиддиметилацеталя После 10 часов реакционную смесь выливают в воду и осадившеєся промежуточное соединение отфильтровывают Это соединение растворяют в 20мл смеси концентрированной НСд и этанола 1 1 и нагревают в течение 4 часов до кипения После охлаждения получают гидрохлорид целевого соединения при помощи фильтрования Выход 0,32г (55%), точка плавления 237-239°С По существу аналогичным образом получают 5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепин Пример 26 5-(4-аминофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин Полученное в Примере 25 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 3 Выход 0,2г (76%), точка плавления 264-265°С (этанол) А 3,90г (10.Оммоль) 7-бром-8-метокси-1 -(4нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4она растворяют в безводном пиридине и смешивают с пентасульфидом фосфора (5,70г 25,6ммоль) После 2 часов при 80°С смесь выливают на 450г льда и перемешивают в течение 1 часа Выпавшие кристаллы фильтруют и промывают водой После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,88 г (71%) 7-бром-8-метокси1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-тиона с точкой плавления 245247°С В 2,84г (7,0ммоль) соединения из стадии А растворяют в 10мл безводного ДМФ и 100мл ацетона и после добавления 1,93г (14,0ммоль) карбоната калия и 1,75мл (28,0ммоль) метилиодида смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов Затем ацетон сливают и остаток помещают в 80мл воды Выпавшие кристаллы отсасывают и промывают водой Неочищенный продукт перекристаллизовывают дважды из ацетонитрила Получают 1,68г (57%) 7-бром-8метокси-4-метилтио-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3бензодиазепина сточкой плавления 225-227°С С 1,17г (2,78ммоль) соединения из стадии В растворяют в 40мл безводного ДМФ и смешивают с 0,73г (8,4ммоль) гидразида масляной кислоты, а также 3 каплями концентрированной НСІ Смесь перемешивают в течение 5 часов при 110-115°С Затем смесь выливают на лед (160г) и перемешивают в течение 1 часа Выпавшие кристаллы отсасывают и промывают водой Получают 1,05г (83%) 9-бром-6-(4-нитрофенил)-8-метокси-3пропил-11Н[1,2,4]триазоло[4,3-с] [2,3]бензодиазепина с точкой плавления 233240°С Аналогично получают 8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11Н[1,2,4]триазоло-[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 3-этил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11Н[1,2,4]триазоло-[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 3-циклопропил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)11 Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин D 1,0г (2,2ммоль) соединения из стадии С растворяют в смеси 80мл метанола и Змл воды и после добавления 0,8г 10% Pd/C в качестве катализатора и 0,30г (2,2ммоль) карбоната калия гидрируют в течение - 1 5 часов Затем катализатор отсасывают и фильтрат концентрируют Не 56157 32 31 диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин очищенный продую" перекристаллизовывают из этилацетата (Змл) и получают 0,44г (58%) 6- (4аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11Н.0[1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепина с точкой плавления 192-194°С В основном аналогичным образом получают 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-метил-11Н[1,2,4]триазоло-[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-этил-11Н[1,2,4]триазоло-[4,3-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-циклопропилВосстановление соединения Примера 29 про11 Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин водят согласно Примеру 2 Выход 0,37г (62%), Пример 28 точка плавления 165-166°С 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-метил-11НПример 31 имидазол[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин 8-циклопропил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин NH. Целевое соединение получают из 9-бром-8метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина аналогично Примеру 27D Т пл 190-193°С (этилацетат) Б основном аналогично получают 6-(4-аминофенил)-8-метокси-2-метил-11Нимидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин, т пл 255260°С (этанол) (Исходный материал Примера 39) 6- (4-аминофенил) -8-метокси-З-н-пропил-ИНимидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин, т пл 183185°С (Исходный материал Примера 41) Пример 29 9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепин NO. Суспензию 0,50г (1,47ммоль) 5-(4нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8-тиона (Пример 15D) и 0,42г (2,94ммоль) 2-аминометил-2-циклопропил-1,3диоксолана в 12мл Methylcellosolve ® перемешивают с 0,32г (1,47ммоль) красного оксида ртути в течение 12 часов при 110°С После фильтрования смесь концентрируют до мл и выливают в воду Осадок отсасывают и растворяют в 10мл смеси 1 1 концентрированной соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты и нагревают в течение 1,5 часа до кипения При охлаждении осаждается гидрохлоридная соль целевого соединения Выход 0,35г (56%), точка плавления 223-225°С Пример 32 5-(4-аминофенил)-8-циклопропил-11 Н-1,3диоксодо[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин cvei.Prop 1,70г (4,99ммоль) 5-(4-нитрофенил)-8,9дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепин-8-тиона (Пример 15D) и 1,7г (Ю.Оммоль) 2-(1-аминоэтил)-1,3-диоксолана (Shmzo Kano u a Heterocycles 26, 1987, 2805) перемешивают с 1,08г красного оксида ртути в Меthylcellosolve ® (50мл) и нагревают в течение 36 часов до 120°С Затем смесь фильтруют и концентрируют до объема 5мл Осаждающийся при охлаждении промежуточный продукт отсасывают и растворяют в смеси концентрированной соляной кислоты и этанола 1 1 (25мл) и нагревают до кипения в течение 1,5 часа После охлаждения выделяют гидрохлорид целевого соединения Выход 0,70г (35%), точка плавления 252-254°С Пример 30 5-(4-аминофенил)-9-метил-11 Н-1,3 Полученное согласно Примеру 31 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2 Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент хлороформ метанол 95 5) Выход 0,25г (85%), точка плавления 227-229°С (этанол) Пример 33 8-метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин 33 56157 34 130мл сухого ТГФ при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 1,25мл (8,05ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 7мл ТГФ Смесь перемешивают в течение 24 часов при этой температуре Затем осажденный продукт отсасывают и промывают этанолом Получают 2,87г (80%) целевого соединения, которое можно обрабатывать далее без дополнительной очистки В 8-аминометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин К суспензии 1,10г (2,35ммоль) производного Из 2,0г (5,86ммоль) производного тиона из фталимида из стадии А в 75мл метанола добавПримера 15D и 1,37г (11,71ммоль) 2-аминометилляют 0,60мл (11,7ммоль) 98% гидразингидрата и 2-метил-1,3-диоксолана (Jiro Adachi and Nobuhiro смесь нагревают в течение 3 часов до кипения Sato J Org Chem 37, 1972, 221) с 1,27г После выпаривания остаток растирают с 30мл (5,86ммоль) красного оксида ртути целевое сометиленхлорида и отфильтровывают Фильтрат единение получают аналогично Примеру 31 Выконцентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют деленное промежуточное соединение подвергают добавлением воды После отсасывания получают 5-часовому кипячению в 50мл ледяной уксусной 0,72г (90%) продукта с точкой плавления 143кислоты до образования цикла Затем раствор 146°С, который пригоден для следующей стадии концентрируют досуха и остаток растворяют в без дополнительной очистки 10% растворе карбоната натрия в этилацетате с После концентрирования органической фазы не8-ацетаминометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3очищенный продукт очищают колоночной хромадиоксоло [4,5-Ы[2,3]бензодиазепин тографией (силикагель, элюент хлоро0,72г (2,13ммоль) аминометильного соединеформ метанол 95 5) Выход ния из стадии В растворяют в 6мл уксусного ан0,80г (38%), точка плавления 220-222°С гидрида при 25°С и выдерживают в течение 1 чаПример 34 са Раствор разбавляют ледяной водой (30мл) и 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3перемешивают в течение 2 часов Осажденное диоксоло[4,5-п]имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин вещество фильтруют и после высушивания очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент этиладетат бензол 4 1) После упаривания фракций получают 0,65г кристаллического вещества, из которого после промывания этанолом получают 0,56г (70%) чистого целевого соединения сточкой плавления 205°С (разложение) D 8-метил-5-(4-нитрофенил) -11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин 0,40г (1,05ммоль) ацетамидного соединения Полученное согласно Примеру 34 нитросоиз стадии С суспендируют в 20мл метиленхлориединение восстанавливают аналогично Примеру да и смешивают с 0,48мл (5,3ммоль) оксихлорида 2, Выход 0,51г (68%), точка плавления 283-285°С фосфора Затем смесь нагревают в течение 3 ча(этанол) сов до кипения После концентрирования остаток Пример 35 помещают в метиленхлорид (30мл) и промывают 8-метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3раствором карбоната натрия и водой, сушат, диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин фильтруют и концентрируют Получают 0,38г твердого вещества, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент хлороформ метанол 95 5) Получают 0,32г (84%) целевого соединения с точкой плавления 305-310°С (разложение) Аналогичным образом получают согласно стадиям C-D, причем используемый для ацилирования способ указан после названия соединения в скобках 5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин (муравьиная кислота, DCC), 5-(4-нитрофенил)-8-(фталимидометил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин 5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4К перемешиваемому раствору 2,60г с][2,3]бензодиазепин (муравьиная кислота, DCC), (7,66ммоль) 8-гидроксиметил-5- (4-нитрофенил) 8-циклопропил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,39Н-1,3-диоксоло[4,5-п] [2,3] бензодиазепина (исдиоксоло[4,5-п]-имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин ходное соединение III), 2,11г (8,05ммоль) трифе(хлорангидрид кислоты), нилфосфина и 1,18г (8,05ммоль) фталимида в 5-(4-нитрофенил)-8-н-пропил-11 Н-1,3 35 диоксоло[4,5-И]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин (хлорангидрид кислоты) Пример 36 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин Полученное согласно Примеру 35 нитросоединение (0,30г, 0,83ммоль) восстанавливают аналогично Примеру 2 Получают 0,22г (81%) целевого соединения с точкой плавления 282-284°С (разложение) Аналогичным образом получают 5-(4-аминофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[3,4-с]-[2,3]бензодиазепин, 8-циклопропил-5-(4-аминофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]-имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-н-пропил-11 Н-1,3диоксоло [4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин Пример 37 8-этид-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин 8-азидометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-п] [2,3]бензодиазепин Раствор 3,06г (9,0ммоль) 8-гидроксиметил-5(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепина (исходное соединение III) и 2,58г (0,9ммоль) трифенилфосфина в 100мл сухого тетрагидрофурана смешивают с 13,5мл 1,2 н раствора азотоводородной кислоты в толуоле, затем добавляют раствор 1,74мл (9,9ммоль) диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и смесь перемешивают еще в течение 2 часов Осадившийся продукт отсасывают и промывают тетрагидрофураном и н-гексаном Получают 2,23г (68%) целевого соединения с точкой плавления 198-200°С В 8-этил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин 1,98г (5,4ммоль) соединения из стадии А растворяют в 100мл сухого ТГФ и соединяют с 1,56г (5,94ммоль) трифенилфосфина и перемешивают в течение 4 часов Затем раствор охлаждают до 50°С и добавляют раствор 0,78мл (б.Оммоль) про 56157 36 пионового ангидрида в Змл ТГФ После 1 часа при -50°С смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре После этого реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают 10% раствором карбоната натрия и водой, сушат и выпаривают Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент сначала смесь н-гексан этилацетат 1 1, затем с постоянно растущей долей этилацетата) Получают 1,0г продукта, из которого после кипячения в 5мл этилацетата выделяют 0,75г смеси веществ, которая состоит из целевого соединения и промежуточного соединения 8пропиониламинометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепина Для усиления циклизации указанную выше смесь растворяют в безводном дихлорэтане и после добавления 0,20мл (2,15ммоль) оксихлорида фосфора нагревают до кипения в течение 2 часов Затем охлажденную реакционную смесь промывают раствором карбоната натрия и упаривают досуха Получают 0,65г (33%) целевого соединения сточкой плавления 243-245°С Пример 38 5(4-аминофенил)-8-этил-11 Н-1,3-диоксоло [4,5-п]имидазо-[3,4-с][2,3]бензодиазепин 0,38г (1,0ммоль) полученного согласно Примеру 37 нитросоединения восстанавливают в 10мл смеси 1 1 метиленхлори-да и метанола согласно Примеру 2 Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент хлороформ метанол 95 5) Получают 0,28г (81%) целевого соединения с точкой плавления 135-138°С Пример 39 9-зтил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин '2 Смесь 1,0г (2,82ммоль) 8-метилтио-5-(4нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5п][2,3]бензодиазепина (Пример 15, стадия Е) и 0,74г (5,64 ммоль) 2-(1-аминопропил)-1,3диоксолана (J Org Chem, 21, 1956, 115) в 60мл Methylcellosolve ® перемешивают после добавления каталитического количества п 38 37 56157 толуолсулъфокислоты в течение 48 часов при часов при 110°С промежуточное соединение ста120°С После охлаждения непрореагировавшее дии конденсации очищают колоночной хроматометилтиосоединение отфильтровывают и фильтграфией (силикагель, элюент хлороформ метанол рат концентрируют до объема 10мл После до95 5) Реакцию циклизации осуществляют нагребавления 50мл воды осаждается промежуточное ванием промежуточного продукта в смеси 1 1 уксоединение стадии конденсации и его отсасывасусной кислоты и концентрированной соляной ют Фильтровальный осадок растворяют в 10мл кислоты смеси этанол концентрированная соляная кислоПосле выпаривания получают 0,36г целевого та и нагревают в течение 1,5 часа до кипения Засоединения в виде гидрохлоридной соли Выход тем раствор выпаривают и остаток помещают в 42%, точка плавления 200-201 °С 50мл воды Раствор нейтрализуют карбонатом Аналогично получают натрия и экстрагируют этилацетатом, сушат, 9-бром-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-нфильтруют и концентрируют Остаток очищают пропил-11 Н-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, колоночной хроматог-рафией (силикагель, элюточка плавления 150-162°С ент хлороформ метанол 95 5) Получают 0,38г Пример 42 (36%) целевого соединения с точкой плавления 5-(4-аминофенил)-8-пропил-11 Н-1,3188-190°С диоксодо[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин N. Аналогичным образом получают 9-бром-8метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, т пл 196-200°С 9-бром-8-метокси-2-метил-6-(4-нитрофенил)11 Н-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, т пл 265268°С (этанол) (Исходным материалом является соединение из примера 27В) Пример 40 5-(4-аминофенил)-9-этил-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин Нитросоединение примера 41 восстанавлиN. вают аналогично примеру 2 После перекристаллизации из этанола получают 0,27г (89%) целевого соединения с точкой плавления 175-176°С (из этанола) Пример 43 Хлорид 8-ЭТИЛ-5- (4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4 5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина N. / Нитросоединение примера 39 восстанавливают аналогично примеру 2 в смеси метиленхлорид метанол 1 1 После перекристаллизации из этилацетата получают 0,14г (41%) целевого соединения сточкой плавления 192-194°С Пример 41 Хлорид 5- (4-нитрофенид)-8-пропил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепина N, О. / получают аналогично примеру 41 из 0,68г (2,Оммоль) тиосоединения (пример 15, стадия D) и 0,53г (4,Оммоль) 2-аминометил-2-этил-1,3диоксолана (полученного аналогично J Org Chern , 37 1972, 221) Целевое соединение выделяют в виде гидрохлорида (0,32г) Выход 39%, точка плавления 217-218°С Пример 44 5-(4-аминометил)-8-этил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин N. О Целевое соединение получают из 0,68г (2,0ммоль) тионового соединения (пример 15, стадия D) и 0,58г (4,0ммоль) 2-аминометил-2пропил-1,3-диоксолана (полученного аналогично J Org Chem, 37 1972, 221) и 0,43г (2,0ммоль) красного оксида ртути согласно примеру 29 После 10 / 39 56157 40 получают из нитросоединения примера 43 соАналогично получают гласно примеру 2 Бензоилгидразон 2-гидрокси-4Получают 0,18г целевого соединения Выход метоксибензальдегида 4-бромбензоилгидразон 267%, точка плавления 258-260°С (этанол) гидрокси-4-метоксибензальдегида Пример 45 В Гидрохлорид 8,9-диметил-5-(4-нитрофенил)2-(4-нитробензоид)-4-метоксибензальдегид 11 Н-1,3-диоксодо[4,5-п]имидазо[1,250г 4-нитробензоилгидразона 2-гидрокси-4с][2,3]бензодиазепина метоксибензальдегида помещают в 1,51мл тетрагидрофурана (высушенного с молекулярными ситами) при 8°С и порциями соединяют с 99,4г ацетата свинца(І\/) (85% раствор) По завершении добавления перемешивают в течение 30 минут, отсасывают и фильтрат концентрируют Остаток помещают в этилацетат, последовательно промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют После перекристаллизации из этилацетата получают 22,8г 2-(4нитробензоил)-4-метоксибензальдегида Целевое соединение получают аналогично примеру 29 из 2,0г (5,86ммоль) тиооксосоединения примера 15, стадии D и 1,54г (11,72ммоль) 2(1-аминоэтил)-2-метил-1,3-диоксолана (J Org Chem , 37 1972, 221) с 1,279г (5,86ммоль) красного оксида ртути Стадия конденсации продолжается при 110°С в течение ~ 30 часов Промежуточный продукт очищают хроматог-рафически, как в примере 41, и затем выполняют циклизацию посредством кипячения в 10мл смеси этанолконцентрированная соляная кислота Целевое соединение выделяют в виде гидрохлорида 0,52г (22%), точка плавления 240-243°С Аналогично получают 9-бром-2,3-диметил-8-метокси-6-(4нитрофенил)-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, точка плавления 190-193°С Пример 46 5-аминофенил) -8,9диметил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин Нитросоединение примера 45 восстанавливают согласно примеру 2 Получают 0,33г (75%) целевого соединения с точкой плавления 226227°С (этанол) Пример 47 А 4-нитробензоилгидразоны 2-гидрокси-4метоксибензальдегида 63,4г 4-нитробензгидразида помещают в 2,5л 1-пропанола и смешивают с 53,Зг 2-гидрокси-4метоксибензальдегида и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа После охлаждения на бане со льдом отсасывают Получают 104г 4нитробензоилгидразона 2-гидрокси-4метоксибензальдегида Аналогичным образом получают 2-бензоил-4-метоксибензальдегид 2-(4-бромбензоил)-4-метоксибензальдегид С 1 - мето кс и-2-(4-мето кс и-2-(4нитробензоил)фенил)этилен 10г 2-(4-нитробензоил)-4метоксибензальдегида готовят вместе с 18г хлорида метоксиметилтрифенилфосфония в 400мл толуола и порциями соединяют при охлаждении льдом с 5,9г трет-бутилата калия После перемешивания в течение 1 часа при охлаждении льдом и последующего перемешивания в течение 3,5 часов при комнатной температуре к смеси добавляют 200мл воды, слегка подкисляют 1 н соляной кислотой и трижды экстрагируют этилацетатом Фазы этилацетата промывают раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют Остаток хроматографируют через силикагель со смесью гексан этилацетат 1 1 в качестве элюента Получают 6,9г 1-метокси-2-(4-метокси-2-(4нитробензоил)фенил)этилена в виде смеси Е- и Zформ Аналогичным образом получают 1 -метокси-2-(4-метокси-Ебензоилфенил)этилен 1 -метокси-Е-(4-метокси-Е-(4бромбензоил)фенил)этилен D 2-(4-мето кс и-2-(4нитробензоил)фенил)уксусная кислота 6,9г 1метокси-Е-(4-метокси-Е-(4-нитробензоил)этилена в виде смеси Е- и Z-форм готовят в 310мл тетрагидрофурана и смешивают с 100мл 1 н соляной кислоты После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре разбавляют 300мл воды и тетрагидрофуран отгоняют при 30°С Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют Остаток помещают в 300мл ацетона и при 4°С по каплям соединяют с 11,8мл 8І\І-реагента Jones После завершения добавления перемешивают в течение 2 часов при этой температуре, смешивают с 6мл изопропанола и перемешивают еще в течение 15минут Затем смесь разбавляют водой и ацетон удаляют на роторном испарителе Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом и объединен 56157 42 41 ную органическую фазу промывают водой, сушат бензодиазепин-4-тиона перемешивают в 1,5мл и концентрируют После перекристаллизации из монометилового эфира этиленгликоля (Cellosolve смеси этила цетат/гексан получают 6,3г 2-(4® и 548мг 2-аминометил-2-метил-1,3-диоксолана метокси-2-(4-нитробензоил)фенил) уксусной кипри пропускании аргона в течение 10 часов при слоты 60°С После фильтрования и промывания холодным этанолом и диизопропиловым эфиром полуАналогичным образом получают чают 550мг иминосоединения, которое растворя2-(4-метокси-2-бензоилфенил)уксусную кислоют в 10мл этанола, смешивают с 10мл ту концентрированной соляной кислоты и кипятят с 2-(4-мето кс и-2-(4обратным холодильником в течение 3 часов Его бромбензоил)фенил)уксусную кислоту помещают в воду, доводят до рН 11 и экстрагируЕ ют этилацетатом Фазу этилацетата промывают 8-метокси-1-(4-нитрофенид)-4,5-дигидро-ЗНводой, сушат, фильтруют и концентрируют После 2,3-бензодиазепин-4-он перекристаллизации из смеси этилаце7,8г 2-(4-мето кс и-2-(4тат/диизопропиловый эфир получают 240мг 8нитробензоил)фенил)уксусной кислоты смешиваметокси-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2-с][2,3]ют в 200мл тетрагидрофурана с 2,3мл 80% гидрабензодиазепина с точкой плавления 140°С зингидрата и перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре После выдерживания в течение ночи смешивают с 50мл воды и тетрагидрофуран удаляют на роторном испарителе Осаждающийся гидразид 2-(4-мето кс и-2-(4нитробензоил)фенил)уксусной кислоты (4,9г) отсасывают и перемешивают в 37мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре Его разбавляют 37мл воды и отсасывают Получают 4,37г 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-она сточкой плавления 282°С По существу аналогичным образом, но через смешанный ангидрид кислоты с изобутиловым эфиром хлормуравьинои кислоты получают 8-метокси-1-фенил-4,5-дигидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-он 8-метокси-1-(4-бромфенил)-4,5-дигидро-ЗН2,3-бензодиазепин-4-он F 8-метокси-1-(4-нитрофенид)-4,5-дигидро-ЗН2,3-бензодиазепин-4-тион 4,3г 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроЗН-2,3-бензодиазепин-4-она смешивают в 48мл пиридина с 2,46г дифосфорпентасульфида и перемешивают в атмосфере аргона и при исключении влажности в течение 2 часов при температуре бани 100°С Смесь разбавляют водой и выпавший в осадок продукт отсасывают После хроматографии на силикагеле сначала с элюцией смесью этилацетат гексан 1 1 и затем этилацетатом получают всего 3,13г 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-тиона Аналогичным образом получают 8-метокси-1-фенил-4,5-дигидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-тион, 8-метокси-1-(4-бромфенил)-4,5-дигидро-ЗН2,3-бензодиазепин-4-тион G 8-метокси-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с] [2,3]бензодиазепин Ы* Аналогичным образом из соответствующих тионов получают 8-метокси-2-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 8-метокеи-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-3-этил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(4-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин 2, 8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин 2, 8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил)-11Нимидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин 2, 3,6-дифенил-8-метокси-2-метил-11Нимидазо[1,2-с][2,3]-бензодиазепин, 8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-(2-пиридил)11 Н-имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-(4-пиридил)11 Н-имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-хлорфенил)-8,9-диметил-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 9-зтил-8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 8-этил-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-нитрофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин2, 8,9-диметил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5гі]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин 2 Соответствующие кетали получают согласно Org Synth 64, 19, (1986) Пример 48 2,3-диметил-6-(4-нитрофенид)-8-метокси-11Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин / • МеО / MeQ 500мг 8-метокси-1-фенил-4,5-дигидро-ЗН-2,3 2,3г 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроЗН-2,3-бензодиазепин-4-тиона перемешивают с Змл 2-амино-3,3-диметоксибутана (полученного 43 56157 АА восстановительным аминированием согласно J Org Chern 52, (12), 2616 из 3,3-диметоксибутан-2она) при пропускании аргона в течение 4 часов при температуре бани 110°С Исходную смесь смешивают с 50мл 1 н соляной кислоты, разбавляют водой до 100мл и трижды экстрагируют 150мл этилацетата Водную фазу подщелачивают 1 н гидроксидом натрия и трижды экстрагируют этилацетатом Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель со смесью метиле нхлорид этанол 10 1 в качестве элюента 527мг 8-этил-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11НПолучают 1,5г 2,3-диметил-6-(4-нитрофенил)-81,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] метокси-11 Н-имидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепина [2,3]бензодиазепина смешивают в 11мл зтанола с Аналогичным образом получают 5,4мл циклогексена и 106мг гидроксида палладия 6-(4-бромфенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Нна угле (Pearlmans катализатор) и перемешивают имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, в течение 3 часов при температуре бани 110°С 2,3-диметил-8-метокси-6-фенил-11НПосле отфильтровывания катализатора раствор имидазо[1,2-с][2,3]-бензодиазепин, концентрируют и остаток хроматографируют на 8,9-диметил-5-(4-фторфенил)-11 Н-1,3силикагеле с этилацетатом в качестве элюента диоксоло[4,5-п] имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин После объединения соответствующих фракций и Пример 49 перекристаллизации из этанола получают 348мг А 5-(4-аминофенил)-8-зтил-9-метил-11 Н-1,36-(4-аминофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Ндиоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин сточкой плавления 227-228°С МеО 834мг 2,3-диметил-8-метокси-6-(4нитрофенил)-11 Н-имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепина в 33мл ледяной уксусной кислоты вместе с 2,25г порошка железа нагревают в нагретой до 90°С масляной бане в течение 20 минут Смесь отсасывают в горячем виде и затем промывают ледяной уксусной кислотой Фильтрат концентрируют и остаток распределяют в этилацетате и 1 н растворе едкого натра Водную фазу еще раз встряхивают с этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют Этот остаток хроматографируют через силикагель со смесью метиленхлорид этанол 10 1 После размешивания соответствующих сконцентрированных фракций со смесью этила цетат/гексан получают 331мг 6-(4аминофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Нимидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепина с точкой плавления 280°С Аналогичным образом получают 6- (4-аминофенил)-8-метокси-3- (2-пиридил)11 Н-имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-(4-пиридил)11 Н-имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-бром-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-бром-9-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин В 5-(4-аминофенил)-8-этил-9-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин Аналогичным образом получают 5-(4-аминофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-этил-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин Пример 50 8-метил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-е][2,3]бензодиазепин 200мг 5-(4-аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина смешивают в 30мл тетра-гидрофурана с 1,32мл пентилнитрита и в атмосфере аргона нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником После концентрировать продукт хроматографируют через силикагель со смесью метиленхлорид этанол 10 1 в качестве злюента Получают 136мг 8-метил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина Пример 51 5(4-хлорфенил)-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин N.. 45 56157 46 160мг 5-(4-аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина растворяют 2мл воды и Змл концентрированной соляной кислоты и диазотируют при 0°С раствором 36мг нитрита натрия в 0,5мл воды Перемешивание продолжают еще в течение 45 минут при 0°С К этому раствору при комнатной температуре добавляют по каплям раствор, который готовят следующим образом 256мг пентагидрата сульфата меди смешивают в 1мл воды с 87мг хлорида натрия и по каплям смешивают с раствором 68мг NO2 сульфита натрия в 0,6мл воды Белый осадок от900мг 8-метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3деляют от над осад очной жидкости декантировадиоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина нием, дважды промывают водой и растворяют в смешивают в 10мл диметилформамида с 441мг Nконцентрированной соляной кислоте После добромсукцинимида и перемешивают в течение 1,5 бавления этого раствора нагревают в течение 10 часа при комнатной температуре После разбавминут на паровой бане и перемешивают 1 час при ления 40мл воды осажденный продукт отсасывакомнатной температуре Смесь разбавляют водой, ют и получают 900мг 9-бром-8-метил-5-(4подщелачивают раствором аммиака и экстрагинитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2руют этилацетатом Фазу этилацетата промывают с][2,3]бензодиазепина раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и Аналогичным образом получают концентрируют После хроматографии на силика8-бром-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3геле со смесью метиленхлорид этанол 10 1 полудиоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, чают 87мг 5-(4-хлорфенил)-8-метил-11 Н-1,32-бром-8-метокси-3-метил-6-фенил-11Ндиоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, Пример 52 2-бром-8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил)-11Н5-(4-фторфенид)-8-метил-11 Н-1,3имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепин 8,9-дибром-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3N. диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин (при избытке N-бромсукцинимида), 3-бром-8-метокси-2-метил-6-фенил-11Нимидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин, 8-иод-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло [4,5п] имидазо [1,2-с][2,3] бензодиазепин с Nиодсукцинимидом Пример 54 2-ацетил-3-(3-пиридил)-8-метокси-6-фенид11 Н-имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин СОМе К раствору 6мл комплекса фтористый водород-пиридин (1 1) добавляют сначала в атмосфере аргона 200мг 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепина и затем 51мг нитрита натрия при 0-5°С После перемешивания при 5-10°С в течение 40 минут к исходной смеси добавляют 117мг хлорида цинка (II) и 190мг тетрабутиламмонийдигидротрифторида Затем температуру бани повышают до 100°С После охлаждения смесь выливают в ледяную воду и трижды экстрагируют етилацетатом и трижды метиленхлоридом Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют, концентрируют и хроматографируют через силикагель сначала со смесью метиленхлорид этанол 10 1, затем второй раз со смесью ацетон этилацетат 3 1 и затем третий раз со смесью метиленхлорид этанол 95 5 Получают 106мг 5-(4фторфенил)-8-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина с точкой плавления 190°С Пример 53 9-бром-8-метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин МеО 82мг 2-бром-3-(3-пиридил)-8-метокси-6-фенил11 Н-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина смешивают в Змл толуола и 0,5мл диметилформамида с 650мг (1-этоксивинил)трибутилстаннана и 10мг палладий(0)-тетракистрифенилфосфина и нагревают в течение 4 часов до температуры бани 120°С После этого еще раз добавляют (1 этоксивинил)трибутилстаннан и 10мг палладий (О)-тетракистрифенилфосфина и нагревают до температуры водяной бани 120°С в течение 10 часов После охлаждения смешивают с 2мл 1 н соляной кислоты, перемешивают в течение 10 минут, подщелачивают аммиаком и встряхивают с этилацетатом Фазу этилацетата промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют После хроматографии остатка на силикагеле с этилацетатом в качестве злюента получают 20мг 2-ацетил-3-(3пиридил)-8-метокси-6-фекил-11 Н-имидазо[1,2-с] 48 47 56157 [2,3]бензодиазепина 9-этил-8-метил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло [4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, Аналогично получают 2-винил-3-(3-пиридил)-8-метокси-6-фенил9-метоксиметил-8-метил-5-фенил-11 Н-1,311 Н-имидазо-[1,2-с][2,3]бензодиазепин, диоксоло[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин 9-пропинил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло[4,5Пример 56 п]имидазо [1,2-с][2,3]бензодиазепин при добавле100мг 9-иод-8-метил-5-фенил-11 Н-1,3нии Cu(l) в качестве сокатализатора диоксоло[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина Пример 55 растворяют в 4мл толуола и 1,5мл этанола заранее Добавляют 54мг диэтил-3-пиридил-борана, 20мг тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) и 0,8мл 2 М раствора ЫагСОг и перемешивают при 110°С в течение 3 часов После добавления воды экстрагируют этилацетатом и органическую фазу концентрируют Этот остаток хроматографируют через силикагель со смесью дихлорметашэтанол 95 5 в качестве элюента Получают 13мг 8-метил5-фенил-9-(3-пиридил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина Аналогичным образом из 9-иод-5-фенил-11Н120мг 9-бром-8-метил-5-фенил-11 Н-1,31,3-диоксо-ло[4,5-п]имидазо[1,2диоксоло[4,5-п]-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина с][2,3]бензодиазепина получают 9-(3-пиридил)-5соединяют в 15мл тетра-гидрофурана при -78°С с фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3]0,36мл бутиллития (1 М гексан) и перемешивают в бензодиазепин течение 15 минут Затем соединяют при этой темПример 57 пературе с 0,6мл диметилформамида и переме100мг 9-иод-8-метил-5-фенил-11 Н-1,3шивают в течение 15 минут После перемешивадиоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепина ния при комнатной температуре соединяют с перемешивают в 2мл диметилформамида, 0,03мл водой, тетрагидрофуран отгоняют и экстрагируют триэтиламина, 0,032мл (30мг) диэтилфосфита и этилацетатом После отгонки растворителя про15мг тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) при дукт хроматогра-фируют через силикагель со сме100°С в течение 2 часов Затем разбавляют 10мл сью дихлорметан этанол 95 5 в качестве элюента воды и экстрагируют этилацетатом КонцентрироПолучают 46мг 9-формил-8-метил-5-фенил-11Нванную органическую фазу хроматографируют 1,3-диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиачерез силикагель со смесью дихлорметан эта-нол зепина 95 5 в качестве элюента Получают 10мг диэтилоПо существу аналогичным образом получают вого эфира 8-метил-5-фенил-11 Н-1,39-(1 -гидроксипроп-1 -ил)-8-метил-5-фенил-11Ндиоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с]-[2,3]бензодиазепин1,3-диоксоло [4,5-п] имидазо [1,2-с] [2,3] бензодиа9-фосфоновой кислоты зепин, Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24