Бензопіранове похідне та фармацевтична композиція

1 Бензопіранове похідне формули (І) , (І) де R і R , кожний незалежно, являють собою атом водню, Сі 6-алкільну групу, де вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, Сі 6-алкоксигрупою або гідроксильною групою, або фенільну групу, де вказана фенільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, нітрогрупою, ціаногрупою, Сі 6-алкільною групою або Сі єалкоксигрупою, R3 являє собою гідроксильну групу або Сі еалкілкарбонілоксигрупу, R4 являє собою атом водню, або R3 і R4 разом утворюють зв'язок, m представляє ціле число від 0 до 4, п представляє ціле число від 0 до 4, Y відсутній або являє собою CR11R12, де R11 і R12, кожний незалежно, являє собою атом водню або Сі 6-алкільну групу, R5 являє собою арильну групу або гетероарильну групу, де вказана арильна група і вказана гетероарильна група можуть бути необов'язково заміщені (R10)q, де R10 являє собою атом галогену, гідроксильну групу, Сі 6-алкільну групу, де вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену або Сі є-алкоксигрупою, або R10 являє собою нітрогрупу, ціаногрупу, формільну групу, формамідну групу, аміногрупу, Сі еалкіламшогрупу, ді-Сі є-алкіламіногрупу, Сі єалкілкарбоніламшогрупу, Сі єалкілсульфоніламшогрупу, амінокарбонільну групу, Сі 6-алкіламшокарбонільну групу, ді-Сі єалкіламшокарбонільну групу, Сі є-алкілкарбонільну групу, Сі 6-алкоксикарбонільну групу, аміносульфонільну групу, Сі 6-алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або арилкарбонільну групу q являє собою ціле число від 1 до 3, і кожний R може бути однаковим або ВІДМІННИМ, ЯКЩО q рівний 2 або З, R6 представляє атом водню або Сі є-алкільну групу R представляє атом водню або Сі є-алкільну групу, X відсутній або являє собою С=О або SO2, R8 являє собою атом водню, Сі є-алкільну групу, де вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або Сі 6-алкоксигрупою, або Сз єциклоалкільну групу, і R являє собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу або ціаногрупу, або його фармацевтично прийнятна сіль 2 Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, де R1 і R2, обидва, являють собою метильні групи, R3 представляє гідроксильну групу, і R4 представляє атом водню 3 Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 2, де R9 являє собою атом водню або нітрогрупу 4 Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 3, де X являє собою С=О, a R6 і R7, обидва, являють собою атоми водню 5 Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 4, де R5 являє собою бензольне кільце, Y відсутній, m дорівнює 0, a n дорівнює 1 або 2 6 Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 5, де R8 являє собою алкільну групу, R9 являє собою нітрогрупу, а п дорівнює 2 7 Лікарський засіб, який відрізняється тим, що включає бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятну сіль за пунктом 1 як активний інгредієнт О ю 00 00 ю 57885 8 Лікарський засіб для лікування аритмії, який відрізняється тим, що включає бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятну сіль за пунктом 1 як активний інгредієнт Даний винахід відноситься до бензопіранових похідних, що володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, які використовуються для лікування аритмії у ссавців, включаючи людей Що стосується бензопіранових похідних, були гену, Сі 6-алкокси групою або гідроксильною групою, або фенільну групу, де фенільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, нітрогрупою, ціаногрупою, Сі 6-алкільною групою або Сі є-алкоксигрупою, R3 являє собою гідроксильну групу або Сі еалкілкарбонілоксигрупу, R4 являє собою атом водню, або R3 і R4 разом утворюють зв'язок, m представляє ціле число від 0 до 4, п представляє ціле число від 0 до 4, Y відсутній або являє собою CR11R12, де R11 і R12, кожний незалежно, являє собою атом водню або Сі 6-алкільну групу, R5 являє собою арильну групу або гетероарильну групу, де арильна група або гетероарильна ВІДОМІ 4-ациламшобензопіранові ПОХІДНІ, приклади яких представлені Cromakahm (викладення японської патентної заявки № Sho 58-67683) Ці 4ациламінобензопіранові ПОХІДНІ, приклади яких представлені Cromakahm, як відомо, відкривають чутливі до АТФ К+ канали і ефективні для лікування гіпертензії або астми, але не було якоі-небудь згадки відносно лікування аритмії, заснованої на пролонгуючій дії відносно функціонального рефрактерного періоду У цей час антиаритмічні засоби, що застосовуються, які володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду як головною функцією (такі як лікарські засоби Класу І по класифікації антиаритмічних лікарських засобів по Vaughan Williams, або d-соталол, що належить до Класу III), володіють дуже небезпечною дією, що викликає аритмію, яка може приводити до несподіваної смерті, таким як трепетання на основі подовження потенціалу дії м'яза шлуночків, пов'язаного з пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, що стає терапевтичними проблемами Таким чином, бажані засоби, що мають менше побічних ефектів По даному винаходу проведені інтенсивні дослідження сполук, що володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, більше селективних відносно м'язів передсердій в порівнянні з м'язами шлуночків, і виявлено, що сполука із загальною формулою (І) володіє пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, селективною відносно м'яза передсердій без якого-небудь впливу на рефрактерний період м'яза шлуночків і параметри потенціалу дії У зв'язку з даним винаходом були інтенсивно вивчені бензопіранові ПОХІДНІ І виявлено, що сполука формули (І) володіє сильною пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, і вона корисна як антиаритмічний агент Даний винахід заснований на даному відкритті Даний винахід відноситься до бензопіранового похідного формули (І) (І) де R1 і R2, кожний незалежно, являють собою атом водню, Сі є-алкільну групу, де алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом гало 1П група можуть бути необов'язково заміщені q- (R ), 1П де R являє собою атом галогену, гідроксильну групу, Сі 6-алкільну групу, де алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену або Сі 6-алкоксигрупою, або R являє собою нітрогрупу, ціаногрупу, формільну групу, формамідну групу, аміногрупу, Сі 6-алкіламіногрупу, ди-Сі єалкіламшогрупу, Сі є-ал кіл карбоніл аміногрупу, Сі б-алкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, Сі 6-алкіламшокарбонільну групу, ди-Сі єалкіламшокарбонільну групу, Сі є-алкілкарбонільну групу, Сі є-алкоксикарбонільну групу, аміносульфонільну групу, Сі є-алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або арилкарбонільну групу, q являє собою ціле число від 1 до 3, і кожний R10 може бути однаковим або ВІДМІННИМ, ЯКЩО q рівний 2 або З, R6 представляє атом водню або Сі є-алкільну групу R представляє атом водню або Сі є-алкільну групу, X відсутній або являє собою С=О або SO2, R8 являє собою атом водню, Сі є-алкільну групу, де алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або Сі 6-алкоксигрупою, або Сз є-циклоалкільну групу і R являє собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу або ціаногрупу, або його фармацевтично прийнятної солі Сполука по даному винаходу володіє сильною пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду і може використовуватися як лікарський засіб для лікування аритмії ВІДПОВІДНІ заступники для сполуки (І) по даному винаходу конкретно проілюстровані далі Тут «н» означає нормальний, «і» означає ізо, «вт» означає вторинний, «т» означає третинний, «ц» означає цикло-, «о» означає орто-, «м» означає мета-, і «п» означає параПрикладами Сі є-алкільних груп можуть бути метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вт-бутил, т-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, ізопентил, неопентил, 2,2-диметилпропіл, 1 57885 гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-н-пентил, 1,1,2триметил-н-пропіл, 1,2,2-триметил-н-пропіл, 3,3диметил-н-бутил, трифторметил, трифторетил, пентафторетил, ціанометил і пдроксиметил і т д Переважними є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і н-бутил Як атоми галогену можуть бути атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду Переважними є атом фтору, атом хлору і атом брому Прикладами Сі є-алкоксигруп можуть бути метокси, трифторметокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, вт-бутокси, тбутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, 2,2диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметилн-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси і 3,3диметил-н-бутокси і т д Переважними є метокси, етокси, н-пропокси і ізопропокси Прикладами Сі є-алкілкарбонілоксигруп можуть бути метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропіл карбонілокси, нбутил карбонілокси, ізобутил карбонілокси, втбутил карбонілокси, т-бутил карбонілокси, 1пентил карбонілокси, 2-пентил карбонілокси, 3пентил карбонілокси, ізопентил карбонілокси, неопентил карбонілокси, т-пентил карбонілокси, 1гексил карбонілокси, 2-гексил карбонілокси, 3гексилкарбонілокси, 1-метил-нпентилкарбонілокси, 1,1,2-три-метил-нпропіл карбонілокси, 1,2,2-триметил-нпропіл карбонілокси і 3,3-диметил-нбутилкарбонілокси і т д Переважними є метил карбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропіл карбонілокси, ізопропіл карбонілокси, н-бутил карбонілокси і тбутил карбонілокси Прикладами арильних груп можуть бути феніл, біфеніл, нафтил, антрил і фенантрил, і т д Переважними є феніл, біфеніл і нафтил Прикладами гетероарильних груп можуть бути 2-ТІЄНІЛ, 3-тієніл, 2-фурил, 3-фурил, 2-піраніл, 3піраніл, 4-піраніл, 2-бензофураніл, 3бензофураніл, 4-бензофураніл, 5-бензофураніл, 6бензофураніл, 7-бензофураніл, 1-ізобензофураніл, 4-ізобензофураніл, 5-ізобензофураніл, 2бензотієніл, 3-бензотієніл, 4-бензотієніл, 5бензотієніл, 6-бензотієніл, 7-бензотієніл, 1ізобензотієніл, 4-ізобензотієніл, 5-ізобензотієніл, 2хроменіл, 3-хроменіл, 4-хроменіл, 5-хроменіл, 6хроменіл, 7-хроменіл, 8-хроменіл, 1-піроліл, 2піроліл, 3-піроліл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 3-ізотіазоліл, 4ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5ізоксазоліл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2піразиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 1ІНДОЛІЗИНІЛ, 2-ІНДОЛІЗИНІЛ, 3-індолізиніл, 5 ІНДОЛІЗИНІЛ, 6-ІНДОЛІЗИНІЛ, 7-ІНДОЛІЗИНІЛ, 8ІНДОЛІЗИНІЛ, 1-ІЗОИНДОЛИЛ, 4-ІЗОІНДОЛІЛ, 5ІЗОІНДОЛІЛ, 1-ІНДОЛІЛ, 2-ІНДОЛІЛ, 3-ІНДОЛІЛ, 4-ІНДОЛІЛ, 5-ІНДОЛІЛ, 6-ІНДОЛІЛ, 7-ІНДОЛІЛ, 1-шдазоліл, 2 індазоліл, 3-шдазоліл, 4-шдазоліл, 5-шдазоліл, 6 індазоліл, 7-шдазоліл, 1-пуриніл, 2-пуриніл, 3 пуриніл, 6-пуриніл, 7-пуриніл, 8-пуриніл, 2-ХІНОЛІЛ, 3-ХІНОЛІЛ, 4-ХІНОЛІЛ, 5-ХІНОЛІЛ, 6-хшоліл, 7-ХІНОЛІЛ, 8-ХІНОЛІЛ, 1-ІЗОХІНОЛІЛ, 3-ІЗОХІНОЛІЛ, 4-ІЗОХІНОЛІЛ, 5 ІЗОХІНОЛІЛ, 6-ІЗОХІНОЛІЛ, 7-ІЗОХІНОЛІЛ, 8-ІЗОХІНОЛІЛ, 1 фталазиніл, нафтиридиніл, 2-хіноксалшіл, хіназолініл, хіназолініл, 5-фталазиніл, 6-фталазиніл, 23-нафтиридиніл, 4-нафтиридиніл, 5-хіноксалшіл, 6-хіноксалшіл, 24-хіназолшіл, 5-хіназолшіл, 67-хіназолшіл, 8-хіназолшіл, 3 ЦИННОЛІНІЛ, ЦИННОЛІНІЛ, 4-ЦИННОЛІНІЛ, 7-ЦИННОЛІНІЛ, птеридиніл, 4-птеридиніл, птеридиніл і 3-фуразаніл і т д 5-ЦИННОЛІНІЛ, 8-ЦИННОЛІНІЛ, 62 6-птеридиніл, 7 Переважними є 2-піридил, 3-піридил і 4піридил і т д Прикладами Сі є-алкіламшогруп можуть бути метиламшо, етиламшо, н-пропіламшо, ізопропіламіно, циклопропіламшо, н-бутиламшо, ізобутиламіно, вт-бутиламшо, т-бутиламшо, циклобутиламіно, 1-пентиламшо, 2-пентиламшо, 3-пентиламіно, ізопентиламшо, неопентиламшо, т-пентиламіно, циклопентиламіно, 1-гексиламіно, 2-гексиламіно, 3-гексиламіно, циклогексиламшо, 1-метил-нпентиламшо, 1,1,2-триметил-н-пропіламіно, 1, 2, 2триметил-н-пропіламшо і 3,3-диметил-нбутиламшо і т д Переважними є метиламшо, етиламшо, нпропіламіно, ізопропіламшо і н-бутиламшо Прикладами ди-Сі є-алкіламшогруп можуть бути диметиламшо, діетиламшо, ди-н-пропіламіно, дмзопропіламшо, дициклопропіламшо, ди-нбутиламшо, діізобутиламшо, ди-вт-бутиламшо, дит-бутиламшо, дициклобутиламшо, ди-1пентиламшо, ди-2-пентиламшо, ди-3-пентиламіно, дмзопентиламшо, динеопентиламшо, ди-тпентиламшо, дициклопентиламіно, ди-1гексиламіно, ди-2-гексиламіно, ди-3-гексиламіно, дициклогексиламшо, ди-(і-метил-н-пентил) амшо, ди-(1,1,2-триметил-н-пропіл)амшо, ди-(1,2,2триметил-н-пропіл)амшо, ди-(3,3-диметил-нбутил)амшо, метил (етил)амшо, метил (нпропіл)амшо, метил (ізопропіл)аміно, метил (циклопропіл)амшо, метил(н-бутил)амшо, метил (ізобутил)амшо, метил(вт-бутил)амшо, метил (т-бутил)амшо, метил (циклобутил)амшо, етил(н-пропіл)-амшо, етил(ізопропіл)аміно, етил(циклопропіл)амшо, етил(н-бутил)амшо, етил(ізобутил)амшо, етил(вт-бутил)амшо, етил(тбутил)амшо, етил(циклобутил)амшо, нпропіл(ізопропіл)амшо, нпропіл(циклопропіл)амшо, н-пропіл(н-бутил)амшо, н-пропіл-(ізобутил)амшо, н-пропіл(вт-бутил)амшо, н-пропіл(т-бутил)-амшо, нпропіл(циклобутил)амшо, ізопропіл (циклопропіл)амшо, ізопропіл(н-бутил)амшо, ізопропіл (ізобутил)амшо, ізопропіл (вт-бутил)амшо, ізопропіл (т-бутил)амшо, ізопропіл-(циклобутил)амшо, циклопропіл(н-бутил)амшо, циклопропіл(ізобутил)амшо, циклопропіл(вт-бутил)амшо, циклопропіл(т-бутил)амшо, циклопропіл(циклобутил)амшо, н-бутил(ізобутил)-амшо, нбутил(вт-бутил)амшо, н-бутил (т-бутил)ам і но, нбутил-(циклобутил)амшо, ізобутил (вт-бутил)ам і но, ізобутил (т-бутил)-ам і но, ізобутил(циклобутил)амшо, вт-бутил(т-бутил)амшо, вт 57885 бутил (циклобутил) аміно і тбутил(циклобутил)амшо і т д Переважними є диметиламшо, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, дмзопропіламіно і ди-нбутиламшо Прикладами Сі є-алкілкарбоніламіногруп можуть бути метил-карбоніламшо, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламшо, ізопропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніл аміно, ізобутил-карбоніламшо, втбутилкарбоніламшо, т-бутилкарбоніламшо, 1пентилкарбоніламшо, 2-пентилкарбоніламшо, 3пентилкарбоніламшо, ізопентилкарбоніламіно, неопентилкарбоніламшо, т-пентилкарбоніламіно, 1-гексилкарбоніламшо, 2-гексилкарбоніламшо, 3гексилкарбоніламіно і т д Переважними є метилкарбоніламшо, етилкарбоніламшо, н-пропіл карбоніламшо, ізопропілкарбоніламіно і н-бутилкарбоніламіно Як Сі 6-алкілсульфоніламіногрупи можуть бути метилсульфоніламшо, етилсульфоніламшо, нпропілсульфоніламіно, ізопропілсульфоніламіно, н-бутилсульфоніламіно, ізобутилсульфоніламіно, вт-бутилсульфоніламіно, т-бутил-сульфоніламіно, 1-пентилсульфоніламшо, 2пентилсульфоніламшо, 3-пентилсульфоніламіно, ізопентилсульфоніламшо, неопентилсульфоніламіно, т-пентилсульфоніламшо, 1гексилсульфоніламіно, 2-гексилсульфоніламіно і 3-гексилсульфоніламіно і т д Переважними є метилсульфоніламшо, етилсульфоніламіно, н-пропілсульфоніламшо, ізопропілсульфоніламіно і н-бутилсульфоніламшо Як Сі 6-алкіламінокарбонільні групи можуть бути метиламшокарбоніл, етиламшокарбоніл, нпропіламінокарбоніл, ізопропіламшокарбоніл, нбутиламшокарбоніл, ізобутиламшокарбоніл, втбутиламшокарбоніл, т-бутиламшокарбоніл, 1пентиламшокарбоніл, 2-пентиламшокарбоніл, 3пентиламшо-карбоніл, ізопентиламінокарбоніл, неопентиламшокарбоніл, т-пентиламінокарбоніл, 1-гексиламшокарбоніл, 2-гексиламшо-карбоніл, 3гексиламінокарбоніл і т д Переважними є метиламшокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл і н-бутиламшокарбоніл Як ди-Сі 6-алкіламшокарбонільні групи можуть бути названі диметиламшокарбоніл, диетиламшокарбоніл, ди-н-пропіламшокарбоніл, дмзопропіламшокарбоніл, дициклопропіламшокарбоніл, ди-нбутиламшокарбоніл, діізобутиламшокарбоніл, дивт-бутиламшокарбоніл, ди-т-бутиламшокарбоніл, ди-циклобутиламшокарбоніл, ди-1пентиламшокарбоніл, ди-2-пентиламінокарбоніл, ди-3-пентиламшокарбоніл, дмзопентиламшокарбоніл, динеопентиламшокарбоніл, ди-тпентиламшокарбоніл, дициклопентиламшокарбоніл, ди-1-гексиламінокарбоніл, ди-2гексиламінокарбоніл, ди-3-гексиламшокарбоніл і тд Переважними є диметиламшокарбоніл, диетиламшокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, дмзопропіламшокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, ди-н-бутиламшокарбоніл Прикладами Сі є-ал кіл карбонільних груп можуть бути метил карбоніл, етил карбоніл, нпропіл карбоніл, ізопропілкарбоніл, н 8 бутил карбоніл, ізобутил карбоніл, втбутилкарбоніл, т-бутил-карбоніл, 1пентил карбоніл, 2-пентил карбоніл, 3-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, т-пентил-карбоніл, 1-гексил карбоніл, 2гексилкарбоніл і 3-гексилкарбоніл Переважними є метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропіл карбоніл, ізопропілкарбоніл і нбутил карбоніл Прикладами Сі є-алкоксикарбонільних груп можуть бути метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, нбутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вт-бутоксикарбоніл, т-бутоксикарбоніл, 1пентилоксикарбоніл, 2-пентил-оксикарбоніл, 3пентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, т-пентилоксикарбоніл, 1гексилокси-карбоніл, 2-гексилоксикарбоніл і 3гексилоксикарбоніл і т д Переважними є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втбутоксикарбоніл і т-бутоксикарбоніл Прикладами Сі є-алкілсульфонільних груп можуть бути метансульфоніл і етансульфоніл Прикладами арилкарбонільних груп можуть бути бензоїл, п-метилбензоїл, п-т-бутилбензоїл, пметоксибензоїл, п-хлор-бензоїл, п-нітробензоїл і пціанобензоїл Переважними є бензоїл, п-нітробензоїл і пціанобензоїл Прикладами Сз є-циклоалкільних груп можуть бути циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил і т д Переважними є циклопропіл, циклобутил і циклогексил Прикладами переважних сполук, що використовуються в даному винаході, є наступні сполуки (1) Бензопіранове похідне формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль, де R1 і R2, обидва, являють собою метильні групи, R3 представляє гідроксильну групу, a R4 являє собою атом водню (2) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (1), де R9 представляє атом водню або нітрогрупу (3) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (2), де X являє собою С=О, a R6 і R7, обидва, представляють атоми водню (4) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (3), де R являє собою бензольне кільце, Y відсутній, m дорівнює 0, an дорівнює 1 або 2 (5) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (3), де R являє собою алкільну групу, R9 представляє нітрогрупу, а п дорівнює 2 Конкретні приклади сполук, які можуть використовуватися в даному винаході, показані нижче, але даний винахід не обмежений ними Нижче «за Me» означає метильну групу, «Et» означає етильну групу, «Рг» означає пропільну групу, «Ви» означає бутильну групу, «Pen» означає пентильну групу, «Hex» означає гексильну групу, «Рп» означає фенільну групу, «Ас» означає ацетильну групу (СОСНз), а «-» означає зв'язок, 57885 10 ВІДПОВІДНО Таблиця 1 R2 R3 R6 H H O H н M e M e O H M e M e M e O H Et M e M e O H nP -r M e M e O H i-Pr M e M e O H nB -u M e M e O H iB -u M e Me O H t-Bu M e M e O H nP n -e M e M e O H nH x -e M e M e O H H M e M e O H M e M e M e O H Et M e M e OO e H CM M e M e O Ot CE H M e M e O H H M e M e O H H M e M e O H H P h P h O H H Et Et O H H nP -r nP -r O H H i-Pr i-Pr O H H nB -u nB -u O H H i-Bu iB -u O H H t-Bu t-Bu O H H nP n nP n -e -e O H H nH x -e nH x -e O H H CF3 CF3 O H H C 2 C 3 OfeOCH3 O HO H H H R? R9 n H H H H H H H H H H H H H H H H H H i-Pr nB -u bu B t-Bu nP n -e nH x -e H H H H H H H H H H H H H H N02 N02 NOa NO2 N02 N02 NQ2 NO2 N02 NO2 NOa Cl F Br CN 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 2 3 4 4 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 № H H H H 11 57885 12 Таблиця! R* R9 Я6 H H Н Me Me Me We Et Me Me n-Pr Me Me Me i-Pr n-Bu Me Me i-Bu Me Me Me t-Bu Me Me Me n~Pen Me Me n-Hex Me Me H Me Me Me a Me Me Me H Me Me Me H Me Me H Me Me H Me Me H Ph H Ph Et Et H n-Pr n-Pr H i-Pr H^f H n-Bu H n-Bu i-Bu I-Bu H t-Bu H t-Bu n-Pen n-Pen H n-Hex n-Hex H CF3 CF3 H CH2OCH3 CH2OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-Bu n-Pen n-Hex Me H H H H П H H H H H H H H H H H H H H N02 N02 N02 N02 N02 N02 NO2 N02 N02 N02 N02 Cl F Br CN 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 1 2 3 4 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 13 57885 14 Таблиця З СГ R1 R1 R2 R3 R6 R7 R8 n H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Ph Et H Me Me Ш Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Ph Et OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H Me Et H H H H H H H H H H H H H H NO2 NO2 NOfe N02 n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-Bu n-Pen n-Hex n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu tSii n-Pen n-Hex CF3 CF3 СН2ОЄН3 CH2OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-Bu n-Pen n-Hex Me H H H H 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 1 2 3 4 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 OCOMe ocoa OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH n-Pr i-Pr n-Bu i-Bii t~Bu n-Pen n-Hex H Me Ё1 H H H H H H H H H H H H H H H H N02 N02 NO2 N02 N02 N02 NO2 СЇ F Br CN 15 57885 16 Таблиця 4 R R3 Rfi R7 Rs n H Me Me Me Me Me Me Me Me Me OH OH OH H H H H H H 0 1 2 2 н M e M e M e M e M e M e M e M e M e M e M e M e M e M e Me M e M e Ph Et nP -r i-Pr nB -u i-Bu t-Bu Me Me Me Me Me Me Me Me Ph £t n-Pr n-Bu M3u t-eu R-РЄП n-Pen n-Hex n-Hex CF3 CF3 CHjOCH^ CH2OCH3 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OCOMe OCOEt OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-Bu n-Pen n-Hex H Me £1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Me £t n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-Bu H H n-Pen H H H H H Me H H H H n-Hex H H H H H H H H H H H H H N02 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 a F Br CN 3 4 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 1 2 3 4 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 57885 17 18 Таблиця 5 О' R1 Hz R3 H OH H Me OH Me Me Me OH Me OH Me Me OH Me Me Me OH Me Me OH OH Me Me Me OH Me OH Me Me Me OH Me Me Me OH Me OH Me Me Me OCGMe Me Me OCOEt Me Me OH Me Me OH Me OH Me Ph Ph OH Et OH Et n-Pr OH n-Pf i-Pr OH i-Pr n-Bu n-Bu OH i-Bu OH i-Bu t-Bu OH t-Bu n-Pen OH n-Pen n-Hex n-Hex OH OH CF3 CF3 OH CH2OCH3 СНгОСНз R" R6 R7 R9 n H Me et n-Pr № n-Bu i-Bu t-Bu n-Pert n-Hex H Me Et H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-Bu n-Pen n-Hex Me H H H H H H H H H H H H H H H H H H NO2 NO2 NOZ NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 NO2 C| F Br CN 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 1 2 3 4 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 57885 19 20 Таблиця б R1 R2 H Н Мє Me Мє Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Ph mi Et Et n-Pr n-Pr i-Pr i-Pr n-Bu n-8u I-Bu Ши t-Bu t6u n-Pen n-Pen n-Hex n-Hex CF3 Ch CH2OCH3 CH2QCH3 R3 Re R7 R9 n OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OCOMe ocoa OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu t-0u n-Pen n-Hex H Me a H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu i-Bu n-Pen n-Hex Me H H H H H H H H H H H H H H H H H H NO2 NO2 NO2 NO2 N02 NOs NO2 N02 0 1 2 3 4 N0 2 N0 2 N0 2 Ci F Br CN 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 1 2 3 4 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 22 57885 21 Таблиця 7 R* R7 R9 Н Me Н ivPr №г n-Bu i-Bu t-8u n-Pen n-Hex H H Et H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H N02 H H H H H H H H N02 H N02 N02 N02 N02 N02 N2 0 N02 N2 O N02 N02 N02 N2 O N2 O f B r C N и M e Et nP -r i-Pr nB -u JB -u t-Bu H nH x -e M e H H H H Сполука по даному винаходу має асиметричні атоми вуглецю в положенні 3 і положенні 4, таким чином, існують їх оптичні ізомери на основі асиметричних атомів вуглецю, які можуть використовуватися при застосуванні даного винаходу подібно и рацемату Крім того, можуть бути включені цисабо транс-ізомер на основі конфігурації в поло n pM O -e pM O -e pMO -e pM O -e pMO -e mMO -e oM O -e pM -e p-a mE -t o-B pC -I pF pO -H pO -H PN 2 -O pC -N PN 6 - M2 pN M -H e pC 2 - OH mC 2 t - OE mO e -M pN 2 -O pN e - M2 pN M -H e PN 2 -H p-a pC 2 M -H e O 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 2 2 3 2 2 1 2 3 4 2 2 2 2 2 3 2 3 3 3 женні 3 і положенні 4, але транс-ізомер є переважним Крім того, коли сполуки можуть утворювати солі, фармацевтично прийнятні солі також можуть використовуватися як активні інгредієнти Прикладами фармацевтично прийнятних солей можуть бути пдрохлориди, пдроброміди, су 23 57885 льфати, метансульфонати, ацетати, бензоати, тартрати, фосфати, лаісгати, малеати, фумарати, малати, глюконати і саліцилати, і т д Переважними є пдрохлориди і метансульфонати Далі ілюструється метод одержання сполуки по даному винаходу 4 Сполуки формули (І), в яких R представляє 3 атом водню, a R представляє гідроксильну групу, які є сполуками формули (1-а), можуть бути одержані взаємодією сполуки загальної формули (2) із сполукою (3) в інертному розчиннику, як показано на наступній схемі реакції 24 Сполука загальної формули (2) може бути синтезована відомими способами (методами, описаними J М Evans et al в J Med Chem , 1984, 21, 1127, J Med Chem , 1986, 29, 2194, J T North et al в J Org Chem, 1995, 60, 3397, а також у викладенні японської патентної заявки № Sho 56-57785, викладенні японської патентної заявки № Sho 5657786, викладенні японської патентної заявки № Sho 58-188880, викладенні японської патентної заявки № Неї 2-141, викладенні японської патентної заявки № Неї 10-87650 і викладенні японської патентної заявки № Неї 11 -209366 і т д ) (3) (кислотний каталізатор) На цій схемі R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, m і п мають визначення, приведені вище Прикладами розчинників, що використовуються в реакції сполуки загальної формули (2) із сполукою (3), можуть бути наступні Можуть бути використані сульфоксидні розчинники, прикладом яких є диметилсульфоксид, амідвмісні розчинники, прикладами яких є диметилформамід або диметилацетамід, прості ефіри, прикладами яких є етиловий ефір, диметоксиетан або тетрапдрофуран, галогенвмісні розчинники, прикладами яких є дихлорметан, хлороформ і дихлоретан, нітрилВМІСНІ розчинники, прикладами яких є ацетонітрил і пропюнітрил, і толуол, вуглеводневі розчинники, прикладами яких є гексан і гептан, складні ефіри, прикладом яких є етилацетат Крім того, реакція може проводитися за відсутності розчинника Переважними розчинниками є прості ефіри і нітрилвмісні розчинники Температура реакції звичайно складає від 80°С до температури кипіння реакційного розчинника, переважно від -10°Сдо 100°С Молярне відношення реакційних матеріалів знаходиться в межах від 0,5 - 20,0, переважно 1,0 10,0 для сполука (3)/сполука (2) У реакції може використовуватися кислотний каталізатор Прикладами кислотних каталізаторів, що використовуються можуть бути неорганічні кислоти, прикладами яких є соляна кислота, сірчана кислота, а також кислоти Л'юіса, прикладами яких є хлорид алюмінію, тетрахлорид титана, комплекс трифториду бору і діетилового ефіру, перхлорна кислота, перхлорат ЛІТІЮ, бромід ЛІТІЮ І трифторметансульфонат ітербію і т д Сполуки загальної формули (І), крім сполук формули (1-а), описаних вище (сполуки формули (І), в яких R3 і R4 разом утворюють зв'язок, і ті, в яких R4 представляє атом водню, a R3 представляє Сі 6-алкілкарбонілоксигрупу) можуть бути одержані способами, подібними описаним у викладенні японської патентної заявки № Sho 52-91866 і у викладенні японської патентної заявки № Неї 1087650 і т д Переважними є бромід ЛІТІЮ, перхлорна кислота і перхлорат ЛІТІЮ Синтез оптично активних сполук, включених в сполуки загальної формули (І), може бути здійснений з використанням методів оптичного розділення (викладення японської патентної заявки № Неї 3-141286, патент США № 5097037 і Європейський патент № 409165) Крім того, синтез оптично активних сполук загальної формули (2) може бути здійснений з використанням методів асиметричного синтезу (Японська національна публікація № Неї 5-507645, викладення японської патентної заявки № Неї 5-301878, викладення японської патентної заявки № Неї 7-285983, викладення європейської патентної заявки № 535377 і патент США № 5420314) Як описано вище, було виявлено, що сполука загальної формули (І) володіє сильною пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду Пролонгуюча дія відносно функціонального рефрактерного періоду являє собою одну з функцій антиаритмічної дії і важливим показником, який може бути екстрапольований на ефективність відносно клінічної аритмії Звичайні антиаритмічні засоби, що володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду як головною функцією (такі як d-соталол, 25 що належить до класу III по класифікації антиаритмічних засобів по Vaughan Williams), володіють досить небезпечними діями, що викликають аритмію, які можуть приводити до раптової смерті, такими як мерехтіння на основі подовження потенціалу дії м'яза шлуночків, пов'язаного з пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, які стають терапевтичними проблемами відносно аритмії, пов'язаної з скороченнями передсердій (такої як суправентрикулярна тахікардія, трепетання передсердій і фібриляція передсердій) Щоб вирішити ці проблеми, проведений пошук і вивчення сполук, що володіють пролонгуючою дією у відношенні функціонального рефрактерного періоду, більш селективних по відношенню до м'язів передсердій, чим по відношенню до м'язів шлуночків, і виявили, що сполука загальної формули (І) володіє пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, селективною по відношенню до м'язів передсердій без якого-небудь впливу на функціональний рефрактерний період м'яза шлуночків і потенціал дії ВІДМІННІСТЬ МІЖ даним винаходом і відомими способами складається в забезпеченні пролонгуючої дм у відношенні функціонального рефрактерного періоду, селективного по відношенню до м'язів передсердя, за допомогою даної сполуки, який продемонстрований за допомогою наступних тестів, без якого-небудь впливу на період збереження потенціалу дії відділеного м'яза шлуночка і без впливу на QT електрокардіограми анестезованої тварини 3 вищевикладеного слідує, що сполуки даного винаходу не володіють індукуючою аритмію дією в м'язі шлуночків, таким чином вони можуть забезпечувати можливість більш безпечного відносно аритмії, пов'язаної з м'язом передсердій, застосування, чим ВІДОМІ способи Спосіб по даному винаходу придатний для терапевтичного або профілактичного застосування як засобу проти фібриляції передсердь, засобів проти трепетання передсердь і засобів проти тахікардії передсердь, пов'язаних з пароксизмальною, хронічною, передопераційною, операційною і післяопераційною аритмією передсердь, для профілактики явища ембола внаслідок аритмії передсердь, профілактики явища шлуночкової аритмії або тахікардії, що походить від аритмії або тахікардії передсердь, і профілактики погіршення життєвого прогнозу внаслідок профілактичної дії відносно аритмії або тахікардії передсердь, яка може перейти в шлуночкову аритмію або тахікардію Даний винахід представляє фармацевтичну композицію або ветеринарну фармацевтичну композицію, що містить сполуки загальної формули (І) в ефективній КІЛЬКОСТІ для цього лікування Прикладами способів введення сполуки по даному винаходу є парентеральне введення за допомогою ІН'ЄКЦІЙ (підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових і внутрішньочеревних), у вигляді мазей, супозиторіїв і аерозолю, або пероральне введення з використанням таблеток, капсул, гранул, пілюль, сиропів, розчинів, емульсій і суспензій, І Т Д Вищеназвані фармацевтична або ветеринарна фармацевтична композиція містять - сполуки по даному винаходу в КІЛЬКОСТІ ВІД приблизно 0,01 57885 26 99,5%, переважно приблизно 0,1 - 30% від загальної ваги композиції Крім того, крім сполуки по даному винаходу або композиції, що містить дану сполуку, парентеральна форма може містити і ІНШІ фармацевтично активні сполуки або ветеринарні фармацевтично активні сполуки Крім того, композиції можуть містити множину сполук по даному винаходу КІЛЬКІСТЬ ДЛЯ КЛІНІЧНОГО застосування зміню ється в залежності від віку/ ваги і чутливості пацієнта, важкості стану пацієнта і т д , а ефективна КІЛЬКІСТЬ для введення звичайно дорівнює приблизно 0,003 - 1,5г, переважно 0,01 - 0,6г на добу для дорослого Якщо необхідно, однак, КІЛЬКІСТЬ може виходити за межі вищезгаданого інтервалу Сполука по даному винаходу виготовляється у вигляді лікарської форми для введення за допомогою звичайних фармацевтичних засобів Тобто таблетки, капсули, гранули і ПІЛЮЛІ ДЛЯ перорального введення виготовляють, використовуючи наповнювачі, такі як сахароза, лактоза, глюкоза, крохмаль і маніт, зв'язуючі речовини, такі як гід роксипропіл целюлоза, сироп, аравійська камедь, желатин, сорбіт, трагакант, метилцелюлоза і полівшілпіролідон, дезінтегратори, такі як крохмаль, карбоксиметилцелюлоза або и кальцієва сіль, мікрокристалічна целюлоза і поліетиленгліколь, змащуючі речовини, такі як тальк, стеарат магнію або кальцію і двоокис кремнію, і такі як лаурат натрію і гліцерин, і т д Препарати для ін'єкції, розчини, емульсії, суспензії, сиропи і аерозолі одержують, використовуючи розчинники для активних компонентів, такі як вода, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь і поліетиленгліколь, поверхово-активні речовини, такі як складний ефір сорбітанової жирної кислоти, складний ефір полюксиетилену і сорбітанової жирної кислоти, складний ефір полюксиетилену і жирних кислот, полюксиетиленовий простий ефір гідрованої касторової олії і лецитину, суспендуючі агенти, такі як карбоксиметилнатрієва сіль, ПОХІДНІ целюлози, такі як метилцелюлоза, трагакант і природні смоли, такі як аравійська камедь, і консерванти, такі як складний ефір п-пдроксибензойної кислоти, бензалконію хлорид і солі сорбінової кислоти, і т д Для мазей, які є крізьшкірними фармацевтичними препаратами, що адсорбуються, використовуються, наприклад, білий вазелін, рідкий парафін, високомолекулярні спирти, макрогольні мазеві основи, гідрофільні мазеві основи і водні гелеві основи Супозиторії одержують, використовуючи, наприклад, жири какао, поліетиленгліколь, ланолін, тригліцериди жирних кислот, кокосове масло і полісорбат, і т д Найкращий спосіб здійснення винаходу Даний винахід ілюструється в деталях за допомогою прикладів, наступних нижче, але даний винахід не обмежується цими прикладами Приклади синтезу Приклад синтезу 1 Транс-6-ацетиламшо-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2-фенетиламшо)2Н 1- бензопіран-3-ол 27 AcHN До розчину 6-ацетиламшо-3,4-епокси-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (500мг, 1,80 ммоль) і ЛІТІЮ перхлорату (766мг, 7,20 ммоль) в тетрапдрофурані (15 мл) додають 2фенетиламш (904мкп, 7,20 ммоль) при кімнатній температурі і перемішують при 65°С протягом 9 годин До суміші додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася ДВІЧІ промивають насиченим водним розчином хлориду амонію і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію Після ТОГО ЯК розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією середнього тиску (гексан етилацетат = 1 1) і потім перекристалізовують з ге ксану-ети л ацетату з одержанням бажаної речовини у вигляді жовтих кристалів (вихід 61%) Тпл 172-174°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 1,60(шир с, 2Н), 2,28(с, ЗН), 2,83 (т, J=7,0l~4, 2H), 2, 85-3,00 (м, 2Н), 3,47(d, А часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 3,67(д, В часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 7,21-7,33(м, 5Н), 7,60(с, 1Н), 8,59(С, 1Н), 9,96(с, 1Н) МС (ЕІ) м/с 400[М+1]+, 327 (Ьр) Наступні сполуки були одержані подібним способом (приклади синтезу 2-36) Приклад синтезу 2 Транс-6-ацетиламшо-3,4липдро-2,2-диметил-7-нітро-4-(3фенілпропіламшо)-2Н-1-бензопіран-3-ол AcHN O2N' Вихід 7 1 % 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,21 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,87 (квинта, 7,4Гц 2Н), 1,94(ширс, 2Н), 2,27(с, ЗН), 2,63-2,73(м, 4Н), 3,54(d, А часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 3,71 (д, В часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 7,16-7,23(м, ЗН), 7,25-7,27(м, 2Н), 7,63(с, 1Н), 8,68(с, 1Н), 10,02(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 413[М+1]+, 221 (Ьр) Приклад синтезу 3 Транс-6-ацвтиламшо-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-4-(4фенілбутиламшо)-2Н-1-бензопіран-3-ол 57885 28 AcHN ЗО Вихід 50% 1 H-flMP(CDCI 3 )5: 1,20(с, ЗН), 1,52(с, ЗН), 1,551,60(м, 2Н), 1,63-1,75(м, 2Н), 2,25(с, ЗН), 2,40(шир,с, 2Н), 2,62(т, J=7,4I~4, 2Н), 2,58-2,72 (м, 2Н), 3,57(д, А часть АВ, J=10,0l~4, 1Н), 3,70(д, В часть АВ, J=10,0l~4, 1H), 7,15-7,18 (м, ЗН), 7,247,62(м, 2Н), 7,62(с, 1Н), 8,67(с, 1Н), 10,00(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 427 [М]+, 150 (Ьр) Приклад синтезу 4 Транс-6-ацетиламшо-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-4-[2-(4-пдроксифеніл)етиламшо]-2Н-1 -бензопіран-3-ол ОН AcHN Вихід 29% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,00(ширс, ЗН), 2,29(с, ЗН), 2,70-2,85(м, ЗН), 2,862,95 (м, 1Н), 3,51 (д, А часть АВ, J=10,3l~4, 1Н), 3,66(д, В часть АВ, J=10,3l~4, 1Н), 6,77(д, J=8,4I~4, 2Н), 7,06(д, и=8,4Гц, 2Н), 7,60(с, 1Н), 8,46(с, 1Н), 9,95(с, 1Н), МС (ЭИ) м/з 416 [М+1]+, 308 (Ьр) Приклад синтезу 5 Транс-6-ацетиламшо-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-4-[2-(4метоксифеніл)етиламшо]-2Н-1 -бензопіран-3-ол ОМе AcHN Вихід 18% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 1,80 (шир с, 2Н), 2,27(с, ЗН), 2,76-3,00 (м, 4Н), 3,56(д, А 29 57885 часть АВ, J=10,5I~M, 1Н), 3,77(д, В часть АВ, и=10,5Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 6,83(д, и=8,6Гц, 2Н), 7,23(д, и=8,6Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,55(с, 1Н), 9,93(с, 1Н) + МС(ЭИ) м/з 430[М+1] , (Ьр) Приклад синтезу 6 Транс-6-ацетиламшо-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-4-[2-(4хлорфеніл)етил-амшо]-2Н-1-бензопіран-3-ол AcHN 33 Вихід 19% Тпл 211-213°С (розкладення) 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5 1,15 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,05-3,40 (м, 5Н), 4,06 (м, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56 (д, и=8,8Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,20(д, и=8,8Гц, 2Н), 10,14(с, 1Н) МС (ЕІ) м/з 444 [М] + , 371 (Ьр) Вихід 66% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 1,70 (шире, 2Н), 2,28(с, ЗН), 2,78(т, и=6,8Гц, 2Н), 2,842,99(м, 2Н), 3,50(д, А часть АВ, и=10,2Гц, 1Н), 3,68(дд, В часть АВ, J=10,2 и 1,0Гц, 1Н), 7,17(д, и=8,4Гц, 2Н), 7,27(д, и=8,4Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,59(с, 1Н), 9,97 (с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 434 [М+1]+, 361 (Ьр) Приклад синтезу 7 Транс-6-ацетиламшо-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-4-[2-(4-амінофеніл)етиламшо]-2Н-1 -бензопіран-3-ол ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ 9-36 м 6 Приклад синтезуй 10 AcHN Вихід 40% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 1,69 (шире, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,71 (т, и=6,8Гц, 2Н), 2,792,92(м, 2Н), 3,48(д, А часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 3,67(дд, В часть АВ, J=10,3 и 1,1 Гц, 1Н), 6,63(д, и=8,6Гц, 2Н), 7,02(д, и=8,6Гц, 2Н), 7,60(с, 1Н), 8,58(с, 1Н), 9,96(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 415 [М+1]+, 237 (Ьр) Приклад синтезу 8 Транс-6-ацетиламшо-3,4Діпдро-2,2-диметил-7-нітро-4-[2-(4нітрофеніл)етиламшо]-2Н-1 -бензопіран-3-ол 11 12 ОМе ІЗ 0Ме 14 15 57885 31 Првклал синтезу Яа 16 R M v e M e 1 7 18 19 20 Приклад синтезу Hs R 23 24 Oe ,M иNt > E a 2 5 26 27 OBn 21 22 2 0 о Oe M E t 33 Приклад синтезу Хв 57885 R ЗО 31 32 33 AcKN Прикид синтезу Ха 34 35 36 Приклад синтезу 9 Червоні кристали Тпл 176,5-178,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,86-2,98(м, 4Н), 3,46(д, и=1О,ОГц, 1Н), 3,68(д, и=1О,ОГц, 1Н), 7,00-7,10(м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9, 98 (с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 418 [М+1]+, 346, 309, 179 (Ьр) 34 Приклад синтезу 10 Червоні кристали Тпл 163,5-165,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,81-2,99(м, 4Н), 3,49(д, и=10,1Гц, 1Н), 3,68(д, и=10,1Гц, 1Н), 6,89-6,95(м, 2Н), 7,02(д, и=7,6Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,58(с, 1Н), 9,96(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 418 [М+1]+, 344, 298 (Ьр) Приклад синтезу 11 Оранжеві кристали Тпл 141,0-142,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,78-2,97(м, 4Н), 3,49(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,68(д, J=10,1l~4, 1Н), 6,99(т, и=8,8Гц, 2Н), 7,19(дд, J=2,9, 5,5Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,57(с, 1Н), 9,97(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 417 [М+1]+, 345, 302, 176 (Ьр) Приклад синтезу 12 Жовті кристали Тпл 151,0-152,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18 (с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 2,26(с, ЗН), 2,77(т, и=6,8Гц, 2Н), 2,87-2,97(м, 2Н), 3,51 (д, J=10,1l~4, 1Н), 3,69 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 6,33(д, J=2,2I~4, 1Н), 6,39(д, и=2,2Гц, 2Н), 7,60(с, 1Н), 8,55(с, 1Н), 9,93(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 459 [М+1]+, 441, 307, 278, 193 (Ьр) Приклад синтезу 13 Червона аморфна речовина Тпл 176,5-178,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,78-2,97(м, 4Н), 3,50(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,69(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,79(с, ЗН), 6,75-6,83(м ЗН), 7,21 (т, и=7,6Гц, 1Н), 7,60(с, 1Н), 8,56(с, 1Н), 9,94(с, 1Н) + + МС (ФАБ) м/з 430 [ +1] (Ьр), Приклад синтезу 14 Червоні кристали Тпл 171,5-172,8°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,18(с, ЗН), 1,48(С, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,86-2,98(м, 4Н), 3,48(д, и=10,4Гц, 1Н), 3,70(д, J=10,4T4, 1Н), 7,14-7,22(м, 2Н), 7,26-7,28(м, 1Н), 7,34(дд, J=1,6, 7,6Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 0,64(с, 1Н), 9,98(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 433[М+1]+, 357, 318 (Ьр) Приклад синтезу 15 Жовта аморфна речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,18(с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,79(т, и=6,9Гц, 2Н), 2,86-2,98(м, 2Н), 3,50(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,68(д, J=10,1 Гц, 1Н), 7,12(д, и=8,2Гц, 2Н), 7,42(д, и=8,2Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,60(с, 1Н), 9,98(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 481[М+2]+, 479[М]+, 406 (Ьр) Приклад синтезу 16 Оранжеві кристали Тпл 90,0-91,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,24(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,75-2,78(м, 2Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 3,50(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=10,1l~4, 1Н), 6,96(д, и=7,7Гц, 1Н), 7,00(с, 1Н), 7,06(д, и=7,7Гц, 1Н), 7,60(с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,97(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з , 428[М+1)+, 356 (Ьр) Приклад синтезу 17 57885 36 35 Коричнева аморфна речовина 1H), 7,57(д, J=8,H~4, 1Н), 7,59(с, 1Н), 8,10(ширс, 1 1Н), 8,43(с, 1Н), 9,82(с, 1Н) Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,16(С, ЗН), 1,48 (с, ЗН), МС (FAB) м/з 437 [М+1]+, 307, 278, 233, 194 2,29(с, ЗН), 2,82 (шире, 1Н), 3,25 (дд, J=2,1, 7,7Гц, (Ьр) 2Н), 3,52(д, и=10,ЗГц, 1Н), 3,69 (д, и=10,ЗГц, 1Н), Приклад синтезу 25 7,18-7,35 (м, ЮН), 7,61 (с, 1Н), 8,61(с, 1Н), 9,98(с, Коричнева аморфна речовина 1Н) 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), МС (ЭИ) м/з 475[МН+1]+, 310, 280 (Ьр) 2,23 (с, ЗН), 2,87(т, и=6,8Гц, 2Н), 2,94-2,99(м, 2Н), Приклад синтезу 18 3,52(д, J=10,H~4, 1Н), 3,70(д, J=10,1 Гц, 1Н), 7,30Жовті кристали 7,35(м, ЗН), 7,41-7,45 (м, 2Н), 7,52-7,59(м, 4Н), Тпл 186,0-188,0°С 1 7,60(с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,96(с, 1Н) Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18 (с, ЗН), 1,46 (т, и=7,1Гц, МС (ЭИ) м/з 475[М]+, 442, 401 (Ьр) ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,78-3,02 (м, 4Н), Приклад синтезу 26 3,55(д, и=10,ЗГц, 1Н), 3,76(д, и=10,ЗГц, 1Н), Червона аморфна речовина 4,11(кв, J=7,1I~4-, 2Н), 6,76-6,82 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,19(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 2,26 8,53(с, 1Н), 9,93(с, 1Н) + (с, ЗН), 2,76-2,79(м, 2Н), 2,84-2,90(м, 1Н), 2,93МС (ЭИ) м/з 473[М+1] , 440, 401, 308 (Ьр) 2,98(м, 1Н), 3,53(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,70(д, J=10,1 Гц, Приклад синтезу 19 1Н), 3,86(с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 6,76-6,81 (м, ЗН), Коричнева аморфна речовина 1 7,60(с, 1Н), 8,54(с, 1Н), 9,93(с, 1Н) Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,19(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), МС (ЭИ) м/з 460[М+1]+, 237, 165 (Ьр) 2,27(с, ЗН), 2,84-2,95(м, 4Н), 3,51 (д, и=10,4Гц, 1Н), Приклад синтезу 27 3,71 (д, J=10,4T4, 1Н), 7,18(дд, J=2,0, 8,0Гц, 1Н), Вихід 58% 7,22(д, и=8,0Гц, 1Н), 7,36(д, и=2,0Гц, 1Н), 7,61 (с, Жовті кристали 1Н), 8,63(с, 1Н), 9,99(с, 1Н) Тпл 225°С МС (ЭИ) м/з 468 [М] + , 396, 353 (Ьр) 1 Н-ЯМР (flMCO-d6)5: 1,15(с, ЗН), 1,45(с, ЗН), Приклад синтезу 20 2,04(с, ЗН), 2,90-3,10(м, 5Н), 3,21(ширс, 1Н), 4,00Червоні кристали 4,05(м, 1Н), 4,47-4,51 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 5,12 (с, Тпл 156,0-157,0°С 1 2Н), 6,75(дд, J=8,2 и 1,8Гц, 1Н), 6,97(д, и=8,2Гц, Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,19 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1Н), 7,03(д, и=2,0Гц, 1Н), 7,28-7,46 (м, 11Н), 7,96 2,28 (с, ЗН), 2,93-3,04(М, 4Н), 3,52(д, J=10,1 Гц, 1Н), (с, 1Н), 10,20(с, 1Н) 3,71 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 6,88(д, J=3,3I~4, 1Н), 6,95(дд, МС(ЭИ) м/з 611[М]+, (Ьр) J=3,3, 5,1Гц, 1Н), 7,16 (д, J=5,1I~4, 1Н), 7,62(с, 1Н), Приклад синтезу 28 8,64(с, 1Н), 9,98(с, 1Н) Вихід 32% МС (ЭИ) м/з 405[М]+, 332, 308 (Ьр) Жовті кристали Приклад синтезу 21 Тпл 227-228°С Коричневі кристали 1 Н-ЯМР (flMCO-d6)5: 1,15 (с, ЗН), 1,29 (т, Тпл 172,0-174,0°С 1 и=7,0Гц, ЗН), 1,45(с, ЗН), 2,05(с, ЗН), 2,90-3,10(м, Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,19(с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 4Н), 3,25(ширс, 1Н), 3,74(с, ЗН), 3,96(кв, и=7,0Гц, 2,28(с, ЗН), 2,84(т, J=6, 6Гц, 2Н), 2,90-3,03(м, 2Н), 2Н), 4,00-4,05(шир с, 1Н), 4,42(шир с, 1Н), 3,53(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 7,18(д, 6,45(ширс, 1Н), 6,73(дд, J=8,4 и 2,4Гц, 1Н), 6,85(д, и=5,9Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 8,49(д, и=5,9Гц, 2Н), и=2,4Гц, 1Н), 6,86(д, и=8,4Гц, 1Н), 7,40(с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 9,98(с, 1Н), 7,92(с, 1Н), 10,16(с, 1Н) МС (FAB) м/з 401 [М+1]+, 171, 157 (Ьр) МС (ЭИ) м/з 473 [М] + , 233 (Ьр) Приклад синтезу 22 Приклад синтезу 29 Коричнева аморфна речовина 1 Вихід 40% Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,20 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), Жовта аморфна речовина 2,28 (с, ЗН), 2,80-2,87(м, ЗН), 2,93-2,96 (м, 1Н), 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,11 (с, ЗН), 1,30(т, и=7,0Гц, 3,58(д, и=10,ЗГц, 1Н), 3,75(д, и=10,ЗГц, 1Н), 7,24(м, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 2,45-2,50(м, 2Н), 1Н), 7,60(с, 1Н), 7,62(д, J=1,5I~4, 1Н), 8,42 (т, 2,65(т, и=7,1Гц, 2Н), 2,75-2,85(м, 1Н), 3,58(дд, А J=1,5I~4, 2Н), 8,67(с, 1Н), 9,96 (с, 1Н) часть АВ, J=9,6 и 5,3Гц, 1Н), 3,65(д, В часть АВ, МС (ЭИ) м/з 400 [М] + , 328, 280 (Ьр) и=9,6Гц, 1Н), 3,97 (кв, и=7,0Гц, 2Н), 5,43 (д, Приклад синтезу 23 и=5,ЗГц, 1Н), 6,80(д, и=8,8Гц, 2Н), 7,10(д, и=8,8Гц, Оранжеві кристали 2Н), 7,60(с, 1Н), 8,32(с, 1Н), 9,95(с, 1Н) Тпл 147,0-149,0°С 1 МС (ЭИ) м/з 443 [М] + , 237 (Ьр) Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,24(с, ЗН), 1,54(с, ЗН), 2,26 Приклад синтезу 30 (с, ЗН), 2,94-3,07(м, 2Н), 3,19-3,21 (м, 2Н), 3,66(д, Вихід 98% J=10,1l~4, 1Н), 3,76(д, J=10,1l~4, 1H), 7,16-7,19(м, Жовті кристали 1Н), 7,22(д, и=7,7Гц, 1Н), 7,58(с, 1Н), 1,63-1,68 (м, Тпл 214-216°С 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 9,94(с, 1Н), МС (ЭИ) м/з 467 [М] + , 308 (Ьр) МС (FAB) м/з 400[М]+, 366, 328, 120 (Ьр), Приклад синтезу 31 Приклад синтезу 24 Вихід 96% Коричнева аморфна речовина 1 Оранжеві кристали Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,14 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), Тпл 133-134°С 2,24 (с, ЗН), 2,91-3,02(м, 4Н), 3,51 (д, и=10,ЗГц, 1Н), 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 3,67(д, и=10,ЗГц, 1Н), 7,10(т, и=7,0Гц, 1Н), 7,14(д, 1,60(шир,с, 1Н), 2,28(с, ЗН), 2,75-3,00(м, 5Н), и=2,2Гц, 1Н), 7,20(т, и=7,0Гц, 1Н), 7,37(д, J=8,1 Гц, 3,50(д, А часть АВ, и=10,2Гц, 1Н), 3,69 (дд, В часть 37 38 57885 АВ, J=10,2 и 1,0Гц, 1Н), 7,05-7,20 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 8,59(с, 1Н), 9,97(с, 1Н) + МС (ЭИ) м/з 433[М] , (Ьр) Приклад синтезу 32 Вихід 82% Оранжева тверда речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,80-3,00(м, 6Н), 3,49(д, А часть АВ, J=10,1T4, 1H), 3,69 (дд, В часть АВ, J=40,1 и 1,2Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,62 (с, 1Н), 8,63(с, 1Н), 9,99(с, 1Н) + МС (ЭИ) м/з 467[М] , 348 (Ьр) Приклад синтезу 33 Вихід 84% Жовта аморфна речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,19(с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,58 (шире, 1Н), 2,27(с, ЗН), 2,80-2,98(м, ЗН), 3,083,23(м, 2Н), 3,50(д, А часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 3,72(д, В часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 7,02-7,08(м, 1Н), 7,25-7,28(м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,68(с, 1Н), 10,00(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 467 [М] + , 354 (Ьр) Приклад синтезу 34 Жовта кристалічна речовина Тпл 160,0-165,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,33 (с, ЗН), 1,53(с, ЗН), 2,14(с, ЗН), 2,61 (д, ^2,8Гц, 1Н), 3,79(дд, J=2,8, 8,8Гц, 1Н), 3,99(д, и=8,8Гц, 1Н), 6,78(д, и=8,0Гцг 2Н), 6,83 (т, и=7,6Гц, 1Н), 7,23(т, и=8,0Гц, 2Н), 7,66(с, 1Н), 8,59(с, 1Н), 9,79(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 371 [М] + , 299, 257 (Ьр), Приклад синтезу 35 Вихід 87% Жовта аморфна речовина, суміш діастереоізомерів 1 1 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,15 (с, 6Н), 1,29(д, и=5,5Гц, 6Н), 1,45 (с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,28(с, ЗН), 2,29(с, ЗН), 2,58(ширс, 1Н), 2,75-2,90(м, 8Н), 2,95(шир с, 1Н), 3,37(д, и=10,0Гц, 1Н), 3,50(д, и=10,0Гц, 1Н), 3,62(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,64 (д, и=10,1Гц, 1Н), 7,207,38 (м, 10Н), 7,59 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45(с, 1Н), 8,65(с, 1Н), 9,95(с, 1Н), 10,00(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 414[М+1]1, 279 (Ьр), Приклад синтезу 36 Вихід 27% Оранжева тверда речовина, діастереоізомер А (більш полярний) 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,20 (с, ЗН), 1,29(д, и=6,5Гц, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,72 (шире, 2Н), 2,26(с, ЗН), 2,61 (дд, А часть АВ, J = 1 3 , 4 H 7,1ГЦ, 1Н), 2,86(ДД, В часть АВ, J=13,4 и 6,5Гц, 1Н), 3,28-3,36(м, 1Н), 3,34(д, А часть АВ, и=9,7Гц, 1Н), 3,63 (дд, В часть АВ, J = 9 , 7 H 1,1 ГЦ, 1Н), 7,14 (Д, и=8,2Гц, 2Н), 7,26(д, и=8,2Гц, 2Н), 7,60(с, 1Н), 8,84(с, 1Н), 10,06(с, 1Н) МС(ЭИ) м/з 447(М+1]+ (Ьр) Вихід 32% Жовта тверда речовина, діастереоізомер В (менш полярний) 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,14(д, и=6,0Гц, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,60 (шире, 2Н), 2,29(с, ЗН), 2,76(д, и=6,8Гц, 2Н), 3,52(д, А часть АВ, и=10,0Гц, 1Н), 3,51 (дкв, J=6,8 и 6,0Гц, 1Н), 3,65(дд, В часть АВ, J=10,0 и 1,0Гц, 1Н), 7,25 (с, 4Н), 7,56(с, 1Н), 8,54(с, 1Н), 9,91 (с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 447[М]+ (Ьр) ПРЖЛАДИ СИНТЕЗУ 37-49 н Пршлад синтезу № 37 З о о 39 40 41 42 43 R 39 57885 40 1 розчином гідрокарбонату натрію, визначають НЯМР показники Приклад синтезу 37 Вихід 33% Жовті кристали Т пл 228°С (розкл ) + MC(FAB) м/з 414[М+Н] Приклад синтезу 38 Пример синтеза № Вихід 30% Жовта кристалічна речовина Т пл 257°С (разл ) 1 Приклад синтезу Ks Н-ЯМР (CDCI3) S 1,18(с, ЗН), 1,32(д, J=( 6Н), 1,49 (с, ЗН), 1,60 (шир с, 1Н), 2,65(квинт, 44 и=6,8Гц, 1Н), 2,80 (шире, 1Н), 2,95-3,05 (м, 4Н), 3,50(д, А часть АВ, J=10,3 Гд, 1Н), 3,68(д, В часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 7,44(д, Л=8АГц, 2Н), 7,64(с, 1Н), 8,17(д, и=8,4Гц, 2Н), 8,74(с, 1Н), 10,18(с, 1Н) МС (FAB) м/з 473[М+Н]+ 45 Приклад синтезу 39 Вихід 33% Жовті кристали Т пл 244-245°С (разл ) 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18(с, ЗН), 1,30(д, J=( 46 6Н), 1,48 (с, ЗН), 1,60(ширс, 1Н), 2,63(квинт, и=6,8Гц, 1Н), 2,77(т, и=6,8Гц, 2Н), 2,95-3,00 (м, ЗН), 3,50(д, А часть АВ, J=10,3TL|, 1Н), 3,68(Д, В часть АВ, и=10,ЗГц, 1Н), 3,78(с, 6Н), 6,32 (д, и=2,4Гц, 1Н), 6,40(д, и=2,4Гц, 2Н), 7,62(с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 47 10,14(с, 1Н) МС (FAB) м/з 488[М+Н]+ Приклад синтезу 40 Вихід 46% Жовті кристали Т пл 239°С (розкл ) 48 + МС (FAB) м/з 446 +Н] Приклад синтезу 41 Вихід 38% Жовті кристали Т пл 249°С (розкл ) + МС (FAB) м/з 496 +Н] Приклад синтезу 42 Вихід 23% Жовті кристали Загальна методика синтезу сполук 37 - 49 Т пл 228°С (розкл ) + До розчину 6-ізопропіламідо-3,4-епокси-3,4МС (FAB) м/з 458 +Н] дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану Приклад синтезу 43 (200мг, 0,65 ммоль) і броміду ЛІТІЮ (226МГ, 2,6 Вихід 31% ЖОВТІ кристали ммоль) в тетрапдрофурані (2мл) додають амін Т пл 243°С (разл ) (1,31 ммоль) при кімнатній температурі і переміМС (FAB) м/з 446 [М+Н]+ шують при 65°С протягом 4 годин Крім того, доПриклад синтезу 44 дають етилацетат і органічну фазу, що утворилася Вихід 26% ДВІЧІ промивають насиченим водним розчином Жовті кристали хлориду натрію і сушать над безводним сульфаТ пл 242°С (розкл ) том магнію Після ТОГО, ЯК розчинник відганяють, 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,17(с, ЗН), 1,31(д, J=6,9I~4, залишок очищають колонковою хроматографією 6Н), 1,48 (с, ЗН), 2,00(ширс, 2Н), 2,64 (квинт, на силікагелі з одержанням бажаної речовини у и=6,9Гц, 1Н), 2,75-3,00 (м, 4Н), 3,50(д, А часть АВ, вигляді продукту-сирця Потім ДО розчину бажаної и=10,0Гц, 1Н), 3,69(д, В часть АВ, 1Н), речовини в метанолі (10-кратному об'ємі) додають 7,01 Сг, и=8,5Гц, 2Н), 7,15-7,26(л 2Н), 7,63 (с, 1Н), 10% метанольний розчин хлористого водню (дво8,69(с, 1Н), 10,15(с, 1Н) кратний об'єм) при охолоджуванні льодом і переМС (FAB) м/з 446 [М+Н]+ мішують протягом ЗО хвилин До суміші додають Приклад синтезу 45 дмзопропіловий ефір (100-кратний об'єм) і одержаВихід 9% ні кристали відфільтровують, промивають дмзопЖовті кристали ропіловим ефіром з одержанням бажаного пдроТпл 112-116°С (розкл) хлориду Після ТОГО, ЯК одержаний пдрохлорид МС (FAB) м/з 442 [М+Н]+ екстрагують етилацетатом і насиченим водним Приклад синтезу 46 57885 42 41 + МС (FAB) м/з 462 [М+Н] Вихід 24% Приклад синтезу 48 Жовті кристали Т пл 250°С (розкл ) Вихід 16% 1 Жовті кристали Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,18 (с, ЗН), 1,32(д, и=7,0Гц, Т пл 204-208°С (розкл ) 6Н), 1,49 (с, ЗН), 1,62(ширс, 2Н), 2,65(квинт, + J=7,0l~4, 1Н), 2,81 (т, и=6,6Гц, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), МС (FAB) м/з 443 [М+Н] 3,48(д, А часть АВ, J=10,3TL|, 1Н), 3,66(Д, В часть Приклад синтезу 49 АВ,и=10,ЗГц, 1Н), 7,18(д, и=8,ЗГц, 2Н), 7,26(д, Червона аморфна речовина 1 и=8,ЗГц, 2Н), 7,63(с, 1Н), 8,71(с, 1Н), 10,16(с, 1Н) Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,17(с, ЗН), 1,32(д, ^ + 6Н), 1,48 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,65(квинт, и=7,0Гц, МС (FAB) м/з 462 [М+Н] 1Н), 2,86-2,98(м, 4Н), 3,46(д, и=10,0Гц, 1Н), 3,68(д, Приклад синтезу 47 J=10, ОГц, 1Н), 7,22-7,32 (м, 5Н), 7,61(с, 1Н), Вихід 35% 8,63(с, 1Н), 9,98(с, 1Н) Жовті кристали + МС (ЭИ) м/з 420 [М+1] , 344, 179 (Ьр) Т пл 249°С (розкл ) ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ 50-75 Приклад синтезу № R 50 52 ОМе 53 54 56 57885 43 44 Приклад синтезу № О Структурна формула Мс 63 Приклад синтезу Ш ОМс 5? ОМе 58 65 59 60 6 б б 1 67 н Приклад синтезу № Структурна формула Приклад синтезу № 72 Структурна формула AcHN (етично активна) 69 (оптично октавна) 70 71 (оптично шшівна) 73 (оптично активна) 74 (оптично активна) 75 (ОПТИЧНО активна) 76 Загальна методика синтезу сполук 50 - 75 До розчину 6-циклопропіламідо-3,4-епокси-3,4дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (200мг, 0,66 ммоль) і броміду ЛІТІЮ (226МГ, 2,6 ммоль) в тетрапдрофурані (2мл) додають амін (1,31 ммоль) при кімнатній температурі і перемішують при 65°С протягом 4 годин До суміші додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася ДВІЧІ промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію Після ТОГО ЯК розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної речовини Приклад синтезу 50 Вихід 30% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,96-0,98 (м, 2Н), 1,10-1,78 (м, 5Н), 1,48(с, ЗН), 1,63-1,66 (м, 1Н), 2,93-3,01 (м, 4Н), 3,52(д, J=10,1l~4-, 1H), 6,68(д, J=10,1 Гц, 1Н), 7,40-7,42(м, 2Н), 1,63 (с, 1Н), 8,14-8,17(м, 2Н), 8,66(с, 1Н), 10,29(ширс, 1Н) МС (ЭИ) м/з 334 (Ьр), 471 [М]+ Приклад синтезу 51 Вихід 38% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,92-0,95(м, 2Н), 1,091 13(м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 1,50(с, ЗН) 1,63-1,64(м, 1Н), 1,80-1,84(м, 2Н), 2,58-2,68^ 4Н), 3,56(д, J=1O,1I~4, 1H), 3,71 (дд, J=0,9, 10,1Гц, 1Н), 7,147,27(м, 5Н), 7,61 (с, 1Н), 8,72(д, ^0,9Гц, 1Н), 10,30 (шир с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 300 (Ьр), 439 [М]+ Приклад синтезу 52 Вихід 7 1 % 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 0,94-0,96 (м, 2Н), 1,101,17(м, 5Н), 1,47 (с, ЗН), 1,63-1,66 (м, 1Н), 2,812,94 (м, 4Н), 3,50(д, J= 10,1Гц, 1Н), 3,70(д, J=10, 1 Гц, 1Н), 6,96-7,22 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 10,25(ширс, 1Н) МС (ЭИ) м/з 303 (Ьр), 443 [М]+ Приклад синтезу 53 Вихід 47% 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 0,93-0,96(м, 2Н), 1,101,17(м, 5Н), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,65(м, 1Н) 2,722,89(м, 4Н), 3,50(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,67(дд, J=0,7, 10,1 Гц, 1Н), 3,77(с, ЗН), 6,80-6,82 (м, 2Н), 7,107,13(м, 2Н), 7,60(с, 1Н), 8,63(с, 1Н), 10,25 (шире, 1Н) MC(FAB) м/з 121, 456[М+1] + Приклад синтезу 54 Вихід 54% 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 0,95-0,97 (м, 2Н), 1,10-1,17 (м, 2Н), 1,26 (с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 1,63-1,67(м, 1Н), 2,76-2,94(м, 4Н), 3,50 (д, J=10, 2Гц, 1Н), 3,67(дд, 47 57885 J=1,0, 10,2Гц, 1H), 6,94-6,99(м, 2Н), 7,15-7,26(м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,61 (д, J=1,0l~4, 1Н), 10,26 (шире, 1Н) МС (ЭИ) м/з 260 (Ьр), 443 [М]+ Приклад синтезу 55 Вихід 53% 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5, 0,94-0,97(м, 2Н), 1,11-1,17 (м, 5Н), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,65(м, 1Н), 2,79-2,94(м, 4Н), 3,49 (д, и=10,ЗГц, 1Н), 3,67(дд, J=0,9, 10,3Гц, 1Н), 6,90-7,01 (м, ЗН), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,63(д, и=0,9Гц, 1Н), 10,27(ширс, 1Н) МС (ЭИ) м/з 301 (Ьр), 443 [М]+ Приклад синтезу 56 Вихід 58% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,87-0,90 (м, 2Н), 1,11-1,14 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,67 (м, 1Н), 2,77-2,81 (м, 2Н), 2,89-2,93(м, 2Н), 3,48(д, и=10,ЗГц, 1Н), 3,65(д, и=10,ЗГц, 1Н), 7,16-7,26 (м, 4Н), 7,62(с, 1Н), 8,65(с, 1Н), 10,28 (шир с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 305 (Ьр), 460 [М]+ Приклад синтезу 57 Вихід 56% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,92-0,95(м, 2Н), 1,09-1,18 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 1,62-1,65 (м, 1Н), 2,73-2,92 (м, 4Н), 3,51 (д, J=10, 2Гц, 1Н), 3,67 (д, J=10, 2Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 6,31 (с, ЗН), 6,37(с, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 10,26 (шир с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 470 (Ьр), 486 [М]+ Приклад синтезу 58 Вихід 52% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,92-0,97 (м, 2Н), 1,10-1,16 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,63-1,68(м, 1Н), 3,64(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,77-3,84(м, ЗН), 7,25-7,39(м, 5Н), 7,67(с, 1Н), 8,88(с, 1Н), 10,34(ширс, 1Н) МС (ЭИ) м/з 339 (Ьр), 411 [М]+ Приклад синтезу 59 Вихід 57% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,93-0,96 (м, 2Н), 1,11-1,17 (м, 5Н), 1,47 (с, ЗН), 1,63-1,65 (м, 1Н), 2,68-2,71 (м, 2Н), 2,85-2,88 (м, 2Н), 3,46(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,64(д, J=10,1l~4, 1Н), 6,62-6,64 (м, 2Н), 6,70-7,02 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 10,26 (шире, 1Н) МС (ЭИ) м/з 333 (Ьр), 439 [М]+ Приклад синтезу 60 Вихід 42% 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,94-0,97(м, 2Н), 1,12-1,17 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 1,63-1,67 (м, 1Н), 2,77-2,94(м, 4Н), 3,49(д, и=10,ЗГц, 1Н), 3,67(дд, J=0,9, 10,3Гц, 1Н), 7,10-7,22(м, 4Н), 7,62 (с, 1Н), 8,63(д, и=0,9Гц, 1Н), 10,27(ширс, 1Н) МС (ЭИ) м/з 334 (Ьр), 460 [М]+ Приклад синтезу 61 Вихід 6 1 % 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,94-0,97(м, 2Н), 1,101,18(м, 5Н), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,66 (м, 1Н), 2,852,96(м, 4Н), 3,53(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 7,28-7,46(м, 4Н), 7,60(с, 1Н), 8,66(с, 1Н), 10,26 (шир с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 259 (Ьр), 494 [М]+ Приклад синтезу 62 Червона аморфна речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,94-0,97(м, 2Н), 1,121,15(м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 1,47(с, ЗН), 1,61-1,67(м, 1Н), 2,79-2,96(м, 4Н), 3,45 (д, и=9,9Гц, 1Н), 3,64(д, и=9,9Гц, 1Н), 7,22-7,32 (м, 5Н), 7,61 (с, 1Н), 8,62(с, 48 1Н), 10,26(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 418 [М+1]+, 346, 309, 179 (Ьр) Приклад синтезу 63 Червоні кристали Тпл 169,0-170,0°С 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,17(с, ЗН), 1,37(с, 9Н), 1,47(с, ЗН), 2,81-2,85 (м, 2Н), 2,93-2,97 (м, 2Н), 3,47(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,67(д, J=10, 1 Гц, 1Н), 7,197,32(м, 5Н), 7,63(с, 1Н), 8,74(с, 1Н), 10,44(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 441 [М+1]+, 322, 268 (Ьр) Приклад синтезу 64 Червоні кристали Тпл 176,5-178,0°С 1 Н-ЯМР(СОС13)5: 1,18(с, ЗН), 1,54(с, ЗН), 3,053,16 (м, ЗН), 3,26-3,30(м, 1Н), 4,06(д, и=8,6Гц, 1Н), 4,58(д, и=8,6Гц, 1Н), 7,15-7,26(м, 5Н), 7,73(с, 1Н), 8,65(с, 1Н), 10,66(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 453 [М]+ (Ьр) Приклад синтезу 65 Червона аморфна речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 1,02(т, и=6,8Гц, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,83(с, ЗН), 2,68-2,96(м, 4Н), 3,33(кв, и=6,8Гц, 1Н), 3,63(д, J=10,1l~4, 1Н), 3,74(д, J=10,1l~4, 1Н), 3,77-3,90 (м, 1Н), 7,19-7,39(м, 7Н), МС (FAB) м/з 428 [М]+ (Ьр), 268, 105 Приклад синтезу 66 Червона аморфна речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,15 (с, ЗН), 1,33 (т, J=7,1I~4, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 2,82-2,86(м, ЗН), 2,91-2,96(м, 1Н), 3,08-3,13(м, 2Н), 3,59(д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,65(д, J=10,1l~4, 1Н), 6,58(с, 1Н), 7,22-7,26(м, ЗН), 7,317,34 (м, 2Н), 7,53(шир с, 1Н), 7,60(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 385 [М] + , 314, 266, 223 (Ьр) Приклад синтезу 67 Жовте масло 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 1,18 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 2,75-3,00(м, 6Н), 3,52(д, А часть АВ, и=9,9Гц, 1Н), 3,70(д, В часть АВ, и=9,9Гц, 1Н), 7,18-7,35(м, 5Н), 7,62(с, 1Н), 8,45(с, 1Н), 8,66(с, 1Н), 9,98(с, 1Н) МС (ЭИ) м/з 385 [М] + , 313 (Ьр) Приклад синтезу 68 Похідне від (+)-(3R*, 4Р*)-6-ацетамід-3,4епокси-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [її] або більше) Жовта аморфна речовина [a] 26 D +104,6(c0,64, ЕЮН) Приклад синтезу 69 Похідне від (+)-(3R*, 4Р*)-6-ацетамід-3,4епокси-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [її] або більше) Жовті кристали (НСІ сіль) Т ПЛ 246-247°С (розкл ) (НСІ сіль) [a]26D-71,8 (с 0,38, ЕЮН) Приклад синтезу 70 Похідне від (+)-(3R*, 4R*)-3,4-enoKCH-6циклопропіл-амід-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро2Н-1-бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [и] або більше) (НСІ сіль) ЖОВТІ кристали (НСІ сіль) Т П Л 241 -246°С (розкл ) (НСІ сіль) [a] 2 6 D -92,1 (с 0,45, ЕЮН) Приклад синтезу 71 Похідне від (+)-(3R*, 4R*)-3,4-enoKCH-3,4 49 57885 дипдро-2,2-диметил-7-нггро-6-трифторацетамід2Н-1-бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [м] або більше) (НСІ сіль) ЖОВТІ кристали (НСІ сіль) Т ПЛ 243°С (розкл ) [a]26D-54,8 (с 0,5, ЕЮН) Приклад синтезу 72 Похідне від (+)-(3R*, 4Р*)-6-ацетамід-3,4епокси-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [її] або більше) Червона аморфна речовина [a] D-64,3 (с 1,03, ЕЮН) Приклад синтезу 73 Похідне від (-)-(3R*, 4Р*)-6-ацетамід-3,4епокси-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [її] або більше) Червона аморфна речовина [a] 2 6 D +61,2(c0,98, ЕЮН) Приклад синтезу 74 Похідне від (+)-(3R*, 4R*)-6-aqeTaMifl-3,4епокси-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [її] або більше) Червона аморфна речовина [а] о-64,6(с1,00, ЕЮН) Приклад синтезу 75 Похідне від (-)-(3R*, 4R*)-6-aqeTaMifl-3,4епокси-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (99% з помилкою в межах допустимості [її] або більше) Червона аморфна речовина [а] о+60,8(с 0,93, ЕЮН) Приклад синтезу 76 До розчину (+)-(3R*, 4R*)-3,4-enoKCH-6ізопропіламід-3,4-дипдро-2,2-диметил-7-нітро-2Н1-бензопірану (1,0т, 3,59 ммоль) і броміду ЛІТІЮ (1,24г, 14,36 ммоль) в ацетонітрилі (Юмл) додають 4-фторфенетиламш (1,88мл, 14,4 ммоль), ВІДПОВІДНИЙ необхідному заступнику в положенні 4, при кімнатній температурі і перемішують при 65°С протягом 2 годин Потім додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водним насиченим розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію Після того, як розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням речовини, заміщеної аміном в положенні 4 Потім до розчину даної речовини, заміщеної аміном в положенні 4, в етанолі (10-кратному об'ємі) додають концентровану соляну кислоту (6 еквівалентів) при кімнатній температурі і кип'ятять із зворотним холодильником при 90°С протягом 1 доби Потім додають насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують етилацетатом, і органічну фазу, що утворилася промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію Розчинник відганяють з одержанням речовини, дезамідованої в положенні 6 Потім ДО розчину речовини, дезамідованої в положенні 6, в диметилформаміді (20-кратному об'ємі) додають 4н розчин хлористого водню в діоксані (1,4 еквіваленти) при кімнатній температурі і перемішують протягом 10 хвилин По краплях додають хлорангідрид кислоти (1,5 еквівален 50 ти), ВІДПОВІДНИЙ заступнику в 6 положенні, і перемішують протягом 1 години, потім додають метанол (1мл) і перемішують ще протягом 10 хвилин До цієї суміші додають воду і екстрагують етилацетатом і органічну фазу, що утворилася промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію Після ТОГО, ЯК розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної речовини Потім до розчину бажаної речовини в метанолі (10-кратний об'єм) додають 10% метанольний розчин хлористого водню (двократний об'єм) при охолоджуванні льодом і перемішують протягом ЗО хвилин Потім додають дизопропіловий ефір (100-кратний об'єм) і одержані кристали відфільтровують, промивають дмзопропіловим ефіром з одержанням бажаного пдрохлориду Жовті кристали Т пл 244-245°С (розкл ) [a] 2 6 D -67,3 (с 0,4, ЕЮН) Приклади композицій Приклад композиції 1 Таблетки Сполука по даному винаходу 10г Лактоза 260г Порошок кристалічної целюлози 600г Кукурудзяний крохмаль 350г Гідроксипропілцелюлоза 100г КМЦ-Са 150г Стеарат магнію 30г Усього 1500г Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом і потім виготовляють 10000 покритих цукром таблеток, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на таблетку Приклад композиції 2 Капсули Сполука по даному винаходу 10г Лактоза 440г Порошок кристалічної целюлози 1000г Стеарат магнію 50г Усього 1500г Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом і потім заповнюють желатинові капсули з одержанням 10000 капсул, кожна з яких містить 1 мг активного інгредієнта на капсулу Приклад композиції З М'які капсули Сполука по даному винаходу 10г ПЕГ 400 479г Тригліцерид насиченої жирної кислоти 1500г Масло перцевої м'яти 1г Полісорбат80 10г Усього 2000г Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом і потім заповнюють сумішшю м'які желатинові капсули № 3 з одержанням 10000 м'яких желатинових капсул, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на капсулу Приклад композиції 4 Мазь Сполука по даному винаходу 1,0г Вазелінове масло 10,0г Цетанол 20,0г 51 57885 52 Білий вазелін 68,4г Хензелейта, який аерується 95% 02+5% СОг ЗраЕтілпарабен зки стимулювали електрично з частотою 1 Гц і на0,1г 1-ментол пруженням в 1,5 рази вище граничного значення 0,5г Усього реакції на стимуляцію (базисна стимуляція, S1), 100,0г використовуючи апарат для електростимуляції Вищезгадані сполуки перемішують звичайним Скорочення, що відбулося в цей час, реєстрували способом з одержанням 1% мазі з допомогою термозаписуючого пристрою через Приклад композиції 5 FD приймальний пристрій і підсилювач тиску розСуппозіторм тягнення Функціональний рефрактерний період Сполуки по даному винаходу 1 г визначають як найбільш короткий часовий інтерВітепсол Н15* (Witepsol H15*) 478 г вал між S1, що отримується внаслідок скорочення, Вітепсол Н35* 520 г що визначається, і додатковою стимуляцією (S2) Полісорбат 80 1г Інтервал часу між S1 і S2 в зразку м'яза лівого пеУсього 1000г редсердя починався зі 150 мсек, знижувався сту(*"Витепсол" - торгова назва для сполук трипінчасте по 10 мсек до 100 мсек і потім по 5 мсек гліцеридноготипу) до функціонального рефрактерного періоду Що Вищеназвані сполуки перемішують в розплаві стосується зразка папілярного м'яза правого пезвичайним способом, суміш виливають в контейредсердя, він починався з 300 мсек і знижувався нери для супозиторіїв і охолоджують до затверступінчасто по 10 мсек до функціонального редіння і одержують таким чином 1000 супозиторіїв фрактерного періоду Тут S2 встановлювалася на (1 г), кожний з яких містить 1 мг активного інгредієнподвійному граничному значенні, коли відбувалася та на супозиторій реакція на стимуляцію Температура під час ексПриклад композиції 6 перименту була рівна 36 ± 1°С Розчинник тут не Ін'єкції впливав на який-небудь з функціональних рефраСполуки по даному винаходу 1 мг ктерних періодів для м'яза лівого передсердя і Дистильована вода для ІН'ЄКЦІЙ 5 мл Вода використовується для розчинення при застосуванні Приклад фармакологічного випробування Дія сполуки відносно функціонального рефрактерного періоду в м'язі ЛІВОГО передсердя морської свинки і папілярного м'язу правого шлуночка Метод випробування У морських свинок видаляли серця і з них виділяли м'язи лівого передсердя або папілярні м'язи правого шлуночка і вміщували в розчин КребсаПриклад синтезу № 1 3 4 Ефект подовження ФРП ЕС2о (мкМ) 6,1 4,0 5,0 Сполуки по даному винаходу виявляють сильну пролонгуючу дію відносно функціонального рефрактерного періоду, і, таким чином, вони корисні Комп'ютерна верстка А Крулевський папілярного м'яза правого передсердя Після визначення початкового значення перед доданням сполуки, сполуки додавали кумулятивно, інкубували протягом 15 хвилин при ВІДПОВІДНІЙ концентрації і потім визначали функціональний рефрактерний період Результати Сполуки по даному винаходу виявляли сильну пролонгуючу дію відносно функціонального рефрактерного періоду (ФРП) на м'яз передсердя Приклад синтезу № 5 6 8 Ефект подовження ФРП ЕС20 (мкМ) 5,5 1,4 1,8 для полегшення аритмії Тому даний винахід може надати корисні антиаритмічні агенти Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна