Спосіб виготовлення за допомогою іонного желатинування інтестинальних альгінатних мікрокапсул, які містять диклофенак або одну із його солей, і багаточасткова фармацевтична композиція, що містить такі мікрокапсули

Реферат: Винахід належить до фармацевтики і стосується способу виготовлення інтестинальних мікрокапсул без покриття, що містять диклофенак або одну із його солей з задовільною протизапальною активністю і низькою агресивністю відносно шлунка, і фармацевтичної композиції, що містить вищезазначені речовини. Спосіб включає у себе: а) приготування розчину у суміші вода-етанол з альгінатною сіллю, додавання диклофенаку або однієї із його солей, попередньо розбавлених поверхнево-активною речовиною і бікарбонатом натрію; b) додавання цього попереднього розчину до розчину з сіллю кальцію; с) повторне суспендування отриманих мікрокапсул, відокремлених у водному розчині альгінатної солі; і d) відокремлення, висушування і послідовне просіювання крізь сита з комірками 1000 і 250 мікронів отриманих мікрокапсул; і відбір фракції, що залишається між цими двома ситами. Запропонована UA 112345 C2 (12) UA 112345 C2 фармацевтична композиція може мати форму ліків для перорального введення, включаючи тверді таблетки, таблетки для жування, порошки для водної суспензії тощо. UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Метою даного винаходу є створення нового способу, який би можна було застосовувати у промисловому виготовленні інтестинальних мікрокапсул без покриття, що містять диклофенак або одну із його солей для перорального вживання (натрію, калію, еполаміну) з задовільною протизапальною дією та малою агресивністю по відношенню до шлунка. Крім того, метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить вищезазначені речовини. Зазначена фармацевтична композиція, що містить вищезгадані інтестинальні мікрокапсули (котрі забезпечують локальний захист слизової оболонки), існує у формі пероральних капсул, таблеток, таблеток для жування, а також порошку для приготування водної суспензії перед вживанням. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять інтестинальні мікрокапсули без агрегатів покриття, тобто агрегатів диклофенаку, сполучених з інгібіторами протонного насосу (наприклад, омепразолом), які випускаються промисловістю і надходять у продаж у формі інтестинальних гранул у новій пероральній фармацевтичній композиції, що містить обидва активні інгредієнти в одній композиції. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ 2-((2,6-дихлорфеніл)аміно)фенілоцтова (диклофенак) кислота (реєстраційний номер хімічних сполук служби реферування CAS № 15307-86-5) є нестероїдним протизапальним лікувальним засобом (NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug), що володіє аналгетичною, протизапальною та антипіретичною активністю. Диклофенак та його солі в сучасній медицині часто використовуються у формі таблеток з покриттям або у формі пероральних капсул. Ці солі є відомими своїм характерним гірким, неприємним присмаком і сильною терпкістю. Крім того, вони, як правило, викликають значні побічні ефекти, такі як нудота, надчеревні болі, блювота, діарея та подразнення шлунка, у зв'язку з чим застосування їх повинно проводитися під контролем лікаря, особливо у випадку пацієнтів з історією виразки шлунка та шлунково-кишкової кровотечі. Запобігання вищезазначеним шкідливим і частим шлунково-кишковим побічним ефектам нестероїдних протизапальних ліків є важливим незалежно від тривалості лікування і особливо для груп ризику, до котрих належать: - пацієнти віком більше 60 років, - пацієнти з історією виразки шлунка, - пацієнти, що отримували лікування кортикостероїдами або антикоагулянтами - пацієнти з історією алкоголізму і/або паління. (Arya N., Rossos P.G., Geriatrics & Agentes 2002; 5 (10); 28-31). Таким чином, існує потреба в композиції для перорального введення, яка містить диклофенак або одну із його солей, але має відмінність, яка полягає в тому, що вона забезпечує локальний захист слизової у шлунку, а також має особливі рівні диклофенаку та володіє підходящою протизапальною й аналгетичною активністю. Із літератури добре відомо, що нестероїдні протизапальні лікарські засоби характеризуються чималою агресивністю. Було також показано, що одночасне вживання двох фармацевтичних композицій, кожна з котрих містить інгібітор протонного насоса (омепразол) і нестероїдний протизапальний лікарський засіб, зменшує імовірність виникнення виразки шлунка (Hawkey C.J. et al; N. Engl., J. Med. 1998; 338; 727-34: Yeomans N.D. et al., N. Engl., J. Med 1998; 338, 719-26), що підтверджує необхідність забезпечення захисту слизової шлунка від доволі суттєвої агресивності нестероїдних протизапальних ліків. Фармацевтична технологія за допомогою відомих методів, що застосовувалися до чистих активних інгредієнтів пероральних фармацевтичних композицій, спромоглася вирішити чимало проблем, пов'язаних з промисловим виробництвом таких композицій. Способи, в яких використовувалися чисті активні інгредієнти, дозволяли захищати речовини від вологи, запобігати окисленню, маскувати смак і запах речовин, органолептичні властивості яких є неприємними, поліпшувати стабільність фармацевтичних композицій, регулювати швидкість вивільнення активних інгредієнтів тощо. Серед цих численних способів були такі, що базувалися на гетерогенних підходах, і такі, в яких використовувалися фізико-хімічні властивості застосовуваного активного інгредієнта. У цілому їх можна поділити на: a) фізико-хімічні способи, такі як, наприклад, мікроінкапсуляція шляхом випарювання розчинника; b) хімічні способи з застосуванням желатинування матеріалу основи ш т. п.; c) механічні способи з нанесенням покриття у псевдозрідженому шарі, та інші. Було досліджено дуже багато різноманітних рішень. Деякі з цих рішень розглянуті нижче. 1 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I) Одна із альтернатив стосувалася мікроінкапсуляції. Мікрокапсули являють собою тверді вироби, виконані із сферичних, квазісферичних або неправильної форми полімерних часток розмірами від 100 до приблизно 1000 мікронів і містять інгредієнти, які є фармакологічно активними. У загальному випадку, спосіб мікроінкапсуляції з оптимальними характеристиками потребує жорсткого контролю великої кількості параметрів. У роботах (J.B. Deasy, J. Microencapsulation, 1994, Vol. II, N° 5, 487-505) і (A.K. Dash, J. Microencapsulation, 1997, Vol. 14, N° 1, 101-112) описано декілька факторів, якими визначаються характеристики та властивості виробів, отриманих за допомогою техніки мікроінкапсуляції, а саме: розміри, вміст і швидкість вивільнення речовин з фармакологічною активністю, що в них містяться. Взагалі характеристики та властивості мікрокапсули визначаються кількома факторами, а саме, наприклад: a) способом виготовлення, b) складом, c) розчинністю активного інгредієнта, d) тривалістю утворення. Для фармацевтичного застосування цікавим є утворення мікрокапсул із альгінової кислоти, оскільки остання має нетоксичну природу, не є мутагенною або імуногенною і, що є особливо привабливим, володіє здатністю не вступати в реакцію з фармакологічно активними інгредієнтами. Шляхом вбудовування водного розчину альгінату натрію в інший, також водний, розчин хлориду кальцію можна отримати мікрокапсули шляхом желатинування. Проте, мікрокапсули, виготовлені за допомогою цього методу, зазвичай мають тенденцію об'єднуватися між собою, а їхній розмір зазвичай перевищує 1 мм. II) Інший альтернативний спосіб одержання мікрочасток був описаний у публікації (M.F. AlOmran et al. J. Microencapsulation 2002, Vol. 19, N° 1, 45-52). Цей спосіб був спрямований на маскування неприємного смаку диклофенаку натрію шляхом випарювання розчинника, що міститься в активному інгредієнті та інших компонентах. Він складався із двох загальних стадій. A) На першій стадії створюють осердя із диклофенаку натрію шляхом суспендування диклофенаку натрію в суміші ацетон-b-гексану, лактози та авіцелі та поступового додавання води доти, поки не настає агломерація. B) На другій стадії створюють мікрокапсули шляхом додавання отриманих осердь диклофенаку натрію до розчину етилцелюлози в толуолі в умовах перемішування (1000 об./хв.) Заздалегідь, поступово, до настання помутніння розчину додають пластифікатори – діетилфталат або поліетиленгліколь 600 (20-40 %(мас.) відносно маси етилцелюлози та петролейного етеру). Крім того, додають також 2 % стеарату магнію. Утворені мікрокапсули відфільтровують і сушать протягом 24 годин. Цей спосіб має декілька суттєвих для його практичного застосування недоліків: а) Він повинен здійснюватися двома загальними стадіями, кожна з яких визначає остаточні характеристики мікрокапсул. b) У ньому використовуються органічні розчинники, котрі повинні повністю видалятися до приготування фармацевтичного препарату для введення його людині. c) Вміст диклофенаку в отриманих мікрокапсулах є дуже нерівномірним і може варіювати від 23,1 до 60,1 % в залежності від природи використовуваних осердь (порошок диклофенаку або сферичні осердя, що містять диклофенак). Підсумовуючи, можна зробити висновок, що даний спосіб є недостатньо практичним. III) У 1998 році в роботі (M.J. Fernández et al. International Journal of Pharmaceutical 163 (1998); 23-24) був описаний спосіб виготовлення інтестинальних мікрокапсул з гетерогенним складом, до якого входили диклофенак, гідроксіетилпіролідин, альгінат кальцію, Еудрагіт L30D та інші компоненти, котрі, окрім солі диклофенаку, містили альгінат і хітозан. Описаний у цитованій публікації спосіб був не дуже практичним, оскільки в обох випадках він потребував витримування при навколишній температурі (22 °C) упродовж 24 годин і висушування при навколишній температурі ще протягом 24 годин. Автори цього способу вказували на необхідність вивчення впливу різноманітних факторів (молекулярної ваги хітозану, величини співвідношення хітозан/альгінат і взаємодії солі диклофенаку з хітозаном). Таким чином, це спосіб не може бути визнаний підходящим для його застосування у промисловості. Крім того, у цитованій роботі не згадувалося про виготовлення фармацевтичних композицій. IV) У 2009 році в роботі (V. N. Deshmukh et al. Researh J. Pham and Tech 2 (2) April-June 2009, p. 324-327) був описаний процес виготовлення і регулювання гетерогенних мікрокапсул, які містили альгінат кальцію та гідрофільний полімер типу камеді бобів ріжкового дерева або 2 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ксантанової смоли з пролонгованим вивільненням. Проте, в цій роботі не виготовлялися фармацевтичні композиції, а отримувані мікрокапсули мали ту ваду, що для загального вивільнення їхнього вмісту потребувалося фактично 12 годин. V) Із літератури є відомими також інші способи отримання мікрочасток, що містять диклофенак або його солі, наприклад, шляхом грануляції. Отримані за допомогою цього способу гранули використовуються у виготовленні фармацевтичних композицій. Наприклад, у патенті США (US 5,800,836) описаний фармацевтичний препарат у формі гранул уповільненої дії, а в патенті США (US 5.711,967) згадується фармацевтичний препарат у формі гранул уповільненої дії, які містять диклофенак натрію та інші речовини. В усіх відомих із літературних джерел випадках виготовлення гранул або мікрогранул шляхом екструзії-сферонізації використовується складне промислове обладнання, наприклад, марумайзер (Luwa) або центрифугальний гранулятор CF-Granulator (Vector). VI) Інша відома із літератури альтернативна технологія виготовлення часток для виробництва фармацевтичних композицій передбачає використання нейтральних крохмальних осердь, цукру, мікрокристалічної целюлози та інших речовин, які мають дрібні розміри і покриваються шляхом розпорошування розчину або суспензії, що містить активний інгредієнт (диклофенак або його солі) разом з іншими компонентами, такими як полімери, фіксатори, пластифікатори, барвники та відомі присадки для фармацевтичного застосування. Але ця технологія, хоча вона і викликає до себе певний інтерес, має той недолік, що потребує для її реалізації високотехнологічного обладнання на зразок сушарок у псевдозрідженому шарі для нанесення покриття шляхом розпорошування, які в загальному випадку включають у себе систему Вюрстера, в котрій для створення рівномірного покриття на частках останні повинні приводитися у відповідний рух. Це є коштовна промислова установка, яку не легко і не швидко налагоджувати та експлуатувати через велику кількість змінних технологічного процесу, включаючи множину компонентів розчину або суспензії для нанесення покриття, швидкість потоку, тиск повітря, робочу температуру тощо. Процес одержання мікрогранул з покриттям за допомогою цієї технології є дуже складним у зв'язку з необхідністю в кожному випадку враховувати значну кількість змінних, а складність його промислового втілення невтримно зростає разом зі збільшенням масштабу виробництва від лабораторного до промислового. Від проходження цього нарощування масштабу виробництва безпосередньо залежить й успішність промислового втілення процесу. VII) У патентній заявці (AR N° P040100731, 19-05-2004), опублікованій 14-09-2005 під номером AR 44,398 A1, був запропонований спосіб одержання гетерогенних мікрокапсул, у котрих активним інгредієнтом могли бути диклофенак натрію, ібупрофен, фамотидин або ацетилсаліцилова кислота. Цей спосіб відрізнявся тим, що зазначений активний інгредієнт у ньому додавався в розчиненій або суспендованій формі (з розмірами часток від 20 до 120 мікронів) до розчину, що містив бікарбонат натрію, альгінат натрію та відповідну поверхневоактивну речовину, а суспензію, що утворювалася, диспергували в умовах перемішування у водному розчині хлориду кальцію, в результаті чого утворювалися мікрокапсули, які відокремлювали одна від одної або фільтрували без попереднього висушування і додавали до водного розчину, приготованого із допоміжних речовин покриття, тобто сукралози, барвника, лактози, гідроксипропілметилцелюлози, триацетину та оксиду титану (див. стор. 5, рядок - стор. 6, рядок 6, пункт 9), які надають мікрокапсулам властивостей, потрібних для інтестинального вживання, і дозволяють коригувати їхній смак. Отримані мікрокапсули мали гетерогенний склад, що зумовлювалося нанесеним на них покриттям. Вміст у них активного інгредієнта лежав в інтервалі від 30 % до 55 % в залежності від природи активного інгредієнта і використовуваного інтестинального покриття. Проте, для одержання за допомогою цього процесу однорідного покриття потребувалося, щоб створювані мікрокапсули мали практично ідеальну сферичну форму. Отже із розглянутого вище стає очевидною потреба в новому, ефективному на практиці способі виготовлення мікрокапсул із диклофенаку або однієї із його солей, який би забезпечував мікрокапсулам переважно гомогенний склад, тобто наявність у ньому лише альгінату кальцію та дозволив позбавитися необхідності створення агрегату із інтестинальних покриттів на мікрокапсулах, і такі, поряд з іншими, характеристики: a) високий вміст активного інгредієнта; b) спроможність не вивільняти активний інгредієнт при середньому pH шлункового соку; c) спроможність негайно вивільняти активний інгредієнт, що в них міститься, при середньому pH кишечника; d) фізичну міцність і достатню стабільність для здійснення процесу виготовлення цільової фармацевтичної композиції; e) пластичність, достатню для виготовлення твердих таблеток і таблеток для жування і таку, що запобігає руйнуванню мікрокапсули під тиском, що до неї прикладається під час виготовлення вищезгаданих композицій; f) здатність 3 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отримуваних мікрокапсул маскувати частково або повністю неприємний смак диклофенаку або його солі для поліпшення сприйняття пацієнтом даної фармацевтичної композиції, що містить вищезгадані речовини, у призначеній дозі і отже для здійснення призначеного лікування; g) стабільність, яка б дозволяла мікрокапсулам суміщатися з іншими активними інгредієнтами і, зокрема, з інгібіторами протонного насосу у формі гранул і, якщо потрібно, з гранулами омепразолу, гранулами езомепразолу і гранулами лансопразолу; h) склад, що містить лише альгінат натрію, отриманий шляхом желатинування розчинною сіллю кальцію, і не містить жодних інших додаткових компонентів. Найбільш важливим є надання зазначеним мікрокапсулам здатності забезпечувати локальний захист слизової оболонки шлунка, а також протизапальної, аналгетичної активності і відповідних рівнів диклофенаку. СУТЬ ВИНАХОДУ Головною метою даного винаходу є створення простого способу, який би дозволяв отримувати мікрокапсули, стійкі в умовах кислотності (рН) шлункового соку і, отже, спроможні запобігти прямій агресивній дії диклофенаку або його солі на слизову оболонку шлунка. Інакше кажучи, продуктом такого способу повинні бути інтестинальні мікрокапсули, які б не мали покриття із агрегату інтестинальних допоміжних речовин, але володіли здатністю вивільняти активний інгредієнт, що в них міститься, в умовах кислотності кишечника, тобто з інтестинальним pH. - Так, наприклад, отримувані за допомогою такого способу мікрокапсули повинні мати гомогенний склад, тобто до їхнього складу повинен входити лише один компонент – альгінат натрію. Сформовані мікрокапсули не повинні потребувати нанесення на них покриття із інших компонентів, котрі б робили з них гетерогенні мікрокапсули, розраховані на інтестинальне вивільнення і позбавлені смаку. Якщо мікрокапсули мають гетерогенний склад, то необхідно зважати на характеристики компонентів у суспензії, із котрої наноситься покриття. Але позбавлення мікрокапсул смаку та адаптація їх з інтестинальним середовищем – це ще не все, що потребується від покриття. Необхідно, щоб компоненти суспензії для нанесення покриття не погіршували стабільність мікрокапсули. Технічне рішення, що дозволяє виготовляти мікрокапсули, котрі за допомогою одного єдиного компонента (альгінату натрію) стають пристосованими до інтестинального середовища та позбавленими смаку, є новим, корисним та економічним. - Мікрокапсули без покриття, отримані за допомогою способу згідно з даним винаходом, продемонстрували in vitro і на моделі pH (0,1 н HCl) шлунка протягом 2 годин в умовах перемішування (50 об./хв. і 75 об./хв.), що вони не вивільняють значної кількості активного інгредієнта, який в них міститься. Проте, в моделі інтестинального pH (фосфатний буфер з pH 6,8) вони вивільняють високий відсоток їхнього вмісту впродовж 45 хвилин. Отримані мікрокапсули диклофенаку калію демонструють більше вивільнення: 75 % впродовж 45 хвилин при швидкості перемішування всього лише 50 об./хв. Це відповідає умовам Розділу 2 Фармакопеї США для фармацевтичних форматів. У той же час у мікрокапсулах з інтестинальним покриттям була досягнута швидкість вивільнення активного інгредієнта порядку 90-100 %, але при швидкості перемішування 100 об./хв. - Такі властивості видаються особливо корисними на тлі свідчень в літературі про те, що диклофенак та його солі виявляють свою агресивність на слизовій шлунка при величині pH нижче 4,0 та біля 1,0 і поглинаються в кишечнику при pH приблизно 6,8. - Високий відсоток вивільнення впродовж 45 хвилин є особливо корисним для виготовлення вибраної фармацевтичної композиції. - Даний винахід стосується також вмісту активного інгредієнта в мікрокапсулі без покриття. Було встановлено, що вміст активного інгредієнта в мікрокапсулі, виготовленої відповідно до даного винаходу, перевищує 50 % від сухої маси цієї мікрокапсули і лежить в інтервалі приблизно від 55 % до 65 % відносно її сухої маси. - Метою даного винаходу є також інтестинальні мікрокапсули, які не потребують створення на їхній поверхні агрегату інтестинального покриття, мають механічну міцність, достатню для того, щоб витримувати навантаження, які зазвичай прикладаються у процесі виготовлення фармацевтичних композицій у формі капсул, порошків для суспензій, таблеток і навіть сполучень з іншими активними інгредієнтами. Це виробництво потребує більш тривалих, ніж звичайно, операцій перемішування для досягнення однорідного розподілу відповідних компонентів. - Крім того, метою даного винаходу є виготовлення інтестинальних мікрокапсул таким чином, щоб вони без нанесення на них покриття фактично не мали гіркоти, неприємного смаку та великої терпкості, що є типовими для диклофенаку та його солей. Отже такі мікрокапсули 4 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 будуть особливо затребуваними у виробництві фармацевтичних композицій, котрі відповідно до їхнього призначення потребують тривалого перебування у ротовій порожнині, тобто, наприклад, таблеток для жування або порошків для суспензій. Здатність мікрокапсул суттєво усувати неприємний смак являє собою особливо значну практичну перевагу в додаток до інтестинальної відповідності мікрокапсул, оскільки така здатність спрощує процес виробництва приємних на смак пероральних фармацевтичних композицій. - Іншою метою даного винаходу є одержання мікрокапсул диклофенаку або його солі з достатньою фізичною та хімічною стабільністю в умовах подальшого їх сполучення з іншими активними інгредієнтами. - Одна із цілей даного винаходу, що має практичну значущість і новизну, стосується пластичності, якою володіють мікрокапсули. Пластичність мікрокапсул дозволяє їм протистояти механічному тиску, який до них неминуче прикладається для формування твердих таблеток і таблеток для жування, і, таким чином, відвертати їх руйнування під дією цього тиску. Гранули зазвичай цієї властивості не мають. - Крім того, метою даного винаходу є здійснення добору інтестинальних мікрокапсул у процесі їх виробництва в такому інтервалі їхніх розмірів, який дозволяє звести до мінімуму імовірність утворення сегрегацій мікрокапсул за розміром у подальшому процесі виготовлення фармацевтичної композиції. Сегрегатування або поділ часток за розміром може погіршувати однорідність вмісту або дози фармацевтичної композиції що містить інтестинальні мікрокапсули. - Метою даного винаходу є також виготовлення фармацевтичної композиції у формі капсул або порошку для суспензії з диклофенаком або однієї із його солей у мікрокапсулах як одного єдиного активного інгредієнта або у сполученні з гранулами інгібітору протонного насоса, наприклад, омепразолу. - Однією із цілей даного винаходу є перетворення інтестинальних мікрокапсул з гомогенним складом і швидким вивільненнями активного інгредієнта, який вони містять, при величині pH 6,8 або вище, на мікрокапсули з пролонгованим вивільненням при цій величині pH модельованої інтестинальної кислотності. Спосіб виготовлення інтестинальних мікрокапсул, який є об'єктом даного винаходу, потребує залучення ЧОТИРЬОХ безперервних стадій процесу. На кожній із них реалізується певна необхідна функція. Ці стадії вишикуються в таку послідовність: СТАДІЯ I (A): Готування водно-етанолового розчину, що містить альгінат натрію, калію або амонію; додавання диклофенаку або однієї із його солей, де активний інгредієнт попередньо був повністю розчинений у присутності поверхнево-активної речовини і бікарбонату натрію, в умовах перемішування при температурі нижче 60 °C. Натрієва, калієва та еполамінова солі диклофенаку демонструють різні характеристики розчинності у воді. Додавання етанолу або підвищення температури перемішування в кожному випадку специфічно визначають повне розчинення солі. При розчиненні активного інгредієнта необхідно запобігти його деградації шляхом установлення якомога нижчої температури. СТАДІЯ II (B): Повільне додавання приготованого (на Стадії I) розчину до розчину, приготованого із розчинної у воді солі кальцію (переважно хлориду кальцію), для здійснення желатинування. Повільність проведення цієї стадії необхідна для запобігання агломерації тобто склеюванню між собою утворених мікрокапсул, їхньому осадженню та частковій рекристалізації диклофенаку або його вибраної солі, а також його можливій деградації. У кращому варіанті цю стадію проводять протягом 2-4 годин, а в найкращому варіанті – протягом 3 годин. Температура проведення цієї стадії в кращому варіанті є нижчою 60 °C. СТАДІЯ III (C): Повторне суспендування мікрокапсул, отриманих і відокремлених на Стадії II, у водному розчині альгінатної солі в концентрації переважно в інтервалі від 0,05 % до 0,1 %, і переважно в умовах перемішування протягом 30-120 хвилин при навколишній температурі. На цій стадії мікрокапсулам, отриманим на Стадії II, надається повністю інтестинальний характер і забезпечується відсутність вивільнення активного інгредієнта в умовах pH шлункового соку. - Цілком несподівано було знайдено, що коли виготовлені мікрокапсули відокремлюються без попереднього висушування і ресуспендування в умовах перемішування у значному об'ємі дуже розбавленого розчину альгінатної солі (0,05-0,1 %) і витримуються в умовах перемішування при навколишній температурі (23-25 °C) протягом 30-120 хвилин, всі мікрокапсули, включаючи ті, що мають менший розмір, є пристосованими до інтестинальних 5 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 умов вживання. У кращому варіанті, об'єм для повторної суспензії вибирають в інтервалі від 10 до 20 літрів розбавленого розчину альгінату натрію (0,1 %) на кожний кілограм відокремлених мокрих мікрокапсул. СТАДІЯ IV (D): Мікрокапсули, отримані на Стадії III, відокремлюються і після висушування просіваються крізь сита з комірками розмірами від 1000 до 250 мікронів, фракцію між цими двома ситами відбирають для виготовлення цільової фармацевтичної композиції, а решту відправляють у відходи. Ця стадія виявилася необхідною для даного процесу у зв'язку з такими фактами. a) На даній стадії відбувається видалення мікрокапсул дрібної (менше 250 мікронів) фракції (зводяться до мінімуму смак і терпкість, що є характерними для диклофенаку або його солі) із суміші отриманих мікрокапсул різних розмірів. - Видалення мікрокапсул розмірами менше 250 мікронів показало експериментально, що в подальшому процесі виготовлення фармацевтичної композиції воно дозволяє спростити маскування смаку і терпкості активного інгредієнта. b) На цій стадії також видаляється фракція більш грубих мікрокапсул (більше 1000 мікронів), що зменшує імовірність сегрегації їх за розміром. - При проведенні експериментів спостерігалося, що наявність часток розмірами більше 1000 мікронів погіршує однорідність вмісту, тобто однорідність дози фармацевтичної композиції, що містить вищезазначені речовини. Описаний спосіб промислового виготовлення мікрокапсул продемонстрував, що вміст мікрокапсул розмірами від 1000 мікронів і більше варіює в межах 1-2 % і зазвичай складає менше 2 %, а вміст мікрокапсул розмірами від 250 мікронів і менше варіює на рівні приблизно 1 % відносно сухої маси отриманих мікрокапсул. Фракція мікрокапсул розмірами від 250 до 1000 мікронів виявилася найбільш підходящою для вирішення проблем з корекцією смаку та сегрегацією, а також зі спрощенням процесу виготовлення цільової фармацевтичної композиції. Гранулометричний аналіз показав, що вищезгадана 250-1000 мікронна фракція являє собою суміш із часток різного розміру. Так, наприклад, в різних партіях продукції маса фракції, що утримувалася на ситі з 850 мікронними отворами, варіювала в межах від 20 % до 30 %, маса фракції, що утримувалася на ситі з 710 мікронними отворами, варіювала в межах від 20 до 30 %, маса фракції, що утримувалася на ситі з 590 мікронними отворами, варіювала в межах від 20 до 40 %, а маса фракції, що утримувалася на ситі з 420 мікронними отворами, варіювала в межах від 5 до 24 % відносно сухої маси суміші. - Проте, як виявилося, вищезгадана варіабельність розмірів мікрокапсул в інтервалі 2501000 мікронів не погіршує виробництво фармацевтичної композиції, що містить вищезазначені речовини, позитивно впливає на смакові якості та однорідність вмісту мікрокапсул. Була встановлена важливість усунення зі складу композиції мікрокапсул розмірами менше 250 мікронів і більше 1000 мікронів. Фракція, визначена інтервалом 1000-250 мікронів, повністю відповідає переліченим вище цілям даного винаходу і є задовільною для виробництва цільової пероральної фармацевтичної композиції. Було знайдено, що коли при виробництві мікрокапсул з підходящими для інтестинальних умов вживання властивостями без необхідності створювати агрегат інтестинального покриття активний інгредієнт (диклофенак або його сіль) є повністю розчинений в розчині, але не в суспензії, що містить альгінат натрію, бікарбонат натрію і поверхнево-активну речовину, і розчин цей розподіляється за допомогою крапельного розприскувача або пістолета над водним розчином хлориду кальцію і підтримується в умовах інтенсивного перемішування упродовж часу до 3 годин, відбувається желатинування утвореного альгінату кальцію, в результаті чого отримуються інтестинальні мікрокапсули, що містять розчинений у початковому стані активний інгредієнт, який володіє вищезгаданими особливостями і відповідає поставленим цілям. Поверхнево-активну речовину в кращому варіанті вибирають серед таких речовин: моностеарату сорбітану, моноолеату сорбітану (Арлацелу 83), поліоксіетилен сорбітан моностеарату; поліоксіетилен сорбітан моноолеату; поліоксіетилен сорбітан монолаурату. Кращим варіантом є поліоксіетилен сорбітан моностеарат (Полісорбат 60). Важливою умовою для одержання мікрокапсул з вищезгаданими характеристиками є завчасне розчинення активного інгредієнта. Проте, умови процесу для здійснення солюбілізації активного інгредієнта специфічним чином залежать від властивостей диклофенаку або використовуваної солі диклофенаку (натрію, калію або еполаміну). 6 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - Так, наприклад, диклофенак калію та диклофенак еполаміну демонструють у чистій воді та в хімічно активному середовищі, такому як вода-етанол, полісорбат 60, бікарбонат натрію та альгінат натрію, більш високу розчинність, ніж диклофенак натрію та диклофенак кислота. Було знайдено, що повного розчинення використовуваної солі диклофенаку можна досягти шляхом включення у процес виготовлення мікрокапсул на стадії перед желатинуванням сіллю кальцію деяких із перелічених нижче робочих умов: a) Додавання етанолу в кількості не більше 50 % від загального об'єму для збільшення розчинності солі. Водночас це буде сприяти також повному видаленню розчинника як залишку на стадії промивки і наступного висушування утворених мікрокапсул. b) Підвищення температури попередньої суміші до рівня не більше 58-60 °C, а в кращому варіанті - нижче 44-46 °C перед желатинуванням. Так, наприклад: - диклофенак калію: демонструє повну розчинність вже через 30 хвилин в умовах перемішування при додаванні його у водно-етанолову суміш (95/5) у концентрації до 10 %, що містить 0,2 % полісорбат 60, бікарбонат калію (6,2 %) та альгінат натрію (3,90 %), і підвищенні температури попередньої суміші до 44-46 °C; - диклофенак еполаміну: в аналогічних умовах демонструє миттєву повну розчинність; - диклофенак натрію: потребує більшого вмісту води та етанолу для досягнення повного розчинення при температурі нижче температури суміші перед желатинуванням розчинною сіллю кальцію. Було встановлено, що система вода-етанол в різних співвідношеннях її компонентів при підвищенні температури суміші перед додаванням солі кальцію під час желатинування дає розчини солей диклофенаку (натрію, калію або еполаміну), що є підходящими для забезпечення простоти процесу виготовлення інтестинальних мікрокапсул, котрі містять ці солі, без деградації активного інгредієнта в цих мікрокапсулах. Аналітичним шляхом були одержані такі дані. a) При температурі реакційної суміші до 60 °C і під час желатинування сіллю кальцію диклофенак не деградував. - HPSC не виявив жодних речовин, які б могли бути похідними в результаті деградації диклофенаку, згадуваними у Фармакопеї США. Проте, із практичних міркувань температуру не слід піднімати вище 55 °C. b) Розчинність утворених мікрокапсул у водно-етанолових сумішах є відносно низькою. Наприклад, у суміші вода/етанол (зі співвідношенням 90/10) в умовах перемішування протягом 30 хвилин при 60 °C розчинність була меншою 6 %. - Ці результати свідчать про те, що підйом температури вище кімнатної і додавання кількох відсотків етанолу в реакційну суміш можуть бути досить ефективними заходами у практичному виробленні мікрокапсул диклофенаку або його відповідних солей. У кращому варіанті спосіб виготовлення інтестинальних мікрокапсул згідно з даним винаходом відрізняється тим, що ці мікрокапсули містять кристали диклофенаку в кількості менше 10 %, а переважно - менше 5 %. Також у кращому варіанті запропонований спосіб включає у себе таку послідовність операцій: A) i) приготування розчину зазначеного альгінату у суміші води (переважно 95-90 %) з етанолом (переважно 5-10 %) при навколишній температурі в умовах перемішування; ii) до попереднього розчину додавання бікарбонату натрію (переважно 6,20 % мас./об.), поліоксіетилен сорбітан моностеарату (полісорбату 60) (переважно 0,20 % мас./об.), диклофенаку або однієї із його солей (переважно 9,90 % мас./об.) і перемішування цієї суміші протягом 2 годин та отримання у результаті цільового розчину при температурі нижче 60 °C; B) i) перенесення попередньої суміші у перший реактор, котрим є реактор високого тиску із нержавіючої сталі (РЕАКТОР I); ii) водночас - приготування у другому реакторі, котрим є плоскодонний реактор з нижнім тарілчастим ситом і металевою сіткою № 40, в умовах перемішування при навколишній температурі, розчину хлориду кальцію у концентрації, еквівалентній або вище 10 % мас./об., переважно 5 % мас./об. (РЕАКТОР II); iii) перенесення під тиском суміші, що міститься в першому реакторі, реакторі високого тиску (РЕАКТОРІ I), у другий, плоскодонний реактор (РЕАКТОР II) через трубопровід з подвійними стінками із нержавіючої сталі, нагрітий парою, що по ньому проходить, для підтримання температури суміші нижче 58-60 °C, таким чином, що цей розчин додається до середовища для желатинування, яке міститься в другому реакторі (РЕАКТОРІ II); iv) витримування утворених мікрокапсул у стані контакту впродовж 15 хвилин з реакційним середовищем, та відокремлення їх шляхом фільтрації; 7 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C) повторне суспендування їх у розчині з низьким вмістом зазначеного альгінату (переважно 0,1 %) в умовах перемішування протягом 30-120 хвилин при навколишній температурі; D) i) відокремлення мікрокапсул шляхом фільтрації, висушування і просіювання їх послідовно через сита з комірками 1000 і 250 мікронів; ii) відбір фракції інтестинальних мікрокапсул розмірами від 250 до 1000 мікронів, усунення мікрокапсул розмірами менше 250 мікронів і більше 1000 мікронів. Інші кращі варіанти здійснення способу згідно з даним винаходом описані у відповідних залежних пунктах Формули винаходу. Експеримент показав, що мікрокапсули, отримані за допомогою описаного способу, у деяких випадках (диклофенак калію) мають переважно неправильну, несферичну форму. Поясненням цьому є те, що наявність цієї солі диклофенаку в розчиненому стані в реакційній суміші сприяє швидкому желатинуванню, коли до цього розчину заздалегідь доданий хлорид кальцію, що викликає: a) збільшення неправильності форми отримуваних мікрокапсул; b) збільшення площі контакту з середовищем порівняно зі сферичними або напівсферичними мікрокапсулами такої ж маси; c) високий вміст активного інгредієнта в мікрокапсулах - від 55 % до 65 % відносно сухої маси мікрокапсул, що значно відрізняється від інтестинальних гранул, які мають відмінні активні інгредієнти з набагато меншим вмістом, тобто приблизно на 10 %; d) низька здатність вивільнення диклофенаку при pH 1,0 (моделювання шлункового pH); e) висока швидкість вивільнення вмісту мікрокапсул та їх розчинення в умовах pH 6,8 (моделювання інтестинального pH); f) наявність аморфного диклофенаку в мікрокапсулах; g) малі гіркота і терпкість - тобто такі, як цього потребують інтестинальні мікрокапсули, і, що особливо важливо, - як цього практично потребує виробництво фармацевтичної композиції, вживання якої передбачає тривалий контакт зі слизом ротової порожнини. - зумовлені, цілком зрозуміло, не гірким смаком і не добре відомою терпкістю диклофенаку та його солей. Мікрокапсули, отримані відповідно до даного винаходу, мають гомогенний склад, тобто вони утворюються лише шляхом желатинування альгінату натрію розчинною сіллю кальцію, і задовольняють вищезгаданим характеристикам (стійкість щодо кислого pH, швидке вивільнення в умовах інтестинального pH, відсутність терпкості та гіркоти смаку, механічна стійкість, фізикохімічна стабільність тощо). Крім того, вони демонструють також дивовижні біологічні властивості. У біологічних випробуваннях, описаних в розділі "Експериментальна частина", були одержані такі результати при застосуванні еквівалентних доз: a) протизапальна та аналгетична активність мікрокапсул згідно з винаходом є такою ж, як у контрольних зразків; b) мікрокапсули згідно з винаходом є менш агресивними до шлунка, ніж контрольні зразки. Контрольними зразками служили еквівалентні дози. В одному випадку це був чистий активний інгредієнт - диклофенак калію, а в іншому - продукт Volquick, котрий, окрім чистого активного інгредієнта - диклофенаку калію, містив бікарбонат натрію та ексципієнти у формі порошку для водної суспензії, призначеної для перорального вживання. Отримані в цих випробуваннях цілком несподівані результати показали, що мікрокапсули з гомогенним складом, одержані способом згідно з винаходом, є особливо корисними для виготовлення цільової фармацевтичної композиції, оскільки, володіючи еквівалентною контрольним зразкам активністю, вони є менш агресивними, ніж активний інгредієнт (диклофенак калію), який вони містять. Порівняння при цьому проводилося з використовуваними в терапії контрольними зразками, серед котрих були: a) чистий активний інгредієнт і b) диклофенак калію у сполученні з бікарбонатом натрію (Volquick®). Слід підкреслити, що описаними вище властивостями інтестинальних мікрокапсул згідно з винаходом та їхніми біологічними характеристиками визначаються їхня суттєва технологічна гнучкість у виробництві та важливість їх практичного застосування у виробництві цільової фармацевтичної композиції. Це дає, наприклад такі переваги: a) Мікрокапсули згідно з винаходом можуть використовуватися для приготування пероральної фармацевтичної композиції гранульованого типу для однодозової або багатодозової суспензії, твердих таблеток і таблеток для жування (на сьогоднішній день відсутні 8 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 повідомлення третіх сторін про сполучення їх з диклофенаком або його солями), результати біологічних досліджень яких представлені нижче, в "Експериментальній частині". - Слід відмітити, що гіркий смак і сильна терпкість диклофенаку та його солей були до тих пір нездоланою перешкодою на шляху до виробництва таблеток для жування, що містять вищезгадані активні інгредієнти, і що даний винахід дозволяє дуже легко подолати цю перешкоду за допомогою запропонованих інтестинальних мікрокапсул. - В розділі "Експериментальна частина" представлені результати клінічних досліджень із застосуванням таблеток для жування, вироблених із запропонованих інтестинальних мікрокапсул. b) Завдяки стабільності інтестинальних мікрокапсул є також можливим об'єднувати їх з іншими активними інгредієнтами у фармацевтичній композиції з "подвійною" активністю. - Це може бути, наприклад, сполучення мікрокапсул з інгібіторами протонного насосу в гранулах для безпосереднього захисту слизової шлунка (мікрокапсули) і пролонгованої протикислотної дії інгібітору. - Кращими при цьому є гранули омепразолу, лансопразолу та езомепразолу. Відмінність цих композицій полягає в тому, що, будучи багаточастковими (мікрогранули і гранули), вони легко (без деградації) проходять крізь шлунок і досягають кишечника, де вони поглинаються. Крім того, вони можуть існувати в різноманітних форматах, таких як, наприклад, капсули, тверді таблетки, таблетки для жування, однодозові порошок для суспензії або багатодозові суспензії, що приготовляються безпосередньо перед вживанням. В "Експериментальній частині" описані також біологічні випробування, котрі дозволяють виявити задовільні терапевтичні рівні диклофенаку та омепразолу після вживання пацієнтами капсул, що містять мікрокапсули диклофенаку натрію та гранули омепразолу. Серед інгібіторів протонного насосу омепразол вважається одним із найбільш важливих антивиразкових засобів, використовуваних у сучасній клінічній медицині. Він поглинається кишечником і суттєво гальмує шлункову секрецію соляної кислоти. Так, наприклад, уведення 20 мг омепразолу підтримує шлункову кислотність на рівні pH 4 і вище впродовж 14-17 годин. У загальному випадку використовуються гранули, що містять лише 8-10 % омепразолу у формі чистого активного інгредієнта, а решта компонентів призначаються для забезпечення стабільності у кислому шлунковому середовищі. Дозування при цьому є екстенсивним й пов'язується з конкретною патологією пацієнта. В літературі описуються стандартні дози, що відповідають конкретним випадкам лікування і містять 5, 10, 20 і 40 мг омепразолу. При цьому стандартні дози також мають різноманітні варіанти для інгібіторів протонного насосу: наприклад, для лансопразолу - від 15 до 30 мг, для езомепразолу - від 10 до 40 мг, а для пантопразолу - від 20 до 40 мг. Що стосується диклофенаку та його солей, то варіабельність їхнього вмісту у промислових фармацевтичних композиціях є екстенсивною. Так, наприклад, існують препарати, що містять 25, 50 і 75 мг у розрахунку на одну стійку до шлункового середовища капсулу швидкого вивільнення. Можливим є також вміст у капсулі 100 мг диклофенаку натрію, частина котрого вивільняється одразу, а решта є пролонгованого вивільнення. Даний винахід спрямований також на пероральну багаточасткову фармацевтичну композицію у формі капсул, порошку для суспензії і води або таблеток для жування, яка відрізняється тим, що вона містить від 25 до 100 мг диклофенаку або однієї із його солей (натрію, калію або еполаміну) у формі інтестинальних мікрокапсул, виготовлених за допомогою способу згідно з даним винаходом. У кращому варіанті зазначені мікрокапсули вивільняють не більше 2 %, а в ще кращому варіанті – менше 1 % диклофенаку або однієї із його солей у кислому середовищі (переважно 0,1 н HCl) упродовж 2 годин в умовах перемішування (переважно 50 об./хв. або 75 об./хв.) і щонайменше 90 % активного інгредієнта, що в них міститься, протягом 30 хвилин при pH 6,8 чи більше також в умовах перемішування. Інші кращі варіанти композицій розкриті у відповідних залежних пунктах Формули винаходу. Мікрокапсули з пролонгованим вивільненням отримують із інтестинальних мікрокапсул зі швидким вивільненням шляхом покриття останніх методом розпорошуванням за допомогою установки фірми Vector для сушки у псевдозрідженому шарі модель MFL, 01 (Vector Micro Fluid Bed Dryer, model MFL, 01), заправленої суспензією в суміші етанол (95-90 %) - вода (5-10 %), що містить від 0,5 до 1,0 % триетилацетату, від 1,2 до 1,8 % тальку і від 5,0 до 7,0 % амонійметакрилатного співполімеру, тип B (Eudragit® RS). Таким чином, метою даного винаходу є також спосіб виготовлення мікрокапсул диклофенаку або однієї із його солей з пролонгованим вивільненням, який відрізняється тим, що він включає у себе: 9 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 a) покриття інтестинальних мікрокапсул гомогенною композицією, отриманою за допомогою способу згідно з винаходом шляхом розпорошування суспензії із суміші вода-етанол (у співвідношенні переважно 95/5), яка містить: від 0,5 % до 1 % триетилацетату, переважно 1 % триетилацетату; від 1,2 % до 1,8 % тальку, переважно 1,6 % тальку; і від 5,0 % до 7,0 % амонійметакрилатного співполімеру, типу B, переважно - 6,3 % амоній-метакрилатного співполімеру, типу B; b) витримування мікрокапсул у стані контакту з цією суспензією протягом переважно 2 годин, підтримування температури мікрокапсул, що покриваються, в інтервалі від 25 до 30 °C упродовж всієї цієї операції; і c) відокремлення покритих мікрокапсул і висушування їх в сушильній шафі у потоку повітря протягом переважно 24 годин при температурі нижче 40 °C. Даний винахід спрямований також на багаточасткові фармацевтичні композиції, які містять інтестинальні мікрокапсули пролонгованого вивільнення, отримані за допомогою способу згідно з даним винаходом, як це визначено у відповідних пунктах Формули винаходу. Даний винахід дозволяє також вирішити одну із проблем терапії шляхом поєднання в одній фармацевтичній композиції з одного боку - терапевтичної активності диклофенаку або його солі, а з іншого боку - захисту слизової шлунка від агресивності цих сполук. Це досягається завдяки мікроінкапсуляції активного інгредієнта і захисту слизової шлунка за допомогою інгібіторів протонного насосу, здатних сприятливим чином змінювати pH шлунка. Мікрокапсули диклофенаку або його солі дозволяють виготовляти потрібні багаточасткові композиції, що містять диклофенак або одну із його солей, з інгібітором протонного насоса в інтестинальних гранулах потрібного типу і простої форми у промисловому масштабі. Інтестинальні мікрокапсули згідно з винаходом, як зазначалося вище, мають широкий діапазон застосування у виготовленні багаточасткових композицій різноманітних фармацевтичних форматів. Це можуть бути, поряд з іншими, такі вироби: A) Пероральні желатинові капсули, котрі являють собою звичайний продукт сполучення диклофенаку або однієї із його солей з інгібітором протонного насоса у формі багаточасткової композиції. - При цьому потрібна композиція може включати у себе 75 мг диклофенаку натрію у формі мікрокапсул і 10 мг омепразолу у гранулах у капсулах типу Coni Snap і т. п. Така композиція є особливо підходящою для дозування двома добовими дозами. - Іншим підходящим варіантом композиції є капсула для дозування трьома добовими дозами, яка містить 50 мг диклофенаку в непокритих мікрокапсулах з 10 мг омепразолу у гранулах. B) Багаточасткова композиція, яка містить порошок для суспензії в однодозових саше, що містять непокриті мікрокапсули із диклофенаку натрію з гранулами омепразолу разом з попередньо висушеним альгінатом натрію як суспендувальним агентом і протектором слизової оболонки, разом з іншими прийнятними і загально використовуваними фармацевтичними ексципієнтами. Така композиція виробляється в однодозових саше із алюмінію або іншого вологостійкого матеріалу, котрим оберігається вміст саше. Порошок для суспензії у форміаті перед пероральним вживанням суспендують, висипаючи вміст однієї порції саше у воду при повільному перемішуванні. У кращому варіанті вміст однієї порції саше включає у себе 75 мг непокритого мікроінкапсульованого диклофенаку натрію і 10 мг гранул омепразолу у розрахунку на дві добові дози і 50 мг непокритого мікроінкапсульованого диклофенаку та 10 мг гранул омепразолу у розрахунку на три добові дози. Така композиція є особливо підходящою для пацієнтів старечого віку або пацієнтів, які мають труднощі з ковтанням і віддають перевагу приємній на смак суспензії перед капсулою. Крім того, така композиція може надходити у продаж у наборах з множиною стандартних доз, котрі пацієнт зможе легко розділяти. C) В іншому варіанті багаточасткова композиція в капсулах або порошку для суспензії включає у себе мікрокапсули диклофенаку калію та гранули омепразолу як інгібітору протонного насоса, а вміст їхніх активних інгредієнтів є аналогічним вищевказаним варіантам у п. A і B. D) Є можливою також багаточасткова композиція в капсулах або порошку для суспензії, яка містить мікрокапсули диклофенаку еполаміну і гранули омепразолу. - Їх готують аналогічно описаному в п. A і B, але з тою відмінністю, що протизапальний компонент у них замінюється на диклофенак еполаміну. 10 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 E) За допомогою таких самих процесів були приготовані нові композиції, що містили інші інгібітори протонного насосу у гранулах, подібно езомепразолу, лансопразолу або пантопразолу, об'єднаних з диклофенаком натрію, калію чи еполаміну в мікрокапсулах. F) Були виготовлені також багаточасткові композиції відповідно до описаного вище, де мікрокапсули диклофенаку або однієї із його солей є пролонгованого вивільнення. У наведених нижче прикладах, які не несуть з собою жодних обмежень, ілюстровані різноманітні варіанти втілення даного винаходу на практиці. ПРИКЛАДИ ПРИКЛАД I. Одержання інтестинальних мікрокапсул із альгінату кальцію, які містять диклофенак калію та вивільняються при pH 6,8 і вище A) i) До реактора із нержавіючої сталі з мішальними лопатями послідовно додавали 38,0 літрів деіонізованої води, 2,0 літрів етанолу і 1,560 кг альгінату натрію, і суміш перемішували впродовж 60 хвилин зі швидкістю 2000 об./хв. ii) Після цього до розчину послідовно додавали полісорбат 60 (0,080 кг), бікарбонат калію (2,480 кг) і диклофенак калію (3,960 кг), і суміш нагрівали та витримували при температурі 58– 60 °C в умовах перемішування зі швидкістю 3000 об./хв. протягом 2 годин, у результаті чого отримували розчин. B) i) Отриманий розчин переміщували до контейнера високого тиску із нержавіючої сталі. ii) Водночас у плоскодонному баку із нержавіючої сталі з тарілчастим ситом у його донній частині з металевою сіткою № 40 і мішальною лопаттю (600-1500 об./хв.) додавали 120 літрів деіонізованої води і 6 кг хлориду кальцію (5 % мас./об.), і все це розчиняли в умовах перемішування впродовж 20 хвилин. iii) До розчину хлориду кальцію в реакторі з тарілчастим ситом додавали розчин з диклофенаком калію та іншими речовинами, що містився у баку високого тиску, витримуючи такі умови: 1) зазначені компоненти додавали під тиском (2,1 кг); 2) шляхом пропускання пари через сорочку транспортного трубопроводу із нержавіючої сталі розчин нагрівали до 58-60 °C; 3) отриманий розчин диклофенаку калію пропускали через пристрій, що складався із двох гострих кінців діаметром 0,8 мм і диспергатора з високою швидкістю обертання, і додавали у формі дрібних крапель на кінці у середовище для желатинування; 4) компоненти додавали повільно (протягом 3 годин). iv) По завершенню додавання, утворені мікрокапсули залишали у стані контакту з розчином хлориду кальцію впродовж 15 хвилин; розчин фільтрували в той же самий реактор і 2 рази промивали водою шляхом повторного суспендування. C) Відокремлені мікрокапсули, які не потребували попереднього висушування, повторно суспендували у 120 літрах розчину альгінату натрію при 0,1 % в умовах перемішування впродовж 30 хвилин. D) i) Після фільтрації, отримані мікрокапсули сушили у псевдозрідженому шарі, просівали, і ii) фракцію мікрокапсул в інтервалі між ситами з комірками 250-1000 мікронів відбирали для виготовлення потрібної фармацевтичної композиції. За межі зазначеного інтервалу виходило лише 2 % мікрокапсул розмірами більше 1000 мікронів, і лише 1 % менше 250 мікронів. Обидві ці залишкові фракції видаляли. E) Відібрана фракція отриманих мікрокапсул (3,500 кг) продемонструвала: a) вміст: 63 мг диклофенаку калію / 100 мг мікрокапсул; вологість 7,3 %; b) розчиняння: 1) Модельований pH шлунка (0,1 н HCl) упродовж 2 годин в умовах перемішування (50 об./хв. і 75 об./хв.) не давав можливості вивільнення значної кількості диклофенаку. 2) Через 2 години перебування в умовах кислого pH величину pH змінювали, створюючи мікрокапсулам модельований дуоденальний pH (фосфатний буфер pH 6,8). В умовах перемішування відбирали зразки через 15, 30 і 45 хвилин, а після змінення pH відсоток розчиненого диклофенаку калію становив, відповідно: 72,7 % (через 15 хвилин), 92,8 % (через 30 хвилин) і 97,9 % (через 45 хвилин). c) форма: у отриманих мікрокапсул неправильна форма переважала над сферичною формою. d) смак: з дуже незначними неприємними присмаком і терпкістю, типовими для диклофенаку калію. Випробування щодо смакових якостей 11 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 Групою дегустаторів-волонтерів, що складалася із 8 здорових осіб, проводилося порівняння смаку двох зразків продукції, виробленої за допомогою описаного вище способу. Цими зразками були: A) мікрокапсули, отримані та відокремлені відповідно до процесу стадії C) даного способу, але з попередньою вакуумною сушкою; B) мікрокапсули, отримані відповідно до даного способу, висушені та просіяні з відбором фракції мікрокапсул в інтервалі сит 250-1000 мікронів відповідно до стадії D); Висновок дегустаційної групи. Було підтверджено, що мікрокапсули A типу зберігали характерні смак і терпкість диклофенаку, який у них містився, у той час як мікрокапсули В типу мали дуже незначні неприємний присмак і терпкість. Було встановлено, що різниця у смаку між цими двома зразками була значною. e) Аналіз за допомогою методик, рекомендованих Фармакопеєю США, не показав в отриманих мікрокапсулах наявності продуктів деградації та інших асоційованих з ними речовин. f) Рентгенівський спектрографічний аналіз не виявив ознак наявності кристалів диклофенаку калію в отриманих інтестинальних мікрокапсулах. Експериментальні фармакологічні дослідження A) Протизапальна активність та агресивність по відношенню до шлунка Було проведено порівняння в еквівалентних дозах протизапальної активності та агресивності по відношенню до шлунка отриманих мікрокапсул з 2 контрольними зразками: a чистого активного інгредієнта - диклофенаку калію; і b порошку марки Volquick для готування перорального розчину що містить диклофенак калію і бікарбонат натрію. В дослідженнях використовувалися піддослідні дорослі щури Sprague Dawley обох статей. Для визначення протизапальної активності використовувався викликаний карагеніном набряк у лапі тварини відповідно до методу Вінтера-Рисли-Нуса (Winter, Risley and Nuss Method, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med" 11, 544; 1962). Для визначення шлункової толерантності використовували метод Пізанті-Вольтера (Pisanti-Volterra, Il Farmaco, de. Pr. 25 (2). 105-121: 1970). Оцінювані еквівалентні дози збігалися з дозами, що використовувалися в тесті на ефективність, і складали 12,5, 25,0 і 50,0 мг/кг. Відповідно до типу та величини ушкодження були встановлені такі бали захворювання: Бал 0 = Нормальний стан шлунка, без ушкоджень; 1 = Наявність точок кровотечі; 2 = Поширення кровотечі (почервоніння поверхні); 3=1-5 дрібних виразок (< 3 мм); 4 = Велика кількість дрібних виразок або одна глибока виокремлена виразка; 5 = Багато виразок різних розмірів; 6 = Перфоративна виразка. Ступінь ушкодження шлунка визначався середнім балом; вищий бал відповідав більшому ушкодженню шлунка. ТАБЛИЦЯ 1 Ступінь ушкодження шлунка. Серед. бал + стандартне відхилення Інгібування запалення, % Доза: 12,5 мг/кг Мікроінкапсульований диклофенак калію Volquick Диклофенак калію чистий активний інгредієнт 1 година 2 година 3 година 4 година 5 година 45,3±10,1 36,8±7,32 32,8±6,5 30,3±5,9 23,6±6,3 0,86±0,24 31,1±12,7 32,1±9,1 29,4±6,3 30,7±5,4 14,7±4,3 2,60+0,22 37,2±12,2 42,5±13,1 28,3±9,5 30,6±9,8 29,7±10,8 2,64±0,59 12 UA 112345 C2 ТАБЛИЦЯ 2 Ступінь ушкодження шлунка. Серед. бал + стандартне відхилення Інгібування запалення, % Доза: 25,0 мг/кг Мікроінкапсульовани й диклофенак калію Volquick Диклофенак калію чистий активний інгредієнт 1 година 2 година 3 година 4 година 5 година 46,4±10,6 40,7±7,4 45,6±4,3 36,4±5,3 30,4±6,2 1,67±0,42 37,5±11,4 43,4±9,2 48,5±7,0 41,4±9,1 28,3±6,3 3,60±0,34 44,3±13,06 36,4±8,49 28,0±13,56 23,3±6,66 15,7±5,61 3,81±0,35 ТАБЛИЦЯ 3 Ступінь ушкодження шлунка Серед. бал + стандартне відхилення Інгібування запалення, % Доза: 50,0 мг/кг Мікроінкапсульований диклофенак калію Volquick Диклофенак калію чистий активний інгредієнт 5 10 15 20 1 година 2 година 3 година 4 година 5 година 50,0±5,8 49,8±4,7 48,0±5,9 48,3±3,4 44,1±3,6 3,60±0,38 30,0±10,2 40,9±5,6 40,7±6,9 46,7±6,2 50,0±7,7 4,30±0,26 41,3±14,7 45,8±8,3 41,4±6,9 47,2±5,2 43,2±4,5 4,80±0,50 Подані результати свідчать про те, що інтестинальні мікрокапсули мають однакову протизапальну активність і є менш агресивними по відношенню до слизової шлунка, ніж склади, що були взяті для порівняння. Описаний спосіб був застосований також до інших солей - диклофенаку натрію та еполаміну. B) Аналгетична активність У цих випробуваннях використовувалися дорослі самці швейцарських щурів вагою 28-30 г, по 10 тварин на піддослідну групу або на кожний оцінюваний рівень дози. Аналгетичну активність (дію) оцінювали за допомогою моделі хімічно стимульованого гострого вісцерального болю у тесті на абдомінальне скорочення зі стимуляцією оцтовою кислотою (тест на корчі) (Miranda, H; Puig, M; Prieto, J.C.; Pinardi, G. Synergism between paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in experimental acute pain. Pain (12) 2006. 2228) (Hayashi, G. Takemori, A.E. The Type of Analgesic-Receptor interaction involved in certain analgesic assays. European Journal of Pharmacology 16 (1971) 63-66. North Holland Publishing Company). Щурів лікували мікроінкапсульованим диклофенаком калію, препаратом Volquick і диклофенаком калію - чистим активним інгредієнтом, з дозами 12,5 і 25 мг/кг. Антиноцицептивна активність була виражена у відсотках інгібування кількості скорочень, що спостерігалися у тварин у групах, котрі піддавалися лікуванню з кожним із оцінюваних рівнів дозування, відносно кількості скорочень у контрольних тварин. Отримані результати подані в Табл. 1 і 2. 25 13 UA 112345 C2 Таблиця 1 Аналгетична Активність (Інгібування, %) Середній бал + стандартне відхилення 54,16±3,99 51,82±4,68 53,23±5,53 Доза: 12,5 мг/кг Мікроінкапсульований диклофенак калію Volquick Диклофенак калію чистий активний інгредієнт Таблиця 2 Аналгетична Активність (Інгібування, %) Середній бал + стандартне відхилення 68,66±4,13 66,32±3,40 67,26±4,62 Доза: 25,0 мг/кг Мікроінкапсульований диклофенак калію Volquick Диклофенак калію чистий активний інгредієнт 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Оцінені 3 компоненти не показали будь-якої суттєвої різниці у своїй аналгетичній дії за використовуваною методикою з установленими дозами. Таким чином, проведені біологічні випробування інтестинальних мікрокапсул, що містили диклофенак калію та були отримані за допомогою способу згідно з даним винаходом, продемонстрували у порівнянні з контрольними зразками a) подібну з ними протизапальну активність, b) подібну з ними аналгетичну активність і c) нижчу ніж у них агресивність. ПРИКЛАД II. Одержання інтестинальних альгінатних мікрокапсул, які містять диклофенак калію та вивільняються в умовах pH 6,8 і вище Інтестинальні мікрокапсули, що вивільняються в умовах pH 6,8 і вище та містять диклофенак калію, були одержані відповідно до способу, описаного у ПРИКЛАДІ I, з такими відмінностями. a) Водно-етанолова суміш (95/5 %), що містила альгінат натрію, була замінена на водноетаноловий (90/10) розчин з альгінатом натрію. b) Зазначений розчин гріли при 44-46 °C в умовах перемішування доти, поки не отримували розчин із суспензії, що містила альгінат натрію, полісорбат 60, бікарбонат калію та диклофенак калію, яку додавали повільно та підтримували при зазначеній температурі впродовж всієї реакції желатинування розчином хлориду кальцію. Більш високий вміст етанолу сприяв розчиненню диклофенаку калію в суміші, що складалася із альгінату натрію, полісорбату 60 і бікарбонату натрію, і дозволяв проводити цей процес при температурі в інтервалі 44-46 °C. ПРИКЛАД III. Одержання інтестинальних альгінатних мікрокапсул, які містять диклофенак калію та вивільняються при pH 6,8 і вище Інтестинальні мікрокапсули диклофенаку калію виготовляли відповідно до способу, описаного у ПРИКЛАДІ I, з такими відмінностями. a) Водно-етанолова (95/5 %) суміш, що містила альгінат натрію, була замінена на водноетаноловий (50/50) розчин, що містив альгінат натрію. b) Зазначений розчин гріли при температурі 28-30 °C в умовах перемішування доти, поки не отримували розчин із суспензії, що містив альгінат натрію, полісорбат 60, бікарбонат калію і диклофенак калію, яку додавали повільно і витримували при зазначеній температурі впродовж усієї реакції желатинування розчином хлориду кальцію. Повне розчинення суміші компонентів у водно-етаноловому (50/50) розчині робить можливим здійснення даного процесу при більш низьких температурах (28-30 °C). ПРИКЛАД IV. Одержання інтестинальних альгінатних мікрокапсул, які містять диклофенак натрію та вивільняються при pH 6,8 і вище a) У реактор із нержавіючої сталі з мішальною лопаттю послідовно при перемішуванні (2000 об./хв.) додали деіонізовану воду (19 літрів) та етанол (1 літр), і суміш гріли при температурі в інтервалі 44-46 °C, і в умовах перемішування до неї додавали полісорбат 60 (0,02 кг) та альгінат натрію (0,39 кг). Перемішування тривало до повного розчинення суміші. b) До отриманого, таким чином, розчину в умовах перемішування та підтримування заданої температури (44-46 °C) додавали бікарбонат натрію (0,62 кг) і диклофенак натрію (0,94 кг). Все це перемішували впродовж приблизно 1 години до повного розчинення суміші. c) Утворений розчин переміщали до баку високого тиску із нержавіючої сталі. 14 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 d) Водночас у плоскодонний бак із нержавіючої сталі з тарілчастим ситом № 40 і мішальною лопаттю у його донній частині в умовах перемішування додавали 120 літрів води та 1,50 кг хлориду кальцію, та утворену суміш доводили до розчиненого стану. e) Далі розчин диклофенаку натрію та інших речовин, що містилися у баку високого тиску, додавали до розчину хлориду кальцію, який містився в реакторі з тарілчастим ситом, в таких умовах процесу: 1) Додавання компонентів здійснювалося під тиском (1 кг). 2) Температура підтримувалася в інтервалі 44-46 °C упродовж всього процесу додавання. 3) Розчин альгінату натрію, полісорбату 60, бікарбонату натрію та диклофенаку натрію пропускали через пристрій, що складався із двох гострих кінців діаметром 0,8 мм і розподілювача з високою швидкістю обертання для додавання цього розчину у формі дрібних крапель, у середовище для желатинування. 4) Додавання компонентів здійснювалося повільно (протягом 1,5 години). f) По завершенню додавання, мікрокапсули залишали у стані контакту з розчином упродовж 15 хвилин, фільтрували в тому ж обладнаному ситами реакторі і 2 рази промивали деіонізованою водою шляхом повторного суспендування. g) Відокремлені мікрокапсули, без будь-якого попереднього висушування, повторно суспендували в розчині альгінату натрію при концентрації 0,1 % в умовах перемішування впродовж 30 хвилин. h) Після фільтраційного відокремлення мікрокапсули сушили у сушарці з псевдозрідженим шаром і просівали послідовно через сита з комірками 250 і 1000 мікронів. У результаті отримували цільову фракцію між цими двома ситами. Сухі мікрокапсули просівали, і фракцію між ситами з комірками 250 і 1000 мікронів відбирали для виготовлення цільової фармацевтичної композиції. Отримана та відібрана фракція мікрокапсул (3,600 кг): a) містила: 58,2 мг диклофенаку натрію на кожні 100 мг мікрокапсул; вологість: 8,4 % (63 % у сухих мікрокапсулах); b) розчинялася: 1) в умовах модульованого інтестинального pH (0,1 н HCl) протягом 2 годин при перемішуванні (50 об./хв.) з низьким вивільненням диклофенаку натрію (1,18 %); 2) через 2 години в умовах кислого pH кислотність змінювали шляхом перенесення мікрокапсул в умови дуоденального pH 6,8 (створені за допомогою фосфатного буферу); при перемішуванні зі швидкістю 50 об./хв. відбирали зразки через 5, 15, 30 і 45 хвилин після змінення pH. Кількість розчиненого диклофенаку натрію наприкінці цих часових інтервалів складала, відповідно, 26,44 % (5 хвилин), 52,66 % (15 хвилин), 72,44 % (30 хвилин) і 82,96 % (45 хвилин). c) мала смак, в якому: спостерігалися дуже малі неприємний присмак і терпкість, характерні для диклофенаку натрію. ПРИКЛАД V. Одержання інтестинальних альгінатних мікрокапсул, які містять диклофенак еполаміну та вивільняються при pH 6,8 і вище Інтестинальні мікрокапсули диклофенаку еполаміну виготовляли відповідно до ПРИКЛАДУ I з такими відмінностями. a) Описана у ПРИКЛАДІ I суміш, що складалася із 95 % води, 5 % етанолу та альгінату натрію, була замінена на суміш із 90 % води, 10 % етанолу та альгінату натрію, і b) суміш гріли при температурі в інтервалі 44-46 °C та перемішували доти, поки не отримувався розчин із суспензії, що містила альгінат натрію, полісорбат 60, бікарбонат натрію та диклофенак еполаміну, який додавали повільно і підтримували при зазначеній температурі протягом всієї реакції желатинування розчином хлориду кальцію. Отримані інтестинальні мікрокапсули: a) містили 53,9 мг диклофенаку еполаміну на кожні 100 мг мікрокапсул вологістю 7,9 % (58,1 % сухих мікрокапсул); b) демонстрували стійкість до кислого середовища та вивільняли диклофенак еполаміну при pH більше 6,8; c) мали смак, в котрому не було неприємного присмаку і терпкості. ПРИКЛАД VI. Одержання пероральних багаточасткових капсул, що містять 75 мг диклофенаку натрію в інтестинальних мікрокапсулах і 10 мг гранул омепразолу Ці капсули були виготовлені шляхом поміщення в автоматичну установку, в розрахунку на одну капсулу, еквівалента 75 мг диклофенаку натрію у формі інтестинальних мікрокапсул диклофенаку натрію і 10 мг омепразолу у формі гранул. При цьому використовували тверді желатинові капсули типу Coni Snap. 15 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Вміст обох активних інгредієнтів коректувався за масою у відповідності до визначеного попередньо вмісту для мікрокапсул та гранул. Капсули були виконані у формі блістера із орієнтованого поліаміду O.P.A 25-PVC 60/алюміній. a) Експериментальні фармакологічні дослідження Була проведена оцінка фармакологічних властивостей суміші, утвореної із еквівалента 75 мг диклофенаку калію у формі мікрокапсул і 10 мг омепразолу у формі гранул, з котрими зазначені капсули виготовляються, з метою визначення більшої шлункової толерантності, котрою визначається наявність інгібітору протонного насоса. Оцінку проводили на дорослих щурах Dawley обох статей. При цьому використовували модель Pisanti-Volterra, продовжуючи дослідження, згадані у Прикладі I, але у присутності інгібітору протонного насоса. Об'єктами порівняння служили a) диклофенак калію як чистий активний інгредієнт, b) диклофенак калію у формі мікрокапсул, одержаних відповідно до Прикладу I, c) диклофенак калію і бікарбонат натрію у порошку для готування перорального розчину (саше Volquick). Для введення призначалися зростаючі дози суміші і контрольних зразків, виражені в кількостях диклофенаку калію, включаючи дози диклофенаку, що були вище терапевтичних доз. Коли вводилися повторювані дози, захист, котрий давало вищезгадане сполучення, зростав, у порівнянні з подразнювальною дією на шлунок даного протизапального засобу, введеного відокремлено. Отримані результати показали, що ульцерогенна дія суміші, яка містила диклофенак калію, на слизову шлунка щурів була добре помітною в одних випадках і повністю зникала в інших у залежності від уведених доз. У суміші, приготованої із диклофенаку калію (75 мг) і гранул омепразолу (10 мг), також спостерігалася значна різниця і сильніша ульцерогенна дія у трьох вищезгаданих об'єктах порівняння. b) Фармакокінетичні дослідження на капсулах що містять сполучення диклофенаку (75 мг) з омепразолом (10 мг) Ціль досліду. Визначення рівнів диклофенаку та омепразолу у плазмі крові 18 добровільних учасників експерименту після однократного введення кожному з них 1 капсули, що містила 10 мг омепразолу у гранулах інтестинального вивільнення і 75 мг мікроінкапсульованого гастрорезистентного диклофенаку, виготовленого відповідно до даного винаходу. Матеріал і методика. У відповідності зі стандартною практикою було набрано 18 здорових волонтерів обох статей віком від 21 до 50 років. Ніхто з них не приймав жодних медикаментів протягом 15 днів перед дослідом і нічого не їв упродовж принаймні 8 годин перед уведенням експериментальних препаратів. На початку досліду кожний із учасників приймав по одній капсулі, що містила 10 мг омепразолу з гастрорезистентним покриттям і 75 мг мікроінкапсульованого диклофенаку, та запивав її водою в кількості 200 мл. У всіх учасників брали на аналіз по 11 проб крові у кількості 10 мл кожна упродовж 9 годин: одну базову пробу до введення капсули, а потім 10 проб через 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 360 і 540 хвилин після введення капсули. Ніхто із учасників нічого не пив і не їв упродовж принаймні 2 годин після введення експериментальної капсули. Упродовж досліду учасникам пропонувалося стандартне харчове меню. Після введення препарату з диклофенаком та омепразолом учасники перебували під наглядом у медичному центрі впродовж 10 годин. Методика визначення диклофенаку омепразолу у зразках сироватки Для одночасного визначення диклофенаку омепразолу методом HPLC (рідинної хроматографії високої розрізнювальної спроможності) сироватку екстрагували дихлорметаном, за допомогою рідинно-рідинної сепарації. Внутрішнім еталоном служив фенобарбітал. Моніторинг здійснювали за допомогою УФ детектора на довжині хвилі 215 нм, при температурі 40 °C. При цьому використовували 5 мкм колонку Nucleodur Gravity C8 250/4. Межі кількісного аналізу: диклофенак - 20 нг/мл, омепразол - 5 нг/мл. Результати Стосовно диклофенаку (всі величини представлені у середньому значенні ± стандартне відхилення): Площа під кривою (ABC): концентрація в часі (нг/мл/год.): ABC 0-30: 11,06±13,49; ABC0-60: 89,49±84,99; ABC0-150: 686,96±370,89; ABC0-180: 884,53±403,96; ABC0-360: 1470,53±571,03; ABC0-540: 1599,70±615,27. C Max (нг/мл): 621,83±261,10. T Max (години): 2,11±0,63. Стосовно омепразолу (всі величини представлені у середньому значенні ± стандартне відхилення): 16 UA 112345 C2 5 Площа під кривою (ABC): концентрація в часі (нг/мл/год.), представлена середнім значенням ± стандартне відхилення (DE): ABC0-30: 1,80±2,42; ABC0-60: 22,80±24,28; ABC0-150: 125,15±81,16; ABC0-180: 139,41±95,34; ABC0-360:180,28±162,35; ABC0-540: 186,49±176,28. C Max (нг/мл): 126,91±87,58. T Max (години): 1,40±0,45. Висновки. Результати проведених фармакокінетичних досліджень показали, що величини, які стосуються плазми крові, лежать в очікуваних інтервалах і відповідають літературним даним для одиничної дози із диклофенаку 75 + омепразолу 10 мг. Концентрація диклофенаку у плазмі крові, нг/мл Хви- Об.1 Об. Об. Об. лини 2 3 4 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 20 0 0 0 56 30 0 0 175 136 60 0 38 521 613 90 72 94 776 745 120 201 301 964 655 150 389 886 1156 632 180 641 784 556 37 360 106 52 135 29 540 20 12 32 9 Об. 5 0 0 82 288 435 511 411 335 195 84 19 Об. 6 0 10 81 275 513 499 475 394 173 54 8 Об. 7 0 0 10 23 303 276 264 426 432 120 51 Об. 8 0 0 0 57 112 204 331 531 433 29 6 Об. 9 0 0 99 106 270 341 298 294 154 33 6 Об. 10 0 29 45 150 395 524 242 201 139 49 23 Об. 11 0 0 0 12 28 54 141 358 283 34 11 Об. 12 0 0 22 33 56 301 280 356 659 142 35 Об. 13 0 26 35 131 297 531 460 286 213 49 0 Об. 14 0 0 0 0 64 353 316 417 243 41 10 Об. 15 0 0 0 0 0 94 252 415 77 49 39 Об. 16 0 0 0 8 520 741 796 585 326 146 0 Об. 17 0 0 0 0 46 611 1266 548 316 42 5 Об. 18 0 0 0 7 35 471 317 224 129 48 24 10 Концентрація омепразолу у плазмі крові, нг/мл ХвиОб. 1 Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. Об. лини 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 10 20 30 60 90 120 150 180 360 540 15 20 25 30 0 0 0 0 0 57 70 30 16 10 0 0 0 0 0 29 80 149 122 63 9 0 0 0 6 19 124 65 34 22 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 11 7 0 0 7 53 25 23 8 5 14 88 140 23 62 25 135 39 56 12 122 28 96 19 50 9 51 32 43 11 17 6 17 16 19 0 10 6 6 7 9 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 6 11 18 50 27 15 9 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 10 0 0 1 0 58 0 0 58 12 71 71 0 72 133 34 268 71 42 74 16 54 77 16 43 9 21 43 9 31 6 15 9 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 Об. 16 Об. 17 Об. 18 0 0 0 6 378 202 165 102 159 44 0 0 0 0 0 0 62 213 87 50 0 0 0 0 0 6 12 139 64 23 6 0 0 ПРИКЛАД VII. Одержання пероральних багаточасткових капсул, що містять 50 мг диклофенаку натрію в інтестинальних мікрокапсулах і 10 мг омепразолу в гранулах Капсули були одержані відповідно до способу, описаного у ПРИКЛАДІ VI, але в кожну капсулу додавали еквіваленти 50 мг диклофенаку натрію у формі інтестинального диклофенаку натрію безпосереднього вивільнення та 10 мг омепразолу у формі гранул. Обидва виправлені у назві. ПРИКЛАД VIII. Виготовлення порошку для пероральної суспензії, що містить 75 мг диклофенаку калію в інтестинальних мікрокапсулах і 10 мг гранул омепразолу Було приготовано 1000 стандартних доз за допомогою установки з двома стадіями навантажування активних інгредієнтів, гранул омепразолу та мікроінкапсульованого інтестинального диклофенаку калію, виготовлених за допомогою процесу згідно з даним винаходом, у попередню суміш, що складалася зі звичайних фармацевтичних ексципієнтів (порошку манітолу, сухого кукурудзяного крохмалю, Primojel, Aerosil 200, Авіцель Cl 661), засобів посилення апетиту (Durarome Apple, Durarome Lemon) та підсолоджувачів (сукралози і цукру в достатній кількості для кінцевої ваги 2000 мг на стандартну дозу. Таким чином були отримані саше типу потрійної фольги. ПРИКЛАД IX. Одержання порошку для пероральної суспензії, що містить 10 мг гранул омепразолу і 50 мг диклофенаку калію в інтестинальних мікрокапсулах, виготовлених згідно з даним винаходом 17 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Порошок був приготований відповідно до ПРИКЛАДУ VIII. ПРИКЛАД X. Одержання порошку для пероральної суспензії, що містить 75 мг диклофенаку натрію в інтестинальних мікрокапсулах і 10 мг гранул омепразолу Порошок був приготований відповідно до ПРИКЛАДУ VIII. ПРИКЛАД XI. Одержання порошку для пероральної суспензії, що містить 50 мг диклофенаку натрію в інтестинальних мікрокапсулах і 10 мг гранул омепразолу Порошок був приготований відповідно до ПРИКЛАДУ IX. ПРИКЛАД XII. Одержання капсул що містять лише описані мікрокапсули із диклофенаку або однієї із його солей, що необов'язково містять від 25 до 100 мг активного інгредієнта Капсули були одержані так, як зазначено у ПРИКЛАДІ VI. ПРИКЛАД XIII. Одержання порошку для пероральної суспензії з інтестинальними мікрокапсулами диклофенаку або однієї із його солей Були приготовані однаковим способом чотири фармацевтичні композиції, що містили 2000 стандартних доз порошку для суспензії. При цьому кожна композиція містила в саше еквівалент 25, 50, 75 або 100 мг диклофенаку калію як чистого активного інгредієнта у формі інтестинальних мікрокапсул диклофенаку калію, виготовлених способом згідно з даним винаходом з наступним змішуванням цих мікрокапсул в атмосфері низької вологості зі звичайними фармакологічними ексципієнтами (порошком манітолу, сухим кукурудзяним крохмалем, Primojel, Aerosil 200, Авіцелем C I 661), засобами підсилення апетиту (Durarome Apple, Durarome Lemon) і підсолоджувачами (сукралозою) і цукром у кількості, достатній для кінцевої ваги 2000 мг на стандартну дозу. При цьому використовувалися саше типу потрійної фольги. Таким самим способом були приготовані фармацевтичні композиції у формі порошку для суспензії в саше з мікрокапсулами диклофенаку натрію і мікрокапсулами диклофенаку еполаміну, які були одержані відповідно до способу згідно з винаходом і містили на одну стандартну дозу еквівалент 25, 50, 75 або 100 мг чистого активного інгредієнта. Приготована водна суспензія перед уведенням мала приємний смак і не виявляла наявності будь-яких слідів утворення небажаного осаду. ПРИКЛАД XIV. Одержання багаточасткових таблеток для жування, які містять описані мікрокапсули з 75 мг диклофенаку натрію – чистого активного інгредієнта Вказані таблетки виготовляли в такій послідовності операцій. Стадія 1 Пропускання крізь 1000 мікронне сито і поміщення у відповідний змішувач: - 150 грамів диклофенаку натрію (у формі мікроінкапсульованого диклофенаку натрію, виготовленого за допомогою способу згідно з винаходом і скоригованого за назвою; виходячи при цьому із того розрахунку, що 1 грам мікроінкапсульованого диклофенаку натрію є еквівалентним приблизно 0,590 грамам диклофенаку натрію) разом з 175,24 грамами манітолу і гранул. Стадія 2 Перемішування протягом 15 хвилин. Стадія 3 Пропускання крізь 1000 мікронне сито і поміщення у відповідний змішувач: - 180 грамів мікрокристалічної целюлози (Авіцель PH 200), 120 грамів мікрокристалічної целюлози (Авіцель CE 15), 45 грамів карбоксиметил-крохмалю (Primojel), 11,26 грамів колоїдального ангідриду кремнію (Aerosil 200) і 48 грамів фумарової кислоти. Стадія 4 Перемішування протягом 30 хвилин. Стадія 5 Додавання в суміш, отриману на Стадії 4, суміші отриманої на Стадії 2, і перемішування їх протягом 30 хвилин. Стадія 6 Пропускання крізь 1000 мікронне сито і поміщення у змішувач: - 4,50 грамів сукралози, 6,00 грамів стеарату магнію і 10,0 грамів есенції Durarome Grape Essence. Стадія 7 Перемішування суміші протягом 5 хвилин. Стадія 8 Пресування суміші порошків з теоретичною вагою 375 мг. У результаті було отримано приблизно 2000 таблеток з такими характеристиками: - середня вага 375 мг (365,63-384,37 мг); 18 UA 112345 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - крихкість менше 0,5 %; - період розпаду: менше 15 хвилин (середовище: вода). Таблетки були упаковані у блістери PVC 250 мікронів /PVD 60 грамів /квадратний метр Ambar (алюміній). Використовуючи такий самий спосіб, були одержані таблетки що містили 25, 50 і 100 мг диклофенаку натрію у формі мікрокапсул відповідно до даного винаходу. - Ці таблетки для жування мали приємний смак. - Подібні цим таблетки для жування були виготовлені із інтестинальних мікрокапсул диклофенаку, диклофенаку калію і диклофенаку еполаміну. Клінічні дослідження Гастроінтестинальна толерантність до гастрорезистентних диклофенакових таблеток для жування у пацієнтів з хворим шлунком, які мають гостру м'язово-суглобну патологію Була проведена оцінка дигестивної толерантності та ефективності таблеток для жування, що містили 50 мг мікроінкапсульованого інтестинального диклофенаку без покриття, який служив активним інгредієнтом, у пацієнтів з хворим шлунком на фоні легкої або помірної дигестивної нестерпності нестероїдних протизапальних медикаментів (NSAID) і гострою м'язово-суглобною патологією, чутливих до лікування диклофенаком. Методика. Орієнтовані на перспективу відкриті випробування в багатьох медичних центрах. В дослідженнях брали участь пацієнти без попередньої реєстрації, які мали гостру м'язовосуглобну патологію та історію шлункової нестерпності нестероїдних протизапальних медикаментів. Пацієнтам призначали лікування 50 мг таблетками диклофенаку для жування, 13 рази на день, упродовж 7-14 денним курсу лікування. Толерантність оцінювали по відношенню до NSAID медикаментів, які пацієнти вживали у попередній історії лікування. Ефективність препаратів оцінювали відповідно до листа вражень неспецифічного пацієнта (PGI: General Patient Impression) і шкали візуальних аналогів болю (VAS: Visual Analog Pain Scale). Результати. Було досліджено 54 пацієнти. Середній вік пацієнтів становив 53 роки. У підсумку 78 % пацієнтів отримували 150 мг/день, а 22 % отримували 100 мг/день препарату. Середній курс лікування складав 10,35±2,84 днів. Пацієнти продемонстрували добру толерантність. Випадки шлункової нестерпності спостерігалися у 5,55 % пацієнтів, що піддавалися лікуванню. Відповідно до листа PGI, 92,45 % пацієнтів було віднесено до поліпшеного больового стану внаслідок лікування. Дослідження за больовою шкалою VAS показали до лікування величини на рівні 6,34 +/- 1,49, а після лікування - величини на рівні 2,01+/-1,40, p