Сполуки, ефективні як інгібітори ксантиноксидази, спосіб одержання таких сполук (варіанти) та фармацевтична композиція, що містить такі сполуки

Реферат: Даний винахід стосується сполук, що є ефективними як інгібітори для ксантиноксидази, процесу одержання таких сполук і фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість таких сполук. UA 110197 C2 (12) UA 110197 C2 UA 110197 C2 Галузь техніки Даний винахід стосується нових сполук формули (1): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де A, D, E, G, Y і Q є такими, як визначено далі, які є ефективними в якості інгібітору для ксантиноксидази, процесу одержання таких сполук і фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість таких сполук. Рівень техніки Ксантиноксидаза є відомою як фермент, який перетворює гіпоксантин на ксантин, а потім перетворює утворений у такий спосіб ксантин на сечову кислоту. Хоча більшість ссавців мають уриказу, людина і шимпанзе не мають її, в силу чого сечова кислота, як відомо, є кінцевим продуктом метаболізму пуринів (S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187-2194). Тривале підвищення концентрації сечової кислоти у крові викликає різні хвороби, типово включаючи подагру. Як зазначено вище, подагра викликається підвищеним рівнем сечової кислоти у крові і являє собою стан, при якому кристали сечової кислоти, що накопичуються в хрящах, зв’язках і оточуючих тканинах, спричинюють до тяжкого запалення та болю. Подагра є різновидом запальної хвороби суглобів, поширеність якого впродовж останніх 40 років постійно підвищувалась (N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587-2590). За період від 60-тих до середини 90-тих років минулого сторіччя кількість хворих на подагру в країнах Заходу разюче виросла - приблизно на 200-300%, головним чином серед чоловіків. Можна прослідкувати зв’язок між такою зростаючою поширеністю подагри та ожирінням, старінням, порушенням функції нирок, гіпертонією і т.п. Поширеність подагри очевидно має рівень біля 1,4/1000 людей, але вона залежить також від рівня сечової кислоти. Так, якщо в групі пацієнтів з рівнем сечової кислоти у крові 7,0 мг/дл поширеність подагри становить 0,5%, то в групі пацієнтів з рівнем сечової кислоти у крові 9,0 мг/дл або більше поширеність подагри становить 5,5% (G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417-423). Наведені цифри визначають рівень сечової кислоти у крові як важливий причинний фактор розвитку подагри. Важливими додатковими факторами розвитку подагри можуть слугувати харчові звички, алкоголь, ліпіди і ожиріння. В останній час багатьма дослідниками аналізувалась кореляція між рівнем сечової кислоти у крові та серцевою недостатністю, гіпертонією, діабетом, хворобами нирок і серцевосудинними хворобами, і була показана важливість контролю рівня сечової кислоти у крові (D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811-1821). До того ж, відомо, що інгібітор ксантиноксидази алопуринол чинить вплив на виразковий коліт (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159-1162 ; WO 2007/043457). Алопуринол був унікальним препаратом для лікування подагри впродовж 40 років, доки в 2009 році в США в якості засобу проти подагри не було схвалено фебуксостат (Brain Tomlinson, Current Opin. Invest. Drugs, 2005, 6, 1168-1178). Відомо, що алопуринол є неспецифічним інгібітором для різних ферментів, задіяних в метаболізмі пуринів і піримідину, і що його Кі по відношенню до ксантиноксидази становить 700 нМ (Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835-1847). Алопуринол відразу окислюється ксантиноксидазою до оксипуринолу, а цей метаболіт відомий тим, що діє як сильний інгібітор ксантиноксидази. Однак відомо, що алопуринол викликає шлунково-кишкові побічні ефекти і висипання на шкірі, а також асоціюється з поганим дотриманням пацієнтами призначеної схеми лікування у випадку його довгострокового введення. Зокрема, у пацієнтів, які приймають алопуринол, повідомлялось про такий побічний ефект, як синдром Стівенса-Джонсона, і хоча його частота є низькою, цей синдром є непередбачуваним і летальним (Felix Arellano et al., Ann. Pharm., 1993, 27, 337-43). Відомо, що цей серйозний побічний ефект супроводжується некролізисом в шкірі і слизовій оболонці рота, внаслідок чого без відповідного лікування близько 25% пацієнтів гинуть. Отже, з метою розробки нових інгібіторів ксантиноксидази були проведені різні дослідження, результатом чого стали численні патентні публікації (наприклад, WO 1992/009279, WO 1998/018765, WO 2007/004688, WO 2007/043457, WO 2008/126770, WO 2008/126898, WO 2008/126899). Серед цих публікацій WO 1998/018765 описує інгібіторний ефект піразолів і похідних фенілу 1 UA 110197 C2 5 10 15 20 проти ксантиноксидази, а WO 2008/126898 повідомляє, що сполуки індолу демонструють інгібіторний ефект проти ксантиноксидази. Сутність винаходу Технічна проблема Однією метою даного винаходу є запропонувати нові сполуки формули (1), які демонструють відмінний інгібіторний ефект проти ксантиноксидази. Іншою метою даного винаходу є запропонувати новий процес одержання сполук формули (1). Ще іншою метою даного винаходу є запропонувати фармацевтичну композицію для пригнічення ксантиноксидази, яка включає терапевтично ефективну кількість сполук формули (1) в якості активного інгредієнту. Ще іншою метою даного винаходу є запропонувати спосіб для лікування та/або попередження хвороб, що асоціюються з ксантиноксидазою, таких як гіперурикемія, подагра, серцева недостатність, серцево-судинна хвороба, гіпертонія, діабет, хвороба нирок, запалення суглобів і запалення кишечнику, який включає застосування сполук формули (1) в якості активного інгредієнту. Вирішення проблеми Для вирішення поставленої технічної задачі даний винахід пропонує сполуки формули (1): де: А вибирається з наступних заміщень A-i, A-ii, A-iii, A-iv, A-v, A-vi, A-vii та A-viii: N J (A-i) N N N (A-ii) X N X (A-iii) N N N J (A-iv) N z J (A-v) N (A-vi) J S 25 N N N z (A-vii) 30 35 J (A-viii) J , де: J - це водень, галоген, або заміщений галогеном або незаміщений алкіл С 1-С6, переважно алкіл С1-С4; Х - це О або S; Z - це C або N; Е - це водень, галоген, ціано, нітро, заміщений або незаміщений алкіл С 1-С6 або заміщений або незаміщений алкокси С1-С6; D - це водень, галоген, ціано, нітро, заміщений галогеном або незаміщений алкіл С 1-С6, СНО або -CH=N-OH; Q вибирається з наступних заміщень Q-i, Q-ii та від Q-iii-1 до Q-iii-9: (Q-i) водень; 2 UA 110197 C2 (Q-ii) заміщений або незаміщений, насичений або ненасичений і лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; (Q-iii-1) W n R7 5 (де W являє собою O або S, R7 являє собою водень або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, а n означає ціле число від 0 до 3); (Q-iii-2) W R8 m N R9 10 (де W являє собою O або S, R8 і R9 кожний являють собою водень або нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-3) R8 m N O R9 (де R8 і R9 кожний являють собою водень або нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); 15 (Q-iii-4) R11 m R10 (де R10 і R11 кожний являють собою водень, галоген, нижчий алкокси або нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-5) 20 (де R12 являє собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл або ароматичну групу, а n означає ціле число від 0 до 3); (Q-iii-6) R13 N R14 n O 25 (де R13 і R13 кожний являють собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл або разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикл, а n означає ціле число від 0 до 3); (Q-iii-7) 3 UA 110197 C2 (де R15 являє собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-8) m N O 5 (де m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-9) O m 10 15 20 25 30 35 40 45 N R15 (де R15 являє собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); Y - це водень, галоген, заміщений або незаміщений, насичений або ненасичений і лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, заміщений або незаміщений алкокси С1-С6 або заміщена або незаміщена ароматична або гетероароматична група; і G - це водень або заміщений або незаміщений, насичений або ненасичений і лінійний, розгалужений або циклічний алкіл. Надалі, якщо спеціально не вказується, сполуки формули (1) в якості активного інгредієнту терапевтичного препарату включають всі їх фармацевтично прийнятні солі та ізомери, і вони мають розглядатись як такі, що попадають під об’єм захисту даного винаходу. Тільки для зручності пояснення в даному описі їх просто називають «сполуками формули (1)». Вищезазначені сполуки формули (1), за даним винаходом, мають хімічну структуру, яка цілком відрізняється від структури вже відомих інгібіторів ксантиноксидази. Як показано в наступних експериментах, вони демонструють відмінний інгібіторний ефект проти ксантиноксидази, що асоціюється з подагрою. Отже, вони можуть використовуватись для попередження і лікування хвороб, що асоціюються з ксантиноксидазою, таких як, наприклад, гіперурікемія, серцева недостатність, серцево-судинна хвороба, гіпертонія, діабет, хвороба нирок, запалення, хвороба суглобів і т.п. Далі будуть коротко пояснені терміни, як вони тут використовуються. Коли в даному описі немає спеціальної вказівки, термін «заміщений або незаміщений» включає обидва ці випадки, тобто і заміщений і незаміщений стан. У випадку «заміщеного» стану даний радикал може бути заміщеним індивідуально і незалежно однією або більше групами, вибраними з алкілу, циклоалкілу, гідрокси, алкокси, меркапто, алкілтіо, ціано, галогену, карбонілу, тіокарбонілу, нітро та їх захисних похідних. В певних випадках ці групи можуть піддаватись подальшому заміщенню. Термін «фармацевтично прийнятні солі», як він тут використовується, означає сольові форми сполуки, які не викликають серйозного подразнення організму, в який ця сполука вводиться, і не пошкоджують біологічної активності і властивостей цієї сполуки. Така «фармацевтично прийнятна сіль» включає нетоксичну сіль приєднання кислоти, що містить фармацевтично прийнятний аніон, наприклад сіль з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, бромисто-воднева кислота, йодистоводнева кислота і т.п.; сіль з органічними карбоновими кислотами, такими як винна кислота, мурашина кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, глюконова кислота, бензойна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, саліцилова кислота і т.п.; або сіль з сульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, ртолуолсульфонова кислота і т.п. Сполуки формули (1) можуть також утворювати фармацевтично прийнятну сіль, наприклад сіль з лужними або лужноземельними металами, такими як літій, натрій, калій, кальцій, магній і т.п.; сіль з амінокислотами, такими як лізин, 4 UA 110197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 аргінін, гуанідин і т.п.; або органічну сіль з дициклогексиламіном, N-метил-D-глукаміном, tris(гідроксиметил)-метиламіном, диетаноламіном, холіном, триетиламіном і т.п. Сполуки формули (1) за даним винаходом можуть бути перетворені на солі згідно з будь-якими звичайними методами. Термін «ізомер», як він тут використовується, означає сполуки або їх солі, які мають таку саму хімічну або молекулярну формулу, що й сполуки формули (1), але відрізняються від них оптично або просторово. Сполуки формули (1) за даним винаходом можуть мати структуру оксиму, а відтак можуть існувати у формі геометричних ізомерів trans і cis. Всі ізомери, їх солі та їх суміші (включаючи рацемічну суміш) також охоплюються даним винаходом. Термін «ароматична сполука», як він тут використовується, означає карбоциклічну арильну (наприклад, фенільну, нафтильну і т.п.) групу, що має ковалентну  електронну систему і щонайменше одне кільце. Цей термін включає також моноциклічні або поліциклічні групи зі зчленованими кільцями (тобто кільцями, що поділяють суміжні пари атомів вуглецю). Термін «гетероароматична сполука», як він тут використовується, означає гетероциклічну арильну групу, що має ковалентну π електронну систему і щонайменше одне кільце. Цей термін включає, не обмежуючись ними, фуран, тіофен, пірол, оксазол, тіазол, імідазол, піразол, ізотіазол, триазол, тіадиазол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, триазин і т.п. Термін «алкіл», як він тут використовується, означає аліфатичну вуглеводневу групу. Така алкільна група може бути «насиченим алкілом», який не містить алкенової або алкінової складової, або «ненасиченим алкілом», який містить щонайменше одну алкенову або алкінову складову. Термін «алкен» означає групу, яка має щонайменше один подвійний зв’язок вуглецьвуглець, а «алкін» означає групу, яка має щонайменше один потрійний зв’язок вуглець-вуглець. Незалежно від того є алкільна група насиченою або ненасиченою, вона може бути розгалуженою, лінійною або циклічною. Коли не вказується інше, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, а нижча алкільна група може містити від 1 до 7 атомів вуглецю. В якості типових прикладів можна навести метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, t-бутил, пентил, гексил, етеніл, пропеніл, бутеніл, етініл, пропініл, бутініл, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У випадку «заміщеного» алкілу радикал може бути заміщеним індивідуально і незалежно однією або більше групами, вибраними з циклоалкілу, гідрокси, алкокси, меркапто, алкілтіо, ціано, галогену, карбонілу, тіокарбонілу, нітро та їх захисних похідних. Термін «гетероцикл», як він тут використовується, означає групу, в якій кільцевий атом вуглецю є заміщеним на кисень, азот, сірку і т.п. Вона може необов’язково включати подвійний зв’язок. Типові приклади гетероциклів можуть включати, не обмежуючись ними, піролін, піролідин, імідазолін, піразолін, піразолідин, піран, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин і т.п. Термін «галоген (або гало)», як він тут використовується, означає F (або-F), Cl (або -Cl), Br (або -Br) і I (або-I). Стосовно інших термінів в даному описі можна вважати, що вони мають звичайні значення, зрозумілі спеціалісту в цій галузі. Кращими сполуками серед сполук формули (1), наведеної вище, є ті, в яких Q вибирається з наступних заміщень від Q-i до Q-iii-8: (Q-i) водень; (Q-ii) C1-C8-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним групою, вибраною з галогену, гідрокси, C3-C7-циклоалкілу та O-R6, де R6 являє собою C1-C7-алкіл; (Q-iii-1) W n R7 50 (де W являє собою O або S, R7 являє собою водень або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, а n означає ціле число від 0 до 3); (Q-iii-2) 5 UA 110197 C2 W R8 m N R9 (де W являє собою O або S, R8 і R9 кожний являють собою водень або нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-3) R8 m N O R9 5 (де R8 і R9 кожний являють собою водень або нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-4) R11 m R10 10 15 (де R10 і R11 кожний являють собою водень, галоген, нижчий алкокси або нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-5) (де R12 являє собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл або ароматичну групу, а n означає ціле число від 0 до 3); (Q-iii-6) R13 N R14 n O 20 25 (де R13 і R14 кожний являють собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикл, а n означає ціле число від 0 до 3); (Q-iii-7) (де R15 являє собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл, а m означає ціле число від 1 до 3); (Q-iii-8) 6 UA 110197 C2 m N O (де m означає ціле число від 1 до 3). Також кращими є сполуки, в яких А вибирається з наступних заміщень A-i, A-ii, A-iii, A-iv, A-v, A-vi, A-vii та A-viii: N J 5 N N (A-i) N (A-ii) X N X (A-iii) N N N N J (A-iv) N z J (A-v) (A-vi) N J S N N z J (A-vii) J (A-viii) , 10 15 20 де: J - це водень, галоген, або заміщений галогеном або незаміщений алкіл С 1-С4; Х - це О або S; і Z - це C або N. В кращих сполуках формули (1) Е являє собою водень, галоген, ціано або нітро. В кращих сполуках формули (1) D являє собою галоген, ціано, нітро або -СНО. В кращих сполуках формули (1) Y являє собою водень, С1-С7-алкіл, С1-С7-алкокси-С1-С7алкіл або ароматичну групу. В кращих сполуках формули (1) G являє собою водень. Серед кращих сполук формули (1) особливу перевагу віддають тим, в яких А вибирається з наступних заміщень A-i, A-ii, A-iii, A-iv та A-v: N J N (A-i) N (A-ii) N N J z J (A-iii) N N J 25 30 S z J (A-iv) (A-v) , де: J - це заміщений галогеном або незаміщений алкіл С1-С4; Х - це О або S; і Z - це C або N; Е - це водень або ціано; D - це ціано або нітро; Q вибирається з наступних заміщень Q-i, Q-ii та Q-iii-1: (Q-i) водень; 7 UA 110197 C2 (Q-ii) C1-C8-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним групою, вибраною з галогену, C 3-C7циклоалкілу і O-R6, де R6 являє собою C1-C4-алкіл; (Q-iii-1) W n R7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (де W являє собою O або S, R7 являє собою водень або C 1-C4-алкіл, а n означає ціле число від 0 до 3); Y являє собою водень, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або феніл і G являє собою водень. Показові сполуки формули (1) за даним винаходом включають наступні сполуки: 1. 1-(3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл)піразол-4-карбонова кислота; 2. 1-[3-ціано-1-(циклопропилметил)індол-5-іл]піразол-4-карбонова кислота; 3. 1-[3-ціано-1-циклопропил-індол-5-іл]піразол-4-карбонова кислота; 4. 1-(3-ціано-1-ізобутил-індол-5-іл)піразол-4-карбонова кислота; 5. 1-[3-ціано-1-(2,2-диметилпропил)індол-5-іл]піразол-4-карбонова кислота; 6. 1-[3-ціано-1-(2-метоксиетил)індол-5-іл]піразол-4-карбонова кислота; 7. 1-(3-ціано-1-sec-бутил-індол-5-іл)-піразол-4-карбонова кислота; 8. 1-[3-ціано-1-циклобутил-індол-5-іл]піразол-4-карбонова кислота; 9. 1-(3-ціано-1-циклопентил-індол-5-іл)-піразол-4-карбонова кислота; 10. 1-[3-ціано-1-(1-фторпропан-2-іл)-індол-5-іл]-піразол-4-карбонова кислота; 11. 1-[3-ціано-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-індол-5-іл]-піразол-4-карбонова кислота; 12. 1-[3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл]-3-метил-піразол-4-карбонова кислота; 13. 1-[3-ціано-1-(циклопропилметил)індол-5-іл]-3-метил-піразол-4-карбонова кислота; 14. 1-[3-ціано-1-(2-метоксиетил)індол-5-іл]-3-метил-піразол-4-карбонова кислота; 15. 1-[3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл]-3-(трифторметил)піразол-4-карбонова кислота; 16. 1-[3-ціано-1-(циклопропилметил)індол-5-іл]-3-(трифторметил)піразол-4-карбонова кислота; 17. 1-(1-ізопропил-3-нітро-індол-5-іл)піразол-4-карбонова кислота; 18. 1-(3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл)-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота; 19. 1-(3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл)імідазол-4-карбонова кислота; 20. 5-(3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл)-тіофен-2-карбонова кислота; 21. 2-(3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл)ізонікотинова кислота; 22. 2-[3-ціано-1-(циклопропилметил)-індол-5-іл]ізонікотинова кислота; 23. 2-[3-ціано-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-індол-5-іл]ізонікотинова кислота; 24. 2-[3-ціано-1-(1-фторпропан-2-іл)-індол-5-іл]ізонікотинова кислота; 25. 2-[3-ціано-1-(2-метоксиетил)-індол-5-іл]ізонікотинова кислота; 26. 2-(3-ціано-1-ізопропил-індол-5-іл)-6-метилізонікотинова кислота; 27. 2-(1-ізопропил-3-нітро-індол-5-іл)ізонікотинова кислота; 28. 1-(7-ціано-2-феніл-1H-індол-5-іл)-піразол-4-карбонова кислота; 29. 1-(7-ціано-2-ізопропил-1H-індол-5-іл)-піразол-4-карбонова кислота; 30. 1-(7-ціано-2-метоксиметил-1H-індол-5-іл)-піразол-4-карбонова кислота; і 31. 1-(7-ціано-1H-індол-5-іл)-піразол-4-карбонова кислота. Даний винахід пропонує також процеси одержання сполук формули (1). Спеціаліст в галузі, якої стосується цей винахід, може одержати сполуки формули (1) різними шляхами у відповідності з їх структурою, і ці процеси слід вважати такими, що попадають під об’єм захисту даного винаходу. Іншими словами, сполуки формули (1) можуть бути одержані шляхом факультативного комбінування різних методів синтезу, які описані в даному описі винаходу або у відомих публікаціях. Процеси одержання сполук формули (1) охоплюють навіть такі процеси і не обмежуються тими процесами, які описані далі. В якості одного типового процесу, сполуки формули (1), де Q не є воднем, можуть бути одержані шляхом реакції сполук формули (2) зі сполуками формули (3) в присутності основи, як показано на наступній схемі реакції (1): Схема реакції (1) 8 UA 110197 C2 O O G O G D A Y 10 15 L1 D A Y Q N E 5 + O N E H Q (2) (3) (1) , де: A, D, E, G, Y і Q є такими, як визначено для формули (1) вище, за тієї умови, що Q не є воднем, і L1 являє собою групу, що заміщується в реакції заміщення, таку як, наприклад, галоген, метансульфонілокси, p-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси і т.п. Наведена реакція може здійснюватись в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил і т.п., причому в певних випадках може використовуватись суміш двох або більше органічних розчинників. Типові приклади основи, яка застосовується в цій реакції, включають гідрид натрію, гідроокис натрію, t-бутоксид калію, карбонат цезію, карбонат калію, карбонат натрію, bis(триметилсиліл)амід калію і т.п. В певних випадках може сукупно застосовуватись суміш двох або більше основ. За необхідності, коли Q не є воднем, одержані за схемою реакції (1) сполуки можуть бути піддані гідролізу з одержанням сполук формули (1), в яких Q є воднем. В якості іншого типового процесу, сполуки формули (1), в яких D не є воднем, а Q є воднем, можуть бути одержані шляхом введення заміщення D у відповідності до наступної схеми реакції (2): Схема реакції (2) O G O O G A O D A Y Y N E H (4) 20 25 30 35 N E H (2) , де: A, D, E, G і Y є такими, як визначено для формули (1) вище, за тієї умови, що D не є воднем. В наведеній схемі реакції (2) спочатку пояснюється випадок, коли D являє собою нітро. Сполуку (4), нітрат срібла і бензоїл хлорид вводять в реакцію в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил і т.п., щоб одержати кінцеву сполуку (2), в якій D являє собою нітро. Як варіант, сполуку (2), в якій D являє собою нітро, можна також одержати з використанням азотної кислоти і оцтового ангідриду із застосуванням за необхідності суміші двох або більше органічних розчинників (Tetrahedron, 2000, 56, 10133). Коли це бажано, групу Q спочатку вводять в сполуку (4) за схемою реакції (1), а вже потім може вводитись нітро група, як описано вище. В наведеній схемі реакції (2) тепер пояснюється випадок, коли D являє собою ціано. Сполуку (4) індол вводять в реакцію з оксаліл хлоридом в дихлорметані, додаючи до цього краплями тетрагідрофуран і ацетат амонію, і нагрівають цю суміш, щоб одержати альдегідну сполуку [сполука (2), в якій D являє собою -CHO]. Альдегідну сполуку вводять в реакцію з гідроксил аміном в піридиновому розчиннику, щоб одержати сполуку у формі оксиму. Оксим реагує з йодидом 2-хлор-1-метил-піридинію або ди(імідазол-1-іл)метантіоном і триетиламіном в тетрагідрофурані, щоб одержати сполуку (2), в якій D являє собою -CN. Ця реакція може здійснюватись згідно з J. Ludwig et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 2611. Коли це бажано, заміщуючу групу Q спочатку вводять в сполуку (4) за схемою реакції (1), а вже потім може вводитись ціано група, як описано вище. 9 UA 110197 C2 Сполуку (4), використовувану в якості вихідного матеріалу в схемі реакції (2), можна одержати у відповідності до наступної схеми реакції (3): Схема реакції (3) O OH G O A 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O A Y + E 5 G HO B O Y N H E N H (5) (6) (4) , де: A, E, G і Y є такими, як визначено для формули (1). Далі докладно пояснюється процес одержання сполуки (4) у відповідності до вищенаведеної схеми реакції (3). Сполуку (5) і сполуку (6) розчиняють разом з ацетатом міді (ІІ) і піридином в N,N-диметилформаміді або диметилсульфоксиді, і реакція між ними дає сполуку (4). Як варіант, сполуку (5) і сполуку (6) розчиняють разом з карбонатом натрію і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм в толуолі або діоксані, і реакція між ними дає сполуку (4). Спеціаліст в цій галузі міг би також одержати вищезазначені сполуки, виходячи з їх хімічної структури, з використанням різних процесів, не виходячи за межі об’єму даного винаходу. Спеціаліст в цій галузі міг би підтвердити конкретні умови проведення реакцій і т.п. для одержання сполук за цим винаходом шляхом приготувань і прикладів, наведених далі, так що їх докладні пояснення тут опускаються. Даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію для пригнічення ксантиноксидази, яка включає (а) терапевтично ефективну кількість сполук формули (1), їх фармацевтично прийнятних солей або ізомерів та (b) фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, допоміжні речовини або їх комбінації. Термін «фармацевтична композиція», як він тут використовується, означає композиції, що містять сполуки за цим винаходом та інші хімічні компоненти, такі як носії, розріджувачі, допоміжні речовини і т.п. Фармацевтична композиція забезпечує введення сполуки за цим винаходом живому організму. Існує низка методів для введення сполук, і вони включають, не обмежуючись ними, оральне, ін’єкційне, аерозольне, парентеральне і місцеве введення. Терапевтично активні інгредієнти, які мають міститись в фармацевтичній композиції, можуть бути перетворені на відповідні солі, для чого сполуки формули (1) вводять в реакцію з кислотами, такими як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота і т.п. Термін «терапевтично ефективна кількість», як він тут використовується, означає кількість активного інгредієнту, яка є ефективною в пом’якшенні або усуненні одного або більше симптомів розладу, що лікується, або у відстроченні клінічних маркерів або появи симптомів хвороби, яку намагаються попередити. Отже, терапевтично ефективна кількість означає таку кількість, наслідком введення якої є (1) реверсування швидкості прогресування хвороби, (2) попередження подальшого прогресування хвороби та/або (3) часткове зняття (переважно усунення) одного або більше симптомів, що асоціюються з хворобою. Терапевтично ефективну кількість можна встановити на основі тестування сполук в модельних системах in vivo та in vitro, відомих для хвороби, що лікується. Термін «носій», як він тут використовується, означає речовину, яка сприяє включенню активної сполуки в клітини або тканини. Наприклад, диметилсульфоксид (ДМСО) є типовим носієм, який полегшує введення різних органічних сполук в клітини або тканини живих організмів. Термін «розріджувач», як він тут використовується, визначається як речовина, що розводиться у воді, яка розчиняє активну сполуку, а також стабілізує біологічно активну форму цієї сполуки. Солі, розчинені в буферному розчині, використовуються в цій галузі в якості розріджувачів. Типово використовуваним буферним розчином є забуферений фосфатом сольовий розчин, який імітує сольову форму рідини організму людини. Буферні розріджувачі рідко змінюють біологічну активність діючої сполуки, оскільки буферні солі можуть контролювати рН розчину в низькій концентрації. Сполука, використовувана за цим винаходом, може вводитись пацієнту як сполука per se 10 UA 110197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або як фармацевтична композиція, що містить цю сполуку з іншими активними інгредієнтами в комбінаційній терапії або з іншими придатними носіями або допоміжними речовинами. Методики складання рецептури і введення сполук можна знайти в “Remington’s Pharmaceutical th Sciences” (Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 edition, 1990). Фармацевтичну композицію за цим винаходом можна приготувати відомими методами, такими як, наприклад, звичайне змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, подрібнення до порошкоподібного стану, емульгування, капсулювання, захоплення, сушка виморожуванням і т.п. Отже, фармацевтичну композицію за цим винаходом можна приготувати звичайними методами з використанням одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Носії включають допоміжні речовини або ад’юванти, завдяки яким активна сполука може бути легко перетворена на фармацевтично прийнятні препарати. Придатні препарати можуть залежати від обраного шляху введення. Методики, носії і допоміжні речовини, а також засоби, відомі в цій галузі, наприклад описані в “Remington’s Pharmaceutical Sciences,” як вже зазначалось, можна легко підібрати. Наприклад, сполуки формули (1) за цим винаходом можуть бути приготовлені як ін’єкційний препарат, оральний препарат і т.п. в залежності від поставленої мети. Що стосується ін’єкційного препарату, то активні сполуки за цим винаходом можуть бути введеними в рідкий препарат за допомогою фармацевтично прийнятних буферів, переважно розчину Хенкса, розчину Рінгера, фізіологічного сольового розчину і т.п. Для цілей введення препарату через слизові оболонки в рецептурі використовуються промотори проникнення, придатні для бар’єру, який має бути подоланий. Такі промотори проникнення є широко відомими в цій галузі. Активні сполуки за цим винаходом можуть бути легко приготовлені як лікарські форми для орального введення шляхом комбінування таких сполук з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в цій галузі. За допомогою таких носіїв сполуки за цим винаходом можуть бути перетворені на таблетки, пігулки, порошки, гранули, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, пульпу, суспензії і т.п. Перевагу віддають капсулам, таблеткам, пігулкам, порошкам і гранулам, особливо капсулам і таблеткам. Переважно, таблетки і пігулки готуються як лікарські форми з ентеросолюбильним покриттям. Наприклад, тверді лікарські форми для орального введення можуть виготовлятись наступним чином. Одну або більше сполук за цим винаходом змішують з однією або більше допоміжними речовинами, після чого одержану суміш подрібнюють до порошкоподібного стану, коли це доцільно. При необхідності додаються відповідні ад’юванти, і з гранульованої або порошкоподібної суміші одержують серцевину таблеток або драже. В якості придатних допоміжних речовин можна навести наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, манітол або сорбіт; целюлозні речовини, такі як кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропилметилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон (ПВП); і т.п. При необхідності в якості носія можуть додаватись агенти для дезінтеграції, такі як перехресно зв’язаний полівінілпіролідон, агар-агар, альгінова кислота або її солі типу альгінату натрію; лубриканти, такі як стеарат магнію, і зв’язувальні агенти. Оральні препарати можуть включати герметичні м’які капсули, які виготовляються з желатину і пластичних агентів, таких як гліколь і сорбіт, і тверді желатинові капсули, що виготовляються з желатину. Тверді желатинові капсули можуть містити активну сполуку у вигляді суміші з наповнювачами, такими як лактоза, зв’язувальними агентами, такими як крохмаль, та/або лубрикантами, такими як тальк або стеарат магнію. В м’якій капсулі активна сполука може бути розчиненою або диспергованою у відповідному середовищі, такому як жирна кислота, рідкий парафін або рідкий поліетиленгліколь. Більше того, може включатись також стабілізуючий агент. Всі препарати для орального введення можуть містити відповідну кількість активної сполуки для такого введення. Активна сполука може також готуватись як ін’єкційний препарат, такий як, наприклад, разова ін’єкція великого об’єму або ін’єкція для безперервного парентерального введення. Ін’єкційний препарат може випускатись у вигляді ампули, що містить консервант, або як дозована лікарська форма, що знаходиться в контейнері, розрахованому на багато доз. Композиціям можуть надаватись такі форми, як суспензії в олійній або зрідженій основі, розчини або емульсії, і вони можуть містити в своєму складі такі компоненти, як агенти для суспендування, стабілізуючі агенти та/або диспергатори. Крім цього, активний інгредієнт може бути у вигляді сухого порошку, який перед використанням відновлюється шляхом розчинення у відповідній основі, такій як стерилізована, 11 UA 110197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вільна від пірогенів вода. Сполуки за цим винаходом можуть також готуватись як композиції для ректального введення, такого як супозиторій або мікроклізма з утримуванням, з використанням типової основи для супозиторію, такої як масло какао або інші гліцериди. Фармацевтичні композиції за цим винаходом містять активний інгредієнт в кількості, ефективній для досягнення поставленої мети. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість означає таку кількість активної сполуки, яка є ефективною в пролонгації виживання суб’єкта, що лікується, або для попередження, ослаблення або пом’якшення симптомів хвороби. Спеціаліст в цій галузі має бути здатним визначити терапевтично ефективну кількість, зокрема в світлі наведеного тут докладного опису. Коли сполука готується в дозованій лікарській формі, активні сполуки формули (1) переважно присутні в ній в кількості від приблизно 0,1 до 1000 мг на одну дозу. Доза сполук формули (1) залежить від призначення лікаря, яке враховує такі чинники, як маса тіла або вік пацієнта, конкретна природа хвороби, тяжкість хвороби і т.п. Однак доза, необхідна для лікування дорослого пацієнта типово становить від приблизно 1 до 1000 мг на день, в залежності від інтенсивності і частоти введення. При введенні дорослому пацієнту внутрішньом’язовим або внутрішньовенним шляхами загальної дози типово від приблизно 1 до 500 мг на день буде достатньо при окремому введенні в єдиній дозі, але для певних пацієнтів бажаною може бути більш висока добова доза. Даний винахід пропонує також спосіб попередження або лікування хвороб, що асоціюються з людською ксантиноксидазою, з використанням терапевтично ефективної кількості сполук формули (1), їх фармацевтично прийнятних солей або ізомерів. «Хвороби, що асоціюються з людською ксантиноксидазою» означають такі хвороби, які можуть лікуватись або попереджатись шляхом пригнічення людської ксантиноксидази, і вони включають, не обмежуючись ними, гіперурікемію, подагру, серцеву недостатність, серцево-судинну хворобу, гіпертонію, діабет, ускладнення діабету, ниркову хворобу, запалення і хворобу суглобів, запальну хворобу кишечнику і т.п. В якості прикладів вказаних ускладнень діабету можна навести гіперліпідемію, атеросклероз, ожиріння, гіпертонію, ретиніт, ниркову недостатність і т.п. Термін «лікування», як він тут використовується, означає переривання або відстрочення прогресування хвороби при застосуванні у суб’єкта з початковими симптомами хвороби, а «попередження» означає переривання або відстрочення ознак початку хвороби при застосуванні у суб’єкта, який не демонструє початку симптомів хвороби, але має ризик їх розвитку. Короткий опис малюнків Фіг. 1 - це графік, який показує результати визначення концентрації сечової кислоти (мг/дл) у *** * ** плазмі за методикою Експерименту 2 ( P