2-аміно-3-сульфонілтетрагідропіразоло[1,5-a]-піридопіримідини – антагоністи серотонінових 5-ht6 рецепторів, спосіб їх одержання та застосування

Реферат: Даний винахід стосується антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів - нових 2-аміно-3сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідинів і заміщених 2-аміно-3сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідинів, лікарських основ і фармацевтичних композицій, що містять лікарські основи у вигляді зазначених сполук, а також способу лікування та попередження розвитку різних захворювань центральної нервової UA 102844 C2 (12) UA 102844 C2 системи (ЦНС) людей і тварин, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами, у том числі когнітивних і нейродегенеративних захворювань. Запропоновано заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідини загальної формули 1 і заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідини загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати: ,1 ,2 де: Ar є необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 1 R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, С1-С4алкілоксикарбоніл; 2 R є атом водню, галогену або необов'язково заміщений С1-С3алкіл; 3 3 R1 і R2 є необов'язково однакові атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, 3 3 або R1 і R2 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщений азагетероцикл. UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки Даний винахід відноситься до нових арилсульфоніл-азагетероциклічних сполук, до нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, до нових лікарських основ, фармацевтичних композицій, готових лікарських форм і способів їх одержання. Більш конкретно, даний винахід відноситься до антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів -нових заміщених 2-аміно-3сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідинів і заміщених 2-аміно-3сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідро-піразоло [1,5-а]піридо[4,3-d]піримідинів, лікарських основ і фармацевтичних композицій, що містять лікарські основи у вигляді зазначених сполук, а також до способу лікування та попередження розвитку різних захворювань центральної нервової системи (ЦНС) людей і тварин, патогенез яких пов'язаний з 5-HT6 рецепторами, у том числі когнітивних і нейродегенеративних захворювань. Попередній рівень техніки На підставі фармакологічного ефекту нових лікарських основ лежить їх здатність антагоністично взаємодіяти з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, що відіграють важливу роль для лікування захворювань ЦНС, зокрема, хвороби Альцгеймера (ХА), хвороби Хантінгтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань, когнітивних розладів і ожиріння. Використання ефективних і селективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів для лікування захворювань ЦНС, зокрема, шизофренії, ХА та інших нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів є перспективним напрямком для отримання нових ліків [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Ці рецептори у ссавців знаходяться виключно в центральній нервовій системі, до того, головним чином в ділянках головного мозку, що відповідають за навчання і пам'ять [Ge'rard C, Martres M.-Р., Lefe’Vre K., Miquel M.-C, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Крім того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], що 5-НТ6 рецептори є модуляторами декількох нейромедіаторних систем, уключаючи холінергічну, норадренергічну, глутаматергічну і допамінергічну. Зважаючи на фундаментальну роль цих систем у нормальних когнітивних процесах, а також їх дисфункцію при нейродегенерації, стає очевидною виняткова роль 5-НТ6 рецепторів у формуванні нормальної або «патологічної» пам'яті. У великій кількості сучасних робіт показано, що блокування 5-НТ6 рецепторів призводить до значного посилення консолідації пам'яті в різних тваринних моделях навчання-запам'ятовування-відтворювання [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit B., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-lylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195204]. Також показано значне поліпшення когнітивних функцій у старих щурів у моделі водного лабіринту Моррісона при дії антагоністом 5-НТ6 рецепторів [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. Останнім часом досягнуте не тільки більш глибоке розуміння ролі 5-НТ6 рецепторів у когнітивних процесах, але чіткіше формування уявлень про можливі фармакофорні властивості їх антагоністів [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Це призвело до створення високоафінних селективних лігандів («молекулярних інструментів»), а потім і клінічних кандидатів. В даний час ряд антагоністів 5-НТ6 рецепторів знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування ХА, хвороби Хантінгтона, шизофренії (антипсихотики), та інших нейродегенеративних та когнітивних захворювань (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. 1 UA 102844 C2 Таблиця 1 Антагоністи 5-HI 6 рецепторів як лікарські кандидати Ліки Клінічна фаза випробувань Розробник Dimebon™ Фаза III Medivation (USA) SGS-518 Фаза II Lilly, Saegis SB-742457 Фаза II GlaxoSmithKline Dimebon™ Фаза І/IIа Medivation (USA) Dimebon Фаза II (Росія) PRX-07034 Фаза І Epix Pharm. SB-737050A Фаза II GlaxoSmithKline BVT-74316 Фаза І Biovitram SAM-315 Фаза І Wyeth Pharm. SYN-114 Фаза І Roche, Synosis Ther. BGC-20-761 Предклініка BTG (London) FMPO 1M Dimebon Предклініка Предклініка Lilly (Росія) TM 5 10 15 20 25 Терапевтична група Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Лікування хвороби Альцгеймера; Антипсихотик Лікування хвороби Хантінгтона Антипсихотик Лікування надмірної ваги; Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування надмірної ваги Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування інсульту Ще однією привабливою властивістю антагоністів 5-НТ6 рецепторів є їх здатність пригнічувати апетит, що може призвести до створення на їх основі принципово нових засобів для зниження надмірної ваги й ожиріння [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Цей ефект підтверджений у багатьох дослідженнях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], його механізм заснований на придушенні антагоністами 5-НТ6 рецепторів сигналінгу гамма-аміномасляної кислоти та збільшенні викиду гормону, що стимулює альфа-меланоціт, та зрештою наводить до зменшення потреби в їжі [Woolley M.L. 5ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В даний час два антагоніста 5-НТ6 рецепторів знаходяться на першій стадії клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування надмірної ваги (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. У цьому зв'язку пошук селективних та ефективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів є оригінальним і перспективним підходом до створення нових лікарських засобів для лікування широкого кола невралгічних і нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів. У літературі є значна кількість публікацій, присвячених різним біологічно активним сульфонілпохіднім азагетероциклам, в тому числі лігандам серотонінових рецепторів. Так, наприклад, відомі заміщені 1-(2-аміноетил)-4-арилсульфоніл-піразоли загальної формули А1, як ліганди серотонінових 5-НТ2с рецепторів [WO 2003057674 А1] та 7-аміно-3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піримідини А2, як антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів [ЕР 941994 А1, 1999] 2 UA 102844 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 4 A1: Аr = алкіл, арил; R і R = Н, ОН, алкіл, алкокси; R і R = Н, алкіл, арил. 1 2 3 А2: Аr = арил, гетероцикліл; R = Н, алкіл, алкілтіо; R = Н, алкіл, галоген; R = Н, алкіл, 4 5 4 5 гідроксиалкіл; R і R = Н; NR R = піперазиніл. З метою розробки нових високоефективних нейропротекторних лікарських препаратів авторами даного винаходу виконані широкі дослідження у ряду заміщених 3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піридо-піримідинів, в результаті чого знайдено нові лікарські основи, що являють собою антагоністи 5-НТ6 рецепторів. Розкриття винаходу Нижче наведено визначення термінів, які використані в опису цього винаходу. «Агоністи» означає ліганди, які, зв'язуючись з рецепторами даного типу, активно сприяють передачі цими рецепторами властивого їм специфічного сигналу і тим самим викликають біологічну відповідь клітини. «Азагетероцикл» означає ароматичну або неароматичну, моноциклічну або поліциклічну систему, що містить у циклі, принаймні, один атом азоту. Азагетероцикл може мати один або більше «замісників циклічної» системи. «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька «нижчих алкільних» замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників («алкільних замісників»), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, Rk Rk+1 NC(=S)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є «замісники аміногрупи», значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом a a водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або R k і Rk+1 разом з a a атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими «алкільними замісниками» є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a a a a алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O), анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. «Алкілокси» означає алкіл-О- групу, в якій алкільні групи визначені у цьому розділі. Кращими алкілокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси і н-бутокси. «Алкілоксикарбоніл» означає алкіл-О-С(=О) групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. Кращими алкілоксикарбонільними групами є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нбутоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, бензилкарбоніл і фенетілкарбоніл. a a «Аміногрупа», означає Rk Rk+1 N- групу, заміщену або незаміщену «замісником аміногрупи» a a Rk і Rk+1 , значення яких визначено в даному розділі, наприклад, аміно (H 2N-), метиламіно, диетиламіно, піролідин, морфолін, бензиламіно або фенетіламіно. «Антагоністи» означають ліганди, які зв'язуються з рецепторами певного типу та не викликають активної клітинної відповіді. Антагоністи перешкоджають зв'язування агоністів з рецепторами і тим самим блокують передачу специфічного рецепторного сигналу. 3 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «Антидепресант» означає лікарський засіб, призначений для лікування депресії. «Антипсихотик» означає лікарський засіб, призначений для лікування психічних захворювань. «Арил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. «Арилсульфоніл» означає арил-SО2- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. «Галоген» означає фтор, хлор, бром і йод. Кращими є фтор, хлор і бром. «Гетероарил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 5 до 14 атомів вуглецю, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю, в якій один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом або гетероатомами, такими як нітроген, сульфур або оксиген. Приставка «аза», «окса» або «тіа» перед «гетероарил» означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Атом азоту, що знаходиться у гетероарилі, може бути окисленим до N-оксиду. Гетероарил може мати один або декілька «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками гетероарилів є піроліл, фураніл, тієніл, піридил, піразініл, піримідиніл, ізооксазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, тріазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридазініл, хіноксалініл, фталазініл, імідазо[1,2-а]піридиніл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензимідазоліл, бензотіазеніл, хінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримідиніл, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, тієнопіроліл, фуропіроліл та ін. «Депресія» означає велику депресію; епізодичну, хронічну та рецидивну форми великої депресії; дістімічний розлад (дістімії); циклотимію; афективні розлади; синдром сезонного афективного розладу; біполярні розлади, уключаючи біполярні розлади І та II типу, а також інші депресивні розлади і стани. Термін депресія означає також депресивні стани, які супроводжують хворобу Альцгеймера, васкулярну деменцію; розлади настрою, індуковані алкоголем і речовинами; шизоафективні розлади депресивного типу, розлад адаптації. Крім того, депресія включає депресивні стани онкологічних хворих; при хворобі Паркінсона; депресію після інфаркту міокарда; депресію безплідних жінок; педіатричну депресію; післяпологову депресію; а також інші депресивні стани, що супроводжують соматичні, невралгічні та інші захворювання. «Замісник» означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, «замісник алкільний», «замісник аміногрупи», «замісник карбамоїльний», «замісник циклічної системи», значення яких визначено в даному розділі. «Замісник аміногрупи» означає замісник, приєднаний до аміногрупи. Замісник аміногрупи є водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ацил, ароїл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, гетероцикліламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, гетероцикліламінотіокарбоніл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбонілалкіл, аралкоксикарбонілалкіл, гетероаралкілоксикарбонілалкіл. a a a a «Заміщена аміногрупа» означає Rk Rk+1 N- групу, в якій Rk і Rk+1 являють собою замісники аміногрупи, значення яких визначено в даному розділі. «Когнітивні розлади або порушення когнітивних функцій» (cognitive disorder) означає порушення (ослаблення) розумових можливостей, що включають увагу, пам'ять, мислення, пізнання, навчання, мовні, розумові, виконавчі та творчі здібності, орієнтацію в часі та просторі, зокрема, когнітивні розлади, що пов'язані з хворобами Альцгеймера, Паркінсона і Хантінгтона; старече недоумство; вікові розлади пам'яті (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболічні енцефалопатії; психогенні порушення пам'яті; амнезія; амнестичні розлади; транзиторна глобальна амнезія; дисоціатівна амнезія; васкулярна деменція; легкі (або помірні) когнітивні порушення (mild cognitive impairment, MCI); синдром порушення уваги з гіперактивністю (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнітивні порушення, які супроводжують психотичні захворювання, епілепсію, делірій, аутизм, психози, синдром Дауна, біполярні розлади та депресію; СНІД-асоційована деменція; деменція при гіпотіреоїдизмі; 4 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 деменція, індукована алкоголем, речовинами, що викликають залежність, та нейротоксинами; деменція, що супроводжує нейродегенеративні захворювання, наприклад, мозочкову дегенерацію й аміотрофічний латеральний склероз; когнітивні розлади, що розвиваються при інсульті, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також при черепномозкових травмах; порушення когнітивних функцій, що асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші когнітивні розлади. «Лікарська основа» (лікарська речовина, лікарська субстанція, drug-substance) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). «Лікарський засіб» (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. «Ліганди» (від латинського ligo - зв'язувати) є хімічні речовини (мала молекула, неорганічний іон, пептид, білок та інше), що здатні взаємодіяти з рецепторами, які трансформують цю взаємодію в специфічний сигнал. «Нейродегенеративне захворювання» означає специфічний стан і захворювання, що характеризується пошкодженням та первинної загибеллю популяцій нервових клітин в певних областях центральної нервової системи. Нейродегенеративні захворювання включають, але не обмежують, хвороби Альцгеймера і Паркінсона; хворобу (хорею) Хантінгтона; розсіяний склероз; мозочкову дегенерацію; аміотрофічний латеральний склероз; деменцію з тільцями Леві; спинальну м'язову атрофію; периферичну нейропатію; губчастий енцефаліт («коров'ячий сказ», Creutzfeld-Jakob Disease); СНІД-асоційовану деменцію; мультиінфарктну деменцію; лобово-скроневу деменцію; лейкоенцефалопатію (хвороба зникаючої білої речовини); хронічні нейродегенеративні захворювання; інсульт; ішемічне, реперфузійне та гіпоксичне пошкодження мозку; епілепсія; церебральна ішемія; глаукома; черепно-мозкова травма; синдром Дауна; енцефаломієліт; менінгіт, енцефаліт; нейробластома; шизофренія; депресія. Крім того, нейродегенеративні захворювання включають патологічні стани та розлади, що розвиваються при гіпоксії, зловживанні речовинами, що викликають залежність, при дії нейротоксинів, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також нейрональні пошкодження, асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші нейродегенеративні процеси. «Необов'язково заміщений радикал або група» означає радикал або групу без замісників або що містить один або декілька замісників. «Ноотропи» або «ноотропіки», вони ж нейрометаболічні стимулятори - речовини, що приймають для поліпшення розумових здібностей. «Психічні розлади» (психічні захворювання) - це хвороби або хворобливі стани, пов'язані з порушенням та/або розладом психіки. Психічні розлади уключають афективні розлади (біполярні афективні розлади, велика депресія, гіпоманія, мала депресія, маніакальний синдром, синдром Котара, циклотимія, шизоафективний розлад, тощо); інтелектуальномнестичні розлади, манії (гіпоманія, графоманія, клептоманія, магазиноманія, манія переслідування, мономанії, порнографоманія, еротоманія та ін.); розлад множинної особистості, аменцію, білу гарячку, марення, маревний синдром, галюцинаторний синдром, галюцинації, галюциноз, гоміцідоманію, делірій, ілюзію, кверулянтство, клінічну лікантропію, макропсію, маніхейське марення, мікропсію, наркоманію, нервову анорексію, онейроїдний синдром, пароноїд, параною, парафренію, псевдогалюцинації, психоз, синдром Котара, шизоафективний розлад, шизотипічний розлад, шизофренію, шизофреноподібний розлад, шизофреноморфний розлад (синдром Шребера, Даніель Пауля); фобії (агарофобію, арахнофобію, аутофобію, вермінофобію, гідрозофобію, гідрофобію, демофобію, зоофобію, канцерофобію, клаустрофобію, клімакофобію, ксенофобію, мізофобію, радіофобію, світлобоязнь, сколіцефобію, худобофобію, соціофобію, тетрафобію, трискаїдекафобію, еротофобію); алкогольні психози, алкогольний палімпсест, аллотріофагію, афазію, графоманію, дисоціативні фуги, дисоціативні розлади, дисфорії, інтернет-залежності, іпохондрію, істерію, копрофемію, манію переслідування, меланхолію, мізантропію, обсесію, панічні атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголі, синдром дефіциту уваги та гіперактивності, синдром нав'язливих станів, синдром наслідків хронічної наркотизації, синдром психічного 5 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 автоматизму, синдром раннього дитячого аутизму, божевілля, тафофілію, тривожні стани, синдром Хікікоморі, еротографоманію та ін. «Психотичні захворювання» - це всі види шизофренії; шизофреноподібні захворювання; шизотипічні розлади; шизоафективні розлади, уключаючи біполярний і депресивний типи; маренні розлади, уключаючи марення відносин, переслідування, величі, ревнощів, еротоманії, а також іпохондричне, соматичне, змішане та недиференційоване марення; короткочасні психотичні розлади; індуковані психотичні розлади; психотичні розлади, що індуковані речовинами; а також інші психотичні розлади. «Рецептори» (від латинського гесіреге - отримувати, дізнаватися) являють собою біологічні макромолекули, розташовані на цитоплазматичній мембрані клітини або внутрішньоклітинно, здатні специфічно взаємодіяти з обмеженим набором фізіологічно активних речовин (лігандів) і трансформувати сигнал про цю взаємодію в певну клітинну відповідь. «Сульфоніл» означає R-SO2- групу, в якій R являє собоюалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. «Терапевтичний коктейль» є комбінація, що одночасно адмініструється, двох та більше лікарських препаратів, що володіють різним механізмом фармакологічної дії та спрямовані на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. «Тривожні розлади» (anxiety) означають генералізовану (неконкретне) тривогу; гостре неконтрольоване занепокоєння; панічне захворювання; фобії, наприклад, агорафобія (сильна боязнь людних місць) або соціальну фобію (сильний острах приниження перед іншими людьми) або будь-яку конкретну фобію (сильну боязнь конкретних предметів, тварин або ситуацій, у вигляді боязні висоти, медичних процедур, ліфтів, відкритого простору і т. ін.); нав'язливі стани (обсесивно-компульсивний розлад); посттравматичний стресовий розлад і гострий стресовий розлад. Крім того, до тривожних розладів відносяться тривожні стани, що індуковані алкоголем або речовинами; тривога при розладах адаптації, а також змішані форми тривожних розладів і депресії. «Фармацевтична композиція» позначує композицію, що містить сполуку формули І та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних засобів і засобів, що розподіляють та сприймають, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами агентів, що суспендують, є етоксилірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпеченим за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та до них подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпеченою за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслинна олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та до них подібні. Прикладами подрібнювачів і засобів, що розподіляють, є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, одної або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, 6 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення. «Фармацевтично прийнятна сіль» означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані in situ в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калія, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку. Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що володіють достатньою основністю, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні володіти низькою токсичністю). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокиси тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти - лізин, орнітин та аргінін. Предметом даного винаходу є нові сполуки - заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідини загальної формули 1 і заміщені 2-аміно-3сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідини загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. 1 35 40 де: Аr є необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R є атом 2 водню, необов'язково заміщений С1-С3 алкіл, С1-С4алкілоксикарбоніл; R є атом водню, галогену 3 3 або необов'язково заміщений С1-С3 алкіл; R1 і R2 є необов'язково однакові атом водню, 3 3 необов'язково заміщений С1-С3 алкіл, або R1 і R2 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений азагетероцикл. Найкращими новими сполуками є заміщені 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідини загальної формули 1.1 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. 7 UA 102844 C2 1 5 10 15 20 2 3 4 де: R , R і R1 мають вищевказане значення; R є атом водню, один або два необов'язково однакові атоми галогену, необов'язково заміщений С1-С3 алкілом гідроксил. Найкращими новими сполуками є 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(1), 2-метиламіно-5-метил-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(2), 2-метиламіно-7-метил-3фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(3), 2-метиламіно5,7-диметил-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(4), 2метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(5), 2-метиламіно-5-метил-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(6), 2-метиламіно-7-метил-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо [4,3-е]піримідин 1.1(7), 2-метиламіно-5,7-диметил-3-(3хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло [1,5-а] піридо [4,3-е]піримідин 1.1(8), 2метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(9), 2-метиламіно-5-метил-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а] піридо [4,3-е]піримідин 1.1(10), 2-метиламіно-7-метил-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(11), 2-метиламіно-5,7-диметил-3-(3фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(12) або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. 8 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Предметом даного винаходу є також спосіб одержування нових заміщених 2-аміно-3сульфоніл-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо-піримідинів загальної формули 1 і 2 взаємодією 3аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 3 з -дикетонами загальної формули 4 з подальшим виділенням та/або поділянням сполук 1 і 2 за схемою, що наведена нижче. 1 2 3 3 де: Аr, R , R , R 1 і R 2 мають вищевказане значення. Метою даного винаходу є також створення нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів. Поставлена мета досягається антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являють собою 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідини загальної формули 1 і 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідини загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Метою даного винаходу є створення нових «молекулярних інструментів» для вивчання особливостей фізіологічно активних сполук, що мають властивість інгібувати серотонінові 5-НТ6 рецептори. Поставлена мета досягається антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являють собою 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідини формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідини загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Предметом даного винаходу є також лікарська основа для фармацевтичних композицій і готових лікарських форм, що являє собою, принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідин загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція, що взаємодіє з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин, що містить фармацевтично ефективну кількість нової лікарської основи, що являє собою принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) або 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідин загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Фармацевтична композиція може уключати фармацевтично прийнятні ексципієнти. За фармацевтично прийнятними ексципієнтами мають на увазі розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії, що застосовуються в сфері фармацевтики. Фармацевтична композиція поряд з 9 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарською основою за даним винаходом може уключати та інші активні сполуки, за умовою, що вони не викликають небажаних ефектів, наприклад, алергічних реакцій. При необхідності використання фармацевтичних композицій за даним винаходом в клінічній практиці вони можуть змішуватися для виготовлення різноманітних форм, при цьому вони можуть уключати до свого складу традиційні фармацевтичні носії; наприклад, пероральні форми (такі, як таблетки, желатинові капсули, пігулки, розчини або суспензії); форми для ін'єкцій (такі, як розчини або суспензії для ін'єкцій, або сухий порошок для ін'єкцій, який вимагає лише додати води для ін'єкцій перед використанням); місцеві форми (такі, як мазі або розчини). Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях за даним винаходом, являють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання поширених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються речовини, що сполучують, агенти, що змазують, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, агенти, що суспендують, безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування нової фармацевтичної композиції змішенням з інертним наповнювачем та/або розріджувачем лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-(1]піримідин загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Предметом даного винаходу є лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, що містить лікарську основу, що являє собою, принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) або 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідин загальної формули 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу, та призначений для лікування і попередження патологічних станів і захворювань ЦНС, патогенез яких пов'язаний з порушенням активації серотонінових 5-НТ6 рецепторів. Відповідно до даного винаходу найкращим є лікарський засіб для профілактики і лікування когнітивних розладів і нейродегенеративних захворювань. Відповідно до даного винаходу найкращим є лікарський засіб для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера і хвороби Хантінгтона. Відповідно до даного винаходу найкращим є лікарський засіб для профілактики і лікування психічних розладів і шизофренії. Відповідно до даного винаходу найкращим є також лікарський засіб, що являє собою ноотроп для поліпшення розумових здібностей. Відповідно до даного винаходу найкращим є лікарський засіб, що являє собою анксіолитик для профілактики і лікування тривожних станів та розладів. Відповідно до даного винаходу найкращим є також лікарський засіб для профілактики і лікування ожиріння. Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, що містить лікарську основу загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, або нову фармацевтичну композицію або новий лікарський засіб, що містять цю нову лікарську основу. Відповідно до даного винаходу найкращим є терапевтичний коктейль для профілактики і лікування невралгічних розладів, нейродегенеративних та когнетівних захворювань у тварин і людей, що містить лікарську основу загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 або її фармацевтично прийнятну сіль, або нову фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу, або новий лікарський засіб, що містить нову лікарську основу. Відповідно до даного винаходу найкращим є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, психічних розладів, шизофренії, тривожних станів та розладів, поліпшення розумових здібностей, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризму, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, що містить лікарську основу загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 або її фармацевтично 10 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятну сіль, або нову фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу, або новий лікарський засіб, що містить нову лікарську основу. Терапевтичні коктейлі для профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, у тому числі невралгічних розладів, нейродегенеративних та когнетівних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу та інсульту, поряд з лікарськими засобами за даним винаходом, можуть містити інші лікарські засоби, такі як: нестероїдні протизапальні препарати (Ортофен, Індометацин, Ібупрофен і т. ін.); інгібітори ацетилхолінестерази (Такрин, Амірідін, Фізостигмін, Арісепт, Phenserine і т. ін.); естрогени (наприклад, Естрадіол); антагоністи NMDA-рецепторів (наприклад, Мемантін, Neramexane); ноотропні препарати (наприклад, Пірацетам, Фенібут і т. ін.); модулятори АМРА рецепторів (наприклад, Ampalex); антагоністи канабіноїдних рецепторів СВ-1 (наприклад, Rimonabant); інгібітори моноамінооксидази МАО-В та/або МАО-А (наприклад, Rasagiline); антиамілоїдогенні препарати (наприклад, Tramiprosate); речовини, що знижують нейротоксичність бета-амілоїда (наприклад, індол-3-пропіонова кислота); інгібітори гаммата/або бета-секретази; агоністи мускаринових рецепторів МІ (наприклад, Cevimeline); хелатори металів (наприклад, Clioquinol); антагоністи GABA(B) рецепторів (наприклад, CGP-36742); моноклональні антитіла (наприклад, Bapineuzumab); антиоксиданти; нейротрофічні агенти (наприклад, Церебролізин); антидепресанти (наприклад, Іміпрамін, Сертралін і т. ін.) та інші. Відповідно до даного винаходу найкращим є терапевтичний коктейль для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння, що містить лікарську основу загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 або її фармацевтично прийнятну сіль, або нову фармацевтичну композицію, що містить цю основу, або новий лікарський засіб, що містить нову лікарську основу. Терапевтичні коктейлі для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння поряд з лікарськими засобами за даним винаходом можуть уключати інші лікарські засоби, такі як анорексичні препарати (наприклад, Фепранон, Дезопімон, Мазіндол), гормональні препарати (наприклад, Тиреоїдин), гіполіпідимічні засоби, такі як фибрати (наприклад, Фенофибрат), статини (наприклад, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин і Пробукол), а також гіпоглікемічні препарати (сульфонілсечовини - наприклад, Бутамід, Глібенкламід; бігуаніди - наприклад, Буформін, Метморфін) та препарати з іншим механізмом дії, такі як, антагоністи канабіноїдних СВ-1 рецепторів (Rimonabant), інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та серотоніну (Sibutramine), інгібітори ферментів синтезу жирних кислот (Orlistat) та інші, поряд з антиоксидантами, харчовими добавками і т. д. Предметом даного винаходу є також спосіб профілактики і лікування різних захворювань центральної нервової системи, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, що полягає у введенні теплокровній тварині або людині лікарської основи загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 або її фармацевтично прийнятної солі, або нової фармацевтичної композиції, що містить цю основу, або нового лікарського засобу, що містить цю лікарську основу або нового терапевтичного коктейлю, що містить нову лікарську основу. Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або місцево. Клінічне дозування фармацевтичної композиції або лікарського засобу, що містять лікарську основу загальної формули 1, 2 або її фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат, у пацієнтів може коригуватися у залежності від терапевтичної ефективності та біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10 ~ 500 мг, переважно 50 ~ 300 мг. Тому під час приготування фармацевтичних композицій за цим винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназване ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10 ~ 500 мг лікарської основи загальної формули 1, 2 або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, переважно 50 ~ 300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - від одного до шести разів). Кращий варіант застосування винаходу У прикладах, що наведені нижче, описано синтез антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів загальної формули 1, 2 та їх біологічні випробування. Приклади, що наведені нижче, демонструють, але не обмежують даний винахід. 11 UA 102844 C2 5 Приклад 1. Загальний спосіб одержування заміщених 2-аміно-3-сульфоніл-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо-піримідинів загальної формули 1,2. Кип'ятять 0.005 мол амінопіразола 3 і 0.0055 мол відповідної дикарбонільної сполуки 4 у 5 мл оцтової кислоти протягом 4 годин. Одержаний розчин охолоджують. Осад, що випав, фільтрують, промивають метанолом і водою. У разі потреби продукт піддають перекристалізації з відповідного розчинника, або хроматографічної очистці, або хроматографічному поділянню. Видаток 2-аміно-3-сульфонілтетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо-піримідинів загальної формули 1, 2 складає від 30% до 85%. У таблиці 2 наведені деякі приклади нових 2-аміно-3-сульфоніл-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридопіримідинів загальної формули 1, 2 і дані їх LCMS аналізів і ЯМР спектрів. 10 12 UA 102844 C2 13 UA 102844 C2 14 UA 102844 C2 15 UA 102844 C2 16 UA 102844 C2 17 UA 102844 C2 18 UA 102844 C2 5 10 15 20 Приклад 2. Визначення антагоністичної активності сполук загальної формули 1, 2 стосовно 5-НТ6 рецепторів. Речовини загальної формули 1, 2 були випробувані на їх здатність перешкоджати активації 5-НТ6 рецепторів серотоніном. Використовували клітини НЕК 293 (клітини нирки людського ембріона) з штучно експресованим рецептором 5-НТ6, активація якого серотоніном призводить до підвищення концентрації внутрішньоклітинного цАМФ. Зміст внутрішньоклітинного цАМФ визначали за допомогою реагентного набору LANCE cAMP (PerkinElmer), за методикою, описаною виробником набору [http://las.perkinelmer.eom/content/Manuals//MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]. Ефективність сполук оцінювали за їх здатністю знижувати вміст внутрішньоклітинного цАМФ, індукованого серотоніном. Заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-тетрагідро-піразоло[1,5-а]-піридо-піримідини загальної формули 1, 2 (10 М розчини) інгібують серотонінові 5-НТ6 рецептори на 80-100% та мають високу антагоністичну активність. То, наприклад, 2-метиламіно-7-метил-3-фенілсульфоніл6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(3) в умовах функціонального есею має ІС50 = 29.67 nМ. Приклад 3. Визначення активності антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів загальної формули 1 і 2 в умовах конкурентного зв'язування з серотоніновими 5-НТ6 рецепторів. Для проведення скринінгу речовин на їх потенційну здатність взаємодіяти з серотоніновим рецептором 5-НТ6 використовували метод радіолігандного зв'язування. Для цього готували мембранні препарати з клітин HeLa, що експресують рекомбінантний людський 5-НТ6 рецептор, 19 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 шляхом гомогенізування рекомбінантних клітин в скляному гомогенізаторі з наступним відділенням плазматичних мембран від ядер, мітохондрій і клітинних уламків за допомогою диференційного центрифугування. Визначення зв'язування досліджуваних сполук з 5-НТ6 рецептором проводили згідно з методикою, що описана у [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Моl Pharmacol. 43:320-327, 1993]. У бажаному виконанні, мембранні 3 препарати інкубували з міченим лігандом (1.5 nM [ H] Lysergic acid diethylamide) без та у присутності досліджуваних сполук протягом 120 хвилин при 37°С в середовищі, що складається з 50 mM Tris-HCl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Ascorbic Acid, 0.001% BSA. Зразки після інкубації фільтрували під вакуумом на скло-мікроволоконних фільтрах G/F (Millipor, USA), фільтри тричі промивали холодним розчином середовища і вимірювали радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника MicroBeta 340 (PerkinElmer, USA). Неспецифічне зв'язування, яке становило 30% від загального зв'язування, визначали інкубацією мембранних препаратів з радіолігандом у наявності 5 М Serotonin (5-НТ). Як позитивний контроль використовували Methiothepin. Зв'язування сполук, що тестують, з рецептором визначали за їх здатністю витискувати радіоактивний ліганд і виражали у відсотках витиснення. Відсоток витиснення визначався за отакою формулою: TA  CA %I   100, TA  NA де ТА - це загальна радіоактивність у наявності тільки радіоактивного ліганда, СА - це радіоактивність у наявності радіоліганда і сполуки, що тестують, та NA - це радіоактивність у наявності радіоліганда і серотоніна (5 М). Для досліджених речовин були визначені величини рКі (рКі =- lg Ki) за наведеною нижче формулою: Кі = IC50/(1+[L]/KD) де: ІС50 - концентрація досліджуваної речовини, що виражувана у нМ, при якій воно витиснює 50 % ліганда, що зв'язаний з рецептором; [L] - концентрація ліганда; KD -константа дисоціації ліганда. Випробування заміщених 2-аміно-3-сульфоніл-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо-піримідинів загальної формули 1, 2 в умовах конкурентного зв'язування з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами показали їх дуже високу активність. В таблиці 3 наведені приклади спорідненості деяких 2-аміно-3-сульфоніл-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо-піримідинів загальної формули 1, 2 щодо 5-НТ6 рецепторів, що досягує пікомолярних величин. Таблиця 3 Значення IC50 і Ki 2-аміно-3-сульфоніл-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо-піримідинів загальної формули 1,2 в умовах конкурентного зв'язування з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами № 1.1(3)НСl 1.1(4)НСl 2(4)НСl 2(7)НСІ 35 40 45 ІС50, nМ 0.837 1.48 1.43 7.02 Кі, nМ 0.389 0.685 0.662 3.26 Приклад 4. Одержання лікарського засобу у формі таблеток. Змішують 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг гідрохлориду 2-метиламіно-7-метил-3фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідина 1.1(3)НСІ та спресовують у брусок. Одержаний брусок подрібнюють у гранули і просіюють через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш. Одержані гранули таблетують у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна. Відповідно до винаходу аналогічним чином одержують лікарські засоби, що містять інші сполуки загальної формули 1 як лікарської субстанції. Приклад 5. Одержання лікарського засобу у формі капсул. Ретельно змішують гідрохлорид 2-метиламіно-7-метил-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідина 1.1(3)НСl з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Одержану порошкувату суміш упаковують по 300 мг у желатинові капсули відповідного розміру. Приклад 6. Одержання лікарського засобу у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревні або підшкірних ін'єкцій. Змішують 500 мг гідрохлориду 2-метиламіно-7-метил-3-феніл сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-піразоло [1,5-а]піридо[4,3 20 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 е]піримідина 1.1(3)НСl з 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропіленгликолю і 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрують і розміщують по 1 мл в ампули, які залютовувають. Приклад 7. Ноотропна дія (поліпшення пам'яті порушеної скополаміном) лікарської основи загальної формули 1 у тесті «Пасивне уникнення мишей у човникової камері». Використовувалася човникова камера (Ugo Basile, Італія), яка складалася з двох відсіків. Всі стінки одного з відсіків були непрозорими, а другий відсік мав прозору кришку. Відсіки з'єднувалися отвором, який міг зачинятися вертикальними дверцятами. Підлога складалася з поперечних металевих прутів, на які могли подаватися імпульси постійного струму. Експерименти були проведені на дорослих самцях мишей лінії BALB/c вагою 20-24 г. У перший день досліду за 30 хвилин до навчання мишам внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин, скополамін (0,3 мг/кг) або скополамін у поєднанні з субстанцією 1.1(3)НСl. У кожній групі використовувалося не менше 8 тварин. Тварин помішували у світлий відсік і реєстрували латентний період першого заходу в темну камеру. При цьому дверцята між відсіками зачиняли, і тварина протягом 3 секунд отримувала покарання струмом 0,6 мА. Після цього тварину повертали в житлову клітку. Через 22-24 години тварину знову поміщали в світлий відсік човникової камери і реєстрували латентний період першого заходу в темний відсік, загальний час перебування у світлому відсіку і число заходів в темний відсік. Тривалість спостереження становила 5 хвилин. Експеримент проводили в світлий час доби в ізольованому лабораторному приміщенні з використанням "білого шуму" інтенсивністю близько 70 дБ над порогом чутності людини. Скополамін викликає порушення навчання (пам'яті), яке виявляється у вигляді збільшення латентного періоду 1-го заходу в темний відсік, збільшення часу перебування у світлому відсіку та зменшення числа заходів у темний відсік. Здатність субстанції 1.1(3)НСl поліпшувати навчання, порушене скополаміном, розглядається як свідчення наявності у неї ноотропної дії. Отримані результати свідчать про здатність субстанції 1.1(3)НСl надавати ноотропну дію. Приклад 8. Ноотропна дія (поліпшення пам'яті порушеної МК-801) сполук загальної формули 1 у тесті «Пасивне уникнення мишей в човникової камері». Експеримент проводили, як у прикладі 7. У перший день досліду за 30 хвилин до навчання мишам внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин МК-801 (0,1 мг/кг). Паралельно незалежним групам мишей до навчання внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин МК-801 у поєднанні з субстанції 1.1(3)НСl. Отримані результати свідчать про здатність 1.1(3)НСl надавати ноотропну дію. Промислова придатність Винахід може бути використано в медицині, ветеринарії, біохімії. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука, що являє собою заміщений 2-аміно-3-сульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5а]піридо[4,3-е]піримідин загальної формули 1 або заміщений 2-аміно-3-сульфоніл-5,6,7,8тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-d]піримідин загальної формули 2, або її фармацевтично прийнятна сіль, ,1 ,2 де: Ar є необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 1 R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, С1-С4алкілоксикарбоніл; 2 R є атом водню, галогену або необов'язково заміщений С1-С3алкіл; 3 3 3 3 R1 і R2 є необов'язково однакові атом водню, необов'язково заміщений С 1-С3алкіл, або R1 і R2 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщений азагетероцикл. 21 UA 102844 C2 2. Сполука за п. 1, що є 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5а]піридо[4,3-е]піримідин загальної формули 1.1, або її фармацевтично прийнятна сіль, 5 10 15 20 25 30 , 1.1 1 2 3 де: R , R і R1 мають вищевказане значення; 4 R є атом водню, один або два необов'язково однакові атоми галогену, необов'язково заміщений С1-С3алкілом гідроксил. 3. Сполука за п. 1, що вибрана з групи, яка включає: 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(1), 2-метиламіно-5-метил-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(2), 2-метиламіно-7-метил-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(3), 2-метиламіно-5,7-диметил-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідин 1.1(4), 2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(5), 2-метиламіно-5-метил-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідин 1.1(6), 2-метиламіно-7-метил-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідин 1.1(7), 2-метиламіно-5,7-диметил-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(8), 2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(9), 2-метиламіно-5-метил-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідин 1.1(10), 2-метиламіно-7-метил-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридо[4,3е]піримідин 1.1(11) та 2-метиламіно-5,7-диметил-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіразоло[1,5а]піридо[4,3-е]піримідин 1.1(12), або її фармацевтично прийнятна сіль, , 1.1(1) , 1.1(2) 22 UA 102844 C2 , 1.1(3) , 1.1(4) , 1.1(5) , 1.1(6) , 1.1(7) , 1.1(8) , 1.1(9) , 1.1(10) 23 UA 102844 C2 5 10 15 20 25 30 , 1.1(11) 1.1(12). 4. Сполука загальної формули 1 або 2 за будь-яким з пунктів 1-3, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має властивість антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів, як "молекулярний інструмент" для вивчання особливостей фізіологічно активних сполук, які мають властивість інгібувати серотонінові 5-НТ6 рецептори. 5. Сполука загальної формули 1 або 2 за будь-яким з пунктів 1-3, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має властивість антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів, як лікарська основа для фармацевтичних композицій і лікарських засобів. 6. Фармацевтична композиція для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань центральної нервової системи людей і теплокровних тварин, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи за п. 5 та інертний наповнювач або розчинник. 7. Фармацевтична композиція за п. 6 у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку. 8. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона. 9. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування психічних розладів і шизофренії. 10. Фармацевтична композиція (анксіолітик) за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування тривожних розладів. 11. Фармацевтична композиція (ноотропік) за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування гіперкінетичних розладів, зокрема для поліпшення розумових здібностей. 12. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування ожиріння. 13. Спосіб профілактики і лікування різних захворювань центральної нервової системи, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами, у теплокровних тварин і людей, за яким людині або тварині вводять у ефективній кількості лікарську основу за п. 5 або фармацевтичну композицію за будь-яким з пунктів 6-12. 14. Спосіб за п. 13, де захворювання, патогенез яких пов'язаний зі серотоніновими 5-НТ69 рецепторами, вибрані з групи, яка включає невралгічні розлади, когнітивні розлади, нейродегенеративні захворювання, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, психічні розлади, шизофренію, гіпоксію-ішемію, гіпоглікемію, судорожні стани, мозкові травми, латиризм, бічний аміотрофічний склероз та ожиріння. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24