b-сульфоніл гідроксамові кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ, проміжна сполука та фармацевтична композиція

1 р-Сульфоніл пдроксамові кислоти формули о н н або їх фармацевтично прийнятні солі, де Ri являє собою a) С4 1 алкіл, 2 b) С4 1 алкеніл, 2 c) С4 1 алкініл, 2 d) -(СЬУи-Сз 8 циклоалкіл, є) f) -(СН2)і!-арил, заміщений Сі &, алкілом, Сі &, алкокси, галогеном, -NO2, -CF3, -CN, -N(Ci 4алкіл)2, g) -(CH 2 ) h -reT або h) -(CH2)h-reT, заміщений Сі &, алкілом або галогеном, F?2 являє собою a) Сі і2алкіл, b) Сі 12 алкіл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох галогенами, -CN, -NO 2 , -CF 3 , -N(R 3 ) 2 , -SR 3 або ОН, c) Сг 1 алкеніл, 2 d) Сі 1 алкеніл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох 2 галогенами, -CN, -NO2, -CF3, є) Сг 1 алкініл, 2 f) C212 алкініл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох галогенами, -CN, -NO2 або -CF3, д) -(СЬУи-Сз 8 циклоалкіл, п) -(СН2)і!-Сз8 циклоалкіл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або галогенами, і) -(СН2)І!-СЗ 8 циклоалкеніл, j) -(CH2)h-C3 8 циклоалкеніл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або галогенами, к) -(СН2)і!-арил, І) -(СН2)і!-арил, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі &, алкілами, Сі &, алкокси, -CF3, -OH, -NO2, -CN, N(R3)2, -SR3, -SO2(Ci 4 алкокси), -C(=O)R3 або NC(=O)R3, m) -(СН2)і!-арил, заміщений ВІД ОДНОГО ДО П'ЯТИ галогенами, п) -(СН2)и-гет, о) -(CH2)h-reT, заміщений ВІД ОДНОГО ДО ДВОХ С І &, алкілами або галогенами, р) -(CH 2 ) h -Q, q) -(CH2)h-Q, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі &, алкілами, Сі &, алкокси, галогенами або фенілами, r) -(CH2)rX-R4, де ланцюг -(СНг),- може бути необов'язково заміщеним Сі 4 алкілом або фенілом, які, в свою чергу можуть бути заміщені від одного до трьох галогенами чи Сі &, алкілами або s) -(CH2),-CHR5R6, R3 являє собою a) Н, b) Сі 4 алкіл, c) -(СН2)і!-феніл або d) -(СН2)і!-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або галогенами, X являє собою a) -О-, b) -S(=O) r , c) -NR7-, d) -S(=O) 2 NR 8 - або є) -С(=О)-, R4 являє собою a) Н, b) Сі 4 алкіл, c) -(СНгіи-феніл, d) -(СНгіи-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси, галогенами, -NO2 чи -CN або є) -(СН2)и-гет, R5 являє собою a) Сі 4 алкіл або b) -C(=O)R 3 l R6 являє собою a) -C(=O)R 3 або b) -(CH 2 ) h C(=O)R 3 , О (О 00 48262 F?7 являє собою a) Н, b) Сі 4 алкіл, c) -(СНгіи-феніл, d) -(СНгіи-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі 4 алкокси або галогенами, є) -C(=O)R 3 l f) -S(=O) 2 R 3 або g) -C(=O)OR 3l Rs являє собою a) Сі 4 алкіл, b) -(СЬУи-феніл або c) -(СНгіи-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі 4 алкокси або галогенами, арил являє собою монокарбоциклічну або дикарбоциклічну ароматичну групу, гет являє собою 5-10-членну ненасичену гетероциклічну групу, що має від одного до трьох атомів, вибраних з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, Q являє собою 5-10-членну насичену гетероциклічну групу, що має один або два атоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, h являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, та j являє собою 0, 1 або 2 2 Сполука формули І за п 1, де R2 являє собою a) Сі 12 алкіл, заміщений від одного до трьох галогенами, -CN, -NO 2 , -CF 3 , -N(R 3 ) 2 l -SR 3 або ОН, b) C212 алкеніл, c) С212 алкеніл, заміщений від одного до трьох галогенами, -CN, -NO2, -CF 3 , d) C212 алкініл, є) Сг 12 алкініл, заміщений від одного до трьох галогенами, -CN, -NO2 або -CF 3 , f) -(CH2)h-C3s циклоалкіл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або галогенами, g) -(CH2)h-C3 в циклоалкеніл, n) -(CH2)h-C3s циклоалкеніл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або галогенами, і) арил, j) арил, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі &, алкілами, Сі 4 алкокси, -CF 3 , -OH, -NO 2 , -CN, -N(R 3 ) 2 , SR 3 , -SO 2 (Ci 4 алкокси), -C(=O)R 3 або NC(=O)R 3 , k) -(CH 2 ) h -re T , I) -(CH2)h-reT, заміщений одним чи двома Сі &, алкілами або галогенами, m) -(CH2),-Q, п) -(СНгігО, заміщений від одного до трьох Сі &, алкілами, Сі &, алкокси, галогенами або фенілами, о) -(CH2)i-X-R4, де ланцюг -(СНгУ може бути необов'язково заміщеним Сі 4 алкілом або фенілом, які, в свою чергу, можуть бути заміщені від одного до трьох галогенами чи Сі &, алкілами або р) -(CH 2 )hCHR 5 R 6 , де R3, X, R4, R5, R6, R7, Rs, арил, гет і Q є такими, як визначено у п 1, h являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та і являє собою 1, 2, 3, 4, 5 або 6 3 Сполука формули І за п 1, де R2 являє собою a) -(СН2)и-гет, b) -(CH2)h-reT, заміщений одним чи двома Сі &, алкілами або галогенами, c) -(СН2),-О, d) -(СНгУО, заміщений від одного до трьох Сі &, алкілами, Сі &, алкокси, галогенами чи фенілами або є) -(CH2)rX-R4, де ланцюг -(СНгУ може бути необов'язково заміщеним Сі 4 алкілом або фенілом, які, в свою чергу, можуть бути заміщені від одного до трьох Сі 4 алкілами чи галогенами, де X, R4, R7, Rs, арил, гет і Q визначені як у п 1, h являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та і являє собою 1, 2, 3, 4, 5 або 6 4 Сполука формули І за п 1, де Ri являє собою a) С4 8 алкіл b) -(СН2)і!-феніл або c) -(СНгіи-феніл, заміщений Сі &, алкілом, Сі &, алкокси, фтором, хлором чи бромом, R2 являє собою a) -(СН2)і!-піридил, ХІНОЛІНІЛ, піроліл, ТІЄНІЛ або тіазоліл або ІНДОЛІЛ, які можуть бути необов'язково заміщеними від одного до трьох Сі &, алкілами, Сі &, алкокси, фенілами, фторами, хлорами чи бромами b) -(СН2)і!-піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, 4тюморфолініл, бутиролактаміл, 2-оксооксазолідиніл, або 2,4-дюксо-імідазолідиніл, які можуть бути необов'язково заміщеними від одного до трьох Сі 4 алкілами, фенілами, фторами, хлорами або бромами, c) -(CH 2 ) h -X-R 4 , X являє собою a) -S(=O) r , R4 являє собою a) Сі з алкіл b) феніл або c) феніл, заміщений Сі 4, алкілом, Сі &, алкокси або галогеном, h являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і являє собою 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та j являє собою 0, 1 або 2 5 Сполука за п 1, де Ri вибирають з групи, яка складається з п-бутилу, ізобутилу, 1-метилпропілу, трет-бутилу, n-пентилу, 3-метилбутилу, п-гексилу, п-гептилу, n-октилу, фенілу, 4-метилфенілу, 4етилфенілу, 4-трет-бутилфенілу, 4ізопропілфенілу, 4-хлорфенілу, 4-бромфенілу, 4фторфенілу, 4-трифторметилфенілу, 4метоксифенілу, 4-етоксифенілу, 4-пбутоксифенілу, бензилу, 4-фенілбензилу, 2-, 3або 4-фторбензилу, 2-, 3-, 4-хлорбензилу, 2-, 3-, 4бромбензилу, 4-етоксибензилу 6 Сполука за п 1, де R2 вибирають з групи, яка складається з метилу, 1-ціано-1-фенілметилу, 2ціаноетилу, 2-фенілетилу, 2-бром-2-фенілетилу, 2брометилу, пропілу, ізопропілу, 3-хлорпропілу, 3бромпропілу, п-бутилу, ізобутилу, 3-метилбутилу, 1-метил пропілу, трет-бутилу, п-пентилу, 3метилбутилу, п-гексилу, п-гептилу, n-октилу, пгексадецилу, n-октадецилу, 2-пропенілу, 2пропшілу, 3-бутенілу, 4-пентенілу, 3-бутенинілу, 4пентенинілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексил метилу, 2-циклогексилетилу, 4циклогексилбутилу, диметиламшоетилу, диметиламшопропілу, діетиламшопропілу, феніламшометилу, фенілу, 4-метилфенілу, 4-хлорфенілу, 4бромфенілу, 4-фторфенілу, 4трифторметилфенілу, 2-метоксифенілу, 4 48262 метоксифенілу, 4-нітрофенілу, 4-етоксифенілу, (8) N-гlдpoкcи-2-[(n-oктилcyльфoнlл)мeтил]-3-(nбензилу, 4-метилбензилу, 2-фторбензилу, 3октил-сульфоніл)-пропюнамід, фторбензилу, 4-фторбензилу, 2-хлорбензилу, 3(9) ^пдрокси-2-[(4-метилбензолсульфоніл)метил]хлорбензилу, 4-хлорбензилу, 2-бромбензилу, 33-(4-метил-бензолсульфоніл)-пропюнамід, бромбензилу, 4-бромбензилу, і 2-метилбензилу, 3(10) N-гlдpoкcи-2-[(бeнзoлcyльфoнlл)мeтил]-3метилбензилу, 4-метилбензилу, 4-етоксибензилу, (бензолсульфоніл)-пропюнамід, 4-нітробензилу, метилкарбонілу, 1(11) N-riflpoKCH-2-[(4метил карбоніл метилу, 2-фенілкарбонілетилу, ізометоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4пропілкарбонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбометоксибензолсульфоніл)-пентанамід, нілу, 1,1-етоксикарбоніл метилу, 2,2(12) ^пдрокси-2-[(п-октилсульфоніл)метил]-3-(4метокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, етоксикарбонілетилу, 1,2-етоксикарбонілетилу, 2метоксикарбонілпропілу, 3(13) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -метилпдантош)]-3-(4метокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксикарбонілпропілу, 1-етоксикарбонілетилу, 1-етоксикарбонілетилу, фенілкарбонілу, фенілкар(14) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантош)]-3-4бонілметилу, піридилкарбонілиетилу, піридилме(бутокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, тилу, піридилетилу, хінолінілметилу, піролілмети(15) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантош)]-3-(4лу, індолілметилу, тієнілу, тіазолілу, тіенілметилу, метокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, тієнілетилу, піперидинілу, піпердинілметилу, піпе(16) N-riflpoKCH-2-[MeTHn-3-(5,5-flHMeTHnriflaHTOiH)]разинілметилу, морфолінометилу, морфоліноети3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, лу, морфолінопропілу, тюморфолінометилу, тіо(17) (+)-N-гlдpoкcи-2-[(n-oктилcyльфoнlл)мeтил]-3морфолінопропілу, 4(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл метилу, 3-(4(18) (-)-^пдрокси-2-[(п-октилсульфоніл)метил]-3(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)амшопропілу, 3-(4метоксибензолсульфоніл)пропілу, 3-пдрокси, амі(19) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -метилпдантош)]но, 3-феноксипропілу, 2-фенілетилокси, (43-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, бутоксибензолсульфоніл)метилу, метил-3-(1,5,5(20) (-)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -метилпдантош)]-3триметилпдантошу), метил-3-(1-бутил-5,5(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, диметил пдантошу), (4(21) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1-бутилпдантош)]-3(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)метилу, (4хлорбензолсульфоніл)метилу, (4(22) (-)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантош)]-3(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, бромбензолсульфоніл)метилу, (пбутилсульфоніл) метилу, (п(23) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантош)]-3(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, октилсульфоніл)метилу, 3-(4метоксибензолсульфоніл)пропілу, (4(24) (-)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантош)]-3(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, метилбензолсульфоніл)метилу, (бензолсульфоніл)метилу, метил-3-(1-метилпдантошу), метил-3(25) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTHn-3-(5,5(1 -бутилпдантоіну) і метил-3-(5,5диметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропюнамід або диметил пдантошу) 7 Сполука за п 1, де F 2 вибирають з групи, яка ? (26) (-)-^пдрокси-2-[метил-3-(5,5складається з (4-метоксибензолсульфоніл)метилу, диметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)(4-хлорбензолсульфоніл)метилу, (4пропюнамід бромбензолсульфоніл)метилу, (п9 Сполука за п 1, що являє собою бутилсульфоніл) метилу, (п(1) N-riflpoKCH-2-[(4октилсульфоніл)метилу, 3-(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3-(4метоксибензолсульфоніл)пропілу, (4метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, метилбензолсульфоніл)метилу, (бензолсульфо(2) N-гlдpoкcи-2-[(4-xлopбeнзoлcyльфoнlл)мeтил]ніл)метилу, метил-3-(1-метилпдантошу), метил-33-(4-хлорбензолсульфоніл)-пропюнамід, (1 -бутилпдантошу) і метил-3-(5,5(3) ^пдрокси-2-[(4-бромбензолсульфоніл)метил]диметил пдантошу) 3-(4-бромбензолсульфоніл)-пропюнамід, 8 Сполука за п 1, що являє собою (4) N-гlдpoкcи-2-[n-бyтилcyльфoнlл)мeтил]-3-(nбутилсульфоніл)-пропюнамід, (1) N-пдрокси 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3-феніл(5) ІЧ-пдрокси-2-[(п-октилсульфоніл)метил]-3-(ппропюнамід, октилсульфоніл)-пропюнамід, (2) N-пдрокси 2-[бензолсульфоніл)метил]-3-феніл(6) ^пдрокси-2-[(4-метилбензолсульфоніл)метил]пропюнамід, 3-(4-метилбензолсульфоніл)-пропюнамід, (3) N-пдрокси 2-[(бензолсульфоніл)метил](7) N-гlдpoкcи-2-[(бeнзoлcyльфoнlл)мeтил]-3пропюнамід, (бензолсульфоніл)-пропюнамід, (4) N-riflpoKCH-2-[(4(8) N-riflpoKCH-2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3-(4метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)-пентанамід, (5) N-гlдpoкcи-2-[(4-xлopбeнзoлcyльфoнlл)мeтил](9) N-гlдpoкcи-2-[(n-oктилcyльфoнlл)мeтил]-3-(43-(4-хлорбензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, (6) N-гlдpoкcи-2-[(4-бpoмбeнзoлcyльфoнlл)мeтил](10) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -метилпдантош)]-3-(43-(4-бромбензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, (7) ^пдрокси-2-[п-бутилсульфоніл)метил]-3-(п(11) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1-бутил пдантош)]-3-4бутил-сульфоніл)-пропюнамід, (бутоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, 48262 8 (12) І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1 -бутилпдантоін)]-3-(4диметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, пропюнамід або (13) г\І-пдрокси-2-[метил-3-(5,5-диметилпдантоін)](23) (-)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(5,53-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, диметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)(14) (+)-г\І-пдрокси-2-[(п-октилсульфоніл)метил]-3пропюнамід (4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, 10 Сполука формули 7 (15) (-)-М-гідрокси-2-[(п-октилсульфоніл)метил]-3(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, (16) (+)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1 -метилпдантош)]3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, (17) (-)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1 -метилпдантош)]-3(7Ї (4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, (18) (+)-І\І-пдрокси-[метил-3-(1 -бутилпдантоін)]-3(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, де Ri та R2 є такими, як визначено у п 1 (19) (-)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1 -бутилпдантоін)]-311 Фармацевтична композиція, яка включає ефек(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, тивну для інгібування надлишкової матричної ме(20) (+)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1 -бутилпдантоін)]-3талопротеїназної активності КІЛЬКІСТЬ сполуки за п (4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, 1 та фармацевтично прийнятний носій (21) (-)-М-пдрокси-2-[метил-3-(1-бутилпдантош)]-3(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід, (22) (+)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(5,5 Втрата ЦІЛІСНОСТІ сполучної тканини відбувається при багатьох хворобах, включаючи остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, порушення остеогенезу, таке як остеопороз, при метастазі пухлини (інвазії та зростанні), перюдонтиті, ГІНГІВІТІ, виразці рогівки, шкірній виразці, виразці шлунку, запаленні, ядусі та інших хворобах, пов'язаних з деградацією сполучної тканини Незважаючи на значну поширеність цих хвороб в розвинутих країнах, зараз не існує засобів, які б запобігали пошкодженню тканини, що відбувається при цьому Ряд наукових доказів вказує на те, що не контрольована активність металопротеїназ сполучнотканинного матриксу (ММП) відповідає за це пошкодження і тому інгібування цих ферментів стало метою терапевтичного втручання (Matnsian, L М , Bases, Vol 14, рр 445 - 463 (1992), Emonard, Н et al Cellular and molecular Biology, Vol 36, pp 131 - 153 (1990), Docherty, A J P et al , Annals of the Rheumatic, Vol 49, pp 469 - 479 (1990)) ПОХІДНІ пдроксамової кислоти є класом відомих терапевтичне активних інгібіторів ММП, та існують численні посилання у цій галузі, які розкривають різноманітність похідних пдроксамової кислоти Наприклад, Європейська патентна публікація 0,606,046 А1 розкриває арилсульфонамідзаміщені пдроксамові кислоти як інгібітори матричної металопротеїнази Міжнародна публікація №№ WO 95/35275 і WO 95/35276 розкриває ПОХІДНІ сульфонамід пдроксамової та карбонових кислот як інгібітори матричних металопротеїназ Всі ці посилання повідомляють про сульфонамід пдроксамові кислоти Сполуки даного винаходу нові і відрізняються від інших сульфонамід пдроксамових кислот тим, що звичайний атом азоту сульфонамідної групи замінено атомом вуглецю Винахід представляє ПОХІДНІ сульфоніл пдроксамової кислоти Сполуки даного винаходу інгібують різні ферменти з сімейства матричних металопротеїназ, в основному стромелізин та желатиназу, і отже корисні при лікуванні хвороб, пов'язаних з матричною металоендопротеїназою, таких як остеопороз, метастаз пухлини (інвазія та зростання), перюдонтит, ГІНГІВІТ, виразка рогівки, шкірна виразка, виразка шлунку, запалення, ядуха і ІНШІ хвороби, пов'язані з деградацією сполучної тканини Розкриття інформації Наведені далі посилання розкривають ПОХІДНІ сульфоніл пдроксамової кислоти Міжнародна публікація № WO 95/09841 розкриває сполуки пдроксамової кислоти як інгібітори фактора пухлинного некрозу (ФПН) і матричних металопротеїназ Міжнародна публікація № WO 93/20047 розкриває сполуки пдроксамової кислоти як інгібітори утворення фактора пухлинного некрозу і матричних металопротеїназ Міжнародна публікація № WO 90/05719 розкриває сполуки пдроксамової кислоти для використання їх у випадку хвороб, що включають деградацію тканини і/або у разі стимулювання загоєння ран Сполуки пдроксамової кислоти в зазначених вище посиланнях мають обов'язкову пептид ну основу Сполуки даного винаходу відрізняються від зазначених в посиланнях вище тим, що вони не мають пептидної основи Європейська патентна заявка ЕР 0780386 А1 розкриває інгібітори матричних металопротеїназ для лікування ссавців, коли хворобливі стани полегшують інгібуванням таких матричних металопротеїназ Міжнародна публікація № WO 97/24117 розкриває сполуки заміщеної арил, гетероарил, арилметил або гетероарилметил пдроксамової кислоти, особливо активні для інгібування утворення чи фізіологічної дм ФПН при лікуванні пацієнта, який страждає на хворобливий стан, пов'язаний із фізіологічне шкідливим надлишком фактора пухлин 48262 ного некрозу (ФПН) Стисле викладення винаходу Цей винахід стосується нових сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей, но. ft* (І) Де Ri являє собою a) С4 12 алкіл b) С4 12 алкеніл c) С4 12 алкініл d) -(СН2)и-Сз 8 циклоалкіл є) -(СЬУи-арил f) -(СН2)і!-арил, заміщений Сі &, алкілом, Сі &, алкокси, гало, -NO2, -CF3, -CN, -N(Ci 4 алкіл)2 g) -(CH 2 ) h -reT або n) -(CH2)h-reT, заміщений Сі &, алкілом або гало, F?2 являє собою a) Сі 12 алкіл, b) Сі 12 алкіл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох гало, -CN, -NO 2 , -CF 3 , -N(R 3 ) 2 , -SR 3 l або ОН, c) Сг 12 алкеніл, d) C212 алкеніл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох гало, -CN, -NO 2 , -CF 3 , є) Сг 12 алкініл f) C212 алкініл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох гало, -CN, -NO 2 , або -CF 3 , д) -(CH2)h-C3 в циклоалкіл, n) -(CH2)h-C3s циклоалкіл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або гало, і)-(CH2)h-C 3 з циклоалкеніл, j) -(CH2)h-C3s циклоалкеніл, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або гало, к) -(СН2)і!-арил 1) -(СЬУи-арил, замішений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси, -CF 3 , -OH, -NO2 -CN, N(R 3 ) 2 , -SR3, -SO 2 (Ci4 алкокси), -С(= O)R 3 або NC(= O)R 3 , m) -(СН2)і!-арил, заміщений ВІД ОДНОГО ДО П'ЯТИ гало, п) -(СН2)и-гет, о) -(CH2)h-reT, заміщений ВІД ОДНОГО ДО ДВОХ С І 4 алкілами або гало, Р) -(-(CH 2 ) h -Q, q) -(CH2)h-Q, заміщений ВІД ОДНОГО ДО трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси, гало або фенілами, г) -(CH2) r X-R4, де ланцюг -(СНгУ може бути необов'язково заміщеним Сі &, алкілом або фенілом, які, в свою чергу можуть бути заміщені від одного до трьох гало чи сі 4 алкілами або s) -(CH2),-CHR5R6, R3 являє собою a) Н, b) Сі 4 алкіл, c) -(СН2)і!-феніл, або d) -(СН2)і!-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або гало, X являє собою a) -О-, b) -S(= О)з-, c) -NR 7 -, d) -S(= O) 2 NR 8 -, або є) -С(= О)-, R4 являє собою 10 a) Н, b) Сі 4 алкіл, c) -(СНгіиd) -(СНгіи-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси, гало, -NO2 чи CN, або є) -(СН 2 )и-гет R5 являє собою a) Сі 4 алкіл, або b) -C(= O)R 3 R6 являє собою a) -C(=O)R3l або b)-(CH 2 ) h C(=O)R 3 R7 являє собою a) Н, b) Сі 4 алкіл, c) -(СНгіи-феніл, d) -(СНгіи-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або гало, є) -С(= O)R3, f) -S(= O)2R3, або g) -C(= O)OR3 Rs являє собою a) C1 4 алкіл, b) -(СНгіи-феніл, або c) -(СНгіи-феніл, заміщений від одного до трьох Сі 4 алкілами, Сі &, алкокси або гало, арил являє собою монокарбоциклічну або дикарбоциклічну ароматичну групу, гет являє собою 5 - 10-членну ненасичену гетероциклічну групу, що має від одного до трьох атомів, вибраних з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, Q являє собою 5 - 10-членну насичену гетероциклічну групу, що має один або два атоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, h являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9 або 10, та j являє собою 0, 1 або 2 Сполуки даного винаходу інгібують різні ферменти з сімейства матричних металопротеїназ, в основному стромелізин та желатиназу і отже є корисними для лікування хвороб, пов'язаних з матричною металоендопротеїназою Детальне розкриття суті винаходу Вміст вуглецю в різних вуглеводневих групах спеціально в даному винаході позначили префіксом, який вказує на мінімальне і максимальне число атомів вуглецю у групі, тобто префікс С,,, вказує, що число атомів вуглецю являє собою ціле число "і" до цілого числа "j" включно Таким чином, Сі 4 алкіл стосується алкілу з одного до чотирьох атомів вуглецю включно, або метилу, етилу, пропілу, бутилу та їх ізомерних форм Вирази "С-і 4 алкіл", "С4 s алкіл", "Сі 12 алкіл" і "Сі is алкіл" стосуються алкільної групи, що має від одного до чотирьох, від чотирьох до восьми, від одного до дванадцяти або від одного до ВІСІМнадцати, ВІДПОВІДНО, атомів вуглецю, як таких наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил та їх ізомерні форми, при цьому алкільна група Ri більш прийнятне має від чотирьох до восьмих атомів вуглецю, а алкільна група R2 має від одного до восьмих атомів вуглецю 11 двійним зв'язком і яка має, ВІДПОВІДНО, ВІД ДВОХ ДО дванадцяти атомів вуглецю як таких наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, гептдієніл, октеніл, октадієніл, октатриеніл, ноненіл, ундеценіл, додеценіл та їх ізомерні форми, при цьому алкенільна група Ri більш прийнятне має від чотирьох до восьми атомів вуглецю і алкенільна група R2 має від двох до восьми атомів вуглецю Термін "Сг 12 алкініл" стосується алкінільної групи принаймні з одним потрійним зв'язком, яка має від двох до дванадцяти атомів вуглецю, як таких наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, октадмніл, октатриініл, НОНІНІЛ, НОНІДІІНІЛ та їх ізомерні форми, при цьому алкінільна група Ri має більш прийнятне від чотирьох до восьми атомів вуглецю, алкінільна група R2 має від двох до восьми атомів вуглецю Вираз "Сз 8 циклоалкіл" стосується циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю, таких як, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та їх ізомерних форм, при цьому циклоалкільна група більш прийнятне має від трьох до шести атомів вуглецю Вираз "Сз 8 циклоалкеніл" стосується циклоалкенілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю, таких як, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл та їх ізомерних форм, при цьому циклоалкенільна група більш прийнятне має від п'яти до шести атомів вуглецю Вирази "Сі 4 алкокси", "Сі є алкокси" і "Сі s алкокси" стосуються алкільної групи, що має від одного до чотирьох, від одного до шести або від одного до восьми, ВІДПОВІДНО, атомів вуглецю, зв'язаної з атомом кисню гідроксильної групи, такими, наприклад, є метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси або октилокси та їх ізомерні форми Вираз "арил" стосується монокарбоциклічної або дикарбоцик-лічної ароматичної групи, такої як, наприклад, феніл, нафтил, дифеніл Кожна з цих груп може ВІДПОВІДНО заміщатися Арил це в основному феніл або феніл, заміщений Сі &, алкілом, Сі 4 алкокси, фтором, хлором, бромом, -NO2, -CF3, N(Ci 4 алкіл)2, -С(= 0)R 3 або -NC(= 0)R 3 Вираз "гет" стосується 5 - 1 0 членної ненасиченої гетероциклічної групи, що має один чи більше атомів, вибраних з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, наприклад, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 3піразиніл, 2-ХІНОЛІЛ, 3-хшоліл, 1-ІЗОХІНОЛІЛ, 3ІЗОХІНОЛІЛ, 4-ІЗОХІНОЛІЛ, 2-хіназолшіл, 4-хіназолшіл, 2-хіноксалшіл, 1-фталазиніл, 2-імідазоліл, імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, ізоксазоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 2-тіазоліл, тіазоліл, 5-тіазоліл, 3-ізотіазол, 4-ізотіазол, 45245 ізотіазол, 2 2-ІНДОЛІЛ, 12 ТІЄНІЛ, 2-піроліл, 3-піроліл, 3-ізопіроліл, 4ізопіроліл, 5-ізопіроліл, 1-ІНДОЛІЛ, 1-шдазоліл, 2ІЗОІНДОЛІЛ, 1-пуриніл, 3-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, та 5-ізотіазоліл, більш прийнятне піридил, ХІНОЛІНІЛ, 48262 Вирази "С212 алкеніл" і "С4 s алкеніл" стосуються алкенільної групи принаймні з одним по 3-ІНДОЛІЛ, 3-шдазоліл, бензоксазоліл, 2-бензотіазоліл, 2-бензимідазоліл, 2-бензофураніл, 3-бензофураніл, бензоізотіазол, бензоізоксазол, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-ТІЄНІЛ, З піроліл, ТІЄНІЛ, тіазоліл або ІНДОЛІЛ Кожна з цих груп може заміщатись одним, двома Сі 4 алкілами, -NO2, атомами фтору, хлору або брому, ВІДПОВІДНО Вираз "Q" стосується 5 - 1 0 членної насиченої гетероциклічної групи, що має один чи два атоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки наприклад, піперидиніл, 2-, 3-, або 4піперидиніл, [1,4]піперазиніл, морфолініл, 2- або 3морфолініл, тюморфолініл, дюксоланіл, імідазолідиніл, [1,3]окса-тюланіл, [1,3]оксазолідиніл, піролідиніл, бутиролактоніл, бутиролактаміл, сукцинімідил, глутаримідил, валеролактаміл, 2,5-дюксо[1,4]піперазиніл, піразолідиніл, 3-оксопіразолідиніл, 2-оксо-імідазолідиніл, 2,4-дюксоімідазолідиніл, 2-оксо-[1,3]-оксазолідиніл, 2,5дюксо-[1,3]оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, 3-оксоізоксазолідиніл, [1,3]-тіазолідиніл, 2- або 4-оксо[1,3]-тіазолідиніл, більш прийнятне бутиролактаміл, сукцинімідил, глутаримідил, валеролактамил, 2,5-дюксо-[1,4]піперазиніл, 3-оксопіразолідиніл, 2оксо-імідазолідиніл, 2,4-дюксо-імідазолідиніл, 2оксо-[1,3]-оксазолідиніл, 2,5-дюксо-[1,3]оксазолідиніл, 3-оксо-ізоксазолідиніл, 2-або 4-оксо[1,3]-тіазолідиніл Вираз гало стосується фтору, хлору брому або йоду, але більш прийнятне фтору, хлору або брому Сполуки даного винаходу можна перетворити на їх солі, згідно з ВІДПОВІДНИМИ прийнятими способами Вираз "фармацевтичне прийнятні солі" стосується кислотно-адитивних солей, які придатні для введення сполук даного винаходу і включають пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропюнат, лактат, мезилат, малеат, малат, сук-цинат, тартрат, лимонну кислоту, 2-пдроксіетил сульфонат, фумарат тощо Ці солі можуть бути у пдратованій формі Деякі сполуки цього винаходу можуть утворювати солі металів, такі як солі натрію, калію, кальцію та магнію і вони охоплюються виразом "фармацевтичне прийнятні солі" Сполуки формули І даного винаходу містять хіральний центр, в а-положенні пдроксамових кислот, і тому існують два енантюмери або рацемічна суміш обох Цей винахід стосується обох енантюмерів, так само як і їх сумішей, що містять обидва ізомери Крім того, залежно від природи замісників, можуть бути представлені додаткові хіральні центри та ІНШІ ізомерні форми у будь-якій з R2 груп, і цей винахід охоплює всі можливі стереоізомери та геометричні форми в цій групі Ri більш прийнятне являє собою п-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, п-пентил, 3метилбутил, п-гексил, n-гептил, п-октил, феніл, 4метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4ізопропілфеніл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4фторфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-п-бутилоксифеніл, бензил, 4-фенілбензил, 2-, 3-, або 4-фторбензил, 2-, 3-, 4-хлорбензил, 2-, 3-, 4-бромбензил, 4 14 13 48262 етоксибензил Ще більш прийнятним Ri є п-бутил, (1) N-пдрокси 2-[(4n-пентил, п-гексил, n-гептил, п-оісгил, феніл, 4метоксибензолсульфоніл)метил]-3-фенілметилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4пропюнамід, хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-фторфеніл, 4(2) N-пдрокси 2-[бензолсульфоніл)метил]-3метоксифеніл, 4-бутоксифеніл, бензил, 4феніл-пропюнамід, фторбензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил і 4(3) N-пдрокси 2-[(бензолсульфоніл)метил]етоксибензил пропюнамід, R2 більш прийнятне являє собою метил, 1(4) N-riflpoKCH-2-[(4ціан-1-фенілметил, 2-ціаноетил, 2-фенілетил, 2метоксибензолсульфоніл)метил]-3-(4бром-2-фенілетил, 2-брометил, пропіл, ізопропіл, метоксибензолсульфоніл) -пропюнамід, 3-хлорпропіл, 3-бромпропіл, n-бутил, ізобутил, 3(5) N-riflpoKCH-2-[(4метилбутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, п-пентил, хлорбензолсульфоніл)метил]-3-(43-метилбутил, п-гексил, п-гептил, п-октил, пхлорбензолсульфоніл)-пропюнамід, гексадецил, n-октадецил, 2-пропеніл, 2-пропшіл, 3(6) N-riflpoKCH-2-[(4бутеніл, 4-пентеніл, 3-бутенініл, 4-пентеншіл, цикбромбензолсульфоніл)метил]-3-(4лопентил, циклогексил, циклогексил метил, 2бромбензолсульфоніл)-пропюнамід, циклогексилетил, 4-циклогексилбутил, диметила(7) ^пдрокси-2-[п-бутилсульфоніл)метил]-3міноетил, диметиламшопропіл, діетиламінопропіл, (п-бутилсульфоніл)-пропюнамід, феніламшометил, феніламшометил, феніл, 4(8) N-гlдpoкcи-2-[(n-oктилcyльфoнlл)мeтил]-3метилфеніл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4(п-октил-сульфоніл)-пропюнамід, фторфеніл, 4-трифторметилфеніл, 2(9) N-riflpoKCH-2-[(4метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-нітрофеніл, 4метилбензолсульфоніл)метил]-3-(4-метилетоксифеніл, бензил, 4-метилбензил, 2бензолсульфоніл)-пропюнамід, фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2(10) ^пдрокси-2-[(бензолсульфоніл)метил]-3хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2(бензолсульфоніл)-пропюнамід, бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, і 2(11) N-riflpoKCH-2-[(4метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 4метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4етоксибензил, 4-нітробензил, метил карбоніл, 1метоксибензолсульфоніл)-пентанамід, метил карбоніл метил, 2-фенілкарбонілетил, ізо(12) N-гlдpoкcи-2-[(n-oктилcyльфoнlл)мeтил]-3пропілкарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, (4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, 1,1-етоксикарбонілметил, 2,2-етоксикарбонілетил, (13) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -метилпдантош)]1,2-етоксикарбонілетил, 2-метокси-карбонілпропіл, 3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, 3-метоксикарбонілпропіл, 1-етоксикарбоніл метил, (14) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантоїн)]1-етоксикарбонілетил, феніл карбоніл, феніл кар3-4-(бутокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, бонілметил, піридилкарбонілметил, піридилметил, (15) N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 -бутилпдантоїн)]піридиле-тил, ХІНОЛІНІЛметил, піролілметил, індо3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюнамід, лілметил, ТІЄНІЛ, тіазоліл, тієнілметил, тієнілетил, (16) ^пдрокси-2-[метил-3-(5,5піперидинілметил, піперазинілме-тил, морфолінодиметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)метил, морфоліноетил, морфолінопропіл, тюморпропюнамід, фолінометил, тюморфолінопропіл, 4(17) (+)-N-riflpoKCH-2-[(nоктилсульфоніл)метил]-3-(4-метоксиметоксибензолсульфоніл метил, 3-(4бензолсульфоніл)-пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)амшопропіл, 3-(4метоксибензолсульфоніл)пропіл, 3-пдрокси, аміно, (18) (-)-N-riflpoKCH-2-[(n3-феноксипропіл, 2-фенілетилокси, (4октилсульфоніл)метил]-3-(4-метоксибутоксибензолсульфоніл)метил, метил-3-(1,5,5бензолсульфоніл)-пропюнамід, триметилпдантош), метил-3-(1-бутил-5,5(19) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 метил пдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)диметилпдантош), (4пропюнамід, метоксибензолсульфоніл)метил, (4хлорбензолсульфоніл)метил, (4(20) (-)-^пдрокси-2-[метил-3-(1 метил пдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)бромбензолсульфоніл)метил, (ппропюнамід, бутилсульфоніл) метил, (п-октилсульфоніл)метил, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіл, (4(21) (+)-^пдрокси-2-[метил-3-(1бутилпдантоін)]-3-(4-буток-сибензолсульфоніл)метилбензол-сульфоніл)метил, (бензолсульфопропюнамід, ніл)метил, метил-З-(і-метилпдантош), метил-3-(1бутилпдантош) і метил-3-(5,5-диметилпдантош) (22) (-)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 Ще більш прийнятним F2 ? є (4бутил пдантоін)]-3-(4-буток-сибензолсульфоніл)метоксибензолсульфоніл)метил, (4пропюнамід, хлорбензолсульфоніл)метил, (4(23) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 бутил пдантош)]-3-(4-меток-сибензолсульфоніл)бромбензолсульфоніл)метил, (ппропюнамід, бутилсульфоніл) метил, (п-октилсульфоніл)метил, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіл, (4(24) (-)-N-riflpoKCH-2-[MeTnn-3-(1 бутил пдантош)]-3-(4-меток-сибензолсульфоніл)метилбензолсульфоніл)метил, (бензолсульфопропюнамід, ніл)метил, метил-З-(і-метилпдантош), метил-3-(1бутилпдантош) і метил-3-(5,5-диметилпдантош) (25) (+)-N-riflpoKCH-2-[MeTHn-3-(5,5диметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)Особливо прийнятними сполуками даного випропюнамід або находу є такі 16 15 48262 тіолами веде до утворення сполук 11 Реакцію (26) (-)-І\І-пдрокси-2-[метил-3-(5,5можна здійснити шляхом кип'ятіння із зворотним диметилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)холодильником у відповідному розчиннику, такому пропюнамід як діоксан, з піперидином як каталізатором Див Сполуки даного винаходу можна синтезувати (Annelen, Vol 564, рр 7 - 78 (1949)) згідно з процесом, що його описано нижче Варіант цього способу показаний на Схемі III, На Схемі І R-i і F?2 являють собою групи, визнаде а-бромметилакрилові кислоти 12 реагують з чені раніше Заміщені малонатні ефіри 2 одержудвома молями ТІОЛІВ, утворюючи біс-сульфіди 13 ють або готовими, або готують з сполуки 1 у споОкислення отриманих сульфідів метахлорнадбенсоби, добре ВІДОМІ фахівцям у цій галузі зойною кислотою чи надлишком перекису водню Наприклад, реакція еноляту зі структурою 1 виклидає сполуку 7 на Схемі II і сполуку 14 на Схемі III, кається ВІДПОВІДНОЮ основою у відповідному розВІДПОВІДНО Інші стадії синтезу, що ведуть до спочиннику, з алкілувальним агентом R2-I (де І це лук 9 і 15, подібні процесам, показаним на Схемі І бром, хлор, тозилат, мезилат, епоксиди тощо) дає бажані заміщені малонатні ефіри 2 Див (Organic Схеми IV, V і VI описують способи, особливо Synthesis, Vol 1 р 250 (1954), Organic Synthesis, придатні для одержання сполук формули І, де груVol 3 p 495 (1955)) Сполуку 2, пдролизують до па R2 містить гетероатоми На Схемі IV замісник сполуки, що являє собою моноефір кислоти 3, реR4 має значення, як зазначалось раніше Група І в акцією з одним еквівалентом відповідної основи, сполуці 16 являє собою бром, хлор, тозилат, метакої як гідроксид лужного металу у відповідному зилат або епоксиди і може бути заміщена агентом розчиннику при температурі від 0°С до 30°С СпоR4-X-H, ВІДПОВІДНО до способів, добре відомих у луку 3, перетворюють на акрилові ефіри 4 в присуцій галузі (х може бути О, NR7, S тощо) Інші стадії тності формальдегіду і піперидину у відповідному синтезу, що ведуть до утворення сполуки 18, анарозчиннику, такому як піридин, етанол, діоксан при логічні до способів синтезу, що подані на Схемі І температурі дефлегмації В багатьох випадках На Схемі V ВІДПОВІДНО захищений цистеїн (Р у акрилові ефіри 4 є комерційне доступними Тюл(Нсполуці 19 являє собоюгрупу, що захищає) можна SR-i) додають до акрилового ефіру 4 при кімнатній перетворити на ВІДПОВІДНИЙ ТІОЛ 20 Після вилутемпературі, щоб отримати сульфідні ефіри 5 в чення захисної групи групу R7, визначену вище, присутності або каталітичної КІЛЬКОСТІ алкоксиду у можна приєднати до атому азоту, як показано на спиртовому розчиннику, або в присутності третинсполуці 23 Додаткові деталі способу, описаного на ного аміну в хлороформі Отримані сульфіди 5 Схемі V, обговорюються в Synthesis Communicaокисляють до сульфонів 6 окислювальним агенtion, Vol 16, No 5, p 565 (1986) Цей спосіб можна том, таким як метахлорнадбензойна кислота здійснити і з рацематом, і з окремим енантюме(МХНБК) у відповідному розчиннику, такому як ром Здійснюючи загальні методики, як описано метиленхлорид, або використовуючи перекис водвище, але виходячи з енантюмерно збагачених ню в оцтовій кислоті як розчиннику Ефіри можна ізомерів, можна одержувати бажаний окремий пдролізувати у способи, добре ВІДОМІ у ЦІЙ галузі, енантюмер, або R, або S такі як використання 6N НСІ і кип'ятіння із зворотНа Схемі VI сполука 12 спочатку реагує з одним холодильником впродовж 1 0 - 2 0 годин або ним еквівалентом тіолу або сульфінату у відповідвикористання йодтриметилсилану у хлороформі ному розчиннику, такому як толуол, у відсутності для одержання вільних кислот 7 Взаємодії кислот або в присутності відповідної основи, такої як біка7 з пдрохлоридами пдроксиламіну з утворенням рбонат натрію або триетиламш при температурі пдроксаматів можна досягнути кількома способадовкілля або температурі дефлегмації з одержанми, добре відомими фахівцям у цій галузі Наприням сполуки 25 або 26, ВІДПОВІДНО Перетворення клад, кислоти 7 можна активувати хлоретилфор25 на 26 здійснюють при 0°С з окислювачем, таким матом у сухому ТГФ чи іншому подібному як метахлорнадбензойна кислота у відповідному розчиннику, або карбодммід конденсувальним агерозчиннику, такому як метиленхлорид Щоб отринтом, таким як дихлоретан (EDC) з/або без пдромати проміжну сполуку 7, де група R2 може являти ксибензтріа-золу (НОВТ) у ДМФ (DMF) та метисобою -CH2XR4, -СНг-гет або -CH2-Q, проводять ленхлориді Третинний амін потрібен в обох реакцію проміжної сполуки 26 з аніоном або кон'ювипадках Подальша реакція активованого 7 з пдгатом кислоти W (де W являє собою групу, приєдроксиламіном дає бажані ПОХІДНІ пдроксамової нану через гетероатом, такий як атом кисню, азоту кислоти В іншому варіанті кислоти 7 можна конабо сірки) у розчиннику, такому як толуол чи димеденсувати, використовуючи ті самі реактиви, що тилформамід, в присутності або за відсутності осописані вище з бензил-захищеним пдрохлоридом новного каталізатора, такого як бікарбонат натрію пдроксиламіну та отримати при цьому захищені або триетиламш, більш прийнятне реакцію провопдроксамати 8 Сполуки 8 часто легше очищаютьдять при КИП'ЯТІННІ З дефлегмацією Інші стадії сися і можуть легко розщеплятись методом пдрогентезу, що ведуть до цільових пдроксамових пронолізу до вільних пдроксаматів, з використанням дуктів 9 аналогічні процесам, описаним на Схемі І паладієвого каталізатора в спиртових розчинниках Можна також використовувати ІНШІ захищені На доповнення до Схем IV, V і VI сполуки фопдроксиламіни, такі як третинний бутилпдроксирмули І, де група R2 містить гетероатоми, можна ламін, і обробляючи його трифтороцтовою кислоотримати згідно зі Схемою II, використовуючи для тою можна одержати вільний пдроксамат цього сполуку 12 У даному способі аДругий спосіб одержання сполук винаходу полягає у використанні готових акрилових кислот 10, як показано на Схемі II Обробка акрилових кислот бромметилакрилову кислоту 12 піддають взаємодії з одним еквівалентом аніону або кон'югату кислоти W з утворенням акрилових кислот 10, де група R2 може являти собою CH2-W, де W визначено 18 17 48262 вище Інші стадії синтезу, які ведуть до кінцевих ють колагеназу, сполуки або фармацевтичні компдроксамових продуктів 9, схожі з процесами, опипозиції з них застосовують орально, саними на Схемі II Коли W являє собою тіол або парентерально і/або місцеве в дозах, щоб забезтюлат, сірка, що міститься в F?2, може бути окислепечити концентрацію тобто концентрацію активноною до сульфоксиду або сульфону, приводячи, го компонента у крові пацієнта, яка буде ефективнаприклад, до несиметричних біс-сульфоніл гідроною, щоб інгібувати ці ферменти Взагалі, ксам атам ефективна КІЛЬКІСТЬ активного компонента становитиме приблизно від 0,1 до 100мг/кг Слід розуміХімічна взаємодія на Схемах І, II, IV і VI прохоти, що дози можуть варіювати залежно від пацієндить з використанням ахіральних або рацемічних та, міри деградації сполучної тканини, яку проміжних сполук, а чисті енантюмери цільових обробляють і особливостей сполук, що їх застосопродуктів можна одержати поділом проміжних вують Також треба розуміти, що застосовану спопродуктів 5 - 9 або 11, з використанням хіральної чатку дозу можна збільшити з перевищенням верхроматографії або класичних способів перетвохнього рівня для того, щоб швидко досягнути рень, таких як утворення хіральної солі проміжного бажаний рівень у крові, або первісну дозу можна продукту 7 знизити нижче оптимума, а щоденну дозу можна Фармацевтичні композиції даного винаходу поступово збільшувати у процесі лікування залежможна приготувати, об'єднуючи сполуки формули І но від ситуації При бажанні щоденну дозу можна даного винаходу з твердим чи рідким фармацевподілити на кілька доз, наприклад на два-чотири тичне прийнятним носієм і, можливо, з фармацевприйоми на день тичне прийнятними ад'ювантами та ексципієнтами, використовуючи для цього стандартні і узвичаєні методи Тверді форми композицій включають пудри, таблетки, гранули, що розсипаються, капсули та свічки Твердий носій являє собою, принаймні, одну речовину, яка також функціонує як розріджувач, ароматизувальна речовина, розчинник, змащувальна речовина, суспендувальний агент, зв'язувальна речовина, фактор дезинтеграцм таблеток і капсулю-вальний агент Інертні тверді носи включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозні матеріали, віск з низькою температурою плавлення, кокосове масло і таке інше РІДКІ форми включають розчини, суспензії та емульсії Наприклад, можна приготувати розчини сполук даного винаходу, розчинені у воді, системах водапропіленгліколь та вода-подіетиленгліколь, які, можливо, містять узвичаєні барвники, ароматизувальні агенти, стабілізатори та наповнювачі Фармацевтичну композицію одержують, використовуючи узвичаєні способи Бажано, щоб речовина була у дозованій в одиницях формі, що містить ефективну КІЛЬКІСТЬ активного компонента, тобто сполук формули І даного винаходу КІЛЬКІСТЬ активного компонента, тобто, сполук формули І згідно з цим винаходом у фармацевтичній композиції і в дозованій в одиницях формі можна широко змінювати або регулювати залежно від даного способу застосування, активності цієї сполуки і бажаної концентрації Як правило, КІЛЬКІСТЬ активного компонента коливається від 0,5% до 90% від ваги композиції При терапевтичному використанні для лікування пацієнта, який страждає на або є схильним до хвороб, пов'язаних з деградацією сполучної тканини або інгібуванням різних ферментів з сімейства матричних металопротеїназ, що включа Сполуки даного винаходу інгібують різні ферменти з сімейства матричних металопротеїназ, в основному стромелізин та желатиназу і, отже, корисні при лікуванні хвороб, пов'язаних з матричною металоендопротеїназою, таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, порушення остеогенезу, таке як остеопороз, метастаз пухлини (інвазія і зростання), перюдонтит, ГІНГІВІТ, виразка рогівки, шкірна виразка, виразка шлунку, та ІНШІ хвороби, пов'язані з деградацією сполучної тканини Такі хвороби і стани добре ВІДОМІ І легко діагностуються пересічним лікарем Фармацевтичні композиції для парентерального введення містять фармацевтичне підхожу КІЛЬКІСТЬ сполук формули 1 у вигляді розчинної солі (кислотно-адитивної або основної солі), розчиненої у фармацевтичне підхожому рідкому носи, такому як, наприклад, вода для ІН'ЄКЦІЙ І ВІДПОВІДНИМ чином забуферений ІЗОТОНІЧНИЙ розчин з рН близько 3,5 - 6 ПІДХОЖІ буферні суміші включають, наприклад, тринатрій ортофосфат, натрій бікарбонат, натрій цитрат, N-метилглюкамш, І_(+)-лізин і І_(+)-арпнш Сполуки, що відповідають формулі 1, як правило розчиняють у ноем у КІЛЬКОСТІ, достатній для того, щоб забезпечити фармацевтичне придатну концентрацію для ІН'ЄКЦІЙ В межах від 1мг/мл до приблизно 400мг/мл Кінцева рідка фармацевтична композиція застосовується таким чином, щоб отримати зазначену вище дозу, що ефективно інгібує Сполуки формули І згідно з даним винаходом більш прийнятне застосовувати орально у рідкій і твердій дозованій формах Сполуки даного винаходу і способи їх одержання будуть краще зрозумілі через запропоновані приклади, які треба сприймати як ілюстрацію, а не як на обмеження обсягу винаходу 19 48262 Приклад З Одержання N-гідрокси 20 2-|(4-метоксибензолсульфоніл)метнл]-3 фе піл протона ініду Стадія 1 Одержання мояоетилового ефіру Діетиловий ефір бензил малонової кислоти (10г, 40ммол) у 25мл етанолу охолоджують до 0°С Гідроксид калію (2,5г, 40ммол), розчинений в 25мл етанолу додають краплями протягом 50 хвилин Охолоджувальну баню вилучають, а суміш перемішують протягом ще однієї години Об'єм розчинника зменшують, упарюючи під вакуумом, а решту розчину виливають у водний розчин бікарбонату натрію та екстрагують ДВІЧІ етилацетатом Водну фазу підкислюють водною 10% НСІ та екстрагують ДВІЧІ етилацетатом Органічну фазу висушують сольовою екстракцією, відфільтровують від безводного сульфату натрію та концентрують під вакуумом, одержуючи 8,08г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла Стадія 2 Одержання етилового ефіру 2бензил-2-пропеновоі кислоти Моноетиловий ефір бензилмалонової кислоти (8,0г, Збммол), 7мл піридину, 0,36мл (З.бммол) піперидину і 1,06г (35ммол) параформальдегіду піддають кип'ятінню ІЗ зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 1,5 годин на масляній бані при 130°С Після охолодження протягом 0,5 години суміш поділяють між ЮОмл води і ЮОмл гексану Органічну фазу промивають водною 10% НСІ, водою, 1М бікарбонатом натрію і розсолом, її висушують над безводним сульфатом натрію під вакуумом, одержуючи 5,8г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла Стадія 3 Одержання етилового ефіру 2-[(4метохсифенілтю)метил]-3-фенілпропеновоі кислоти 4-метоксибензтюл (0,6мл, 4,7ммол) в 1 мл етанолу охолоджують на крижаній бані з перемішуванням Додають 0,13мл (0,34ммол) етанольного розчину етоксиду натрію Після 15 хвилин додають краплями протягом 2 хвилин 1,0г (5,3ммол) етилового ефіру 2-бензил-2-пропеновоі кислоти в 1мл етанолу Крижану баню вилучають, а реакційну суміш продовжують перемішувати протягом 17 годин Суміш упарюють під вакуумом і поділяють між етилацетатом і водною 5% НСІ Потім органічну фазу концентрують та хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю гексан ацетон (98 2) При цьому одержують 1,04г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла б&іЗШмалоновоХ кисло Стадія 4 Одержання етилового ефіру 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3фенілпропюнової кислоти До розчину етилового ефіру 2-[(4метоксифенілтю)метил]-3-фенілпропюновоі кислоти (1,51 г, 4,6ммол) в 50мл метиленхлориду, охолодженому на крижаній бані, додають 2,17г (Юммол) твердого МХНБК порціями протягом 5 хвилин Охолоджувальну баню прибирають, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі Суспензію фільтрують, і твердий осад промивають метиленхлоридом Органічний розчин екстрагують трьома порціями 1М бікарбонату натрію, висушують екстракцією розсолом, відфільтровують від безводного сульфату натрію та концентрують Хроматографія на силікагелі з елююванням сумішшю метиленхлорид ацетон (99 1) дає змогу отримати 1,31г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла Стадія 5 Одержання 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3фенілпропюнової кислоти Суміш 0,56г (1,5ммол) етилового ефіру 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил)-3фенілпропюнової кислоти і 8мл 6N НСІ нагрівають при 115°С протягом 17 годин Суміш переносять в ЮОмл крижаної води і екстрагують двома порціями етилацетату Органічну фазу екстрагують 50мл порціями водного 5% бікарбонату натрію Розчин бікарбонату виливають на лід та підкислюють концентрованою НСІ Підкислену водну суміш екстрагують трьома 50мл порціями етилацетату, і об'єднані органічні екстракти концентрують під вакуумом з виходом 0,45г названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої маси Стадія 6 Одержання І\І-бензилокси-2-[(4 метоксибензолсульфоніл)-метил]-3-феніл-пропюнаміду Розчин 2-[(4-метоксибензолсульфоніл)метил]3-фенілпропю-новоі кислоти (1,05г, 3,14ммол) і 0,69мл (б.Зммол) NMM в сухому ТГФ охолоджують в атмосфері азоту на крижаній бані Додають краплями протягом 5 хвилин етилхлорформат (0,33мл 3,5ммол) в 7мл ТГФ Суспензію перемішують при 0°С протягом 10 хвилин, після чого в неї вводять кількома порціями тістоподібний 0бензилпдроксиламш пдрохлорид (0,64г, 4ммол) і NMM (0,44мл, 4ммол) в 7мл ТГФ Суміш перемі 21 22 етанолу Додають туди 0,36г гідроксиду паладію на вугіллі (каталізатор Перл мана) і суспензію, приміщують у струшувальний апарат за тиску водню 15 psi (103,4кПа) на 2 години 25 хвилин Каталізатор відфільтровують, промивають етанолом і етанольний розчин концентрують під вакуумом, щоб виділити після упарювання метиленхлориду 0,875г названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,6, 8,8, 7,67, 7,17 - 7,22, 7,03 - 7,1, 3,85, 3,55, 3,02, 2,76 - 2,79, 2,62, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 168,7, 164,1, 138,5, 131,3, 130,7, 129,7, 129,1, 127,3, 115,4, 56,5, 38,3, 37,3, МС (ЕУ) m/z 349, 317, 288, 214, 171, 155, 145, 117, 107, 91 48262 шують 10 хвилині залишають на ніч при 10°С Суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 0,5 години, і потім поділяють між етилацетатом і водною 10% НСІ Органічну фазу промивають водою, трьома порціями 1М бікарбонату натрію і розсолом Потім сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують та хроматографують на силікагелі, елююючи 40% - 50% етилацетатом у гексані Вихід становить 1,26г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла Стадія 7 Одержання І\І-пдроксж-2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]3-фенілпропюнаміду І\І-бензилокси-2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3-фенілпропюнамід (1,25г, 2,85ммол) розчиняють в 45мл Приклад 2 Одержання ^гідрокси-2-[(бе№олсульфоніл)метші)-3-феніі-пр< піонаміду. Додержуючись методики, описаної в Прикладі 1 (стадії 3 - 7) та припускаючи непринципіальні варіації у ній, але виходячи з тюфенолу на стадії З, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,6, 8,8, 7,73, 7,58, 7,17, 7,02, 3,60, 3,07, 2,81 - 2,7, 2,65-2,60, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 168,2, 139,4, 138,1, 134,3, 129,9, 129,3, 128,8, 128,0, 126,9, 60,2, 55,8, 38,4, ІЧ (mull) см ' 3346, 2925, 1633, 1525, 1450, 1284, 1139, МС (ЕУ) m/z 319, 287, 184, 164, 145, 125, 117, 91 Елементний аналіз для C16H17NO4S розраховано С, 60,17, Н, 5,36, N, 4,39, S, 10,04 , знайдено С, 60,04, Н, 5,46, N, 4,28, S, 9,88 Приклад З ІЧ-идрокси-2- [ (бензолсульфоніл) метил] -пропіоваміду. Стадія 1 Приготування 2- [ (бензолсульфоніл) метил J -пропіоновоХ кислоти. До 1ммол 2-[(бєнзолтю)мєтил-пропюновоі кислоти в Юмл метиленхлориду, охолодженого на крижаній бані, додають 0,5г (2,3ммол) твердої МХНБК кількома порціями Реакційну суміш перемішують 6 годин при кімнатній температурі і залишають на ніч в холодильнику Суспензію фільтрують, а фільтрат концентрують та хроматографують на силікагелі, елююючи спочатку 25% етилацетатом і 0,5% оцтовою кислотою у гексані, а після цього 50% етилацетатом і 0,5% оцтовою кислотою у гексан Після упарювання розчинників одержували 0,225г названої у заголовку сполуки у вигляді твердої білої маси Стадія 2 Одержання N-пдрокси2[(бендолсульфоніл)метил]-пропюнаміду Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 1 (стадії 6 - 7) і допускаючи непринципіальні варіації у ній, але виходячи з 2[(бензолсульфоніл)метил]-пропюновоі кислоти на стадії 6, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,6, 8,8, 7,87, 7,74, 7,64, 48262 23 3,53, 3,27, 2,58, 1,05 13 С ЯМР (ДМСО) 5 170,0, 139,8, 134,4, 129,9, 128,0, 57,6, 32,3, 19,0, Приклад 4 Одержання 24 МС (ЕУ) m/z 243, 211, 141, 125, 77 N-гідрокси-2- [ (4-метоксибензолсульфоніл) метил] -S ( 4 -метокенбензолсульфоніл) -пропіонаміду* CHjO. *S=0O осн. Стадія 1 Одержання 2-(4-метоксибен&олт±ометил)-З- (4-мєтокси б&нзолтіо)-пропіонової кислоти До перемішуваної суміші 2бромметилакрилової кислоти (10г, бОммол) в 125мл толуолу при кімнатній температурі додають бікарбонат натрію (15г, 180ммол) і 4метоксибензолтюл (16,5мл, 140ммол), та одержану суміш піддають дефлегмації протягом ночі Суміш поділяють між водним бікарбонатом натрію і етилацетатом, водну фазу підкислюють до рН 2 концентрованою соляною кислотою і екстрагують етилацетатом Об'єднані органічні екстракти концентрують під вакуумом, при цьому одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 12,1, 7,25, 6,85, 3,74, 3,05, 2,50, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 174,60, 159,59, 134,05, 125,57, 115,66, 55,93, 55,63, 45,38, 36,93 Стадія 2 Одержання 2-(4метоксибендолсульфонілметил)- 3-(4метоксибендолсульфоніл)-пропюновоі кислоти Перемішувану суміш 2-(4метоксифенілтюметил)-3-(4-метоксифенілтю)пропюнової кислоти (18,5г, 5ммол) у метиленхлориді (250мл) охолоджують на бані з сухого льоду в ацетоні і додають невеликими порціями т хлорнадбензойну кислоту (МХНБК) (54,5г у 213ммол) протягом приблизно ЗО хвилин Після перемішування при кімнатній температурі протягом двох днів і витримування додатково ще один день суміш фільтрують під вакуумом крізь силікагель 60 (230 - 400меш) і фільтрат елююють спочатку хлороформом, а потім сумішшю хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (89 10 1) Фільтрат концентрують і розтирають з гексаном, щоб отримати сполуку у вигляді твердої білої маси Тпл 174-5°С МС (FAB) (бомбардування швидкими атомами) m/z 430, 429, 239, 171, 109, 107, 103, 89, 61, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,66, 7,12, 3,86, 3,57, 2,69, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 171,57, 163,97, 130,61, 130,12, 115,13, 56,28, 55,84, 30,04, Стадія 3 Одержання І\І-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфонілметил)-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду Протягом ночі перемішують суміш 2-(4метоксибензолсульфонілметил)-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,0г, 12ммол) в тетрапдрофурані (ЗОмл) пдрохлориду 1-(3-диметиламшопропіл)-3-етилкарбодиміду (4,3г, 23ммол), пдрохлориду бензилпдроксидамшу (2,3г, 14ммол) і дистильовану воду (ЗОмл) Суміш фільтрують, одержують білий осад, який розчиняють у хлороформі (200мл) і знову фільтрують Фільтрат екстрагують розсолом (ЮОмл), органічну фазу концентрують під вакуумом, одержують Nбензилокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід (2,24г, 36%) Акрвісний фільтрат від нічної реакції переносять в етилацетат і екстрагують 10% соляною кислотою, водою, водним бікарбонатом натрію і розсолом, концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси Т пл 151 °С (розкл ) 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 11,5, 7,70, 7,37, 7,13, 4,69, 3,86, 3,50, 2,80, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 166,68, 164,31, 136,72, 130,96, 130,93, 129,65, 129,09, 115,51, 77,56, 56,65, 56,34, 55,72, 34,00 Стадія 4 Одержання І\І-пдрокси-2-(4метоксибензолсульфонілметил)-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду Суспензію І\І-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфонілметил)-3-(4 25 Приклад 5 Одержання 26 твердої білої маси Тпл 173-4, 5°С ІЧ (mull) 3292, 1640, 1597, 1579, 1500, 1320, 1313, 1304, 1294, 1282, 1266, 1145, 1089, 1023, 838 см 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 8,9, 7,69, 7,12, 3,87, 3,48 2,82, ІЗ С ЯМР (ДМСО) 5 166,13, 163,93, 130,55, 130,20, 115,15, 55,24, 55,97, 33,47 48262 метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду (5,0г, 9,4ммол), каталізатора Перлмана (0,9г) і етилового спирту (50мл) струшують при тиску водню 20 psi при кімнатній температурі протягом ночі Реакційну суміш фільтрують крізь броунмілерит AlCaFeOs, а розчинні осади розчиняють за допомогою метилового спирту, а потім суміші хлороформ/метиловий спирт (9 1) Об'єднані фільтрати концентрують під вакуумом, щоб отримати Мпдрокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнамід у вигляді ^гідрокси-2-[(4-хлорбен»олсульфоніл)метил]-3-(4 хлорбензолсульфоніл ) -пропіонаміду. Стадія 1 Одержання 2-(4хлорбензолсульфонілметил)-3-(4хлорбензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 4 (стадії 1 і 2), і допускаючи непринципіальні варіації у ній, але починаючи з 4хлортюфенолу на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси Т пл 197°С (розкл ) 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,77, 7,67, 3,74, 3,54, 2,58, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 171,24, 139,38, 138,34, 130,26, 129,91, 56,66, 37,59 Стадія 2 Одержання І\І-пдрокси-2-[(4хлорбензолсульфоніл)метил]-3-(4хлорбензолсульфоніл)-пропюнаміду Суміш 2-(4-хлорбензолсульфонілметил)-3-(4хлорбензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (0,52г, 1,1ммол), гідрату 1-пдроксибензотриазолу (0,16г, 1,2ммол), пдрохлориду і-(З-диметиламшопропіл)3-етилкарбодммід (0,25г, 1,3ммол)та пдрохлориду пдроксиламіну (0,083г, 1,2ммол) перемішують на крижаній бані протягом 20 хвилин і потім додають 4-метилморфолш (0,28мл, 2,5ммол) в диметилформаміді (Юмл) Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш поділяють між етилацетатом і водною 10% соляною кислотою Потім органічну фазу екстрагують водною кислотою, водним бікарбонатом натрію, розсолом, висушують над безводним сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Концентрат хроматографують на силікагелі (230 - 400меш) з хлороформ/ацетон/оцтовою кислотою (79/20/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу в заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси Тпл 196-7,5°С, МС (FAB) m/z 452, 439, 437, 278, 243, 161, 159, 111, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,8, 8,93, 7,78, 7,70, 3,59, 2,77, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 165,72, 140,09, 138,08, 130,66, 130,48, 56,01, 33,67 27 Приклад 6 Одержання 48262 28 N-гідрокси-2-[ (4-бромбензолсульфоніл) метил] -З- (4 бромбенз«лсульфоніл)-пропіонаміду. 43, 41, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 8,96, 7,85, 7,70 3,61, 2,79, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 165,75, 138,55, 133,42, 130,67, 129,25, 56,01, 33,65 Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 5 (стадії 1 і 2) і допускаючи непринципіальні варіації у ній, але виходячи з 4бромтюфенолу на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси Т пл 187°С (розкл ) МС (FAB) m/z 469, 421, 291, 245, 71, 69, 57, 55, Приклад 7 Одержання їЧ-гідроксн-2- [ (п-бутилсульфоніл) метил] -3- (п-бутші сульфоніл) чіропіонлміду. 0 ї Стадія 1 Одержання етилового ефіру 2-[(п-бутилтіо)метил]-3-(пбутилтіо)-лропіонової кислоти Суміш етилового ефіру 4-бромметилакриловоі кислоти (1,0г, бммол), п-бутилтюлу (1,4мл, ІЗммол), карбонату калію (1,7г, ІЗммол) в абсолютному етиловому спирті (25мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі Суміш переносять в етилацетат, екстрагують водною 10% соляною кислотою і концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 4,07, 2,72, 2,47, 1,47, 1,36, 1,18, 0,86, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 173,08, 60,65, 46,36, 32,89, 31,61, 21,72, 14,52, 13,90 Стадія 2 Одержання етилового ефіру 2-[(пбутисульфоніл)метил]-3-(п-бутилсульфоніл)пропюнової кислоти Після охолоджування до перемішуваної суміші етилового ефіру 2-[(п-бутилтю)метил]-3-(п бутилтю)-пропюновоі кислоти (1,0г, 3,4ммол) у метиленхлориді (ЗОмл) додають тхлорнадбензойну кислоту (3,0г, 14ммол) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі Суміш фільтрують і фільтрат концентрують під вакуумом, щоб отримати етиловий ефір 2-[(п(бутилсульфоніл)метил]-3-(п-бутилсульфоніл)пропюнової кислоти у вигляді прозорого безбарвного масла 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 4,10, 3,51, 3,38, 3,14, 1,63, 1,39 1,18, 0,85, ІЗ С ЯМР (ДМСО) 5 170,99, 61,79, 52,82, 52,53, 34,20, 23,72, 21,40, 14,22, 13,89, Стадія 3 Одержання 2-[(пбутилсульфоніл)метил]- З-(п-бутилсульфоніл)пропюнової кислоти Суміш етилового ефіру 2-[(пбутилсульфоніл)метил]-3-(п-бутилсульфоніл)пропюнової кислоти (1,0г, З.Оммол) в 6Н соляній 30 29 48262 кислоті (20мл) піддають дефлегмації протягом пропіонаміду ночі Суміш переносять в дистильовану воду та Додержуючись загальної методики, описаної в екстрагують етилацетатом Об'єднані органічні Прикладі 4 (стадії 3 і 4) і допускаючи непринципіаекстракти концентрують під вакуумом, щоб отрильні варіації у ній, але виходячи з 2-[пмати названу у заголовку сполуку у вигляді прозобутилсульфоніл)метил]-3-(п-бутилсульфоніл)рого безбарвного масла пропюнової кислоти на стадії 3, одержують назва1 Н ЯМР (ДМСО) 5 3,50, 3,30, 3,14, 1,62, 1,37, ну у заголовку сполуку у вигляді твердої білої ма0,87, си 1 13 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 9,0, 3,37, 3,15, 3,09, С ЯМР (ДМСО) 5 172,33, 52,88, 52,48, 34,49, 1,63, 1,38, 0,88, 23,75, 21,41, 13,88 13 Стадія 4 Одержання І\І-пдрокси-2-[(пС ЯМР (ДМСО) 5 166,52, 52,93, 52,55, 32,58, бутилсульфоніл)метил]-3-(п-бутилсульфоніл)23,73, 21,43, 13,90, Приклад 8 Одержання N-riдpoкcи-2-[(n-oктилcyльфoнiл)м«тил]-3-(n-oктllл сульфоніл) -пропіонаміду. Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 7 (стадії від 1 до 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з поктилтюлу на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 9,05, 3,40, 3,08, 1,61, Приклад 9 Одержання 1,32, 1,23, 0,84, МС (FAB) m/z 456, 440, 245, 133, 71, 69, 57, 55, 43, 41, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 166,53, 52,92, 55,77, 32,60, 31,64, 28,90, 28,87, 28,14, 22,51, 21,71, 14,40, ^гідрокси-2-[(4-метнлбензшісульфоніл)метил]-3-(4 мєтилбенздлсульфоніл) -пропіонаміду. NH-OH Стадія 1 Одержання 2-[ (4-метилбен£олсульфон1л)неткл]-3-(4 мевклбевзолсульфоніл)-пропхонової Суміш 2-бромметилакриловоі кислоти (2,0г, 12ммол), р-толуолсульфінової кислоти, у вигляді моногідрату натрієвої солі (6,4г, 27ммол) і бікарбонат натрію (1,0г, 12ммол) у толуолі (50мл) піддають дефлегмації протягом ночі Суміш переносять кислоти. в етилацетат і екстрагують водною 10% соляною кислотою Органічну фазу концентрують під вакуумом і розтирають на порошок з гексаном, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 48262 32 31 протягом ночі при кімнатній температурі суміш Н ЯМР (ДМСО) 5 7,66, 7,41, 3,47, 2,82, 2,69, 13 переносять в етилацетат і екстрагують водною С ЯМР (ДМСО) 5 171,46, 145,33, 135,72, 10% соляною кислотою, дистильованою водою, 130,44, 128,29, 55,47, 36,15, 21,60, водним бікарбонатом натрію, розсолом і висушуСтадія 2 Одержання І\І-пдрокси-2-[(4ють над безводним сульфатом натрію Органічну метилбензолсульфоніл)метил]-3-(4фазу концентрують під вакуумом і розтирають на метилбендолсульфоніл)-пропюяаміду порошок з гексаном, щоб отримати названу у заДо N-метилпіролідину (20мл), охолодженого головку сполуку у вигляді білої твердої маси на крижаній бані, додають 2-[(41 метилбензолсульфонІл)метил]-3-(4Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 8,9, 7,62, 7,41, 3,47, метилбензолсульфоніл)-пропюнову кислоту (4,4г, 2,82, 2,42, 13 11ммол), пдрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3С ЯМР (ДМСО) 5 165,94, 145,12, 136,19, етилкарбодмміду (4,2г, 22ммол) і пдрохлорид пд130,42, 128,37, 55,87, 33,34, 21,61 роксиламшу (1,5г, 22ммол) Після перемішування 1 Приклад 10 Одержання N-riдpoкcи-2-[(бeнзaлcyльфoIIІл)мeтил]-3-(бeшoлcy л ьфоніл )-пропіонаміду. Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 9 і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але починаючи з натрієвої солі бензолсульфінової кислоти, (2,5г, 15ммол) на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси Знайдено С, 50,06, Н, 4,56, N, 3,7, S, 16,44, Приклад 11 Одержання МС (FAB) m/z 386, 385, 384, 383, 351, 279, 242, 209, 149, 125, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 8,9, 7,75, 7,66, 3,53, 2,86, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 165,83, 139,03, 134,62, 130,02, 128,21, 55,77, 33,19 К-гідрокси-2-[(4-метоксибензолсульфоніл)метил]-5 (4-метоксибеизолсульфоніл) -пентанаміду. СНдО, осн, Стадія 1 Одержання діетилового ефіру 3пропілмалояовоі кяслотя. До перемішуваної суміші діетилового ефіру 3хлорпропілма-лонової кислоти (2,1г, 8,6ммол) в диметилформаміді (20мл) додають 4метоксибензолтюл (1,2мл, 9,5ммол) у диметилформаміді (20мл) і бікарбонат натрію (0,72г, 8,6ммол) Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною 10% соляною кислотою, дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію, розсолом і потім концентрують під вакуумом Концентрат розтирають на порошок з гексаном, екстрагують дистильованою водою, концент 48262 34 33 1 рують під вакуумом і хроматографують на силікаН ЯМР (ДМСО) 5 7,79, 7,15, 6,05, 5,59, 4,09, гелі, використовуючи суміш метиленхлориду і гек3,84, 3,21, 2,29, 1,67, 1,16, 13 сану (9 1), щоб отримати названу у заголовку С ЯМР (ДМСО) 5 166,80, 164,05, 139,74, сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла 131,30, 130,78, 126,72, 115,44, 61,17, 56,61, 55,23, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,29, 6,89, 4,08, 3,73, 3,45, 30,45, 22,33, 14,80 2,83, 1,85, 1,49, 1,14, Стадія 5 Одержання етилового ефіру 2-[(413 С ЯМР (ДМСО) 5 169,66, 159,19, 133,05, метоксибензолтю)метил]-5-(4126,51, 115,52, 61,66, 55,99, 51,48, 34,65, 28,00, метоксибензолсульфоніл,)- пентанової кислоти 27,01, 14,70 До перемішуваної суміші 4-метоксифенілтюлу (0,30мл, 2,2ммол) в абсолютному етиловому спирСтадія 2 Одержання діетилового ефіру 3-(4ті (1мл), охолодженої на крижаній бані, додають метоксибензолсульфоніл)-пропілмалоновоі кислорозчин етоксиду натрію (0,2мл, 0,22ммол), а через ти 15 хвилин етиловий ефір 2-[(4Перемішувану суміш діетилового ефіру 3-(4метоксибензолсульфоніл)пропіл]-2-пропеновоі метоксибензолтю)-пропілмалоновоі кислоти (2,4г, кислоти (0,70г, 2,2ммол) в абсолютному етилово7,0ммол) у хлороформі (150мл) охолоджують і му спирті (2мл) Після перемішування протягом додають невеликими порціями тночі при температурі довкілля суміш переносять в хлорнадбензойну кислоту (3,3г, 15ммол) Після етилацетат і екстрагують водною 10% соляною перемішування протягом ночі при кімнатній темпекислотою, дистильованою водою, водним бікарборатурі суміш переносять в хлороформ/метиловий натом натрію, розсолом, висушують над безводспирт (9/1) і екстрагують водним бікарбонатом ним сульфатом натрію і концентрують під вакуунатрію, розсолом та концентрують під вакуумом мом Концентрат розтирають на порошок з Концентрат хроматографують на силікагелі, викогексаном, відфільтровану тверду речовину екстраристовуючи хлороформ/метиловий спирт гують хлороформом і концентрують під вакуумом, (99,5/0,5), і елюат концентрують під вакуумом, щоб щоб отримати названу у заголовку сполуку у виотримати названу у заголовку сполуку у вигляді гляді білої твердої маси прозорого безбарвного масла 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,77, 7,14, 4,06, 3,84, 3,49, 3,26, 1,79, 1,51, 1,11, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 169,16, 163,67, 130,92, 115,04, 61,36, 56,23, 54,84, 50,90, 27,03, 20,69, 14,32 Стадія 3 Одержання моноетилового ефіру 3(4-метоксибензолсульфоніл)-пропілмалоновоі кислоти До перемішуваної суміші діетилового ефіру 3(4-метоксибен-золсульфоніл)-пропілмалоновоі кислоти (2,0г, 5,4ммол) в абсолютному етиловому спирті (50мл) додають гідроксид калію (0,41г, 5,9ммол) в абсолютному етиловому спирті Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш поділяють між хлороформ/метиловим спиртом і водним гідроксидом натрію Водну фазу підкислюють концентрованою соляною кислотою, екстрагують хлороформ/метиловим спиртом (9/1), і органічні екстракти концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,18, 7,15, 4,06, 3,85, 3,36, 3,27 1,80, 1,54, 1,13, ІЗ С ЯМР (ДМСО) 5 170,97, 169,99, 164,03, 131,32, 130, 73, 61,54, 56,60, 55,33, 51,57, 27,53, 21,17, 14,73 Стадія 4 Одержання етилового ефіру 2-[(4метоксибензолсульфоніл)пропіл)-2-пропеновоі кислоти Суміш моноетилового ефіру 3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропілмалоновоі кислоти (1,1г, 3,2ммол), параформальдегіду (0,11 г, 3,5ммол), піперидину (0,03мл, 0,32ммол), і піридину (20мл) піддають дефлегмації протягом трьох годин Суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною 10% соляною кислотою, дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію, розсолом та органічну фазу концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,76, 7,31, 7, 14, 6,86, 3,96, 3,83, 3,72, 3,16, 2,90, 1,58, 1,44, 1,08, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 173,70, 163,70, 159, 18, 133,49, 130,87, 125,42, 115,23, 115,04, 60,56, 56,23, 55,66, 55,00, 45,05, 37,08, 29,88, 20,81, 14,48 Стадія 6 Одержання етилового ефіру 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4метоксибензолсульфоніл)-пентановоі кислоти До перемішуваної суміші етилового ефіру 2[(4-метоксифенілтю)метил]-5-(4метоксибензолсульфоніл)-пентановоі кислоти (0,8г, 1,8ммол) у хлороформі (50мл), охолодженої на крижаній бані, додають т-хлорнадбензойну кислоту (0,81г, 3,7ммол) Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш переносять в етиліацетат, який екстрагують водним бікарбонатом натрію і розсолом Органічну фазу концентрують під вакуумом, розтирають на порошок з гексаном, відфільтровану тверду речовину розчиняють у хлороформі Хлороформну суміш потім екстрагують водним бікарбонатом натрію і розсолом, а органічну фазу концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,75, 7,15, 3,89, 3,85, 3,50, 3,39, 3,16, 2,59, 1,57, 1,42, 1,57, 1,41, 1,08, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 172,94, 164,27, 164,06, 131,21, 130,95, 130,73, 115,46, 61,37, 57,29, 56,66, 56,62, 55,17, 30,78, 20,81, 14,65 Стадія 7 Одержання 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4метоксибензолсульфоніл)пантановоі кислоти Суміш етилового ефіру 2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4метоксибензолсульфоніл) пентанової кислоти (0,70г, 1,4ммол) в 6Н соляній кислоті (20мл) піддають дефлегмації протягом ночі Суміш переносять в етилацетат, який екстрагують водним бікарбонатом натрію Об'єднаний водний екстракт підкислюють концентрованою соляною кислотою і 36 35 48262 екстрагують етилацетатом Отриманий органічний 3,84, 3,78, 3,50, 3,22, 3,10, 2,39, 1,48, 1,35 екстракт концентрують під вакуумом з утворенням Стадія 9 Одержання І\І-пдрокси-2-[(4названої у заголовку сполуки у вигляді білої тверметоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4дої маси метоксибензолсульфоніл)-пентанаміду 1 Суміш І\І-бензилокси-2-[(4Н ЯМР (ДМСО) 5 12,5, 7,77, 7,14, 3,85, 3,50, 3,32, 3,16, 2,49, 1,57, 1,45, метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(413 метоксибензолсульфоніл)-пентанаміду (0,3г, С ЯМР (ДМСО) 5 174,41, 164,20, 164,03, 0,5ммол), каталізатора Перлмана (0,11г) і абсолю131,29, 131,17, 130,90, 130,67, 115,45, 80,03, 57,24, тного етилового спирту струшують під тиском вод56,62, 55,28, 30,68, 20,73 ню (15 psi) протягом ночі при кімнатній температуСтадія 8 Одержання І\І-бензилскси-2-[(4рі Суміш фільтрують і фільтрат концентрують під метоксибензолсульфоніл)метил]-5-(4вакуумом Концентрат хром ато графу ють на силіметоксибензолсульфоніл)- пентанаміду кагелі, використовуючи суміш хлороСуміш 2-[(4-метоксибензолсульфоніл)метил]форм/етилацетат/метиловий спирт/оцтова кислота 5-(4-метоксибен-золсульфоніл)-пентановоі кисло(50/40/10/1) і елюат концентрують під вакуумом, ти (0,5г, 1,1ммол) пдрохлорид бензилпдроксилащоб отримати названу у заголовку сполуку у виміну (0,21 г, 1,3ммол), пдрохлорид 1 -(3гляді білої твердої маси диметиламшопропіл)-3-етилкарбодиміду (0,42г, 2,2ммол) та тетрапдрофуран/вода (1/1, Юмл) пеІЧ (mull) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, ремішують при температурі довкілля протягом 1263, 1141, 1089, 1024, 837, см 1 ночі Суміш переносять в етилацетат, який екстраМС (FAB) m/z 473, 472, 391, 371, 149, 129, 71, гують водною 10% соляною кислотою, дистильо57, 55, 43, ваною водою, водним бікарбонатом натрію та розПитоме обертання [а]25р = 0, 1 солом Органічну фазу концентрують під Н ЯМР (ДМСО) 5 10,5, 8,8, 7,76, 7,14, 3,86, вакуумом, щоб отримати названу у заголовку спо3,42, 3,18, 2,3, 1,46 луку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 11,2, 7,76, 7,37, 7,12, 4,60, Приклад 12 Одержання М-гідрокси-2-(п-октилсульфонілмепіл)-3-(4-метокси бензолсульфоніл) -пропіонаміду OH Cj Стадія 1 Одержання 2~[ (п-октилтіо)метилJ-2-пропенової Суміш 2-бромметилакриловоі кислоти (1,0г, б.Оммол), п-октилтюлу (1,2мл, б.бммол) і диметилформаміду (Юмл) піддають дефлегмації протягом ночі Суміш потім переносять в етилацетат і екстрагують водною 10% соляною кислотою і дистильованою водою Органічну фазу концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 6,00, 5,60, 3,27, 2,37, 1,46, 1,28, 1,22, 0,84, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 167,62, 138,23, 125,42, 32,28, 31,69, 31,07, 29,15, 29,06, 29,02, 28,70, 22,53, 14,37 Стадія 2 Одержання 2-[(п-октилтю)метил]-3(4-метоксибензол-тю)-пропеновоі кислоти Суміш 2-[(п-октилтю)метил]-2-пропеновоі кислоти (1,0г, 4,3ммол), 4-метоксибензолтюлу (1,1 мл, 8,6ммол), і диметилформаміду (25мл) піддають дефлегмації протягом ночі Суміш поділяють між кислоти етилацетатом і водною 10% соляною кислотою і органічну фазу концентрують під вакуумом Концентрат хром ато графу ють на силікагелі, використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (98/1/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 12,5, 7,36, 6,90, 3,73, 3,04, 2,72 2,55, 2,38, 1,42, 1,21, 0,84, ІЗ С ЯМР (ДМСО) 5 174,76, 159,33, 133,66, 152,92, 152,95, 115,58, 55,98, 46,02, 36,80, 33,12, 32,28, 32,07, 29,87, 29,56, 29,47, 29,39, 22,93, 14,75 Стадія 3 Одержання 2-[(поктилсульфоніл)метил]-3-(4метоксибензолсульфоніл)пропюновоі кислоти До перемішуваної суміші 2-[(п-октилтю)метил]3-(4-метоксибензолтю)-пропеновоі кислоти (0,6г, 1,6ммол) у хлороформі (15мл), охолодженої на 37 48262 крижаній бані, додають m-хлорнадбензойну кислоту (1,4г, б.бммол) Після перемішування при температурі довкілля протягом ночі суміш поділяють між гексаном і водною 10% соляною кислотою і потім водну фазу екстрагують гексаном та етилацетатом Етилацетатний екстракт концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (98/1/1), щоб отримати названу у заголовку речовину у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,80, 7,17, 3,68, 3,61, 3,49, 3,38, 3,02, 1,59, 1,32, 1,23, 0,85 Стадія 4 Одержання І\І-пдрокси-2-[(поктилсульфоніл)метил]-3-(4метоксжбензолсульфоніл)-пропюнаміду 38 Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 4 (стадії 3 і 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з 2-[(поктилсульфоніл)метил-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (0,5г, 1,2ммол) на стадії 3, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси Тпл 134,5°С МС (FAB) M/Z 451, 450, 434, 239, 133, 57, 43, 41, 39, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9, 8,9, 7,80, 7,15, 3,86, 3,73, 3,50, 3,01, 2,70, 2,36, 1,55, 1,08, 0,82, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 166,20, 163,90, 130,82, 130,58, 115,13, 60,87, 56,27, 52,90, 52,68, 44,69, 32,98, 31,63, 28,87, 28,13, 22,51, 21,63, 14,40 Приклад 13 Одержання М-пдрокси-2-[метил-3-(1-метнлгідантоїи)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл) ] -пропіонамщу. Стадія 1 Одержання 2-[меяил-3-(1-нетилгіданто1к) ]-2-пропеновоі кислоти. Суміш 2-бромметилакриловоі кислоти (1,0г, б.Оммол), 1-метилпдантоіну (0,85г, 7,2ммол), бікарбонату натрію (1,1г, ІЗммол), і толуолу (50мл) піддають дефлегмації протягом ночі Суміш переносять в етилацетат і екстрагують водним бікарбонатом натрію Водну фазу підкислюють концентрованою соляною кислотою і екстрагують етилацетатом та сумішшю хлороформ/метиловий спирт (9/1) Концентрування органічних екстрактів веде до одержання названої у заголовку сполуки у вигляді твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 6,08, 5,47, 4,08, 4,00, 2,85 Стадія 2 Одержання 2-[метил-3-(1 метил пдантоін)]-3-(4-метоксибензолтю)пропюнової кислоти Суміш 2-метеніл-2-[метил-3-(1 метилпдантош)]-пропеновоі кислоти (1,1г, 5,5ммол), 4-метоксибензолтюлу (0,75мл, б.Оммол), бікарбонату натрію (0,92г, 11ммол) і толуолу (50мл) піддають дефлегмації впродовж ночі Суміш концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (97/2/1) Елюат концентрують під вакуумом і розтирають на порошок з гексаном, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 12,3, 7,33, 6,90, 3,92, 3,74, 3,60, 2,95, 2,83, 2,74, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 173,90, 171,02, 159,58, 156,98, 133,87, 152,92, 115,61, 56,02, 62,01, 44,45, 40,13, 35,63, 30,01 Стадія 3 Одержання 2-[(метил-3-(1 метилпдантош)]-3-(4- метоксибензолсульфоніл)пропюнової кислоти Суміш 2-[метил-3-(1 -метил пдантош)]-3-(4метоксибензолтю)-пропеновоі кислоти (1,0г, З.Оммол) в метиленхлориді (50мл) охолоджують та додають m-хлорнадбензойну кислоту (1,4г, б.Зммол) Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі 60 (230 400меш), використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (94/5/1) Елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,75, 7,14, 3,87, 3,54, 3,35, 2,92, 2,80 Стадія 4 Одержання І\І-пдрохси-2-[метил-3-(1метилпдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропюнаміду Додержуючись загальної процедури, описаної 39 48262 в Прикладі 4 (стадії 3 і 4) і допускаючи непринципіальні варіації в них, але починаючи з 2-[метил-3(1-метил пдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропюнової кислоти (0,6г, 1,6ммол) на стадії З, одержують названу у заголовку сполуку МС (ЕУ) m/z 385 (М+), 214, 181, 172, 171, 155, 123, 107, 99, 77,56, 40 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,8, 8,2, 7,76, 7,13, 3,84, 3,44, 3,24, 2,81, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 170,68, 166,39, 163,77, 156,41, 130,72, 130,51, 115,06, 56,26, 54,99, 51,68, 39,68, 37,24, 29,66 Приклад 14 Одержання N-riflpKCH-2-[MeTiw-3-(l-6yTiwit«aHTOui)J-3-(4-6yTOKсибензолсульфоніл) -пропіонаміду. Стадія 1 Одержання натрієвої солі 4 -бутоксябензолсульфінової кислоти, До перемішуваної суміші йодиду натрію (8,8г, 58ммол) в ацетоні (250мл) додають 4бутоксибензолсульфонілхлорид (5,0г, 20ммол) Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш фільтрують і відфільтровану твердо речовину промивають ацетоном, щоб отримати натрієву сіль 4бутоксибензолсульфінової кислоти у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,49, ,81, 3,93, 1,67, 1,40, 0,90 Стадія 2 Одержання 2-х(4бутоксибензолсульфоніл)метилі-2-пропеновоі кислоти Суміш 2-бромметилакриловоі кислоти (1,0г, б.Оммол) натрієвої солі 4бутоксибензолсульфінової кислоти (3,1г, ІЗммол), карбонату натрію (1,9г, 18ммол) і диметилформаміду (20мл) піддають дефлегмації протягом ночі Потім реакційну суміш поділяють між етилацетатом і водною 10% соляною кислотою та органічну фазу концентрують під вакуумом Концентрат хроматографують на силікагелі 60 (230 - 400меш), використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (94/5/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб одержати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 12,9, 7,67, 7,10, 6,28, 5,70, 4,22, 4,03, 1,68, 1,41, 0,90, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 167,04, 163,63, 133,06, 131,33, 130,91, 130,47, 114,08, 68,69, 57,60, 31,33, 19,48, 14,47 Стадія 3 Одержання 2-[метил-3-(1 бутил пдантоін)]-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)пропюяової кислоти Суміш 2-[(4-бутоксибензолсульфоніл)метил]-2пропенової кислоти (1,0г, 3,4ммол), 1бутилпдантошу (0,78г, 5,0ммол), бікарбонату натрію (0,63г, 7,4ммол) і толуолу (50мл) піддають дефлегмації протягом ночі Реакційну суміш переносять в етилацетат, екстрагують водною 10% соляною кислотою і концентрують під вакуумом Концентрат розтирають в порошок з гексаном і діетиловим ефіром, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 7,73, 7,14, 5,74, 4,07, 3,90, 3,59, 3,54, 3,23, 2,95, 1,72, 1,42, 1,24, 0,93, 0,87, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 172,46, 171,21, 163,73, 156,63, 130,89, 130,63, 115,88, 68,73, 55,72, 55,52, 49,94, 42,42, 31,32, 29,83, 20,02, 19,47, 14,47, 14,34 Стадія 4 Одержання І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1бутилпдантоші- 3-(4-бутоксибензолсульфоніл)пропюнаміду Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 4 (стадії 3 і 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з 2-[метил-3-(1бутилпдантоін)]-3-(4-бутоксибензолсудьфоніл)пропенової кислоти (0,59г, 1,3ммол) на стадії З, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси МС (FAB) m/z 471, 470, 469, 223, 197, 149, 57, 41, 23, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,8 8,8, 7,74, 7,10, 5,73, 4,06, 3,88, 3,47, 3,21, 2,82, 1,71, 1,42, 1,25, 0,92, 0,87 41 42 48262 Приклад 15 Одержання сибешолсульфоніл) -протонам іду. Cj HO Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 14 (стадії з 1 по 4) і допускаючи непринципіальні варіації в них, але виходячи з 4метоксибензолсульфонілхлориду на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси МС (FAB) m/z 428 (МН+), 429, 428, 223, 149, Приклад 16 Одержання 129, 71, 57, 55, 43, 41, 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,80, 8,81, 7,77, 7,12, 3,85, 3,49, 3,23, 2,83, 1,43, 1,24, 0,88, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 170,79, 166,40, 163,77, 156,17, 130,78, 130,47, 115,08, 55,26, 55,08, 46,63, 42,10, 41,2, 37,25, 29,49, 19,68, 13,99 ^-пдрокси-2-[метил-3-(545-диметнлпдантош)]-3-{4 метоксибензолсульфоніл) -пропіонакіду. Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 14 (стадії з 1 по 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з 5,5диметилпдантошу (1,5г, 11ммол) на стадії 3, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси 1 Н ЯМР (ДМСО) 5 10,8, 8,2, 7,77, 7,12, 3,84, 3,41, 3,17, 2,85, 1,21, 13 С ЯМР (ДМСО) 5 177,62, 166,35, 163,82, 155,28, 130,85, 130,49, 115,14, 58,16, 56,26, 55,37, 37,20, 24,95, 24,87 Приклад 17 Одержання (+)-І\І-нідрокси-2 [(поктилсульфоніл)метил]-3-(4метоксибензолсульфоніл) пропюнаміду і (-) N гідрокси 2 [(п октилсульфоніл)метил] 3- (4метоксибензолсульфоніл) пропюнаміду Рацемічну суміш І\І-пдрокси-2-[(4метоксибензолсульфоніл)метил]-3-(поктилсульфоніл)пропюнаміду (Приклад 12) елююють з колонки Chiralpak AD абсолютним етиловим спиртом та елюати, зібрані при Rf = 13,5 хвилин і Rf = 23,5 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантюмер (17А) ([а]25р = +4°) та енанті омер (17В) ([a] D - -4°), ВІДПОВІДНО Приклад 18 Одержання (+) -І\І-пдрокси-2[метил 3 (1 метил пдантош)-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду і ( )-Nпдрокси-2 [метил-3-(1 -метил пдантош)]-3-(1метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду Рацемічну суміш І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1метилпдантош]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропюнаміду (Приклад 13) елююють з колонки Chiralpak AD абсолютним етиловим спиртом і елюати, зібрані при Rf = 8,6 хвилин і Rf = 10,5 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантюмери, 18А і ВІДПОВІДНО 18В Приклад 19 Одержання (+) -І\І-пдрокси-2[метил-3-(1 бутилпдантош) ] 3 (4 буто кс и бензол сульфоніл)-пропюнаміду і (-) Н-пдрокси-2-[метил-3-(1 -бутил пдантоін)]-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)пропюнаміду Рацемічну суміш І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1бутилпдантоін]-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)пропюнаміду (Приклад 14) елююють з колонки Chiralpak AD абсолютним етиловим спиртом і елюати, зібрані при Rf = 16,5 хвилин і Rf = 17,8 43 48262 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати 25 енантюмер (19А) ([а] р = -3°) і енанті-омер (19В) ([ct]25D = +3°), В І Д П О В І Д Н О Приклад 20 Одержання (+) -N-пдрокси 2- [метил-3(1 бутил пдантош)]-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду і (-)-Nпдрокси-2-[метил-3-(1-бутил пдантош]-3-(4метоксибензолсульфоніл)-пропюнаміду Рацемічну суміш І\І-пдрокси-2-[метил-3-(1бутил-пдантош)]-3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропюнаміду змивають з колонки Chiralpak AD абсолютним етиловим спиртом і елюати, зібрані при Rf = 13,4 хвилин і Rf = 15,8 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантюмер (20А) 2 ) ( М D - -4°) 25 і, ВІДПОВІДНО, енантюмер (20В) ) (М о = +4°) Приклад 21 Тест на біологічну активність Інпбіторну активність визначають in vitro на одному чи більше ММП ферментах (стромелізині, желатиназі або колагеназі), використовуючи метод флуоресцентної оцінки концентрації частинок Інгібітор зв'язується з ММП ферментами, що перешкоджає руйнуванню субстрату стромелізином, желатиназою або колагеназою До субстрату приєднують флуоресцин і бютинову складову Потім непошкоджений субстрат зв'язують з частинкою, покритою авідином, через бютинову складову Як тільки частинку відмито й висушено, виникає флуоресцентний сигнал, оскільки флуоресцентна група виявляється прикріпленою до частинки За відсутності шпбітора субстрат руйнується під дією ММП ферментів і флуоресцентна група вилучається, тому неможливо виявити флуоресцентний сигнал Випробовувані сполуки розчиняють в ДМСО до потрібної концентрації, потім розчини розбавляють 1 5 за допомогою буфера для ММП (50мМ трис-НСІ, рН 7,5, 150мМ NaCI, 0,02% NaN3) Готують серійні дворазові розведення кожної сполуки Концентрований розчин активованого ферменту вносять в кожну комірку з випробовуваними сполуками і суміш інкубують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин Субстрат для ММП, що відтанув, додають у всі комірки та інкубують у темряві протягом 1 - 3 годин при кімнатній температурі На цій стадії зразки змішують з 0,1% покритих авідином полістиролових частинок Після 15 хвилин проводять фільтрування та промивання гранул і потім вимірюють величину флуоресценції Розраховують величини К, Дані щодо інгібування для сполук даного винаходу наведено у таблиці 1 Припускається, що сполуки з низькими значеннями К, є більш ефективними як інгібітори ММП Припускається, що сполука з К, меншим, від 15мкМ стосовно стромелізину має терапевтичну дію при пошкодженнях сполучної тканини 44 Таблиця 1 Константи інгібування ММП (К, мкР для сполук даного винаходу Приклад № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Стромелізин К,, мкМ 0,049 1,1 3,6 0,0039 0,072 0,092 1 0,44 0,13 0,16 0,001 0,0054 0,017 0,0018 0,009 Желатиназа К,, мкМ 0,0092 0,087 0,081 0,00019 0,0019 0,0025 0,35 0,19 0,0038 0,008 0,001 0,00082 0,0013 0,000092 0,00034 СХЕМА І о о о о о не но.. о 45 48262 46 С х Е М А СХЕМА I I 1 1 Х о но V ій О О е^ Н 1 s^R НО н -*^Г о 1 1 о »* " о 47 48262 48 СХЕМА I V о ЕЮ о " [СН 16 I о ЕЮ о j 17 I 1В 49 50 48262 СХЕМА V 1S 2 0 21 NHR, 2 3 2 4 51 48262 СХЕМА 52 VI о но" * l 12 * / Р ко ' ^ о — W НО' о" ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71