Застосування (1s,2r) енантіомера мілнаципрану для одержання лікарського засобу

1. Застосування енантіомера (1S,2R) мілнаципрану (Z(±)-2-(aмінометил)-N,N-діетил-1фенілциклопропанкарбоксаміду) або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики депресії, нетримання сечі, загальної тривоги, панічних атак, фобій, обсесивнокомпульсивних розладів, поведінкових розладів, втоми і супроводжуючих її больових синдромів, болю і наркотичної залежності у пацієнтів, вибраних з пацієнтів з печінковою і/або нирковою недостатністю, пацієнтів, які одержують лікування, що сприяє печінковій або нирковій органній і/або тканинній токсичності, пацієнтів, які отримують лікування стану серця, пацієнтів, які отримують лікування, що індукує серцево-судинні побічні ефекти, пацієнтів, які мають в анамнезі серцево-судинні захворювання і/або страждають на серцевосудинні розлади, з обмеженням при цьому ризику 2 (19) 1 3 84697 4 дів артеріального тиску (пацієнти з гіпо- або гіперb) щонайменше одну іншу активну речовину, вибтонією) і хвороб серця. рану серед активних сполук, які індукують органну 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, яке відтоксичність, і активних сполук, які індукують клірізняється тим, що лікарський засіб включає: тинну токсичність, зокрема печінкову і/або ниркоa) вказаний енантіомер (1S,2R) мілнаципрану або ву, одну з його фармацевтично прийнятних солей, і у вигляді комбінованих продуктів для одночасного, b) щонайменше одну активну сполуку, вибрану з роздільного або рознесеного у часі застосування психотропних засобів, зокрема антидепресантів, і для лікування або профілактики депресії, нетриантимускаринових агентів, мання сечі, загальної тривоги, втоми і супровоу вигляді комбінованих продуктів для одночасного, джуючих її больових синдромів, болю і наркотичроздільного або рознесеного в часі застосування ної залежності. для лікування або профілактики депресії, зокрема 14. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, яке відглибокої депресії, стійкої депресії, депресії в літрізняється тим, що лікарський засіб включає: ньому віці, психотичної депресії, депресії, індукоa) вказаний енантіомер (1S,2R) мілнаципрану або ваної лікуванням інтерфероном, депресивного одну з його фармацевтично прийнятних солей, і стану, маніакально-депресивного синдрому, сеb) щонайменше одну іншу активну речовину, вибзонних депресивних епізодів, депресивних епізорану серед активних сполук, які індукують серцедів, пов'язаних із загальним станом здоров'я, дево-судинні побічні ефекти, пресивних епізодів, пов'язаних з речовинами, що у вигляді комбінованих продуктів для одночасного, змінюють настрій. роздільного або рознесеного у часі застосування 13. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, яке віддля лікування або профілактики депресії, нетрирізняється тим, що лікарський засіб включає: мання сечі, загальної тривоги, втоми і супровоa) вказаний енантіомер (1S,2R) мілнаципрану або джуючих її больових синдромів, болю і наркотичодну з його фармацевтично прийнятних солей, і ної залежності. Даний винахід відноситься до застосування суміші енантіомерів, збагаченої просторово конфігурованим (1S.2R) енантіомером мілнаципрану і/або щонайменше одного з його метаболітів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, для одержання лікарського засобу, призначеного для запобігання або для лікування розладів, які можуть регулюватися подвійним інгібуванням зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (НА), при цьому обмежуючи ризик серцевосудинних розладів і/або органної і/або тканинної токсичності. Особливо, суміш енантіомерів відповідно до винаходу призначена для лікування депресії, синдрому хронічної втоми і нетримання сечі. Також відомо, що мілнаципран (Z(±)-2(амінометил)-N-N-діетил-1фенілциклопропанкарбоксамід), молекула, синтезована у дослідницькому центрі PIERRE FABRE MEDIC AMENT (Castres, France), яка також називається TN-912, далципран, міналципран, мідалципран або мідаліпран є подвійним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (НА). Мілнаципран і спосіб його одержання описані у [патенті США No.4478836]. Інша інформація, що відноситься до мілнаципрану, може бути знайдена у двадцятому виданні Merck Index, за номером 6281. Подвійні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (НА) відповідають добре відомому класу антидепресантів, які селективно інгібують зворотне захоплення і серотоніну, і норадреналіну. Як приклад, венлафаксин і дулоксетин також є подвійними інгібіторами серотоніну і норадреналіну. У дослідженнях було показано, що співвідношення інгібування зворотного захоплення норадреналіну до інгібування зворотного захоп лення серотоніну мілнаципраном становить приблизно 2:1 [Moret et al., 1985 Neuropharmacology 24 (12): 1211-1219; Palmier et al, 1989, Eur J Clin Pharmacol 37: 235-238]. У [патенті США 4478836] описане застосування мілнаципрану для лікування розладів центральної нервової системи, зокрема, депресії. У патентній заявці WO 01/26623 описане застосування мілнаципрану у поєднанні з фенілаланіном і тирозином при показаннях, таких як лікування втоми, синдромів, асоційованих з болем, синдрому хронічної втоми, фіброміалгії і синдрому подразненого кишечнику. У [патентній заявці WO 01/62236] описана композиція, що містить мілнаципран у поєднанні з одним або декількома антимускариновими агентами, при великій кількості показань, включаючи депресію. У [заявці WO 97/35574] описана фармацевтична композиція, що містить мілнаципран та ідазоксан, як комбінований продукт для використання одночасно, окремо або поперемінно у часі для лікування депресії та її різних форм, а також розладів, при яких використовуються антидепресанти. Мілнаципран також показаний для застосування у лікуванні нетримання сечі (FR 2759290). Молекула мілнаципрану має два асиметричних атоми вуглецю, що дають дві різні просторові конфігурації (1S,2R) і (1R,2S). Ці просторові конфігурації є несумісними, отже, молекула мілнаципрану виявляє оптичну ізомерію. Отже, гідрохлорид мілнаципрану існує у формі двох оптично активних енантіомерів: правообертального енантіомеру гідрохлориду Z-(1S,2R)-2(амінометил)-N,N-діетил-1фенілциклопропанкарбоксаміду і лівообертального енантіомеру гідрохлориду Z-(1R,2S)-2(aмінометил)-N,N-діетил-1 5 84697 6 фенілциклопропанкарбоксаміду. У формі гідропопуляцію ризику серед пацієнтів, які одержують хлориду, мілнаципран (що також називається лікування. Літні люди мають більш високі концентF2207) у наш час продається (IXEL, PIERRE рації у плазмі, пов'язані зі зниженим нирковим FABRE MEDIC AMENT, Франція) у формі рацемічі/або печінковим кліренсом і ризик інтоксикації є ної суміші як серотонінергічний і норадренергічний більш серйозним [Meadoer-Woodruff et al, 1988 J. антидепресант. F2695 і F2696 означають правоClim. Psychopharmacol. 8: 28-32]. обертальний (1S,2R) і лівообертальний (1R,2S) Несприятливі побічні ефекти, звичайно м'я кі, енантіомери відповідно гідрохлориду мілнаципраякі спостерігають при лікуванні мілнаципраном, ну (F2207): звичайно з'являються протягом першого тижня або перших дво х тижнів лікування і зменшуються після, паралельно з поліпшенням депресивного епізоду. Несприятливими явищами, про які найчастіше повідомляють, при монолікарській терапії або у поєднанні з іншими психотропними препаратами, є запаморочення, підвищена пітливість, тривога, гарячі припливи і дизурія. Визначеними несприятливими явищами, про які менш часто повідомляють, є нудота, блюво та, сухість у роті, запор, тремор, серцебиття, збудження і шкірні висипання. Більш того, відомо, що у пацієнтів з анамнезом серцево-судинних захворювань або тих, хто одержує суп утнє лікування стану серця, мілнаЦі два енантіомери можуть бути розділені і ципран може збільшувати частоту серцевовиділені з використанням методик, описаних у лісудинних несприятливих явищ (гіпертензія, гіпотетературі [Bonnaud et al., 1985, Journal of Chromaнзія, ортостатична гіпотензія, серцебиття). У паціtography, Vol. 318: 398-403; Shuto et al, Tetrahedron єнтів з високим артеріальним тиском або тих, які letters, 1996 Vol. 37: 641-644; Grard, et al, 2000, мають захворювання серця, отже, рекомендують Electrophoresis 2000 21: 3028-3034; Doyle and Hu, посилювати медичне спостереження, оскільки мі2001, Advanced Synthesis and Catalysis, Vol. 343: лнаципран у формі рацемічної суміші, очевидно, 299-302]. збільшує частоту серцевих скорочень. У таких рідАвтори у наш час здійснили фармакокінетичне ких випадках передозування, що спостерігається з дослідження на людях рацемату і дво х енантіомемілнаципраном (у дозах від 800мг до 1г) при морів мілнаципрану з використанням енантіомернолікарській терапії, основними симптомами, що селективних методів аналізу. Таким чином, вони спостерігаються, є блювота, дихальні розлади і продемонстрували відсутність рацемізації енантітахікардія (The Vidal Dictionary 78-е видання, омерів in vivo. 2002). Іншим несприятливим явищем, що іноді Більш того, хоча рацемат був розкладений, не індукується мілнаципраном, є підвищений рівень проводили аналізу фармакологічних і токсикологітрансаміназ, який може відображати визначену чних властивостей двох енантіомерів з викориспечінкову токсичність. танням сучасних, доступних у наш час способів, Популяціями ризику, у яких може потенційно таких як серцево-судинні вимірювання телеметрірозвинутися ряд несприятливих клінічних виявів єю або геномні аналізи для прогнозу фармакотокпротягом або після лікування мілнаципраном, є сикології in vitro. діти, літні люди, пацієнти з печінковою і/або ниркоЯк будь-які інші активні речовини, антидепревою недостатністю, пацієнти, які одержують лікусанти можуть викликати побічні ефекти або певні вання, яке індукує органну і/або тканинну токсичтоксичні ефекти, які звичайно витікають з фарманість, зокрема, печінкову і/або ниркову токсичність, кологічних властивостей цих лікарських засобів, а пацієнти, які одержують лікування стану серця, також з дози, з окремих варіацій у пацієнтів (генеабо яке індукує серцево-судинні побічні ефекти, тичний поліморфізм, недостатність функції оргапацієнти з серцево-судинними захворюваннями в нів, стать, вік) або з взаємодій лікарських засобів. анамнезі і/або ті, які мають серцево-судинні захвоТаким чином, антидепресанти є третім найбільш рювання, особливо такі з розладами серцевого звичайним класом продуктів, відповідальних за ритму, артеріального тиску, (пацієнти з гіпо- або інтоксикацію, після снодійних і транквілізаторів гіпертонією) і пацієнти, які страждають від хвороб (Nores et al., 1987 Therapie 42: 555-558). Ризик песерця. редозування антидепресантів є серйозним, оскільСтурбовані запобіганням, протягом можливо ки воно може привести до смерті. Серед випадків більшого часу, появі можливих побічних ефектів, гострої інтоксикації антидепресантами має бути що можуть представляти небезпеку, однак невезгадане випадкове поглинання дітьми (все частілику, здоров'ю пацієнтів, які одержують лікування ше, оскільки визначені антидепресанти використомілнаципраном, автори виявили, що дивно і невують у лікуванні енурезу), спроби суїциду, випадсподівано, (1S,2R) енантіомер мілнаципрану, який кові передозування лікарями, супутні препарати у є по суті відповідальним за селективну інгібуючу літніх пацієнтів, вікові фізіологічні і фармакокінетиактивність на зворотне захоплення серотоніну і чні зміни (серцева недостатність, печінкова і/або норадреналіну, індукує менше побічних ефектів ниркова недостатність...) і сповільнення метаболісерцево-судинної природи і/або тканинної токсичзму, як генетичного походження, так і індукованого ності, особливо печінкової, ніж рацемічна суміш. лікарськими засобами (інгібування ферменту). Зокрема, автори виявили, що у собак введення Отже, після дітей, літні люди являють собою другу 7 84697 8 (1S,2R) енантіомеру мілнаципрану приводить до енантіомеру мілнаципрану, а також їх фармацевменшого збільшення частоти серцевих скорочень і тично прийнятних солей. артеріального тиску, особливо діастолічного артеДля цілей даного винаходу вираз "суміші енаріального тиску, ніж таке, яке може бути індуковантіомерів мілнаципрану, збагачені (1S,2R) енантіне введенням рацемічної суміші. Більш того, автоомером" означає суміш (1S,2R) енантіомеру і ри виявили, що (1S,2R) енантіомер гідрохлориду (1R,2S) енантіомеру мілнаципрану, в якій масове мілнаципрану (F2695) має кращий профіль геномспіввідношення (1S,2R) енантіомеру до (1R,2S) ної токсичності, ніж (1R,2S) енантіомер гідрохлоенантіомеру є більшим, ніж 1:1. У суміші енантіориду мілнаципрану (F2696) в експериментальній мерів мілнаципрану, збагаченій (1S,2R) енантіомоделі з використанням первинних гепатоцитів мером, масове співвідношення (1S,2R) енантіомещурів. Автори також продемонстрували, що ру до (1R,2S) енантіомеру переважно більше ніж (1R,2S) енантіомер (F2696) має профіль геномної або дорівнює 55:45, більш переважно більше ніж токсичності, подібний до такого, одержаного з 60:40, ще більш переважно більше ніж 65:35, ще кломіпраміном, який використовують як еталонний більш переважно більше ніж 70:30, ще більш пепсихотропний продукт, відомий його відносною реважно більше ніж 75:25, ще більш переважно печінковою токсичністю. більше ніж 80:20. Одержане найбільш переважним Задачею даного винаходу, отже, є застосуспособом, масове співвідношення (1S,2R) енантівання суміші енантіомерів мілнаципрану, збагачеомеру до (1R,2S) енантіомеру складає більш ніж ної (1S,2R) енантіомером, переважно практично 82:18, у більш переважному випадку - більш ніж чистим енантіомером F2695, а також їх фармацев84:16, у ще більш переважному випадку - більш тично прийнятних солей, для одержання лікарсьніж 86:14, у ще більш переважному випадку кого засобу, призначеного для запобігання або для більш ніж 88:12, у ще більш переважному випадку лікування розладів або станів, які можуть регулю- більш ніж 90:10. Одержане переважним чином, ватися подвійним інгібуванням зворотного захопмасове співвідношення (1S,2R) енантіомеру до лення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (НА), при (1R,2S) енантіомеру складає більш ніж 91:9, у цьому обмежуючи ризик серцево-судинних порубільш переважному випадку - більш ніж 92:8, у ще шень і/або при цьому обмежуючи ризик органної більш переважному випадку - більш ніж 93:7, у ще і/або тканинної токсичності. більш переважному випадку - більш ніж 94:6, у ще "Серцево-судинні порушення" розуміють як табільш переважному випадку - більш ніж 95:5, у ще кі, що відносяться до несприятливих серцевобільш переважному випадку - більш ніж 96:4, у ще судинних побічних ефектів лікарського засобу, що більш переважному випадку - більш ніж 97:3, у ще вводиться окремо або у поєднанні з іншими активбільш переважному випадку - більш ніж 98:2, у ще ними речовинами. більш переважному випадку - більш ніж 99:1, у ще Для цілей даного винаходу, фразу «побічний більш переважному випадку - більш ніж 99,5:0,5. В ефект» розуміють як позначення видимої активноособливо переважному випадку суміш енантіоместі лікарського засобу в області, відмінній від тієї, рів мілнаципрану, збагачена (1S,2R) енантіомедля якої його вводять, що може непокоїти або бути ром, є по суті чистою, як кажуть, такою, що містить небажаним, коли обмежує застосування лікарськоприблизно 100% (1S,2R) енантіомеру за масою. го засобу. Застосування метаболітів також попадає у Термін "токсичність" розуміють як позначення межі даного винаходу, переважно метаболітів мілвластивості лікарського засобу індукувати шкідливі наципрану, які активні in vivo, і їх фармацевтично ефекти на органи або тканини, зокрема, органи прийнятних солей,таких як: або тканини, залучені до метаболізму мілнаципрагідрохлорид Z-(±)феніл-1-амінометил-2ну, особливо печінковий і/або нирковий метабоциклопропанкарбонової кислоти (F1567): лізм мілнаципрану, і більш точно, під час першого проходження мілнаципрану у печінці. Переважно, органною токсичністю є серцева токсичність і вказаною тканинною токсичністю є печінкова і/або ниркова токсичність. Для цілей даного винаходу, фразу "при цьому, обмежуючи ризик серцево-судинних розладів" або "при цьому обмежуючи ризик токсичності" розуміМолекулярна маса: 277,7 ють як позначення факту запобігання ризикам від Характеристика: Білі кристали значного збільшення у пацієнта після введення Температура плавлікарського засобу. 230°С лення: Для цілей даного винаходу термін "(1S,2R) Планшетна хромато- Середовище: діоксид креенантіомер мілнаципрану" означає (1S,2R) енантіграфія: мнію омер мілнаципрану, а також його фармацевтично Розчинник: Бутаприйнятні солі. Переважно вони є (1S,2R) енантіонол/етанол/вода (6/2/2) мером гідрохлориду мілнаципрану (F2695). Проявник: Ультрафіолет і "(1R,2S) енантіомер мілнаципрану" означає нінгідрин (1R,2S) енантіомер мілнаципрану, а також його Rf: 0,6 фармацевтично прийнятні солі, такі як гідрохлорид (F2696). "Рацемічна суміш" означає суміш 50:50 за - (±)феніл-3 метилен-3-4-піролідон-3 (F1612): масою (1S,2R) енантіомеру мілнаципрану і (1R,2S) 9 84697 10 нінгідрин Rf: 0,40 - гідрохлорид Z(±)-феніл-1-амінокарбоніл-1амінометил-2-цикопропану (F2941) Молекулярна маса: Характеристика: Температура плавлення: Планшетна хроматографія: Розчинник: Бензол/діоксан/етанол Проявник: Ультрафіолет і йод Rf: 0,46 173,2 Білі кристали 70°С Середовище: кремнію діоксид (90/25/4) гідрохлорид Z(±)-(пара-гідроксифеніл)-1діетиламінокарбоніл-1-амінометил-2циклопропану (F2782): Молекулярна маса: Характеристика: Температура плавлення: Планшетна хроматографія: 298,82 Білі кристали 250°С Середовище: діоксид кремнію Розчинник: Бутанол/етанол/вода (6/2/2) Проявник: Ультрафіолет і йод-нінгідрин Rf: 0,42 щавлева кислота Z(±)-феніл-1етиламінокарбоніл-1-амінометил-2-циклопропану (F2800): Молекулярна маса: 308,33 Характеристика: Білі кристали Температура плав150°С лення: Планшетна хрома- Середовище: діоксид кремтографія: нію Розчинник: СНС13/метанол/Ш4ОН (90/9/1) Проявник: Ультрафіолет і Молекулярна маса: Характеристика: Температура плавлення: Планшетна хроматографія: 226,74 Білі кристали 245°С Середовище: діоксид кремнію Розчинник: СНСl3/метанол/NH4ОН (80/18/2) Проявник: Ультрафіолет і нінгідрин Rf: 0,30 Ці метаболіти мають, як і мілнаципран має, два асиметричних атоми вуглецю, що дають дві різні просторові конфігурації (1S,2R) і (1R,2S). Дані просторові конфігурації є такими, що не накладаються, ці метаболіти також виявляють оптичну ізомерію. Співвідношення двох енантіомерів метаболіту мілнаципрану у суміші енантіомерів складає, як описано вище для енантіомерів мілнаципрану. Даний винахід, отже, включає такі активні метаболіти, їх енантіомери, а також їх фармацевтично прийнятні солі, на додаток до їх застосування як лікування розладів, описаних у даному патенті, таких як депресія, біль, фіброміалгія і нетримання сечі. Метаболіти відповідно до винаходу існують у формі рацематів або переважно у формі суміші енантіомерів, збагаченій найбільш активним (1S,2R) енантіомером. У переважному випадку, використовуваний активний метаболіт походить з F2695 енантіомеру і є (1S,2R) енантіомером активного метаболіту. У більш переважному варіанті він є (1S,2R) енантіомером гідрохлориду Z-(napaгідроксифеніл)-1-діетиламінокарбоніл-1амінометил-2-циклопропану (F2782). Термін "активний метаболіт" розуміють як такий, що позначає похідне, яке виникає внаслідок метаболізму мілнаципрану in vitro або in vivo і має здатність інгібувати зворотне захоплення серотоніну і норадреналіну; переважно, ними є F2782, F2941, F2800, F1612 і F1567. Задачею даного винаходу, отже, є застосування суміші енантіомерів, переважно збагаченої (1S,2R) енантіомером щонайменше одного метаболіту мілнаципрану, який переважно вибирається з F2782, F2941, F2800, F1612 і F1567, а також їх фармацевтично прийнятних солей, для одержання лікарського засобу, призначеного для запобігання або лікування розладів або станів, які можуть регулюватися подвійним інгібуванням зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну 11 84697 12 (НА), при цьому обмежуючи ризик серцевоСеред численних розладів або станів, які масудинних розладів і/або при цьому обмежуючи ють як симптоми розлади серцевого ритму і для органну, і/або тканинну токсичність, зокрема, серяких даний винахід є особливо добре адаптованим цеву, печінкову і/або ниркову токсичність. у лікуванні пацієнтів групи ризику, які страждають Застосування суміші енантіомерів мілнаципвід них, повинні бути згадані тахікардія, яка відпорану, збагаченої (1S,2R) енантіомером, переважно відає прискоренню ритму серцевих скорочень (тачистого F2695 енантіомеру, і щонайменше одного хікардія є помірною, коли частота серцевих скороз його метаболітів, який переважно вибирається з чень складає від 80 до 100 ударів за хвилину, F2782, F2941, F2800, F1612 і F1567, переважно важкою, коли вона перевершує 100), серцебиття, збагаченої (1S,2R) енантіомером, для одержання екстрасистоли (спорадичні, часті або під час інфалікарського засобу, призначеного для запобігання ркту міокарда), фібриляція передсердь, тріпотіння або для лікування розладів або станів, які можуть і тахісистолія передсердь, брадикардія, серцева регулюватися подвійним інгібуванням зворотного недостатність, і інфаркт міокарда. захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну Серед численних розладів або станів, які ма(НА), при цьому обмежуючи ризик серцевоють як симптом розлади артеріального тиску і для судинних розладів і/або при цьому обмежуючи яких даний винахід є особливо добре пристосоваорганну і/або тканинну токсичність, зокрема, серним у лікуванні пацієнтів з групи ризику, які стражцеву, печінкову і ниркову токсичність, також попадають від них, повинні бути згадані артеріальна дають у межі даного винаходу. гіпертонія, злоякісна артеріальна гіпертонія, леге«Фармацевтично прийнятна сіль» означає всі нева артеріальна гіпертонія, портальна гіпертонія, солі, які зберігають ефективність і властивості акпароксизмальна ессенціальна гіпертонія, гіпотонія, тивної речовини і які не викликають побічних ефеортостатична гіпотонія і внутрішньочерепна гіперктів. Переважно, ними є фармацевтично прийнятні тонія. солі мінеральних або органічних кислот. Як приПереважно, такими серцево-судинними розклади, але не обмежуючись ними, повинні бути ладами, для яких ризик може бути обмежений згадані галогідрати, такі як гідрохлорид і бромогідвведенням суміші енантіомерів відповідно до вират, фумарат, малеат, оксалат, цитрат, метансунаходу, і переважно, введенням практично чистого льфонат, глютамат, тартрат, мезилат і їх можливі F2695 енантіомеру, є наступні: гідрати. - підвищений діастолічний і/або систолічний Для цілей даного винаходу, термін «суміш артеріальний тиск, що вимірюється у міліметрах енантіомерів» означає суміш енантіомерів мілнартутного стовпа (мм рт. ст); більш точно, підвиципрану, збагачену (1S,2R) енантіомером, а також щення діастолічного артеріального тиску, і/або, їх фармацевтично прийнятні солі і/або суміш енан- розлади серцевого ритму, зокрема, підвитіомерів щонайменше одного з метаболітів мілнащення частоти серцевих скорочень пацієнта. ципрану, переважно збагачену (1S,2R) енантіомеСистолічний артеріальний тиск являє собою ром, а також їх фармацевтично прийнятні солі. максимальне значення для артеріального тиску і Суміш енантіомеріввідповідно до винаходу, відповідає моменту, коли чутний перший тон серця переважно по суті чистий F2695 енантіомер, ввоу плечовій артерії під час вимірювання артеріальдять всім типам пацієнтів, чи то для терапевтичного тиску. Систола являє собою інтервал серцених і/або профілактичних цілей. Для терапевтичвого циклу, під час якого серцеві порожнини сконих цілей, метою є викоренити або поліпшити рочуються, викликаючи викид крові. Діастолічний стан, що піддається лікуванню, і/або один або біартеріальний тиск являє собою мінімальне знальше пов'язаних симптомів. Для профілактичних чення артеріального тиску, що відповідає зникненцілей, задачею є запобігти появі стану, що підданю тонів серця у плечовій артерії, коли спускають ється лікуванню, і/або одного або більше пов'язаманжетку сфігмоманометра при вимірюванні артених симптомів. Проте, суміш енантіомерів відповіріального тиску. Діастола являє собою інтервал дно до винаходу є особливим чином адаптованою серцевого циклу, протягом якого серцеві порожнидо популяцій пацієнтів високого ризику, у яких мони заповнюються кров'ю. Підвищення систолічного жуть, ймовірно, розвинутися певні клінічні вияви і/або діастолічного тиску означає підвищений арпротягом або після лікування мілнаципраном у теріальний тиск, який є характеристикою системрацемічній формі. Ними є переважно діти, літні ної артеріальної гіпертонії (і її варіантних форм), люди, пацієнти з печінковою і/або нирковою недосимптоми якої можуть бути наступними: головний статністю, пацієнти, які одержують лікування, що біль, втома, легкі сенсоріальні порушення, такі як індукує печінкову і/або ниркову органну і/або тказапаморочення, гул у вуха х, серцебиття, носові нинну токсичність, пацієнти, які одержують лікукровотечі, сплутаність свідомості або сонливість, вання відносно стану серця, пацієнти, які одержусудоми, оніміння або відчуття поколювання у ногах ють лікування, яке сприяє серцево-судинним і руках. Системна артеріальна гіпертонія (і її варіапобічним ефектам, пацієнти з анамнезом серцевонтні форми) може привести до серйозних, наспрасудинних захворювань (наприклад, інфаркт міокавді летальних ускладнень: мозкові судинні епізоди, рда) і/або ті, які мають серцево-судинні розлади, лівошлуночкова серцева недостатність, ниркова такі як пацієнти з порушеннями серцевого ритму недостатність, ішемічна хвороба серця (інфаркт (тахікардія, брадикардія, серцебиття), пацієнти з міокарда, стенокардія і їх варіантні форми). Відпопорушеннями артеріального тиску (пацієнти з гіповідно до звичайних керівництв, пацієнт розглядаабо гіпертонією) або пацієнти, які страждають від ється як такий, що має артеріальну гіпертонію, хвороби серця. коли його/її діастолічний артеріальний тиск вищий 13 84697 14 90мм рт ст і його/її систолічний артеріальний тиск Зокрема, задача даного винаходу передбачає вищий 140мм рт ст. застосування суміші енантіомерів відповідно до Токсичність, для якої ризик може бути обмевинаходу, переважно практично чистого енантіожений введенням суміші енантіомерів відповідно меру F2695, для одержання лікарського засобу, до винаходу, є переважно органною токсичністю, призначеного для лікування або для запобігання особливо серцевою токсичністю і/або тканинною депресії або депресивному стану, при цьому обтоксичністю, зокрема печінковою і/або нирковою межуючи ризик серцево-судинних розладів і/або токсичністю. Тканинна токсичність може бути випри цьому обмежуючи органну і/або тканинну токявлена за наявністю жовтяничності або за лаборасичність, зокрема печінкову і/або ниркову токсичторними маркерами. ність. У контексті даного винаходу, термін «депреЗастосування суміші енантіомерів відповідно сія» розуміють як такий, що відноситься до до винаходу у ветеринарії для лікування тварин, сукупності симптомів, які мають, з одного боку, зокрема домашніх тварин або племінних тварин, психологічний аспект, що складається з розладів яким потрібне таке лікування, також попадає у настрою з песимізмом, моральними стражданнямежі даного винаходу. ми, думками про смерть або суїцид, інтелектуальЧерез її фармакологічні властивості, зокрема ного пригнічення, і з іншого боку, фізичний аспект як подвійних інгібіторів зворотного захоплення дефіциту р уху, що складається зокрема зі сповільсеротоніну (5-НТ) і норадреналіну (НА), суміш енанення рухової активності, порушень апетиту, запонтіомерів є особливо застосовною в одержанні рів, розладів сну і розладів контролю ваги. Отже, лікарських засобів, призначених для профілактичдепресія відповідає патологічному психологічному ного і/або терапевтичного лікування ряду розладів стану, що поєднує хворобливу зміну настрою і і станів (синдромів), описаних нижче, при цьому зниження інтелектуальної і рухової активності. обмежуючи ризик серцево-судинних розладів і/або Термін «депресивний стан» розуміють як такий, при цьому обмежуючи органну і/або тканинну токщо відноситься до психічного стану, який характесичність, зокрема, серцеву, печінкову і/або ниркову ризується зниженням нейропсихологічного тонусу, токсичність. що виявляється як апатія, схильність до втоми, Серед цих розладів повинні бути згадані роззанепад духу і схильність до песимізму, яка іноді лади або стани центральної нервової системи, як супроводжується тривогою. визначено в "The Diagnostic and Statistical Manual Більш того, задача даного винаходу передбаof Mental Disorders -IV (DSM-IV), 1995 American чає більш специфічно застосування суміші енантіPsychiatric Association". Як приклад, але не обмеомерів відповідно до винаходу, переважно практижуючись цим, повинні бути згадані наступні розлачно чистого енантіомеру F2695, для одержання ди і стани: депресія, зокрема глибока депресія, лікарського засобу, призначеного для запобігання стійка депресія, депресія у літньому віці, психотиабо для лікування фіброміалгії і/або синдрому чна депресія, депресія, індукована лікуванням інхронічної втоми, при цьому обмежуючи ризик сертерфероном, депресивний стан, маніакальноцево-судинних розладів і/або при цьому обмежуюдепресивний синдром, сезонні депресивні епізоди, чи органну і/або тканинну токсичність, зокрема депресивні епізоди, пов'язані із загальним станом печінкову і/або ниркову токсичність. Синдром фібздоров'я, депресивні епізоди, пов'язані з речовироміалгії являє собою хронічний синдром, що ханами, що змінюють настрій, біполярні розлади, рактеризується відчуттям болю і печіння з ранкошизофренія, генералізована тривога, засмучений і вою ригідністю, що переважно уражає суглобову маразматичний стани, захворювання, пов'язані зі або навколосуглобову з'єдн увальну тканину, і відстресом, панічні атаки, фобії, зокрема агорафобія, чуттям глибокої втоми. Фіброміалгія включає сукуобсесивно-компульсивні розлади, поведінкові розпність симптомів. Найбільш частими є невідновний лади, опозиційні розлади, посттравматичні стресон, головний біль, травні розлади, депресивний сорні розлади, придушення імунної системи, втома стан, м'язовий спазм, лицьовий біль, оніміння та і супровідні больові синдроми, синдром хронічної ін. Синдром хронічної втоми характеризується втоми, фіброміалгія, та інші функціональні сомастаном виснаження або втоми. Найбільш звичайтичні розлади, аутизм, розлади, що характеризуними симптомами є стан слабкості, спазми і/або ються дефіцитом уваги через загальний стан здом'язовий біль, надмірна необхідність у сні, гарячка, ров'я, розлади уваги через гіперактивність, харчові стенокардія, втрата пам'яті і/або труднощі у конрозлади, невротична булімія, невротична анорекцентруванні, безсоння, депресія. сія, ожиріння, психотичні розлади, апатія, мігрень, Крім того, задача даного винаходу стосується біль і зокрема хронічний біль, синдром подразнебільш визначено застосування суміші енантіомерів ного кишечнику, серцево-судинні захворювання і відповідно до винаходу, переважно практично чисзокрема тривожно-депресивний синдром при інтого енантіомеру F2695, для одержання лікарськофаркті міокарда або при гіпертензії, нейродегенего засобу, призначеного для запобігання або для ративні захворювання і пов'язані тривожнолікування болю і зокрема хронічного болю, при депресивні синдроми (хвороба Альцгеймера, хоцьому обмежуючи ризик серцево-судинних розларея Геттінгтона, хвороба Паркінсона), нетримання дів і/або при цьому обмежуючи органну і/або ткасечі, зокрема, нетримання сечі, пов'язане зі стренинну токсичність, зокрема, печінкову і/або ниркосом і енурезом, зловживання лікарськими засобаву токсичність. Біль може бути пов'язаний з ми і зокрема, тривожне зловживання тютюном, різними розладами і/або ранами. Він може бути зокрема нікотином, алкоголем, наркотиками, лігострим або хронічним. Епідеміологічні дослідженкарськими засобами, анальгетиками, що викорисня продемонстрували взаємозв'язок між станами товуються у виведенні з цих станів залежності. хронічного болю і тривоги і депресії. Отже, у паціє 15 84697 16 нтів, які страждають від хронічного болю, можуть льній нервовій системі і психологічному стані. розвиватися емоційні проблеми, які приводять до Психотропні речовини ділять на три групи: 1) псидепресії і, у найгірших випадках, до спроби суїцихолептичні засоби (снодійні, нейролептики і транкду. Пацієнт розглядається як такий, що має хронівілізатори), 2) психоаналептичні засоби (антидепчний біль, якщо він/вона скаржиться на стражданресанти і психотоніки) і 3) психодислептичні ня протягом періоду більш ніж шість місяців. засоби (галюциногени). Серед різних форм хронічного болю, наступні поПереважно, вказаний психотропний засіб є анвинні бути згадані як приклад, але не обмежуютидепресантом. Як приклад, але не обмежуючись чись ними: біль, пов'язаний з фіброміалгією і/або цим, антидепресант вибирають серед (і) інгібіторів виникаючий у фіброзній тканині, м'язах, сухожилмоноаміноксидази (ІМАО), таких як іпроніазид, лях, зв'язках та інших місцях, біль у животі і діарея паргілін, селегін, (іі) агоністів 5HT1D, таких як супри синдромі подразненого кишечнику, а також матриптан, адреналін і норадреналін (альфа і бета біль у попереку. симпатоміметики), (ііі) трициклічних антидепресанКрім того, задача даного винаходу стосується тів, таких як іміпрамін, кломіпрамін, (iv) селективголовним чином застосування суміші енантіомерів них інгібіторів зворотного захоплення серотоніну відповідно до винаходу, переважно практично чис(SSRI), таких як флуоксетин, (ν) селективних та того енантіомеру F2695, для одержання лікарськоінгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, го засобу, призначеного для запобігання або для таких як тандамін, флупароксан, міртазапін, (vi) лікування нетримання сечі і зокрема нетримання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і носечі, що відноситься до стресу і енурезу, при цьорадреналіну, таких як венлафаксин і дулоксетин. му обмежуючи ризик серцево-судинних розладів Як приклад, але не обмежуючись цим, антимускаі/або при цьому обмежуючи органну і/або тканинну ринові агенти вибирають серед толтеродину, протоксичність, зокрема, печінкову і/або ниркову токпіверину, оксибутиніну, троспію, дарифенацину, сичність. теміверину, іпратропію. Профілактичне і терапевтичне лікування заПереважно, об'єкт даного винаходу також значених вище розладів досягається введенням включає для застосування як лікарського засобу: тварині, переважно людині, терапевтично ефектиa) вказану суміш енантіомерів, збагачену вної кількості суміші енантіомерів відповідно до (1S,2R) енантіомером мілнаципрану і/або щонайвинаходу, переважно практично чистого енантіоменше одного з його метаболітів, а також їх фармеру F2695, окремо або у поєднанні з, щонайменмацевтично прийнятні солі, і ше, однією активною речовиною. У більшості виb) щонайменше одну іншу активну речовину, падків це стосується людини, однак лікування що вибирають з активних сполук, які індукують також підходить тваринам, зокрема, племінним органну токсичність, і активних сполук, які індукутваринам (худоба, гризуни, птахи, риби,...) і домають тканинну токсичність, зокрема, печінкову і/або шнім тваринам (собаки, коти, кролики, коні,...). ниркову токсичність або з однією або більше актиСуміш енантіомерів, збагачену (1S,2R) енантівними речовинами для лікування печінкової або омером мілнаципрану і/або щонайменше одного з ниркової недостатності, його метаболітів, а також їх фармацевтично прияк пов'язані продукти для застосування однойнятні солі, як описано раніше, переважно вводять часно, окремо або поперемінно у часі у лікуванні пацієнтам, які одержують одночасно, окремо або або запобіганні станам або розладам, які можуть поперемінно у часі, щонайменше одну іншу активрегулюватися подвійним інгібуванням зворотного ну сполуку у лікуванні зазначених вище розладів. захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну Переважно, об'єкт даного винаходу також (НА). включає, для використання як лікарського засобу: Переважно, об'єкт даного винаходу також a) суміш енантіомерів, збагачену (1S,2R) енанвключає для використання як лікарського засобу: тіомером мілнаципрану і/або щонайменше одного a) вказану суміш енантіомерів, збагачену з його метаболітів, а також їх фармацевтично при(1S,2R) енантіомером мілнаципрану і/або щонаййнятні солі, і менше одного з його метаболітів, а також їх фарb) щонайменше одну активну сполуку, яка вимацевтично прийнятні солі, і бирається з психотропних засобів, зокрема антиb) щонайменше одну іншу активну речовину, депресантів, і антимускаринових агентів, яку вибирають з активних сполук, що індукують як асоційованих продуктів для застосування серцево-судинні побічні ефекти або сполук, що одночасно, окремо або поперемінно у часі у лікудаються для лікування стану серця, ванні або запобіганні депресії, зокрема, глибокої у вигляді асоційованих продуктів для застосудепресії, стійкої депресії, депресії у літньому віці, вання одночасно, окремо або поперемінно у часі у психотичної депресії, депресії, індукованої лікулікуванні або запобіганні станам або розладам, які ванням інтерфероном, депресивного стану, маніаможуть регулюватися подвійним інгібуванням звокально-депресивного синдрому, сезонних депреротного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадресивних епізодів, депресивних епізодів, пов'язаних наліну (НА). із загальним станом здоров'я, депресивних епізоПереважно, серцево-судинними побічними дів, пов'язаних з речовинами, що змінюють наефектами, що індукуються, є такі, згадані раніше і стрій. особливо, артеріальна гіпертонія, гіпотонія, розлаТермін «психотропний» розуміють як такий, що ди серцевого ритму (тахікардія, брадикардія, сервизначає речовину природного або штучного поцебиття). ходження, здатну модифікувати розумову діяльність, і чия дія переважно виявляється у центра 17 84697 18 Об'єкт даного винаходу також включає фарний колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, мацевтичні композиції, що містять асоційовані тальк. Таблетки також можуть бути покриті оболопродукти, описані раніше. нкою, як кажуть, покриті декількома шарами різних У контексті даного винаходу, суміш енантіомеречовин, таких як сахароза з метою полегшення рів відповідно до винаходу, переважно, практично ковтання або зберігання. Оболонка також може чистого енантіомеру F2695, переважно вводять, містити фарби або барвники для того, щоб відрізале не обмежувальним чином, за допомогою пеняти і характеризувати таблетки відносно їх рівня рорального шляху, назального шляху, трансдердози, наприклад. Таблетки також можуть бути мального, ректального, кишкового або парентерапредставлені у більш або менш комплексній комльного шляху, вн утрішньом'язової, підшкірної або позиції, призначеній для регуляції швидкості вивівнутрішньовенної ін'єкції, окремо або у поєднанні з льнення активної речовини. Вивільнення активної іншими активними речовинами, як описано раніше. речовини вказаної таблетки може бути швидким, При введенні окремо, суміш енантіомерів відуповільненим або відкладеним в залежності від повідно до винаходу, переважно практично чистий бажаного всмоктування. Отже, суміш енантіомерів F2695 енантіомер, можна вводити per se або у відповідно до винаходу, переважно практично чисформі фармацевтичної композиції, в якій вказану тий енантіомер F2695, може бути одержаний у суміш енантіомерів або їх фармацевтично прийняфармацевтичній формі для уповільненого вивільтних солей, комбінують або змішують з одним або нення, одержаній відповідно до процесу, описанодекількома носіями, фармацевтично прийнятними го у патенті ЕР 939626. Така фармацевтична фордопоміжними речовинами і/або розріджувачами, ма представлена у формі множини частинок, що особливо для посилення біодоступності. містять велику кількість міні-гранул, і має визначеКоли суміш енантіомерів відповідно до винаний профіль вивільнення in vitro. ходу і переважно практично чистий (1S,2R) енантіВивільнення суміші енантіомерів відповідно до омер F2695 мілнаципрану, вводять у зв'язки з інвинаходу може бути відкладене і/або регулюватишими активними речовинами, вказана суміш та ся використанням імплантату або трансдермальінші активні речовини можуть бути рецептовані у ної доставки, зокрема, підшкірної або внутрішньовигляді суміші або окремо в однаковій або різній м'язової, внутрішньом'язовою ін'єкцією або формі. їх можна вводити за допомогою однакового трансдермальним пластиром. Потім вказану суміш або відмінного шляху. рецептують, зокрема, з відповідними гідрофобниФармацевтичні композиції відповідно до винами або полімерними речовинами та іон-обмінними ходу можуть бути рецептовані звичайним чином, смолами. добре відомим фахівцеві у галузі техніки, з викоКількість суміші енантіомерів відповідно до виристанням одного або більше фізіологічно прийнянаходу, переважно, практично чистого енантіометних носіїв, включаючи допоміжні речовини, ад'юру F2695, що вводиться пацієнту, залежить від ванти і домішки, такі як, наприклад, консерванти, стану, який піддається лікуванню, бажаного ефекстабілізатори, зволожувальні агенти або емульгату, зокрема, терапевтичного або профілактичного тори. Спосіб рецептування, що вибирається, заефекту, стану здоров'я і віку пацієнта, зокрема, лежить від бажаного шляху введення. його/її медичного анамнезу серцево-судинних заУ контексті введення за допомогою ін'єкції, пехворювань, станів лікування і способу введення реважно використовують водний розчин, зокрема лікарського засобу. Кількості, необхідні для ввефізіологічно прийнятний буферний розчин, такий дення для ефективного терапевтичного або прояк розчин Хенка, розчин Рінгера або фізіологічний філактичного застосування у пацієнта людини мосольовий розчин. У контексті трансдермального жуть бути визначені на основі моделей на введення або через слизові оболонки, переважно тваринах або даних, відомих фа хівцеві у галузі використовують просочувальні речовини, придатні техніки, одержаних під час лікування депресії у для слизових оболонок. Такі просочувальні речолюдей, наприклад, з використанням рацемічної вини добре відомі фахівцеві у галузі те хніки. У суміші мілнаципрану. контексті перорального введення, фармацевтичні У контексті терапевтичного і/або профілактичкомпозиції відповідно до винаходу переважно ввоного лікування розладів, згаданих вище, і зокрема, дять в однодозовій або багатодозовій формах депресії, депресивних станів, фіброміалгії, синдвведення у сумішах, що містять відповідні фармарому хронічної втоми, болю, лікарський засіб відцевтичні носії, відомі фахівцеві у галузі те хніки. повідно до винаходу переважно вводять у дозах Відповідні однодозові форми введення включають від 0,01мг до 10мг/кг маси тіла на день за один або зокрема таблетки, можливо шорсткі, капсули, побільше прийомів, більш переважно у дозах від рошки, гранули, пероральні розчини або суспензії і 0,05мг до 5мг/кг маси тіла на день за один або аерозолі. Відповідні багатодозові форми введення більше прийомів і навіть більш переважно у дозах включають зокрема питні краплі, емульсії і сиропи. від 0,1мг до 1мг/кг маси тіла на день за один або В одержанні таблеток, суміш енантіомерів відбільше прийомів. Особливо переважним способом повідно до винаходу, переважно практично чистий введення вказаного медичного продукту у таких F2695, рецептують з фармацевтично прийнятним дозах, як визначені вище, є введення, розділене носієм, таким як зокрема, полівінілпіролідон, карна два денних прийоми, переважно у формі капбополгал, поліетиленгліколь, желатин, тальк, кросул. Як приклад, суміш енантіомерів відповідно до хмаль, лактоза, стеарат магнію, гуміарабік або їх винаходу, переважно практично чистий енантіоаналоги. Як приклад, таблетки містять наступні мер F2695, переважно вводять у формі капсули, допоміжні речовини: дигідрат кислого фосфату що містить приблизно 6,75мг активної речовини на кальцію, кармелозу кальцію, повідон К30, безвод 19 84697 20 капсулу, 12,5мг/капсула, 25мг/капсула, Фіг.5: С хематичне представлення способу 50мг/капсула. розрахунку індексу токсичності. Індекс токсичності Інші характеристики, цілі і переваги винаходу являє собою суму всіх генів, що стимулюються і будуть очевидні у прикладах, які наведені далі. придушуються (відносно фактора індукції, що виВинахід не обмежений цими прикладами, вони значається споживачем). представлені просто як приклад і повинні бути Фіг. 6а, 6b, 6с: Аналіз МТТ на первинних гепапрочитані у порівнянні з наступними фігурами: тоцитах щурів. Креслення Концентрації наведені у мкМ. Фіг.1: Зміна у частоті серцевих скорочень після Приклади одноразового введення (дельта значення). Приклад №1: Фармакокінетичні дослідження ***: p