Бензамідоальдегіди як інгібітори цистеїн-протеаз

1 Бензамідоальдепди формули І (R2)n О R1-X СНО і їх таутомерні і ізомерні форми, а також, при необхідності, їх фізіологічно прийнятні солі, де замісники мають наступні значення R1 - феніл, нафталін, ХІНОЛІН, ІЗОХІНОЛІН, тетрапд рохшолін, тетрапдроізохінолш, піридин, піримідин, піразин, піридазин, хіназолін, хіноксалін, тюфен, бензотюфен, бензофуран, фуран або індол, причому ароматичні і гетероароматичні кільця можуть бути заміщені 1-3 радикалами R4, R2 - водень, хлор, бром, фтор, феніл, незаміщений або заміщений вуглеводневим радикалом із 1-4 Винахід стосується нових бензамідоальдепдів та їх застосування для боротьби з хворобами Калпаши являють собою внутрішньоклітинні, протеолітичні ферменти з групи так званих цистеш-протеаз і присутні в багатьох клітинах Калпаши атомами вуглецю феніл, -І\ІНСО-Сі-С4-алкіл, NHCOPh, -NHCO-нафтил, -NHSO2-C1 4 -алкіл, СОО-Сі 4-алкіл, -CONH 2 , СООН, -О-Сі 4 -алкіл, -СОNH-Ci 4- алкіл, NO 2 або NH 2 , R3 - вуглеводневий залишок із 1-6 атомами вуглецю, що може нести ще циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, циклогексильне, циклогептильне, індолільне, фенільне, піридинове або нафтильне кільце, причому кільця зі свого боку можуть бути заміщені одним або двома радикалами R4, або залишок групи -SCH3-, R4- алкіл із 1-4 атомами вуглецю, -О-С-і-С^алкіл, ОН, хлор, фтор, бром, йод, CF 3 , NO 2 , NH 2 , CN, СООН, СОО-Сі-С 4 -алкіл, -NHCO- С г С 4 - а л к і л , NHCOPh, -NHSO 2 -CrC 4 -anKin, -NHSO 2 -Ph, піридин, -SO2-Ci-C4-anKin або -SO 2 Ph, X - зв'язок, -(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) 0 -, -(CH 2 ) m -S(CH 2 ) 0 -, -(CH 2 ) m -SO-(CH 2 ) 0 -, -(CH 2 ) m -SO 2 -(CH 2 ) 0 -, CH=CH-, - С = C - , -CO-CH^CH-, -CH^CH-CO-, (CH 2 ) m -CO-(CH 2 ) 0 -, -(CH 2 ) m -NR 5 CO-(CH 2 ) 0 -, -(CH 2 ) m CONR 5 -(CH 2 ) 0 - (R 5 =H, Сі4-алкіл), -(CH 2 ) m -NHSO 2 (CH 2 ) 0 -, -(CH 2 ) m -SO 2 NH-(CH 2 ) 0 -, -NH-CO-CH^CH-, CH^CH-CO-NH- або незаміщений або заміщений радикалом R2 феніл, п - число 1 або 2, m - число 0, 1, 2, 3 або 4 і о- число 0, 1, 2, 3 або 4 2 Бензаміди формули І за п 1, в якій 2 R - водень, Сі-С4-алкіл, метокси, фтор, хлор або бром, R3 - -СН 2 -феніл, -СН 2 -циклогексил або -СН 2 ІНДОЛІЛ, що можуть бути заміщені радикалом R4, і R , X, n, m і о мають зазначені в п 1 значення 3 Бензамідоальдепди формули І за п 1, як засіб для лікування хвороб, викликаних підвищеною активністю цистеш-протеаз активуються підвищеною концентрацією кальцію, причому розрізняють калпаїн І або [j-калпаін, що активується [j-молярними концентраціями ІОНІВ кальцію, і калпаїн II або m-калпаін, що активується m-молярними концентраціями ІОНІВ кальцію О CO Ю Ю 51753 (див публікацію Р Johnson, Int J Biochem 1990, 22(8), 811-22) В даний час у літературі згадуються ще й ІНШІ калпашові ізоферменти (див К Suzuki et al , Biol Chem Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9) Існує припущення, що калпаши відіграють важливу роль у різних фізіологічних процесах До них відносяться розщеплення регуляторних протеїнів - таких як наприклад, протеш-кінази С, цитоскелетні протеїни, (як МАР 2 і спектрин), м'язові протеїни, протеїни при активуванні тромбоцитів, протеїни в МІТОЗІ і ІНШІ, що наведені в публікаціях MJ Barrett et al , Life Sci 1991, 48, 1659-69 і К К Wang et al, Trends in Pharmacol Sci , 1994, 15, 412-9, а також протеолітичний розпад при ревматоїдних артритах і нейро-пептидний метаболізм В різних патофізиолопчних процесах спостерігалися підвищені рівні калпаїну, наприклад серцева ішемія (наприклад, інфаркт серця), нирок або центральної нервової системи (наприклад "удар", крововилив у мозок), запалення, м'язова дистрофія, катаракта очей, ушкодження центральної нервової системи (наприклад, травма) або хвороба Альцгеймера (див вище К К Wang і ш ) Тому передбачається зв'язок цих хвороб із підвищеним рівнем внутрішньоклітинного кальцію Внаслідок цього процеси, що залежать від кальцію, надмірно активуються і більше не піддаються фізіологічної регуляції У ВІДПОВІДНІСТЬ із цим надмірна активність калпашів може також викликати патофізиолопчні процеси Тому є твердження, що інгібітори калпашових ферментів можуть бути корисними для лікування таких хвороб РІЗНІ дослідження це підтверджують Так наприклад, такі автори, як Seung-Chyul Hong et al , у джерелі Stroke 1994, 25(3), 663-9, і R T Bartus et al , у джерелі Neurological Res 1995, 17, 249-58, показали нейропротективну дію інгібіторів калпаїнів при гострих нейродегенеративних порушеннях або ішемії, що виникає, наприклад, після крововиливу в мозок (мозкового інсульту) Після експериментальних мозкових ушкоджень інгібітори калпаїну поліпшували виниклі дефіцити функції пам'яті і нервноворухові порушення (див публікацію KESaatman et al Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93, 3428-3433) Автори С LEdelstem і ін у публікації Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92, 7662-6, виявили протективну дію інгібіторів калпаїну на ушкоджені ГІПОКСІЄЮ нирки Автори Yoshida, Ken Ischi et al , Jap Circ J 1995, 59(1), 40-8, змогли показати сприятливі ефекти інгібіторів калпаїну після серцевих порушень, що були викликані ішемією або реперфузією В зв'язку з тим, що інгібітори калпаїну гальмують виділення р-АР4-протешу, було запропоновано їх потенційне застосування при терапії хвороби Альцгеймера (див J Higaki et al , Neuron, 1995, 14, 651-59) Виділення штерлейкшу-1а також придушується інгібіторами калпаїну (див N Watanabe et al , Cytokme 1994, 6(6), 597601) Далі було знайдено, що інгібітори калпаїну спричиняють цитотоксичну дію на пухлинні клітини (див Е Shiba et al, 20th Meeting Int Ass Breast Cancer Res , Sendai Jp, 1994, 25 -28 Sept, Int J Oncol 5(Suppl), 1994, 381) Інші можливі області застосування інгібіторів калпаїну наведені автором KKWang, у публікації Trends in Pharmacol Sci , 1994, 15, 412-8 Інгібітори калпаїну вже були описані в літературі Однак у переважній більшості це або необоротні або пептидні інгібітори Необоротні інгібітори є, як правило, алкилюючими речовинами і мають той недолік, що вони реагують в організмі неселективно або вони нестабільні Так наприклад, ці інгібітори часто виявляють небажані побічні ефекти, такі як токсичність, і тому вони обмежені в їхньому застосуванні або взагалі незастосовувані До необоротних інгібіторів зараховуються, наприклад, епоксиди Е 64 (див Е В McGowan et al , Biochem Biophys ResCommun 1989, 158, 432-5), aгалоген-кетони (див H Anghker et al , J Med Chem 1992, 35, 216-20) і дисульфіди (див R Matsueda et al , Chem Lett 1990, 191-194) Багато з відомих оборотних інгібіторів цистеїнпротеаз, такі як калпаїн, є пептидними альдегідами або кетонами, зокрема дипептидними і трипептидними альдегідами, як наприклад, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (див S Mehdi, Trends in Biol Sci 1991, 16, 150-3) і сполуки, які описані в європейській заявці ЕР № 520336 При фізіологічних умовах пептидні альдегіди мають часто той недолік, що внаслідок наявної реактивності вони нестабільні (див J A Fehrentz і В Castro, Synthesis, 19983, 676678), можуть швидко метаболізувати, мають малу розчинність у воді (що важливо для внутрішньовенного застосування) або надто повільно долають оболонки клітин, такі як гемато-енцефалічні бар'єри і оболонки клітин нейронів (калпаїн є внутрішньоклітинним ферментом і кожний інгібітор повинний проникати в клітини) Так наприклад, найбільш ВІДОМІ пептидні інгібітори MDL 28170, АК 275 і АК 295 (див Seung-Chuyl Hong et al , Stroke 1994, 25(3), 663-669, RT Bartus et al , J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1994, 14, 537-544) насправді досліджувалися фармакологічно на тваринах, однак можна було спостерігати дію тільки тоді, коли речовини застосовувалися незвичайним для лікування методом, наприклад внутрішньомозковошлуночковим або внутрішньоартеріальним Застосування відомих пептидних альдегідів або кетонів, що являють собою інгібітори калпаїну, при лікуванні хвороб є таким чином обмеженим або не має сенсу Далі є спроби знайти оборотні непептидні інгібітори калпаїну Так наприклад у заявках Японії № JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 і в європейській заявці № ЕР 520336 описані альдегіди, які походять від дипептидів, причому в ці пептидні інгібітори замість амінокислоти вмонтовані насичені карбоциклічні кільця, наприклад, циклогексани, або насичені гетероциклічні кільця, наприклад, піперидини, внаслідок чого були отримані нові інгібітори калпаїну Крім того, існує опис сполук, які виводяться зі структури о арил А феніл СНО 51753 Це, зокрема, сполуки, в яких арил являє собою фенільне кільце, що може нести прості замісники, такі як алкільні залишки (див міжнародні заявки № WO 95/09838, О 93/14082, WO/12140, публікацію Synthesis 1995,181, заявки ЕР № 363284, J 59206-344 і DT 2050679) Як показано в публікації Synthesis 1995,181, сполуки, де арил означає феніл, є, однак, слабкими інгібіторами ферменту калпашу Невідомо, чи спричиняють замісники в цьому фенільному КІЛЬЦІ ВПЛИВ на шпбіторну дію сполук Отже були знайдені непептидні бензамідоальдепди з поліпшеною дією Об'єктом даного винаходу є бензамідоальдепди формули І (R2)n то їх можна одержати, наприклад, за рахунок того, що за допомогою відповідної оптично активної основи або кислоти проводять класичне розщеплення рацематів сполук формули І або їхніх проміжних продуктів 3 іншого боку, енантюмерні сполуки можна також одержувати за допомогою ВІДПОВІДНИХ торгових сполук, наприклад оптично активних амінокислот Об'єктом винаходу також є сполуки формули І у їх мезомерній або таутомерній формі, наприклад такі, при яких кетогрупа формули І знаходиться у виді енольноготаутомера Частина нових сполук І може містити основну або кислотну групу У цих випадках сполуки можуть бути, у формі їхніх фізіологічно прийнятних солей, які одержують за допомогою взаємодії сполук із ВІДПОВІДНОЮ кислотою або основою R1 - X С НО і їх таутомерні і ізомерні форми, а також, при необхідності, їх фізіологічно прийнятні солі, де замісники мають наступні значення R1 - феніл, нафталін, ХІНОЛІН, ІЗОХІНОЛІН, тетра пдрохшолін, тетрапдроізохінолш, піридин, піримідин, піразин, пірадазин, хіназолін, хіноксалін, тюфен, бензотюфен, бензофуран, фуран або індол, причому ароматичні і гетероароматичні кільця можуть бути заміщені 1 - 3 радикалами R4, R2 - водень, хлор, бром, фтор, феніл, незаміщений або заміщений вуглеводневим залишком із 1 - 4 атомами вуглецю феніл, -МНСО-Сі-С4-алкіл, NHCOPh, -NHCO-нафтил, -MHSO2-Ci-4-anKin, CONH 2 , СООН, -СОО-Сі-4-алкіл, -О-С Г4 -алкіл, CO-NH-Ci-4-алкіл, NO 2 a6o NH 2 , R3 - вуглеводневий залишок із 1 - 6 атомами вуглецю, що може нести ще циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, циклогексильне, циклогептильне, індолільне, фенільне, піридинове або нафтильне кільце, причому кільця зі свого боку можуть бути заміщені одним або двома радика4 лами R , або залишок-SCH3-, 4 R - алкіл із 1 - 4 атомами вуглецю, -О-С1-С4алкіл, ОН, хлор, фтор, бром, йод, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, СОО-Сі-С4-алкіл, -МНСО-Сі-С4-алкіл, NHCOPh, -NHSO2-Ci-C4-anKin, -NHSO2-Ph, піридин, -SO2-Ci-C4-anKin або -SO2Ph, X - зв'язок, -(CH2)m -, -(CH2)m -O-(CH2)0 -, (CH 2 ) m -S-(CH 2 ) 0 - -(CH 2 ) m -SO-(CH2)0-, -(CH 2 ) m -SO 2 -(CH 2 ) 0 -, -CH=CH-, C=C-, -CO-CH^CH-, -CH^CH-CO-, -(CH 2 ) m -CO-(CH2)o-, -(CH 2 ) m NR5CO-(CH2)0-, -(CH2)m-CONR5-(CH2)0(R5=H,Ci 4-алкіл), (CH 2 ) m -NHSO2-(CH2)0-, -(CH2)m - SO 2 NH(CH2)0-,-NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH— або незаміщений або заміщений радикалом R2 феніл, п - число 1 або 2, m -число 0, 1, 2, 3 або 4 і о-число 0, 1, 2, 3 або 4 Сполуки формули І можуть застосовуватися як рацемати або як чисті енантюмерні сполуки або як дистереомери Якщо бажані енантюмерні сполуки, В якості кислот придатні, наприклад, соляна кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, сірчана кислота, метансульфокислота і толуолсульфокислота В якості основи підходять, зокрема, гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак і прості органічні аміни Кращими є бензамідоальдепди формули І, у якої R2 означає водень, Сі-С4-алкт, фтор, хлор або бром, R3 означає СНз-феніл, що може бути заміщений R4, a R1, X, n, m і о мають вищевказані значення Одержання бензамідоальдепдів формули І ВІДПОВІДНО до винаходу може здійснюватися різними шляхами, наведеними на нижченаведеній схемі синтезу Схема синтезу Z-HN' «ЮН ПОХІДНІ бензойної кислоти формули II піддають взаємодії з ВІДПОВІДНИМИ аміноспиртами формули III з одержанням ВІДПОВІДНИХ бензамідоальдепдів формули IV При цьому використовуються звичайні методи утворення пептид них зв'язків, наведені, наприклад, у публікації С R Larock, Com 51753 prehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, crop 972 сл або в джерелі Houben-Weyl, Methoden der orgamschen Chemie, 4-е вид , E5, роздів V Переважно працюють із „активованими" кислотними похідними формули II, причому кислотну групу СООН переводять у групу COL L є ВІДХІДНОЮ групою, такою як, наприклад, хлор, імідазол і N-пдроксибензотріазол Цю активовану кислоту потім піддають взаємодії з амінами з одержанням амідів формули IV Реакція відбувається в безводних, інертних розчинниках, таких як метиленхлорид, тетрапдрофуран і диметилформамід при температурі від -20 до +25°С Ці ПОХІДНІ спиртів формули IV можна окисляти з одержанням похідних альдегіду формули І ВІДПОВІДНО до винаходу Для цього можна користуватися різними відомими і реакціями окислення (див С R Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, crop 604 їв), як, наприклад, окислення за Сверном і за Сверн-аналогом (див TTTidwell, Synthesis 1990, 857-70), гіпохлоритом натрію /TEMPO (див S LHarbenson et al , див вище) або реактивом Десса-Мартіна (див J Org Chem 1983, 48, 4155) Переважно працюють в інертних, апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, тетрапдрофуран або метиленхлорид з окислювачем, як наприклад ДМСО/піридин х SO3 або ДМСО/оксалілхлорид при температурі від -50 до +25°С, в залежності від методу (див вищенаведені джерела) Альтернативно цьому бензойну кислоту формули II можна піддавати взаємодії з похідними амшопдроксамової кислоти формули VI з одержанням бензамідоальдепдів формули І При цьому користуються такою ж реакцією, що і при одержанні сполуки формули IV ПОХІДНІ амшопдроксамової кислоти формули VI одержують із захищених амінокислот формули V за допомогою взаємодії з пдроксиламіном При цьому також користуються вищеописаним способом одержання аміду Відщеплення захисної групи, наприклад трет-бутилоксикарбонілу, проводиться звичайно за допомогою трифтороцтової кислоти Отримані в такий спосіб бензамід-пдроксамові кислоти формули VII можуть перетворюватися за допомогою реакції відновлення в альдегіди формули І ВІДПОВІДНО до винаходу При цьому в якості відновлювача використовують, наприклад, ЛІТІЙалюмшійпдрид при температурі від -60 до 0°С в інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран або ефір Аналогічно вищеописаному способові можна виготовляти бензамідкарбонову кислоту або ПОХІДНІ кислоти формули IX, такі як, складні ефіри або аміди, що також за допомогою реакції відновлення можуть переводитися в альдегіди формули І ВІДПОВІДНО до винаходу Ці способи наведені в публікації R С Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, crop 619-26 Бензамідоальдепди формули І являють собою інгібітори цистеш-протеаз, такі як калпаїн І і II, а також катепсин В і L і можуть застосовуватися для боротьби з захворюваннями, зв'язаними з підвищеною активністю ферментів калпаїну і/або катеп 8 сину Внаслідок цього дані бензамідоальдепди формули І можуть застосовуватися для лікування нейродегенеративних захворювань, що виникають після ішемії, травм, субарахноідальних крововиливів і/або інсульту, і/або нейродегенеративних захворювань, таких як багатоінфарктне слабоумство, хвороба Альцгеймера і/або хвороба Хантінгтона і/або ж для лікування ушкоджень серця після серцевої ішемії, ушкоджень нирок після ниркової ішемії, ушкоджень скелетних м'язів, м'язової дистрофії, ушкоджень, викликаних проліферацією гладком'язових клітин, коронарних спазмів судин, церебральних спазмів судин, катаракти очей і /або рестенозу кровоносного русла після анпопластм До того ж бензамідоальдепди формули І можуть бути корисними при хіміотерапії пухлин і їхніх метастазів і/або для лікування захворювань, при яких є високий рівень штерлейкіну 1, наприклад при запаленнях і/або ревматичних захворюваннях Інпбіторну дію бензамідоальдепдів формули І визначали за допомогою відомих у літературі досліджень ферментів, причому в якості масштабу ефективності визначали концентрацію інгібітору, при якій гальмується 50% активності ферменту (= КТбо) Бензамідоальдепди формули І вимірювалися таким чином на їх гальмуючу дію калпаїну І, калпаїну II і катепсину В Випробування катепсину В Інпбіторну дію катепсину В визначали аналогічно методу з публікації S Hasnam et al , J Biol Chern 1993, 268, 235-40 До 88мкл катепсину В (катепсин В з печінки людини (Calbiochem), розведеного на 5 один у 500мкмоль буферного розчину) подавали в 2мкл розчину інгібітору, отриманого з інгібітору і ДМСО (кінцева концентрація ЮОмкмоль до 0,01мкмоль) Цю суміш на бОхв при кімнатній температурі (25°С) попередньо шкубували і потім запускали реакцію за допомогою добавки Юмкл (Юммоль) Z-Arg-Arg-pNA (у буфері з 10% ДМСО) За реакцією спостерігали ЗОхв при 40нм у зчитуючому пристрої, із мікротитровими пластинками 3 максимальних ПІДЙОМІВ визначали значення КТбо Випробування калпаїну І і II Випробування інпбіторних властивостей інгібітору калпаїну проводили в буфері з 50ммольтрисНСІ, рН 7,5, 0,1 моль NaCI, Іммоль дитютреїтолу 0,11ммоль СаСЬ, причому застосовували флурогенний субстрат калпаїну Suc-l_tu-Tyr-7-aMiHO-4метилкумарину далі АМС, (25ммоль розчиняли в ДМСО, Bachem /Швейцарія) (див Sasaki et al, J Biol Chem 1984, Vol 259,12489-12494) Виділяли людський u-калпаш з еритроцитів, за методами авторів СгоаІІ і DeMartmo (BBA 1984, Vol 788, 348355) і Graybill et al (Bioorg & Med Lett 1995, Vol 5, 387-392) Після декількох хроматографічних прийомів (ДЕАЕ-сефароза, феніл-сефароза, супердекс 200 і Blue-сефароза) одержували фермент із чистотою < 95%, за оцінкою електрофорезу на поліакриламідному гелі з застосуванням додецилсульфату натрію, аналізу Вестерн-блотпнг і Nкінцевого секвенсування Флуоресценцію продукту розщеплення АМС спостерігали за допомогою флуориметру марки Spex-Fluorolog при Я,ех = 380нм і Яе - 460нм У проміжку виміру в бОхв -н 51753 розщеплення речовини є ЛІНІЙНИМ І авто каталітична активність калпашу малою, якщо випробування проводилися при температурі 12°С (див Chatterjee etal 1996, Bioorg & Med Chem Lett, Vol 6, 16191622) Інгібітори і субстрат калпашу подавали в досліджувану композицію в якості розчинів ДМСО, причому ДМСО не повинний перевищувати кінцевої концентрації в 2% У типову іспитову суміш подавали Юмкл субстрату (250мкм наприкінці) і потім Юмкл [j-калпаіну (2мкг/мл наприкінці, тобто 18нмоль) у кювету ємністю 1мл, що містить буфер Викликане калпаїном розщеплення субстрату вимірювали протягом 15 до 20хв Після цього робили подачу Юмкл інгібітору (50 або ЮОмкмоль розчину ДМСО) і вимір гальмування розщеплення вимірювали ще 40 хв Значення К, визначали за звичайним рівнянням для оборотного гальмування, тобто К = l(vo/v)-1, причому І = концентрація інгібітору, Vo = початкова швидкість перед подачею інгібітору, V, = швидкість реакції в рівновазі Для 2-феніл-І\І-(3-фенілпропан-1-аль-2іл)бензаміду (приклад ЗО) визначали значення Кі < 0,5мкмоль Тому це похідне є значно більш ефективним, ніж N-(1 -З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)бензамід, що має дуже близьку спорідненість, (з публікації М R Angelastro et al , J Med Chem1990, 33,11-13) Викликаний калпаїном розпад тирозинкінази pp60src у тромбоцитах Після активування тромбоцитів тирозинкіназу pp60src розщеплювали калпаїном Це було докладно досліджено авторами Oda і ш у J Biol Chem , 1993, Vol 268, 12603-12608 При цьому було показано, що розщеплення pp60src можна запобігти калпептином, інгібітором калпашу Слідуючи цій публікації, була досліджена клітинна ефективність нових речовин Свіжу, змішану з цитратом людську кров центрифугували 15хв при 200д Багату тромбоцитами плазму збирали і розбавляли тромбоцитним буфером 1 1 (тромбоцитний буфер 68ммоль NaCI, 2,7ммоль КСІ, 0,5ммоль МдСІ2 х 6 Н2О, 0,24ммоль NaH 2 PO 4 xH 2 O, 12ммоль NaHCO3, 5,6ммоль глюкози, 1 ммоль ЕДТК (значення рН 7,4) Після центрифугування і промивання тромбоцитним буфером тромбоцити встановлювали на 7 Ю клітин/мл Виділення людських тромбоцитів проводили при кімнатній температурі Виділені тромбоцити (2 х 106) із різною концентрацією інгібіторів (розчинені в ДМСО) в ІСПИТОВІЙ суміші попередньо шкубували 5хв при 37°С Післе цього проводили активування тромбоцитів за допомогою 1 мкмоль юнофору А23187 і 5ммоль СаСЬ Через 5хв інкубації тромбоцити коротко центрифугували при 13000об/хв і гранули поміщали в пробний буфер, що містить додецилсульфат натрію (склад пробного буфера 20ммоль трисНСІ, 5ммоль ЕДТК, 5ммоль етиленгліколь тетраоцтової кислоти), 1 ммоль дитютреїтолу, 0,5ммоль фенілметилсульфонілфториду, 5м кг/мл лейпептину, Юмкм пепстатину, 10% гліцерину і 1% (додецилсульфат натрію)) Протеїни відокремлювали в 12%-ому гелі і pp60src і його продуктів розщеплення (52 і 47 кД) ідентифікували за допомогою методу Вестерн-Блотшг Застосовувані політональні антитіла кролика Anti-Cys-src (pp60ClSrc) були 10 придбані від фірми Biomol Femchemikahen (Гамбург) Ці первинні антитіла індукували зв'язаними з HRP другими антитілами з кози (фірма Boehrmger Mannheim, Германія) Аналіз Вестерн-Блотшг проводили за відомими методами Кількісну оцінку розщеплення pp60src проводили денситометром, причому в якості контрольних тромбоцитів застосовували неактивовані (контроль 1 розщеплення немає) і оброблені юнофором і кальцієм тромбоцити (контроль 2 відповідає 100%-ному розщепленню) Значення ЕДбо відповідає концентрації інгібітору, при якій інтенсивність колірної реакції смуги бОкД відповідає величині інтенсивності контролю 1 плюс контроль 2, розділені на 2 Індукована глутаматом загибель клітин кортикальних нейронів Тест проводили аналогічно описаному в публікації Choi D W , Maulucci-Gedde М А і Knegstem A R (1987) "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture", J Neurosci 7, 357-368, тесту З 15тиденних ембріонів мишей препарували половини кори головного мозку і ферментативно одержували окремі клітини (трипсин) Ці КЛІТИНИ (ГЛІЯ І кортикальні нейрони) висаджували на пластинки з 24 чашками Через три дні (при вкритих ламшшом пластинках) або через сім днів (при вкритих орнітином пластинках) за допомогою FDU (5-фтор-2дезоксиуридину) проводили (мітотичну обробку) Через 15 днів після препарування клітин за допомогою добавки глутамату (15хв) викликали загибель клітин Після видалення глутамату подавали інгібітори калпашу Через 24 години визначали ушкодження клітин за допомогою виявлення лактатдегідрогенази (LDH) у надосадовій рідині культур клітин Викликана кальцієм загибель клітин NT2 У КЛІТИННІЙ лінії NT2 людини (продромальні клітини фірми Stratagene Gmb) можна викликати загибель клітин за допомогою кальцію в присутно5 сті юнофору А23187 10 клітин на чашку мікротитратора виносили на мікротитрові пластинки за 20 годин до випробування Через цей проміжок часу клітини шкубували з різною концентрацією інгібіторів в присутності 2,5мкмоль юнофору і 5ммоль кальцію До реакційної суміші додавали через 5 годин 0,05мл ХТТ (Cell Proliferation Kit II фірми Boehrmger Mannheim) Оптичну густину визначали приблизно через 17 годин, ВІДПОВІДНО до вказівок виробника, у зчитуючому пристрої Easy Reader EAR 400 фірми SLT Оптична густина, при якій загинула половина клітин, визначається з обох контролів з клітинами без інгібіторів, що шкубували у відсутності і у присутності юнофору При деяких неврологічних хворобах або психічних порушеннях спостерігається підвищена активність глутамату, що приводить до стану підвищеної збудливості або токсичним ефектам центральної нервової системи Отже речовини, що гальмують викликані глутаматом ефекти, можуть застосовуватися для лікування таких хвороб Антагоністи глутамату, до них відносяться, зокрема, NMDA-антагоністи (Nметил-О-аспартат), ВІДПОВІДНО ЇХНІ модулятори і АМРА-антагоністи ^,3)-амшо-3-пдрокси-5-метил 11 ізоксазолпропюнова кислота), підходять для терапевтичного застосування в якості засобу проти нейродегенеративних захворювань (хорея Хантінгтона, хвороба Паркінсона), нейротоксичні порушення після гіпоксії, аноксії або ішемії, що виникають наприклад після крововиливу в мозок, або в якості антиепілептичних засобів, антидепресантів і анксюлітиків (порівн публікації Arzneim Forschung 1990, 40, 511 - 514, TIPS, 1990, 11, 334 - 338 і Drugs of the Future 1989, 14(11), 1059-1071) За допомогою внутрішньомозгового застосування збуджуючих амінокислот (= ЕАА = Excitatory Ammo Acids) індукується таке масивне перезбуждення, яке в короткий час приводить до судорог і до загибелі тварин За допомогою системної - наприклад, внутрішньочеревної - дози діючих центрально ЕАА-антагоністів ці симптоми піддаються гальмуванню В зв'язку з тим, що надмірне активування ЕАА-рецепторів центральної нервової системи відіграє значну роль при патогенезі різних неврологічних захворювань, із виявленого ЕААантагонізму in vivo можна зробити висновок про терапевтичне застосування речовин проти подібних захворювань центральної нервової системи До таких захворювань відносяться також осередкові або глобальні ішемії, травми, епілепсія, а також різні нейродегенеративні захворювання, як наприклад, хорея Хантінгтона, хвороба Паркінсона ітп Як вже було показано, інгібітори калпашу виявляють у культурах клітин протективне дію проти викликаної ЕАА загибелі клітин (див Н Cauer et al , Brain Research 1993, 607, 354-356, Yu Cheg і AY Sun, Neurochem Res 1994, 19, 1557-1564) Отримані ВІДПОВІДНО до винаходу інгібітори калпаїну несподіваним чином ефективні навіть щодо викликаних ЕАА (наприклад NMDA або АМРА) судорог і цим вказують на терапевтичне застосування при вищезгаданих захворюваннях центральної нервової системи Лікарські форми ВІДПОВІДНО до винаходу містять поряд із звичайними допоміжними засобами терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І Для місцевого зовнішнього застосування, наприклад, як пудра, мазь або аерозолі, активні речовини можуть міститися в звичайній концентрації Як правило, активні речовини містяться в КІЛЬКОСТІ ВІД 0,001 до 1вага %, краще, від 0,01 до 0,1 вага % При внутрішньому застосуванні лікарські форми даються в окремих дозах В окремій дозі дається на кг ваги тіла 0,1 до ЮОмг Лікарські форми можуть видаватися щодня в одну або декілька дозувань в залежності від виду і тяжкості захворювання У ВІДПОВІДНОСТІ з бажаним видом застосування лікарські форми ВІДПОВІДНО до винаходу містять поряд з активною речовиною звичайні наповнювачі і розчинники Для місцевого зовнішнього застосування можуть використовуватися фармацевтичні технічні ДОПОМІЖНІ речовини, такі як етанол, ізопропанол, оксиетильована рицинова олія, оксіетильована гідрована рицинова олія, поліакрилова кислота, поліетиленгліколь, поліетиленглікостеарат, етоксильовані спирти жирного ряду, парафі 51753 12 нове масло, вазелін і ланолін Для внутрішнього застосування придатні, наприклад, молочний цукор, пропіленгліколь, етанол, крохмаль, тальк і полівшіл-піролідон Крім того, лікарські форми можуть містити антиокислювачі, такі як токоферол і бутильований оксіанізол і бутильований окситолуол, а також додаткові речовини, які поліпшують смак, стабілізатори, емульгатори і речовини, що додають слизькість Речовини, що містяться в лікарській формі поряд з активною речовиною, а також речовини, що застосовуються при виготовленні фармацевтичних лікарських форм, є токсикологічне прийнятними і сумісними з ВІДПОВІДНОЮ активною речовиною Виготовлення лікарських форм відбувається звичайним чином, наприклад, за допомогою змішування активної речовини з іншими звичайними наповнювачами і розчинниками Лікарські форми можуть даватися різним чином, наприклад, перорально, парентерально, внутрішньовенно за допомогою вливання, підшкірне, внутрішньочеревинно і локально Можливі такі лікарські форми, як таблетки, емульсії, розчини для вливання і ін'єкції, пасти, мазі, гелі, креми, лосьони, пудри і аерозолі Приклади Приклад 1 І\І(бутан-1 -аль-2-іл-)-2-((Е-2-фенілетен-1 -іл)амідо)-бензамід сно а) 2-амшо-г\І-(бутан-1 -ол-2-іл)-бензамід 10,0г (біммоль) ангідриду ізатової кислоти і 11г (123,6ммоль) 2-амшо-1-бутанолу кип'ятили в 200мл тетрапдрофурану 8 годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО тетрапдрофуран видаляли під вакуумом і отриманий залишок розподіляли між 2М натровим лугом і етилацетатом Етилацетат сушили і концентрували під вакуумом Одержували 10,5г (82%) продукту б) І\І-(бутан-1 -ол-2-іл-)-2-((Е-2-фенілетен-1 іл)-амідо)-бензамід 1г (5ммоль) вищезгаданого проміжного продукту приклада 1а і 0,6г (бммоль) триетиламшу розчиняли в 50мл тетрапдрофурану При 0°С 0,95г (5,7ммоль) хлориду коричної кислоти, розчиненого в невеликій КІЛЬКОСТІ тетрапдрофурану, подавали по краплях таким чином, що температура залишалася нижче 5°С Все перемішували протягом 1 години Після ЦЬОГО реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розподіляли між 2М натровим лугом і етилацетатом Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Цьому сирому продукту давали скипіти в простому ефірі і після цього від 13 51753 смоісгували Одержували 1,1г (56%) цільового продуїсгу в) ІЧ-(бутан-1 -аль-2-іл-)-2-((Е-2-фенілетен-1 іл)-амідо)-бензамід До 0,9г (7ммоль) оксалілхлориду в 25мл безводного хлористого метилену при температурі від -60 до -50°С повільно подавали по краплях 1,1г (14ммоль) д и мети л сульфоксид у, розчиненого в 5мл хлористого метилену Все перемішували 15 хвилин Після ЦЬОГО добавляли по краплях 2г (бммоль) проміжного продукту приклада 16, розчиненого в Юмл хлористого метилену, таким чином, що температура залишалася нижче -50°С Все знову перемішували ЗО хвилин Потім добавляли 1,5г (15ммоль) триетиламшу і все нагрівали до кімнатної температури Реакційну суміш промивали водою, органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Залишок обробляли ефіром і відсмоктували Одержували 0,4г (20%) продукту Мас-спектр т/е = 336 (М+) Приклад 2 г\І-(бутан-1-аль-2-іл)-2-((2-нафтил-амшо)бензамід CONH CHO а) N (бутан-1-ол-2-іл-)-2-((2-нафтил-амідо)бензамід 1г (4,8ммоль) проміжного продукту приклада 1а і 0,95г (5ммоль) хлорангідриду 2-нафтойноі кислоти піддавалися реакції аналогічно пункту 16 Одержували 1,05г (62%) продукту б) І\І-(бутан-1 -аль-2-іл-)-2-(2-нафтил-амідо)бензамід 0,9г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 2а окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидом/оксалілхлоридом Після хроматографічного очищення (розчинник толуол/ацетон = 17/3) одержували 78мг (9%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 =1 0 (ЗН), 1 6-2 0 (2Н), 4 3 (1Н), 7 2-8 8(11 Н), 9 0 (1Н), 9 7(1Н) і 12 1(1 Н)млн д Приклад З |\|-(бутан -1-аль-2-іл)-3-((2-нафтил-амідо)бензамід а) Амід І\І-(3-етоксилкарбонілфеніл)-2нафтойної кислоти 14 До 7,5г (45,5ммоль) складного етилового ефіру 3-амшобензойноі кислоти, розчиненого в 150мл тетрапдрофурану, додавали послідовно 6,6мл триетиламшу і при 0 - 5°С 9г (47,5 ммоль) хлорангідрид 2-нафтойноі кислоти, розчинений в 50мл тетрапдрофурану Все перемішували приблизно 1 годину Після ЦЬОГО фільтрували і залишок концентрували під вакуумом Отриманий твердий продукт обробляли діетиловим ефіром і знову відсмоктували Одержували 9,3г (64%) продукту б) 3-(2-нафтиламідо)бензойна кислота 9,0г (28ммоль) продукту приклада За розчиняли в ЮОмл тетрапдрофурану і домішували 2,7г (ИЗммоль) гідроокису ЛІТІЮ, розчиненого в 50мл води Все змішували при кімнатній температурі до повної конверсії (приблизно 6 годин) Після ЦЬОГО видаляли під вакуумом тетрапдрофуран і отриману водну фазу підкисляли 2М соляною кислотою Осад відсмоктували Одержували 7,8г (95%) продукту в) І\І-(бутан-1 -ол-2-іл)-3-((2-нафтил-амідо)бензамід До 2г (6,9моль) проміжного продукту приклада 36 і 0,8г (7,9ммоль) триетиламшу, розчиненого в 50мл безводного тетрапдрофурану, добавляли по краплях при 0°С 0,8г (7,7ммоль) складного етилового ефіру хлормурашиної кислоти, розчиненого в невеликій КІЛЬКОСТІ тетрапдрофурану Після цього при -20 до -10°С добавляли по краплях 0,6г (6,7ммоль) 2-амшобутанолу Все перемішували при кімнатній температурі 16 годин Потім видаляли тетрапдрофуран у вакуумі і залишок розподіляли між водою і етилацетатом Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Продукт кип'ятили з діетиловим ефіром і відсмоктували Одержували 1,5г (58%) продукту г) г\І-(бутан-1 -аль-2-іл)-3-(2-нафтил-амідо)бензамід 1,3г (3,5ммоль) проміжного продукту приклада Зв окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидом/оксалілхлоридом Одержували після хроматографічного очищення (розчинник толуол/ацетон = 1/1) 0,24г (18%) продукту 1 Н-ЯМР (D6-flMCO) 5 = 1 0(ЗН), 1 6-2 0 (2Н), 4 2(1 Н), 7 3-8 8 (10Н), 8 9(1Н), 9 4(1Н) і 10 5(1Н)млн д Приклад 4 (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-2(3піридил)амідо-бензамід а) (3)-2-амшо-г\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)бензамід Продукт одержували аналогічно пункту 1а з 5г (3)-(-)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолу і ангідриду ізатової кислоти Одержували 3,6г продукту 15 б) (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-2-(3піридил)амідо-бензамід 1,0г (3,7ммоль) проміжного продуїсгу приклада 4а розчиняли в 25мл піридину і домішували порціями при 0°С 0,7г (3,9ммоль) пдрохлориду хлорангідриду нікотинової кислоти Все перемішували декілька годин (ТСХ-контроль) Після ЦЬОГО реакційну суміш концентрували у вакуумі Отриманий сирий продукт (приблизно 2г) без обчищення подавали на наступну стадію в) (3)-І\І-(Зчреніл-пропан-1 -аль-2-іл)-2-(3піридил)амідо-бензамід 2г проміжного продукти приклада 46 окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою диметилсульфоксиду/оксалілхлориду Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/ацетон = 1/1) одержували 0,17г продукту Мас-спектр т/е = 373 (М+) Приклад 5 (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-2-(2нафтил)амідо-бензамід а) (3)-І\І-(3-феніл~пропан-1 -ол-2-іл)-2-(2нафтил)амідо-бензамід 1,5г (5,6ммоль) проміжного продукту приклада 4а піддавали взаємодії з 1,2г (б.Зммоль) хлорангідриду нафтойної кислоти аналогічно пункту 46 Одержували 1,4г (58%) продукту б) (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-2-(2нафтиламідо)-бензамід 1,2г (4,7ммол) проміжного продукту приклада 5а окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою оксалілхлориду/диметилсульфоксиду Одержували 0,5г (42%) прдукта Мас-спектр т/е = 422(М*) Приклад 6 (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2нафтил)амідо-бензамід 51753 16 б) (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-3-(2нафтил)амідо-бензамід 0,9г (2,1ммоль) проміжного продукту приклада 6а окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою диметилсульфоксиду/оксалілхлориду Після хроматографічного очищення (розчинник толуол/ацетон = 3/1) одержували 0,2г (22%) продукту + Мас-спектр т/е = 422(М ) Приклад 7 (3)-2-(2-феніл-1-етил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід а) (3)-2-(2-феніл-1-етил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід До 1,5г (б.бммоль) 2-(2-феніл-1етил)бензойноі кислоти, 1,0г (б.бмоль) (S)-2-aMiHOЗ-феніл-пропан-1-олу і 1,4мл (9,9ммоль) триетиламіну в 50мл хлористого метилену добавляли послідовно 0,3г (2,2ммоль) Nпдроксибензотріазолу (НОВТ) і порціями 1,3г (б.бмоль) г\І-(3-диметиламінопропіл)-г\Іетилкарбодиіміду (EDC) Все перемішували 16 годин при кімнатній температурі Після цього реакційну суміш розбавляли великою КІЛЬКІСТЮ етилацетату і промивали послідовно два рази за допомогою 2М соляні кислоти, два рази - 2М натровим лугом і три рази - водою Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Залишок осаджували із суміші хлористого метилену і петролейного ефіру Одержували 1,85г (79%) продукту б) (3)-2-(2-феніл-1 -етил)амідо-ІЧ-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,6г (4,5ммоль) проміжного продукту приклада 7а окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду Одержували 0,7г (46%) продукту ^Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2 8-3 4(6Н), 4 9(1 Н), 6 1 (1Н), 7 0-7 6(14Н) і 9 8(1 Н) млн д Приклад 8 (3)-3-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)бензамід сонн а) (3)-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-3-(2нафтиламідо)-бензамід 2г (6,8ммоль) проміжного продукту приклада 36 піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з (S)2-амшо-3-феніл-1-пропаолом Одержували 1г (34%) продукту а) (3)-3-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)бензамід 17 51753 2г (8,8ммоль) 3-бензоілбензойноі кислоти піддавали взаємодії з (3)-2-аміно-3-феніл-1пропанолом аналогічно пункту Зв Одержували 2,5г (79%) продукту б) (3)-3-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)бензамід 2г (5,6ммоль) проміжного продукту приклада 8а окисляли аналогічно пункту 1в Після хроматографічного обчищення (розчинник хлористий етилен/метанол = 10 1) одержували 1,2г (61%) продукту + Мас-спектр т/е = 357(М ) Приклад 9 (3)-2-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)бензамід 18 (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом, причому одержували 1,1г (76%) продукту в) (S)-3(1 -нафтил-)амідо-І\І-(3-феніл-пропан-1 аль-2-іл)-бензамід 1,0г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 106 окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду Одержували 0,35г (35%) продукту ^Н-ЯМР^ОСІз) 5 = 3 1(21-1), 4 6(1 Н), 7 08 4(181-1) і 9 6(1 Н) млн д Приклад 11 (3)-4-(2-нафтил-)амідо-І\І-(3-феніл-пропан-1аль-2-іл)-бензамід сно а) 4-(2-нафтил)амідо-бензойна кислота а) (3)-2-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)бензамід 2-бензотбензойну кислоту піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту Зв Одержували 2,6г (86%) продукту б) (3)-2-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)бензамід 2,4г (6,7ммоль) проміжного продукту приклада 9а окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/оцтовий ефір = 20/1) одержували 0,5г (21%) продукту Мас-спектр т/е = 357(М+) Приклад 10 (S)-3-(1 -нафтил-)амідо-І\І-(3~феніл-пропан-1 аль-2-іл)-бензамід CONH СНО а) 3-(1-нафтиламідо)бензойна кислота До 5г (36,5ммоль) 3-амінобензойноі кислоти і Юмл (73ммоль) триетиламіну в ЮОмл безводного тертапдрофурану по краплях подавали при температурі в 0°С 7,3г (38ммоль) хлорангідриду 1нафтойної кислоти, розчиненого в 25мл тетрапдрофурану Все перемішували протягом 1 години при 0°С Після ЦЬОГО все концентрували у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і 2М соляною кислотою, причому продукт викристалізовувався Одержували 7,8г (74%) продукту б) (S)-3-(1 -нафтил -)амідо-І\І-(3-феніл-пропан1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (3,4ммоль) проміжного продукту приклада 10а піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з 19 20 51753 матографічного обчищення (розчинник толуол/ацетон = 1/2) одержували 0,4г продукти Мас-спектр т/е = 458(М+) Приклад 13 (3)-2-бензил-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)бензамід графічного обчищення (розчинник тетрапдрофуран^олуол/ етилацетат = 5/10/5) одержували 1г (50%) продукту Мас-спектр т/е = 436 (М+) Приклад 15 (3)-2-фенілоксиметил-І\І-(3-феніл-пропан-1аль-2-іл)-бензамід сно а) (3)-2-бензил-І\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)бензамід До 1,3г (8,6ммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-пролан1-олу в 35мл хлористого метилену і 20мл 2М натрового лугу при 0°С добавляли по краплях 2,1г (9,2ммоль) 2-бензилбензоілхлориду, розчиненого в невеликій КІЛЬКОСТІ хлористого метилену Все перемішували ЗО хвилин Органічну фазу відокремлювали, сушили і концентрували у вакуумі Одержували 2,7г (91%) продукту б) (3)-2-бензил-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)бензамід 2г (5,8ммоль) проміжного продукту приклада 13а окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду Одержували 1,5г (75%) продукту ^-ЯМРРє-ДМСО) 5 = 2 8(1 Н), 3 3(1 Н), 4 0(2Н), 4 5(1 Н), 7 0-7 514Н), 8 8(1Н) і 9 5(1Н) млн д Приклад 14 (3)-6-метил-2-(2-нафтил-)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід а) (3)-2-фенілоксиметил-І\І-(3-феніл-пропан-1ол-2-іл)-бензамід 2г (8,8моль) 2фенілоксиметилбензойної кислоти піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту 7а Одержували 2,7г (84%) продукту б) (3)-2-фенілоксиметил-І\І-(3-феніл-пропан-1 аль-2-іл)-бензамід 2г (5,5ммоль) проміжного продукту приклада 15а окисляли аналогічно пункту Зв за допомогою диметилсульфоксиду/анпдриду трифтороцтової кислоти Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/етил ацетат = 10/1) одержували 6г (79%) продукту Мас-спектр т/е = 359(М+) Приклад 16 (3)-4-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)бензамід СНО сно а) (3)-2-аміно-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль2-іл)-бензамід 5г (28,2ммоль) ангідриду 5-метилізатовоі кислоти і 4,3г (28,5ммоль) (S)-2-aMiHO З-феніл-1пропанолу кип'ятили в 150мл тетрапдрофурану 8 годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО все концентрували у вакуумі і залишок розподіляли між складним етиловим ефіром оцтової кислоти і 2М натровим лугом Органічну фазу сушили і знову концентрували у вакуумі Цей залишок обробляли діетиловим ефіром, причому одержували 3,2г (39%) продукту б) (3)-6-метил-2-(2-нафтил-)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 2г (7ммоль) проміжного продукту приклада 14а аналогічно пункту 10а піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтойноі кислоти Одержували 2,7г (77%) продукту в) (3)-6-метил-2-(2-нафтил-)амідо-І\І-(3-фенІлпропан-1-аль-2-іл)-бензамід 2г (4,6ммоль) проміжного продукту приклада 146 окисляли аналогічно 1в за допомогою суміші диметилсульфоксиду і ангідриду трифтороцтової кислоти Після хромато а) (3)-4-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)бензамід Зг (ІЗммоль) бензофенон-4-карбоновоі кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв із (S)2-амшо-3-феніл-1-пропанолом Одержували 3,2г (67%) продукту б) (3)-4-бензоіл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2іл)-бензамід 2,4г (6,7моль) проміжного продукту приклада 16а окисляли аналогічно пункту Зв диметилсульфоксидом/анпдридом трифтороцтової кислоти Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол /гетрапдрофуран = 10/1) одержували 0,3г (13%) продукту Мас-спектр т/е = 357(М+) Пример17 (3)-2-(Е-2-фент-1 -етенил)-І\І-(3-фент-пропан-1 аль-2-т)-бензамід сно 21 а) Складний етиловий ефір 2-(Е-2-феніл-1етенил)-бензойноі кислоти 8,9г (38,9ммоль) складного етилового ефіру 2бромбензойної кислоти, 5,1г (49,4ммоль) стіролу, 0,18г (0,8ммоль) діацетату паладію, 0,48г (1,6ммоль) три-о-толліфосфину і 5г (49,1ммоль) триетиламшу піддавали взаємодії в 90мл безводного ацетонітрилу протягом 23 годин при 100°С Післе цього реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли етилацетатом, промивали водою, сушили і концентрували у вакуумі Одержували 10,2г (100%) продукту б) 2-(Е-2-феніл-1-етенил)-бензойна кислота 10г (39,5ммоль) проміжного продукту приклада 17а з 3,2г (79ммоль) гідрооксиду натрію кип'ятили 10 годин у ЮОмл води зі зворотним холодильником Після ЦЬОГО все розбавляли водою і промивали діетиловим ефіром Водну фазу підкисляли 1М соляною кислотою, при цьому продукт осаджувався Одержували 6,2г (70%) продукту в) (3)-2-(Е-2-феніл-1 -етенил)-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,0г (4,5ммоль) проміжного продукту приклада 176 піддавали взаємодії з 0,67г (4,5ммоль) (S)-2амшо-3-феніл-1-пропанолу аналогічно пункту 7а Одержували 1,5г (94%) продукту г) (3)-2-(Е-2-феніл-1 -етенил)-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,5г (4,2ммоль) проміжного продукту приклада 17в окисляли аналогічно пункту 1с диметилсульфоксидомл'рифтороцтовим ангідридом Після хроматографічного обчищення (розчинник хлористий метилен/метанол = 20/1) одержували 0,85г (58%) продукту Мас-спектр т/е = 355 (М+) Приклад 18 (3)-2-фенілетиніл-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2іл)-бензамід сно а) Складний етиловий ефір 2-фенілетинілбензойної кислоти 11,5г (50,2ммоль) складного етилового ефіру 2-бромбензойноі кислоти, 6,15г (60,2ммоль) фенілацетилену, 0,16г паладій-(ІІ)біс(трифенілфосфшо)-дихлориду і 0,08г йодиду МІДІ (І) кип'ятили в Юмл безводного триетиламшу протягом 6 годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром, промивали водою, сушили і концентрували під вакуумом Залишок піддавали хроматографічному обчищенню (розчинник нгептан/ети л ацетат = 10/1), причому одержували 11,3г (91%) продукту б) 2-фенілетиніл-бензойна кислота До 11г (44ммоль) проміжного продукту приклада 18а в ЮОмл тетрапдрофурану добавляли 4,9г (88ммоль) гідрооксиду калію, розчиненого в 200мл води, все кип'ятили зі зворотним холодиль 51753 22 ником 8 годин Після ЦЬОГО видаляли під вакуумом тетрапдрофуран і водну фазу, що залишилася, промивали діетиловим ефіром Водну фазу підкисляли розведеною соляною кислотою і екстрагували етилацетатом Після сушіння і концентрування одержували 9,5г (98%) продукту в) (3)-2-фенілетиніл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол2-іл)-бензамід 2г (ммоль) проміжного продукту приклада 186 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (5)-2амшо-3-феніл-1-пропанолом, причому після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/ацетон = 10/1) одержували 1,2г (38%) продукту г) (3)-2-феніоетиніл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль2-іл)-бензамід 1,0г (2,8ммоль) проміжного продукту приклада 18в окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидомл'рифтороцтовим ангідридом Після хроматографічного обчищення (розчинник хлористий метилен/етилацетат = 10/1) одержували 0,14г (14%) продукту Мас-спектр т/е = 353(М+) Приклад 19 (3)-2-(2-нафтилметилокси)-І\І-(3-феніл-пропан1 -аль-2-іл)-бензамід а) Складний метиловий ефір 2-(2нафтилметилокси)-бензойноі кислоти До 5г (ЗЗммоль) складного метилового ефіру саліцилової кислоти в 200мл диметилформаміду добавляли порціями 3,9г (35ммоль,) третбутаноляту калію Через приблизно 15хв добавляли ще 7,3г (ЗЗммоль) 2-(бромметил)нафталшу і все нагрівали приблизно 3 години до 100°С Потім реакційну суміш виливали на крижану воду і екстрагували етилацетатом Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Одержували 9,15г (95%) продукту б) 2-(2-нафтилметилокси)-бензойна кислота 8г (3,4ммоль) проміжного продукту приклада 19а пдролізували аналогічно пункту 36 Одержували 7г (64%) продукту в) (3)-2-(2-нафтилметилокси)-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 2,45г (8,8ммоль) проміжного продукту приклада 196 піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту 7а, причому після хроматографічного обчищення (розчинник толуолл'етрапдрофуранл'риетиламін = 20/10/1) одержували 1,1г (28%) продукту г) (3)-2-(2-нафтилметилокси)-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,5г (З.бммоль) проміжного продукту приклада 19в окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидомл'рифтороцтовим ангідридом Одержували 1,3г (87%) продукту 23 24 51753 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 6(1 Н), 5 3(2Н), 6 9-8 1(16Н), 8 6(1Н) і 9 6(1Н) млн д Приклад 20 (3)-4-(2-нафтилметилокси)-І\І-(3-феніл-пропан1 -аль-2-іл)-бензамід сно а) Складний метиловий ефір 4-(2нафтилметилокси)-бензойноі кислоти До 5г (ЗЗммоль) складного метилового ефіру оксибензойної кислоти в 200мл диметилформаміду подавали порціями 3,9г (35ммоль) третбутаноляту калію Через приблизно 15хв добавляли ще 7,3г (ЗЗммоль) 2-(бромметил)нафталшу і все нагрівали протягом приблизно 3 годин до 100°С Після ЦЬОГО реакційну суміш виливали на крижану воду і екстрагували етилацетатом Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Одержували 8,4г (88%) продукту б) 4-(2-нафтилметилокси)бензойна кислота 8г (3,4ммоль) проміжного продукту приклада 20а пдролізували аналогічно пункту 36 Одержували 2,3г (30%) продукту в) (3)-4-(2-нафтилметилокси)-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол~2-іл)-бензамід 2,3г (8,3ммоль) проміжного продукту приклада 206 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 2,95г (87%) продукту г) (3)-2(2-нафтилметилокси)-І\І(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,5г (З.бммоль) проміжного продукту приклада 20в окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидомл'рифтороцтовим ангідридом Одержували 0,96г (64%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 3(1 Н), 5 3(2Н), 7 0-8 0(16Н), 8 6(1Н) і 9 5(1Н)млн д Приклад 21 (3)-4-(2-нафтиламідо)метил-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід сно а) 4-(2-нафтиламідо)метил-бензойна кислота 2,5г (15,5ммоль) 4-амшометил-бензойноі кислоти і хлорангідриду 2- нафтойної кислоти піддавали реакції аналогічно пункту 46, причому одержували 2,1г (42%) продукту б) (3)-4-(2-нафтиламідо)метил-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,4г (4,6ммоль) проміжного продукту приклада 21 а піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв із (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,1г (55%) продукту в) (3)-4-(2-нафтиламідо)метил-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,8г (1,8ммоль) проміжного продукту приклада 216 і 1,0мл (7,3ммоль) триетиламшу розчиняли в Юмл безводного диметил-сульфоксиду і домішували 1,16г (7,3ммоль) комплексу сірчаний анпдрид-піридин, розчиненого в Юмл диметисульфоксиду Все перемішували 16 годин при кімнатній температурі Після ЦЬОГО все виливали на воду і відсмоктували осад Одержували 0,65г (82%) продукту ^-ЯМРРє-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 3(1 Н), 4 5(1 Н), 4 6(2Н), 7 1-81 (15Н), 8 5(1 Н), 8 8(1Н),9 2(1Н)і9 6(1Н)млн д Приклад 22 (3)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід S.H ON сно а) 3-(2-нафтилсульфонамідо)-бензойна кислота 5г (35,5ммоль) 3-амшобензойноі кислоти і 8,3г (36,5ммоль) хлорангідриду 2нафтилсульфокислоти піддавали реакції аналогічно пункту 46, при цьому одержували 10,5г (89%) продукту б) (3)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (3,1ммоль) проміжного продукту приклада 22а піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,2г (86%) продукту в) (3)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,0г (2,2ммоль) проміжного продукту приклада 226 окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду Мас-спектр т/е = 458(М+) Приклад 23 (3)-2-(2-нафтил)амідо-4-нггро-г\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід СНО а) 2-(2-нафтиламідо)-4-нітро-бензойна кислота 20г (0,11ммоль) 2-аміно-4-нітробензойноі кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту 46 із хлорангідридом 2-нафтил-бензойноі кислоти, при цьому одержували 22,3г (61%) продукту б) (3)-2-(2-нафтил)амідо-4-нггро-г\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 2г (59,5ммоль) проміжного продукту приклада 23а піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з 25 (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 2,5г (90%) продукту в) (3)-2-(2-нафтил)амідо-4-нггро-г\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,1г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 236 окисляли аналогічно пункту 21 в, при цьому одержували 1,0г (92%) продукту Мас-спектр т/е = 467 (М+) Приклад 24 (3)-4-(8-хінолшілсульфонамідо)-г\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід а) Складний етиловий ефір 4-(8хінолшсульфоніламідо)-бензойноі кислоти 2г (12ммоль) складного етилового ефіру 4амінобензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту 10а з хлорангідридом 8хінолінсульфокислоти При цьому одержували 3,5г (82%) продукту б) 4-(8-хшолшсульфоніламідо)-бензойна кислота 3,3г (9,3ммоль) проміжного продукту приклада 24а нагрівали з 1,6г (27,8ммоль) гідроксиду калію в ЮОмл води протягом 45 хвилин до 95°С Потім нейтралізували оцтовою кислотою і отриманий осад відсмоктували Одержували 1,7г (57%) продукту 51753 26 27 28 51753 години зі зворотним холодильником Під кінець все концентрували у вакуумі Залишок обробляли 600мл води, внаслідок чого продукт випадав у виді осаду Одержували 16,6г (92%) продукту б) 4-(2-нафтиметил)амідо-бензойна кислота 15,2г (46ммоль) проміжного продукту приклада 27а пдролізували аналогічно пункту 36 за допомогою гідроксиду ЛІТІЮ Одержували 13,7г (98%) продукту в) (3)-4-(2-нафтилметил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 10,3г (34ммоль} проміжного продукту приклада 276 піддавали взаємодії аналогічно пункту 27а з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом Одержували 7,9г (53%) продукту г) (3)-4-(2-нафтилметил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 7,4г (17ммоль) проміжного продукту приклада 27в окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 2,1г (28%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = Мас-спектр (електронно-ударна іонізація) т/е=436(М+) Приклад 28, 4-(нафт-2-ілсульфоксиметил)-І\І-((3)-3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід сно а) Складний метиловий ефір 4-(нафт-2-ілсульфоксиметил)-бензойноі кислоти До 13г (42моль) проміжного продукту приклада 25а в 850мл метанолу подавали по краплях при 0°С 25,8г (42ммоль) оксона, розчиненого в ЗООмл води Все перемішували протягом 1 години Потім добавляли ще біля 1л води і відсмоктували продукт, що випав у осад Одержували 13,2г (92%) продукту б) 4-(нафт-2-іл-сульфоксиметил)-бензойна кислота 12,7г (ЗЭммоль) проміжного продукту приклада 28а пдролізували аналогічно пункту 316 за допомогою натрового лугу в етанолі/воді Одержували 11,5г (94%) продукту в)4-(2-нафтил)сульфоксиметил-І\І-((3)-3-феншпропан-1-ол-2-т)-бензамід 10,2г (Зіммоль) проміжного продукту приклада 286 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом Одержували 8,7г (61%) продукту г)4-(2-нафтил)сульфоксиметил-І\І-((3)-3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 7,46г (17ммоль) проміжного продукту приклада 27в окисляли аналогічно пункту 21 в) Одержували 4,2г (55%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 2(1 Н), 4 5(2Н), 7 0-8 1 (16Н), 8 8(1 Н) і 9 5(1Н) млн д Приклад 29 (3)-4-(нафт-2-іл)сульфонілметил-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід а) (3)-4-(нафт-2-іл)сульфонілметил-І\І-(-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід До 3,45г (8,1ммоль) (3)-4-нафтил-2-тюметилІ\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензаміду (проміжного продукту приклада 25в) у 500мл хлористого метилену при охолодженні подавали порціями 5,1г 55%-ний (16,1ммоль) 3-хлорпербензойноі кислоти Все перемішували 16 годин при кімнатній температурі Потім реакційну суміш промивали три рази 20%-ним розчином сірчанокислого натрію Органічну фазу сушили і відсмоктували під вакуумом Одержували 0,5г (14%) продукту б) (3)-4-(нафт-2-іл)сульфонілметил-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 0,4г (0,9ммоль) проміжного продукту приклада 29а окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,36г (88%) продукту 1 1Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 3(1 Н), 4 5(1 Н), 4 9(2Н), 7 0-7 3(6Н), 7 5-7,9(5Н), 8-08 3(4Н), 8 4(1 Н), 8 8(1 Н) і 9 5(1 Н) млн д Приклад ЗО (3)-2-феніл-І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)бензамід сио а) (3)-2-феніл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)бензамід 2г (Юммоль) 2-фенілбензойноі кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту За з (S)-2-aMmoЗ-феніл-1-пропанолом і одержували 2,1г (64%) продукту б) (3)-2-феніл-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)бензамід 1,0г (Зммоль) проміжного продукту приклада 30а окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,4г (40%) продукту 1 Н-ЯМР(СОСІ3) 5 = 2 9(1 Н), 3 0(1 Н), 4 7(1 Н), 5 9(1 Н), 6 9-7 7(14Н) 9 4(1 Н) млн д Приклад 31 (3)-2(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1-іл)-І\ІО(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 29 а) Складний етиловий ефір 2-(Е-2-(нафт-2-іл)етен-1-іл)-бензойноі кислоти 29,7г (0,13моль) 2вшілнафталіну, 25г (0,16моль) складного етилового ефіру 2-бромбензойноі кислоти, 22,5мл (0,16моль) триетиламша, 0,54г діацетата паладікп 1,44гтрифенілфосфша нагрівали в 200мл ацетонітрилу протягом 20 годин до 100°С Потім все наливали на воду і декілька разів екстрагували етилацетатом Органічну фазу концентрували у вакуумі і залишок піддавали хроматографічному обчищенню над силікагелем Одержували 34г (71%) продукту б) 2-(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1-іл)-бензойна кислота 34г (112,5ммоль) проміжного продукту приклада 31а розчиняли в 200мол тетрапдрофурану До розчину домішували 9,5г (168,7ммоль) 80%-ного гідроксиду калію, розчиненого в 150мл води Все нагрівали протягом 10 годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО реакційну суміш подкисляли концентрованою соляною кислотою і екстрагували етилацетатом Органічну фазу промивали водою, сушили і концентрували під вакуумом Залишок обробляли ще раз невеликою КІЛЬКІСТЮ етилацетата і відсмоктували Одержували 23,8г (78%) продукту в) (3)-2(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1 -іл)-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (З.бммоль) проміжного продукту приклада 316 і 0,55г (З.бммоль) (3)-2-аміно-3-феніл-1пропанолу піддавали реакції аналогічно пункту Зв Одержували 1,1г (75%) продукту г) (3)-2(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1 -іл)-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,9г (2,2ммоль) проміжного продукту приклада 31 в окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,57г (66%) продукту Мас-спектр (електронно-ударна іонізація) т/е = 405(М+) Приклад 32 (3)-2(Е-2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1іл)-І\І(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід а) Складний етиловий ефір 2-(Е-2-(3,4диметоксифеніл)-етен-1-іл)-бензойноі кислоти 5г (30,5ммоль) 3,4-диметоксистіролу піддавали взаємодії аналогічно пункту 31а із складним етиловим ефіром 2-бромбензойноі кислоти в диметилформаміді при 120°С Одержували 1,2г (4%) продукту б) 2-(Е-2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1-іл)бензойна кислота 7г (22ммоль) проміжного продукту приклада 32а піддавали омиленню аналогічно пункту 316 за допомогою 4М натрового лугу Одержували 6,2г (98%) продукту 51753 ЗО в) (3)-2(2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1 -іл)-І\І(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (3,5ммоль) проміжного продукту приклада 326 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолом Одержували 1,3г (90%) продукту г) (3)-2(Е-2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1 -іл)-І\І(З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1г (2,4ммоль) проміжного продукту приклада 32в окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 1г (100%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 3 8(6Н), 4 5(1 Н), 6 9-7 6(12Н), 7 8(2Н), 8 8(1Н) і 9 7(1Н)млн д Приклад 33 (3)-6-метил-3-(2-нафтил)амідо-І\І-(3феніЛ5пропан-1-аль-2-іл)-бензамід а) (3)-2-метил- І\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-5нітро-бензамід 5г (27,6ммоль) 2-метил-5-нітробензойноі кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з 4,2г (27,6ммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанола Одержували 7,5г (87%) продукту б) (3)-5-аміно-2-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 ол-2-іл)-бензамід 6,3г (20ммоль) проміжного продукту приклада 33а розчиняли в 150мл етанолу і гідрували після добавки 0,5г комплексу паладію на вугіллі (10%ного) Після ЦЬОГО все фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом Одержували 4,9г продукту в) (3)-6-метил-3-(2-нафтіл)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (3,5ммоль) проміжного продукту 336 піддавали реакції аналогічно пункту За з хлорангідридом 2-нафтойноі кислоти Одержували 1,2г (78%) продукту г) (3)-6-метил-3-(2-нафтил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада ЗЗв окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 1,0г (100%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 2(ЗН), 2 8(1 Н), З 3(1 Н), 4 5(1 Н), 7 0-8 2(1 ЗН), 8 6(2Н), 8 8(1 Н), 7 7(1 Н) і 10 5(1Н)млн д Приклад 34 (3)-3-метил-4-(2-нафтил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід сн, а) (3)-3-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-4нітро-бензамід 31 32 51753 5г (27,6ммоль) З-метил-4-нітробензойноі кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з 4,2г (27,6ммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолу Одержували 7,1г (82%) продукту б) (3)-4-аміно-3-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 ол-2-іл)-бензамід 7г (22,3ммоль) проміжного продукту приклада 34а гідрували аналогічно пункту 336 Одержували 5,6г (89%) продукту в) (3)-3-метил-4(2-нафтил)амідо-І\І(3-фенілпропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г (3,5ммоль) проміжного продукту приклада 346 піддавали взаємодії аналогічно пункту За з хлорангідридом 2нафтойної кислоти Одержували 1,3г (83%) продукту г) (3)-3-метил-4-(2-нафтил)амідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1г (2,3ммоль) проміжного продукту 34в піддавали окисленню аналогічно пункту 21 в Одержували 0,95г (96%) продукту Мас-спектр (електронно-ударна іонізація) т/е = 436(М+) Приклад 35 (3)-4-фенілсульфонамідо-І\І-(3-феніл-пропан1 -аль-2-іл)-бензамід а) Складний етиловий ефір 4фенілсульфонамідобензойної кислоти 5г (ЗО.Зммоль) складного етилового ефіру 4амінобензойної кислоти розчиняли в ЮОмл піридину і при 0°С домішували по краплях до 4,1 мл (31,8ммоль) хлорангідриду бензолсульфокислоти Все перемішували 3 години Після цього все концентрували під вакуумом і залишок перекристалізовували з етанолу Одержували 7,3г (85%) продукту б) 4-фенілсульфонамідобензойна кислота 7г (22,9ммоль) проміжного продукту приклада 35а піддавали аналогічно пункту 316 омиленню за допомогою 4М натрового лугу при температурі кипіння Одержували 5,9г (94%) продукту в) (3)-4-фенілсульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 2г (7,2ммоль) проміжного продукту приклада 356 піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-феніл-1пропанолом аналогічно пункту 7а Одержували 1,9г (65%) продукту г) (3)-4-фенілсульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1г (2,4ммоль) проміжного продукту приклада 35в окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,9г (94%) продукту 1 Н-ЯМР(0 6 -ДМСО) 5 = 2 8(1 Н), 3 2(1 Н), 4 3(1 Н), 7 0-7 9(14Н), 8 7(1 Н), 9 5(1Н) і 10 6(1Н)млн д Приклад 36 (3)-2-метил-5-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід а) 2-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-5нітро-бензамід 5г (27,6ммоль) 2-метил-5-нітробензойноі кислоти піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-феніл-1пропанолом аналогічно пункту Зв Одержували 7,5г (87%) продукту б) 5-аміно-2-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2іл)-бензамід 6,3г (20,4ммоль) проміжного продукту приклада 36а гідрували аналогічно пункту 336 Одержували 4,9г (86%) продукту в) (3)-2-метил-5-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл) бензамід 1г (3,5ммоль) проміжного продукту приклада 366 піддавали взаємодії з хлорангідридом 2нафтойної кислоти аналогічно пункту 46 Одержували 1,2г (73%) продукту г) (3)-2-метил-5-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (2,1ммоль) проміжного продукту приклада Збв окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,65г (66%) продукту 1 Н-ЯМР(0 6 -ДМСО) 5 = 2 0(ЗН), 2 8(1 Н), З 2(1 Н), 4 5(1 Н), 6 9-7 5(8Н), 7 6-7 9(ЗН), 7 98 2(ЗН), 8 3(1 Н), 8,5(1 Н), 9 5(1 Н) і 10 3(1 Н) млн д Приклад 37 (3)-4-метил-3-(2-нафтил)сульфонамщо-І\І-(3фенш-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід W Г^ \J~ а) 3-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-4нітро-бензамід 5г (27,6ммоль) З-метил-4-нітробензойноі кислоти піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-феніл-1пропанолом аналогічно пункту Зв Одержували 7,1г (82%) продукту б) 4-аміно-3-метил-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2іл)-бензамід 7г (22,3ммоль) проміжного продукту 37а гідрували аналогічно пункту 336 Одержували 5,6г (89%) продукту в)(3)-4-метил-3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1,5г (5,3ммоль) проміжного продукту приклада 376 піддавали взаємодії з хлорангідридом 2нафтойної кислоти аналогічно пункту 35а Одержували 1,4г (56%) продукту г) (3)-4-метил-3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1,1г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 37в окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 1,0г (92%) продукту 33 51753 34 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 6 = 2 1 (ЗН), 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 3(1 Н), 7 0-8 2(1 ЗН), 8 2(2Н), 8 7(1Н),9 5(1Н)і9 8(1Н)млн д Приклад 38 (3)-6-метил-3-фенілсульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід а) 4-(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-бензойна кислота SG,NH а) (3)-6-метил-3-фенілсульфонамідо-І\І-(3феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г (3,5ммоль) проміжного продукту приклада 366 піддавали взаємодії з хлорангідридом бензолсульфокислоти аналогічно пункту 35а Одержували 1,2г (83%) продукту б) (3)-6-метил-3-фенілсульфонамідо-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1 г (2,4моль) проміжного продукту приклада 38в піддавали окисленню аналогічно пункту 21 в Одержували 0,8г продукту ^Н-ЯМРРє-ДМСО) 5 = 2 0(ЗН), 2 8(1 Н), З 2(1 Н), 4 4(1 Н), 6 9-7 8(1 ЗН), 8 6(1 Н), 9 5(1Н) і 10 2(1Н)млн д Приклад 39 (3)-3-фенілсульфонамідо-І\І-(3-феніл-пропан1 -аль-2-іл)-бензамід СНО а) (3)-г\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-4-нггробензамід 5г (ЗЗммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолу піддавали реакції взаємодії з 6,1г (ЗЗммоль) 3нітробензоілхлориду аналогічно пункту 10а Одержували 9,2г (93%) продукту б) (3)-4-аміно-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ОЛ-2-ІІТ) бензамід 9,1г (ЗО.Зммоль) проміжного продукту приклада 39а гідрували аналогічно пункту 336 Одержували 8,4г (100%) продукту в) (3)-3-фенілсульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (3,7ммоль) проміжного продукту приклада 396 піддавали аналогічно пункту 35а взаємодії з хлорангідридом бензол сульфокислоти Одержували 0,72г (48%) продукту г) (З)-З-фенілсульфонамідо-ІЧ-(З-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,6г (1,5ммоль) проміжного продукту приклада 39в окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,55г (93%) продукту Мас-спектр т/е = 408(М+) Приклад 40 (3)-4-(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 4,5г (26,4ммоль) 2-ацетилнафталіну і 4,3г (26,4) складного метилового ефіру 4-формілбензойної кислоти розчиняли в ЮОмл метанолу і до них підмішували 16мл 4М натрового лугу Все перемішували біля 1 години Після цього добавляли велику КІЛЬКІСТЬ води і перемішували ще 72 години Суміш підкисляли концентрованою соляною кислотою, при цьому випадав осад Цей осад відсмоктували і перекристалізовували з етанолу Одержували 7,2г (90%) продукту б) (Э)-4-(Е-2-нафто-2-1л-1 -етеніл)-І\І-(-3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,2г (7,6ммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-1пропанолу піддавали взаємодії з 2,3г (7,6ммоль) проміжного продукту приклада 40а аналогічно пункту 7а Одержували 2,1г (64%)продукту в) (Э)-4-(Е-2-нафто-2-1л-1 -етеніл)-І\І-(-3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,7г (1,65ммоль) проміжного продукту приклада 406 окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,66г (92%) продукту Мас-спектр т/е = 433(М+) Приклад 41 (з)-3(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-п(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід сна а) 4(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-бензойна кислота 4,5г (26,4ммоль) 2-ацетілнафталшу піддавали взаємодії з 4г (26,4ммоль) 3-формілбензойноі кислоти аналогічно пункту 40а Одержували 7,4г (93%) продукту б) (3)-3-(Е-2-нафто-2-іл-1 -етеніл)-І\І-(-3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 0,6г (4ммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-1-пропанолу піддавали взаємодії з 1,2г (4ммоль) проміжного продукту приклада 41 а аналогічно пункту 7а Одержували 1,5г (87%) продукту в) (Э)-3(Е-2-нафто-2-1л-1 -етеніл)-І\І-(-3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1г (2,3ммоль) проміжного продукту 416 піддавали реакції окислення аналогічно пункту 21 в Одержували 0,91 г продукту Мас-спектр т/е = 433(М+) Приклад 42 (3)-г\І-(4-метилтю-1-бутаналь-2-іл)-3-(2нафтил-сульфонамідо)-бензамід 35 51753 сно а) (S)-N-(4-MeTmrno-1 -бутанол-2-іл)-3-(2нафтилсульфонамідо)-бензамід 2г (3,1ммоль) 3-(2-нафтилсульфонамідо)бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (3)-2-аміно-4-метилтю-1-бутанолом і одержували 1,6г (59%) продукту б) (3)-І\І-(4-метилтю-1 -бутанол-2-іл)-3-(2нафтилсульфонамідо)-бензамід 1,0г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 42а окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,74г (75%) продукту Мас-спектр т/е = 442(М+) Приклад 43 (3)-4-(2-нафтил)амідо-2-(Е-2-фенилетен-1-іл)І\І-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід а) 2-бром-4-нітро-бензойна кислота 75г (0,35моль) 2-бром-4-нітротолуолу, 12мл аліквату 336 і 39г (0,47моль) бісульфату натрію нагрівали в 1,5л води до 80°С При ретельному перемішуванні добавляли порціями 183г (1,16моль) перманганату калію Після цього все кип'ятили 45 із зворотним холодильником Суміш фільтрували на силікаті марки Cehte і фільтрат концентрували у вакуумі до прибл 700мл Водний розчин підкисляли концентрованою соляною кислотою, при цьому продукт випадав в осад Одержували 45г (53%) продукту б) Складний етиловий ефір 2-бром-4-нітробензойної кислоти 44,5г (0,18моль) проміжного продукту приклада 43а подавали в 450мл етанолу і обережно домішували 45мл концентрованої сірчаної кислоти Після ЦЬОГО все кип'ятили протягом 4 годин із зворотним холодильником Потім суміш виливали на крижану воду і екстрагували етилацетатом Органічну фазу промивали водним розчином бісульфату натрію і водою, сушили і концентрували у вакуумі Одержували 50,4г(100%) продукту в) Складний етиловий ефір 4-нітро-2-(Е-2фенілетен-1-іл)бензойноі кислоти 50г (0,18моль) проміжного продукту приклада 436 аналогічно пункту 31а піддавали взаємодії зі стіролом у диметилформаміді при температурі флегми Одержували 35г (65%) продукту г) 4-нітро-2(Е-2-фенілетен-1-іл)бензойна кислота 35г (0,12моль) проміжного продукту приклада 43в омиляли аналогічно пункту 316 у присутності натрового лугу Одержували 29г (92 %) продукту д) (3)-4-нггро-2-(Е-2-фенілетен-1-іл)-ІЧ-(3феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 36 5,6г (37,1ммоль) (3)-2-амшо-3-феніл-1пропанолу аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з 10г (37,1ммоль) проміжного продукту приклада 43г Одержували 11,3г (76%) продукту є) (3)-4-амшо-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-ІЧ-(3феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 10г (24,9ммоль) проміжного продукту приклада 43д гідрували в 200мл тетрапдрофурану в присутності Зг нікелі Ренея Після ЦЬОГО реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі Після перекристалізації з етанолу одержували 6,2г (69%) продукту ж) (3)-4(2-нафтил)амідо-2-(Е-2-фенілетен-1 іл)-І\І-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (2,7ммоль) проміжного продукту приклада 43е аналогічно пункту 10а піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтойноі кислоти Одержували 1,2г (86%) продукту з) (3)-4-(2-нафтил)амідо-2-(Е-2-фенілетен-1 іл)-І\І-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,0г (1,9ммоль) проміжного продукту приклада 43ж окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,75г (76%) продукту Мас-спектр т/е = 524(М+) Приклад 44 (3)-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(пентан-1аль-2-іл)-бензамід SOjNH сно а) (3)-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(пентан1 -ол-2-іл)-бензамід 2г (6,1ммоль) 3(2-нафтилсульфонамідо)бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з D.L-2-аміно-і-пентанолом, при цьому одержували 1,9г (76%) продукту б) (3)-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(пентан1 -аль-2-іл)-бензамід 1,3г (3,2ммоль) проміжного продукту приклада 44а окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 1,3г (100%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 0 9(ЗН), 1 1-1 9(4Н), 4 1(11-1), 7 1-8 1(10Н), 8 3(1 Н), 8 6(1 Н), 9 4(11-1) і 10 5(1Н)млн д Приклад 45 3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(бутан-1-аль-2іл)-бензамід СНО а) 3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(бутан-1 -ол2-іл)-бензамід 2г (6,1ммоль) 3(2-нафтилсульфонамідо)бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали реакції взаємодії з О,І_-2-амшо-1-бутанолом, при цьому одержували 1,3г (54%) продукту 37 51753 б) 3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(бутан-1 аль-2-іл)-бензамід 1г (2,5ммоль) проміжного продуїсгу приклада 45а окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,55г продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 10(31-1), 17(11-1), 19(11-1), 4 1(11-1), 7 1-8 1(91-1), 8 3(21-1), 8 6(11-1), 9 5(11-1) і 10 6(1Н)млн д Приклад 46 3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-індол-3-ілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 38 0,4г (Іммоль) (3)-4-нітро-2-(Е-2-фенілетен-1іл)-І\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензаміду (проміжного продукту 43д) окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,35г (88%) продукту + Мас-спектр т/е = (М ) Приклад 49 (3)-4(2-нафтилсульфонамідо)метил-М-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід сно сно а) 3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-індол-3-ілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (3,1ммоль) 3(2-нафтилсульфонамідо)бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддають взаємодії з D.L-3-індол-З-іл-пропан-і-олом, при цьому одержували 0,9г (60%) продукту б) 3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-індол-3-ілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,8г (1,6ммоль) проміжного продукту приклада 46а окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,71 г (90%) продукту Мас-спектр т/е = 497(М+) Приклад 47 (3)-І\І-(3-циклогексил-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2нафтил)сульфонамідо-бензамід а)(3)-І\І-(3-циклогексил-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2нафтил)сульфонамідо-бензамід 1,5г (4,6ммоль) 3(2-нафтисульфонамідо)бензойної кислоти (проміжний продукт приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-циклогексил-пропан-1-олом, при цьому одержували 1,8г (77%) продукту б) (3)І\І-(3-циклогексил-пропан-1 -аль-2-іл)-3-(2нафтил)сульфонамідо-бензамід 1,4г (Зммоль) проміжного продукту приклада 47а піддавали окисленню аналогічно пункту 21 в Одержували 1,35г (100%) продукту ^Н-ЯМРРє-ДМСО) 5 = 08-19(131-1), 4 2(11-1), 7 0-8 1(10Н), 8 2(11-1), 8 6(11-1), 9 3(11-1) і 10 5(1 Н) млн д Приклад 48 (3)-4-нггро-2-(Е-феніл-1-етеніл)-г\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід а) 4-(2-нафтилсульфонамідо)метилбензойна кислота 3,8г (25ммоль) 4-(амшометил)бензойноі кислоти аналогічно пункту 46 піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафталінсульфокислоти, при цьому одержували 6,1г (72%) продукту б) (3)-4-(2-нафтилсульфонамідо)метил-І\І-(3феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 3,1г (9ммоль) проміжного продукту приклада 49а аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (3)-2-амшо-3-циклогексил-пропан-1-олом і одержували 2,4г (62%) продукту в) (3)-4-(2-нафтисульфонамідо)метил-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1,6г (З.бммоль) проміжного продукту 496 окисляли аналогічно пункту 21 в При цьому одержували 10г (64%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(11-1), 3 3(11-1), 4 02Н), 4 5(11-1), 7 0-8 5(17Н), 8 8(11-1) і 9 5(11-1) млн д Приклад 50 (3)-6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід сно а) Складний етиловий ефір 2-бром-5нітробензойної кислоти 22,9г (0,1 моль) складного етилового ефіру 2-бромбензойноі кислоти обережно вводили в 55мл сірчаної кислоти При 0°С добавляли по краплях 16,5мл вітровальноїкислоти (виготовленої з 5,5мл 98%-ноі азотної кислоти і 11мл 97%-ноі сірчаної кислоти при 0°С) і після цього приблизно 1 годину перемішували Потім реакційну суміш обережно виливали на крижану воду Осад, що випав, перекристалізували з етанолу Після ЦЬОГО одержували 17,7г (64%) продукту б) Складний етиловий ефір 5-амшо-2бромбензойної кислоти 10г (Збммоль) проміжного продукту приклада 50а розчиняли в 200мл крижаної оцтової кислоти і нагрівали до 80°С Потом порціями обережно добавляли 12г (21,5ммоль) залізного порошку (дуже сильна реакція) Виниклий осад відсмоктували і фільтрат концентрували у вакуумі Цей залишок підкисляли соляною кисло 39 40 51753 тою і екстрагували етилацетатом Органічну фазу сушили і концентрували під вакуумом Одержували 6г (68%) продукту в) Складний етиловий ефір 6-бром-3-(2нафтил)сульфоніламідо-бензойноі кислоти 5,5г (22,5ммоль) проміжного продукту приклада 506 аналогічно пункту 46 піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтил-сульфокислоти Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/етанол = 17/3) одержували 7г (72%) продукту г) 6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідобензойна кислота Зг (6,9ммоль) проміжного продукту приклада 50в пдролізували аналогічно пункту 36 Одержували 2,5г (89%) продукту д) (3)-6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 50г аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (S)2-амшо-3-феніл-пропан-1-олом, при цьому після хроматографічного обчищення (розчинник етилацетат/ н-гептан = 2/1) одержували 0,87г (87%) продукту, є) (3)-6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 0,72г (1,3ммоль) проміжного продукту приклада 50д окисляли аналогічно пункту 21 в Одержували 0,6г (86%) продукту 1 Н-ЯМР(0 6 -ДМСО) 5 = 2 8(1 Н), 3 2(1 Н), 4 5(1 Н), 7 0-8 1 (12Н), 8 4(1 Н), 8 9(1 Н), 9 6(1Н) і 10 8(1Н)млн д Приклад 51 (3)-4-(2-нафтил)сульфоніламідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід сно SO.HH а) Складний етиловий ефір 4-(2нафтилсульфонамідо)-бензойноі кислоти 10г (60,5ммоль) складного етилового ефіру 4амінобензойної кислоти і 13,7г (60,5ммоль) хлорангідриду 2-нафтилсульфоновоі кислоти піддавали реакції аналогічно пункту 46, при цьому одержували 13,6г (64%) продукту б) 4-(2-нафтилсульфонамідо)-бензойна кирлота 13,2г (37,1ммоль) проміжного продукту приклада 51а пдролізували аналогічно пункту 36 за допомогою гідрооксидом ЛІТІЮ Одержували 11,1г (95%) продукту в) (3)-4-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,5г (4,6ммоль) проміжного продукту 516 аналогічно пункту 7а піддавали реакції взаємодії з (S)2-амшо-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,7г (81%) продукту г) (3)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,4г (Зммоль) проміжного продукту приклада 226 окисляли аналогічно пункту 1в за допомогою диметилсульфоксиду/анпдриду трифтороцтової кислоти Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/ацетон = 1/1) одержували 0,12г продукту ^Н-ЯМРРє-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 3(1 Н), 7 0-8 1 (14Н), 8 4(2Н), 8 6(1 Н), 9 5(1Н)і11 7(1Н)млн д Приклад 52 (3)-2-(2-нафтилметил)-І\І-(3-феніл-пропан-1аль-2-іл)-бензамід а)4,4-диметил-2-(2-(нафт-2-ілпдроксиметил)феніл)-2-оксазолш До 25г (0,14моль) 4,4-диметил-2-феніл-2оксазоліну і 0,1г трифенілметану в 400мл безводного тетрапдрофурану повільно підводили по краплях при -78°С 104мл 1,6-мольного розчину бути л ЛІТІЮ Все перемішували протягом 1 години Після цього реакційну суміш нагрівали до 30°С і добавляли по краплях розчин 20,3г (0,13моль) 2нафтальдепду в 200мл безводного тетрапдрофурану Перемішували ще приблизно 1 годину при 20 до -30°С Потім реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури і видаляли під вакуумом розчинник Залишок виливали на крижану воду і екстрагували діетиловим ефіром Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі Залишок піддавали хроматографічному обчищенню (розчинник н-гептан/ацетон = 40/3), після чого одержували 25,3г (54%) продукту б) З-нафт-2-іл-фталід 22г (ббммоль) проміжного продукту приклада 52а кип'ятили в суміші 250мл етанолу і 100мл 1М соляної кислоти 2 години зі зворотним холодильником Потім етанол видаляли у вакуумі і отриманий осад в ідсмоктували Одержували 16,4г (95%) продукту, в) 2-нафт-2-іл-бензойна кислота 16г (61,5моль) проміжного продукту приклада 526 розчиняли в суміші ЮОмл тетрапдрофурану і 250мл етанолу і після добавки 5г суміші паладію і сульфату барію гідрували Після цього фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі Залишок піддавали перекристалізації з толуолу Одержували 13,6г (85%) продукту г) (3)-2-(2-нафтилметил)-І\І-(3-феніл-пропан-1ол-2-іл)-бензамід 1г (3,8моль) проміжного продукту 51 в аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (S)-2-aMmo-3феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,2г (80%) продукту е)(3)-2-(2-нафтилметил)-І\І-(3-феніл-пропан-1аль-2-іл)-бензамід 1г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 51г окисляли аналогічно пункту 21 в і одержували 1,0г (89%) продукту 41 42 51753 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 8(1 Н), 3 2(1 Н), 4 1(121-1), 4 4(1 Н), 7 0-8 0(16Н), 8 8(11-1) і 9 4(1Н)млн д ( Приклад 53 (3)-4-ацетамідо-2-(Е-2-феніл-1-етеніл)-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід Приклад 55 (3)-4-(2-фтор-4-піридил-феніл)амідо-І\І-(3феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід СНО сно 1 HC Q M .CN а) (3)-4-ацетамідо-2-(Е-2-феніл-1 -етеніл)-ІЧ-(3феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (2,7ммоль) (3)-4-амшо-2(Е-2-фенілетен-1іл)-І\І-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензаміду (проміжний продукт 43е суспендували в 50мл тетрапдрофурану і при 100°С домішували 0,25мл (2,7ммоль) ангідриду оцтової кислоти Все перемішували 16 годин Після ЦЬОГО реакційну суміш концентрували під вакуумом і залишок перекристалізовували з етанолу Одержували 0,78г (71%) продукту б) (3)-4-ацетамідо-2-(Е-2-феніл-1 -етеніл)-ІЧ-(3феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,65г (1,6ммоль) проміжного продукту приклада 53а піддавали окисленню аналогічно пункту 21 в Одержували 0,5г (77%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 6(1 Н), 7-7 7(14Н), 8 0(1 Н), 8 8(1 Н), 9 7(11-1) і 0 1(1Н)млн д Приклад 54 (3)-3-(8-хінолінілсульфонамідо)-І\І-(3-фенілпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід SO.W сно а) (3-3-(8-хінолінілсульфонамідо)-І\І(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,2г (4,6ммоль) (3-4-аміно-І\І-(3-феніл-пропан1-ол-2-іл)-бензаміду (проміжного продукту приклада 396) піддавали взаємодії аналогічно пункту 10а 3 хлорангідридом 8-хінолшсульфокислоти Одержували 1 г продукту б) (3)-3-{8-хінолінілсульфонамідо)-І\І-(3-фенілпропан-1-аль-2-іл)-бензамід 0,9г (1,95ммоль) проміжного продукту приклада 54а піддавали окисленню аналогічно пункту 21 в Одержували 0,69г (77%) продукту 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 9(1 Н), 3 2(1 Н), 4 3(1 Н), 7 0-7,9(11Н), 8 2(11-1), 8 3(11-1), 8 5(11-1), 8 7(11-1), 9 1(11-1), 9 5(11-1) і 10 2(1 Н) млн д Аналогічно вищенаведеним прикладам були отримані також і ІНШІ сполуки ВІДПОВІДНО ДО винаходу H^MP(CF 3 COOD) 5 = 3 2(2Н), 4,8(1 Н), 6 7(1 Н), 7 2-8 4(14Н), 9 0(2Н) і 11 8(1 Н) млн д Приклад 56 (3)-2-фтор-г\І-(3-феніл-пропан-1-аль--2-іл)-4-(4піридил)-бензамід СНО 1 Н-ЯМР(СОСІз) 5= 3 3(2Н), 4 95(1 Н), 7 27 6(10Н), 8 2(1 Н), 8 7(1 Н) і 9 7(1 Н) млн д Приклад 57 ІЧ-(бутан-1 -аль-2-іл)-3-(8хінолшіл)сульфонамідо-бензамід SO/IH Мас-спектр m/e = 441 (М+) Приклад 58 ІЧ-(бутан-1 -аль-2-іл)-4-(8хінолшіл)сульфонамідо-бензамід сно IV Мас-спектр m/e = 397(М+) Приклад 59 3-(8-хінолшіл)сульфонамідо-г\І-(пентан-1- аль2-іл)-бензамід SO.NII 1 СНО Н-ЯМР(СОСІ3) 5= 1 3(ЗН), 1 75(2Н), 2 0(2Н), 4 7(1 Н), 6 55(1 Н), 7 2-7 7(6Н), 8 0(1 Н), 8 3(2Н), 8 7(шир), 9 1 (1Н) і 9 7(1 Н) млн д 43 44 51753 Приклад 60 4-(8-хінолініл)сульфонамідо-І\І-(пентан-1-аль2-іл)-бензамід S,H ON 1 Н-ЯМР(06-ДМСО), 5= 1 2(3H), 1 4(2Н), 1 75(2Н), 4 1 (1Н), 715(2Н), 7 5-7 8(4Н), 83(1Н), 8 4-8 7(ЗН), 9 1 (1Н), 9 3(1 Н) і 10 5(114) млн д Приклад 61 ІЧ-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1 іл)-бензамід у виді пдрохлориду іНСІ СНО сна Мас-спектр m/e = 294(М ) Приклад 65 (3)-І\І-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-4ил-етен-1 -іл)-бензамід t HCL 1 сно 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5= 0 9(ЗН), 1 4(2Н), 16(1Н), 18(1Н), 4 4(1Н), 7 3-8 5(9Н), 8 7(1 Н), 8 9(1Н) і 9 6(1Н)млн д Приклад 62 (3)-ІЧ-(4-метил-пентан-1 -аль-2-іл)-2- (Е-2пірид-2-іл-етен-1 -іл)-бензамід у виді пдрохлориду Н-ЯМР(СОС13) 5= 3 3(2Н), 5 05(1 Н), 6 55(1 Н), 6 9-7 8(1 ЗН), 8 5(2Н) і 9 8(1 Н) млн д Приклад 66 (3)-І\І-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-4-(2-піридил)бензамід сно на сно 1 H^MP(D 6 -DMCO) 5 = 0 9(ЗН), 1 5-1 9(ЗН), 4 4(1Н), 7 4-8 2(9Н), 8 4(1Н), 8 8(1Н), 9 0(1Н)і9 7(1Н)млн д Приклад 63 (3)-І\І-(4-метилтю-бутан-1 аль-2-іл)-2-(Е-2пірид-2-іл-етен-1 -іл)-бензамід у виді пдрохлориду 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5= 3 0(1 Н), 3 3(1 Н), 4 5(1 Н), 7 1(11-1), 7 25(ЗН), 7 35(1 Н), 7 9-8 2(6Н), 8 7(1 Н), 9 0(11-1) і 9 7(1 Н) млн д Приклад 67 (S) І\І-(3-феніл-проп-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2іл-етен-1 -іл)-бензамід СНО сно 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 2 0(1 Н), 2 3(1 Н), 2 55(ЗН), 2 7-3 0 (2Н), 4 4 (1Н), 7-5-8 5(1 ОН), 8 8(1 Н),9 2(1 Н), і 9 7(1Н)млн д Приклад 64 ІЧ-(бутан-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1 іл)-бензамід у виді пдрохлориду 1 Н-ЯМР(СР3СООГ) 5= 3 25(1 Н), 4 9(11-1) і 7 2-8 8(161-1) млн д Приклад 68 (3)-І\І-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-3-(3піридилсульфонамідо)-бензамід 3 4(1 Н), 45 51753 46 SO,NH сна 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5=2 9(1 Н), 3 05(11-1), 4 6(1 Н), 7 0-7 7(1 ЗН),8 8(1 Н) і 10 0(1 Н) млн д Приклад 69 (8)-2-метил-М-(3-феніл-проп-1аль-2-іл)-5-(3-піридилсульфонамідо)-бензамід сно Мас-спектр m/e = 375(М ) Примар 73 СНО сна СН, 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5= 2 0(ЗН), 2 8(1Н), 3 25(1 Н), 4 5(1 Н), 6 9-7 4(7Н), 7 6(1 Н), 8 1 (1Н), 8 68 9(ЗН), 9 6(1 Н) I 10 5(1 Н) млн д Приклад 70 ІЧ-(бутан-1 -аль~2-іл)-2-(Е-2-пірид-2~іл-етен-1 іл)-бензамід у виді пдрохлориду х НС1 С НО 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 1 0(ЗН), 1 8(1 Н), 2 1(11-1), 4 8(1 Н), 6 5(1 Н), 6 9-7 9(6Н), 8 5(2Н) і 9 7(1Н) млн д Приклад 71 (3)-4-метансульфонамідо-2-(Е-2-фенілетен-1іл)-І\І-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-бензамід (3)-І\І-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-4-(4-піридил)бензамід 1 Н-ЯМР(СОСІ3) 5 = 3 35 (2Н), 5 0(1 Н), 6 8(1 Н), 7 2-7 9(11Н), 8 7(2Н), 9 75(1 Н) млн д Приклад 74 ІЧ-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(2-піридилметокси)бензамід х метансульфокислота сна 1 Н-ЯМР(СОСІ3) 5 = 0 9(ЗН), 1 3(2Н), 1 7(1 Н), 19(11-1), 4 7(11-1), 5 3(21-1), 7 0-7 9(6Н), 8 2(11-1), 8 6(11-1), 8 9(1H),j9 6(1H) млн д Приклад 75 Ы-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(3-піридил метокси)бензамід х метансульфокислота і СН,5ОаН СНО Мас-спектр m/e+448(M+) Приклад 72 6-метил-ІЧ-(пентан-1-аль-2-іл)-3-(3піридилсульфонамідо)-бензамід Мас-спектр m/e = 312(М ) Приклад 76 Ы-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-4-ил-етен-1 -іл)-бензамід 51753 47 48 СНО CHO 1 Н-ЯМР(06-ДМСО)5=1 0(ЗН), 1 4(2Н), 2 1 (1Н), 4 5(1Н), 6 5(1Н), 6 9-7 8(6Н), 8 5(2Н) і 9 7(1Н) млн д Приклад 77 І\І-(бутан-1-аль-2-іл)-2-(4-піридилметокси)бензамід 1 Н-ЯМР(06-ДМСО)5 = 0 9(ЗН), 121 9(4Н),4 2(1 Н), 4 7(2Н), 7 3-8 2 (ЮН), 8 8(1Н) і 9 5(1Н)млн д Приклад 81 2-(2-хінолінілметокси)-І\І-(пентан-1-аль-2-іл)бензамід CHO 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 0 8(ЗН), 1 7(1 Н), 2 0(1 Н), 4 7(1 Н), 5 25(2Н), 7 0-7 6(5Н), 8 2(1 Н), 8 3(1 Н),8 6(1 Н) і 9 6(1Н)млн д Приклад 78 |\|-(гексан-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1 іл)-бензамід у виді пдрохлориду к НО СНО Мас-спектр m/e = 322(М ) Приклад 79 (3)-4-(х1нол1н-2-1л)тюметил-М-(3-фен|1лпропан-1 -аль-2-іл)-бензамід х фумарова кислота ОН 1 Н-ЯМР(06-ДМСО), 5= 2 8-3 0(1 Н), 3 2-3 4(1 Н), 4 5(1 Н), 4 6(2Н), 6 6(2Н), 7 0-8 2(1 ЗН), 8 8(1 Н) і 9 5(1Н) млн д Приклад 80 4-(хінолін-2-іл)тюметил-І\І-(3-пентан-1-аль-2іл)-бензамід с ко 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5= 0 7(ЗН), 1 2(2Н), 1318(21-1), 4 3(1 Н), 5 5(2Н), 7 0-8 0(9Н), 8 4(1 Н), 8 8(11-1) і 9 5(1 Н) млн д Приклад 82 І\І-(3-пентан-1-аль-2-іл)-4-(7-трифторметилх1нолш-4-1л)тюметил-бензам1д СНО 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5 = 0 9(ЗН), 1 2-1 9(4Н), 4 2(11-1), 4 6(2Н), 7 6(ЗН), 7 9(ЗН), 8 3(2Н), 8 8(2Н) і 9 5(1 Н) млн д Приклад 83 (3)-4-(Е-2-ізонікотиноіл-1-етеніл)-І\І-(3-фенілпропан-1-аль-2-іл)-бензамід фумарова кислота 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5= 2 7-3 0(2Н), 4 2(1 Н), 6 7(2Н), 7 25(5Н), 7 75-8 1(8Н), 8 3(2Н), 8 8(2Н), і 9 5(1Н)млн д Приклад 84 (3)-4-метокси-3-(Е-2-феніл-1-етеніл)амідо-М(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 49 50 51753 1 Н-ЯМР(06-ДМСО) 5= 10(31-1), 125 2 0(4Н), 4 3(1 Н), 7 9-8 2(8Н), 8 9(2Н), 9 0(1 Н) і 9 6(11-1) млн д, Приклад 86 (3)-4-метокси-3-(Е-2-феніл-1-етеніл)амідо-І\І(пентан-1 -аль-2-іл)-бензамід СН.0 1 Н-ЯМР(06-ДМСО), 5= 2 9-3 1(11-1), 3 25(11-1), 4 0(31-1), 4 5(11-1), 7 1 7 7(141-1), 8 6(11-1), 8 8(1 Н), 9 5(11-1) і 9 6(1 Н) млн д Приклад 85 4-(Е-2-ізонікотиноіл-1-етеніл)-І\І-(пентан-1-аль2-іл)-бензамід сно СН,0 1 Н-ЯМР(Рб-ДМСО) 5 = 1 0(ЗН), 125-2 0(4Н), 4 0(ЗН), 4 25(1 Н), 7 1 7 75(1 ОН), 8 6(11-1), 8 75(1 Н) і 9 5(1Н)млн д сно ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71