Хінуклідинові похідні та їх використання як лігандів мускаринового м3-рецептора

1. Сполука формули (І)

 , (І)

у якій

© означає фенільне кільце, С4-С9-гетероароматичну групу, що містить один чи кілька гетероатомів, або нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну чи біфенільну групу,

кожен з R1, R2 та R3 незалежно означає атом гідрогену чи атом галогену або гідроксильну групу, або феніл, групу -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 чи -CF3, або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною, наприклад, гідроксильною чи алкоксильною групою, причому кожен з R4 та R5 незалежно означає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або разом утворюють аліциклічне кільце, або R1 та R2 разом утворюють ароматичне, аліциклічне чи гетероциклічне кільце,

n означає ціле число від 0 до 4,

А означає групу -СН2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 чи -NR6-, де кожен з R6 та R7 незалежно означає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або R6 та R7 разом утворюють аліциклічне кільце,

m означає ціле число від 0 до 8, за умови, що коли m = 0, А не може означати -СН2-,

р означає ціле число від 1 до 2, а замісники в азонійбіциклічному кільці можуть знаходитись в положенні 2, 3 чи 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів карбону, В означає групу формули і) чи іі):

i) ,

ii) ,

де R10 означає атом гідрогену, гідроксильну чи метильну групу, і кожен з R8 та R9 незалежно означає

, ,

, ,

,

де R11 означає атом гідрогену чи галогену або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, і Q означає простий зв'язок, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-, -О-СН2-, -S-, -S-CH2- чи -СН=СН-, і

Х означає фармацевтично прийнятний аніон моно- чи полівалентної кислоти.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що будь-яка алкільна група, позначена як R1-R7 або R11 містить від 1 до 4 атомів карбону.

3. Сполука за п. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що р = 2.

4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що © означає фенільну, піролільну, тієнільну, фурильну, біфенільну, нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну, бензо[1,3]діоксолільну, імідазолільну чи бензотіазолільну групу.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що © означає фенільну, піролільну чи тієнільну групу.

6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що кожен з R1, R2 та R3 незалежно означає атом гідрогену чи галогену або гідроксильну групу, метил, трет-бутил, -СН2OН, 3-гідроксипропіл, групу -ОМе, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe чи -CF3.

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що кожен з R1, R2 та R3 незалежно означає атом гідрогену чи галогену або гідроксильну групу.

8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що атом галогену є фтором.

9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що А означає групу -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -О- чи -S-, n дорівнює 0 чи 1, і m означає ціле число від 1 до 6.

10. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що А означає групу -CH2-, -CH=CH-, чи -О-, і m дорівнює 1, 2 чи 3.

11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що азонійбіциклогрупа заміщена на атомі нітрогену 3-феноксипропільною, 2-феноксіетильною, 3-фенілалільною, фенетильною, 3-фенілпропільною, 4-фенілбутильною, 3-(2-гідроксифенокси)пропільною, 3-(4-фторфенокси)пропільною, 2-бензилоксіетильною, 3-пірол-1-ілпропільною, 2-тієн-2-ілетильною чи 3-тієн-2-ілпропільною групою.

12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що В означає групу формули (і), а кожен з R8 та R9 незалежно означає фенільну, 2-тієнільну, 3-тієнільну, 2-фурильну чи 3-фурильну групу, а R11 означає атом гідрогену.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що В означає групу формули (іі), a Q означає простий зв'язок, групу -СН2-, -CH2-CH2- чи атом оксигену.

14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Х означає аніон брому, хлору чи трифторацетату.

15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що азонійбіциклогрупа заміщена в положенні 3.

16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що замісник в положенні 3 має (R)-конфігурацію.

17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що R8 відрізняється від R9 в групі і), а асиметричний атом карбону, з яким зв'язані R8 та R9, знаходиться в (R)-конфігурації.

18. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що R8 відрізняється від R9 в групі і), а асиметричний атом карбону, з яким зв'язані R8 та R9, знаходиться в (S)-конфігурації.

19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що є окремим ізомером.

20. Сполука за п. 1, яка є

3(R)-дифенілацетокси-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2,2-дифенілпропіонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло[2,2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2,2.2]октану бромідом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-[3-(4-фторфенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-iлацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану хлоридом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(2-гідроксифенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2,2]октану трифторацетатом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану трифторацетатом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2,2]октану бромідом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-(2-бензилоксіетил)-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану трифторацетатом,

3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-(3-фенілаліл)-3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2,2]октану бромідом,

3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2,2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-(4-фенілбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-(2-феноксіетил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-(3-феноксипропіл)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

1-фенетил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану

бромідом,

3(R)-(9-гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом,

3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октану бромідом.

21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має значення IC50 для мускаринових рецепторів М3 (Нm3) не менш ніж 35 нМ.

22. Спосіб одержання сполуки формули (І)

 , (I)

який включає проведення реакції алкілувального агента формули (II)

 II

зі сполукою формули (III)

 , III

де, у кожній з формул І, II та III, R1, R2, R3, ©, А, X, В, n, m та р мають значення, вказані в будь-якому з пп. 1-20.

23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що одержану реакційну суміш очищають твердофазовою екстракцією.

24. Сполука формули (III)

 , III

у якій В та р мають значення, вказані в будь-якому з пунктів формули 1-3, 12, 13 чи 15-20, і в якій замісник на азонійбіциклогрупі знаходиться в (R)-конфігурації.

25. Сполука за п. 24, яка є

складним 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловим ефіром 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонової кислоти,

складним 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловим ефіром 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонової кислоти,

складним 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловим ефіром 2-гідрокси-2,2-дифуран-2-ілоцтової кислоти.

26. Сполука формули (VII)

 , VII

у якій р та R8 мають значення, вказані в будь-якому з пунктів формули 1-3 чи 12, і в якій замісник на азонійбіциклогрупі має (R)-конфігурацію.

27. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що R8 означає 2-тієнільну чи 2-фурильну групу.

28. Сполука за п. 26, яка є

складним 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловим ефіром оксотієн-2-ілоцтової кислоти або складним 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловим ефіром оксофуран-2-ілоцтової кислоти.

29. Сполуки за будь-яким з пп. 24-28 для використання в способі одержання сполуки формули (І), визначеної в будь-якому з пп. 1-20.

30. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-21 у суміші з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

31. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 або фармацевтична композиція за п. 30, призначена для використання в способі терапевтичного лікування організму людини чи тварини.

32. Сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або фармацевтична композиція за п. 30 для використання у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби.

33. Сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або фармацевтична композиція за п. 30 для використання у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (COPD), хронічного бронхіту, астми та риніту.