Спосіб інгібування активності impdh, похідні сечовини, фармацевтична композиція для лікування або профілактики impdн-опосередкованих захворювань (варіанти), спосіб лікування або профілактики impdн-опосередкован

1 Спосіб інгібування активності IMPDH у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сполуку формули Н у якій В означає насичену, ненасичену або частково насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, яка не обов'язково має до 4 гетероатомів, вибраних із N, О або S, яку вибирають із сполук, виражених формулами де кожний X означає КІЛЬКІСТЬ атомів водню, необхідних для досягнення потрібної валентності, при цьому В може мати до 3 замісників, причому перший із зазначених замісників, якщо він є, вибирають із R1, R2, R 4 a 6 o R5, другий із зазначених замісників, якщо він є, вибирають із R1 або R4, і третій із зазначених замісників, якщо він є, є R1, і D вибирають із С(О), C(S) або S(O) 2 , кожний R1 незалежно від інших вибирають із 1,2метилендюкси, 1,2-етилендюкси, R6 або (CH 2 ) n -Y, де п дорівнює 0, 1 або 2, і Y вибирають із галогену, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , ОН, SR 6 , S(O)R 6 , SO 2 R 6 , NH 2 , NHR 6 , N(R 6 ) 2 , NR 6 R 8 , COOH, COOR 6 або OR 6 , кожний R2 незалежно від інших вибирають із ( d С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом або (С2-С4) алкенілу або алкінілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, при цьому кожний R2 не обов'язково може мати до 2 замісників, причому перший із зазначених замісників, якщо він є, вибирають із R1, R4 і R5, і другий із зазначених замісників, якщо він є, є R1, кожний R4 незалежно від інших вибирають із OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, S SR , S(O)R , S(O)R5, SO2R6 SO2R5, SO2N(RU)2, SO2NRSR6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)Rf C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(ORe)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5 N(R6)2, 6 1 6 6 6 5 6 NR C(6)R , NR C(O)R , NR C(6)R , NR C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NRX(O)N(R 6 ) 2 , NR6C(O)NR5R6, 6 6 6 6 NR SO2R , NR SO2R NR6SO2N(R6)2, 6 5 6 6 6 NR SO2NR R N(OR )R , N(OR6)R5, P(O)(OR6)N(R6)21 P(O)(OR6)2), кожний R5 означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему з 5-6 членами у КІЛЬЦІ, ЩО може мати до 4 гетероатомів, що вибирають з N, О або S, і де група СН2, суміжна із зазначеними гетероатомами N, О або S, може бути заміщена С(О), при цьому кожний R5 може мати до 3 замісників, кожний з яких, якщо він є, є R1, кожний R6 незалежно від інших вибирають із Н, (С1-С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцю О О (О 61074 гом або (С2-С4) алкенілу з прямим або розгалуже6 ним ланцюгом, при цьому кожний R може мати 7 замісник, що є R , 7 R означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему з 5-6 членами у КІЛЬЦІ, яка може мати до 4 гетероатомів, що вибираються з N, О або S, і де група СЬІ2, суміжна із зазначеними гетероатомами N, О або S, може бути заміщена С(О), при цьому 7 кожний R може мати до 2 замісників, що незалежно один від одного вибирають із Н, (С1-С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, (С2-С4) алкенілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, 1,2-метилендюкси, 1,2-етилендюкси або (Cbbjn-Z, де п дорівнює 0, 1 або 2, і Z вибирають із галогену, CN, NO2, CF3, OCF3, ОН, S(Ci-C 4 ) алкілу, SO(Ci-C 4 ) алкілу, SO 2 (Ci-C 4 ) алкілу, NH 2 , N H ( d - C 4 ) алкілу, N((Ci-C 4 ) алкілу) 2 , N ( ( C r С4) а л к і л у ) ^ , COOH, C(O)O(Ci-C 4 ) алкілу або О[Сі-С 4 ) алкілу, і R означає амінозахисну групу, і де будь-який атом вуглецю в будь-якому A, R2 або R6 може бути замінений О, S, SO, SO2, NH або N(C-i-C4) алкілом 2 Спосіб за п 1, де у зазначеній сполуці принаймні один із В має від 0 до 2 замісників 3 Спосіб за п 1 або 2, де у зазначеній сполуці один В має принаймні перший замісник і де згаданим першим замісником є R5 4 Спосіб за п 3, де у зазначеній сполуці В означає моноцикл ічне ароматичне кільце і перший замісник зазначеного В є моноциклічним ароматичним кільцем 5 ПОХІДНІ сечовини формули у якій В і D мають значення, зазначені в пункті 1, Е означає О або S, G і G' незалежно один від одного вибирають із R1 абоН, В' означає насичену, ненасичену або частково насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, яка може мати до 4 гетероатомів, вибраних із N, О або S, яку вибирають із сполук, виражених формулами при цьому В' може мати до 3 замісників, причому перший із зазначених замісників, якщо він є, вибирають із R1, R2, R 4 a 6 o R5, другий із зазначених замісників, якщо він є, вибирають із R1 або R4, і третій із зазначених замісників, якщо він є, є R1, 4 1 2 4 5 де X, R , R , R і R мають значення, зазначені в пункті 1, і коли В означає незаміщений феніл і всі зазначені 1 замісники, наявні у В', є R , тоді принаймні один із 1 зазначених замісників R не може бути хлором, бромом або йодом, і В і В' не можуть одночасно позначати незаміщений феніл 6 Сполука за п 5, яку вибирають із групи, що включає такі сполуки з наведених нижче таблиць ІА, IB та 1С Таблиця ІА К О О G н Н № 1 Таблиця IB G H А бензил с G № G 2 H 3 H 4 H 5 H 6 H 7 H 8 H 9 H 10 H 11 H 12 H 13 H 14 H 15 H 16 H 17 H 18 H 19 H 20 H 21 H 22 H 23 H 24 H 25 H 26 H 27 H 29 H 30 H 31 H 39 H 40 H 41 H 42 H 43 H 45 H 46 H 47 H 48 H 49 H 50 H к H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 3-хлор 3-хлор 3-фтор 3-фтор н н н н В1 3-метоксифенш 3-тієніл 3,4-дифторфенш 2,5-д им етокси фені л 3-метилтюфенш 3-бромфенш 3-ціанофеніл З-трифторметил-4-хлорфеніл 2-метил-З-хлорфеніл 2-МЄТОКСИ-5-метил феніл 2-метоксифенш 3-метоксифенш 2,5-д им етокси фе ні л 3-нітрофеніл 4-нітрофенш 3-метилфеніл 3-тр и фтор м етил фе ні л 2-тр и фтор м етил фе ні л 3-фторфеніл 4-феноксифенш 3-хлорфеніл З-хлор-4-фторфеніл 3-амінофеніл 3-(пдрокси метил )фенш 3-ацетиленілфеніл 3-пдроксифеніл 3-піридиніл 4-піридинш 2-(5-метил)тіазолш 3,4-етилендюксифенш З-метил-4-нітрофенш З-трифторметил-4-нітрофенш феніл 3-метилфеніл феніл 3-метилфеніл 3-карбометокси метил феніл 3-карбоксіетилфеніл 3-диметиламінофеніл 3-[2-(2-метил)дюксоланіл]феніл 61074 Таблиця 1С В1 3-ам1нокарбоншфенш 3-(3-фуранш)фенш 3-карбокси метил феніл 3-метилфенш 3-нітрофеніл 3-карбометокси метил феніл 3-амшо-5-метилфенш 3-амшофенш 3-метилфенш 3-хлор-4-(5-оксазолш)фенш 4-(2-метилпіридил) 3-карбокси метил феніл 3-нітрофеніл 3-амшофенш 3-[5-(2-метилпіримідинш)]фенш 3-(5-оксазолш)фенш № 51 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 G H H Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н метил метил Н Н Н К Н Н Н 3-метокси 3-метокси 3-хлор Н 3-метокси 3-бром 3-хлор 3-хлор 3-хлор 3-бром 3-бром Н Н 3-хлор 3-хлор 3-хлор 3-хлор 3-хлор 3-метил 3-метил 3-хлор Н 3-хлор 3-хлор Н 81 82 83 84 85 86 88 Н Н Н Н Н Н Н 91 Н 92 Н 93 Н Н Н 3-метокси 3-метокси 3-хлор 3-хлор 3карбометокси 3карбометокси 3-хлор 3-хлор 3-хлор 94 95 96 97 Н Н Н Н 3-хлор 3-хлор 3-метокси 3-метокси 98 Н 3-метокси 99 Н 100 Н 101 Н 3-метокси 3-метокси 3ацетокси метил 3-метилфенш 3пдроксиметил З-нітро-4-фторфенш н 3-(амшометил)фенш[*ТФА] 3-метокси 3-метокси 5-(М-ацетоксі)шдолшш 3-метокси 3-(Ы-метил)ацетам1дофенш 3-метокси 3-[(2-оксо-2-(3,4,5три м етоксифенш )ацетил )а мі но] феніл 3-метилфенш 3-амшо 3-бензамідофенш 3-метокси 3-феншацетамідофенш 3-метокси 3-феншуре ідофенш 3-метокси 3-(трет3-метокси бутоксикарбамошметил)фенш 33-метокси (циклопентилацетамідо)фенш 3-метилфенш 3-метокси 89 Н 102 Н 104 105 106 107 108 Н Н Н Н Н 109 110 111 112 113 Н Н Н Н Н 114 Н 115 Н 2-ТІЄНШ 3-ТІЄНШ 3-метоксикарбамошфенш 3-ацетамідофеніл 3-йодфенш феніл 3-метилфенш 3-метилфенш 3-метилфенш 3-нітрофенш 3-амшофенш 3(циклогексилсульфамош)фенш 3-(метилсульфамош)фенш 3-(феншсульфамош)фенш 3-бензилоксикарбамошфенш 3-ацетамідофенш 4-( 2- м ети л )фур а ні л 5-(2-метил)тієнш 3-метилфенш 3-нітрофенш 4-(2-нітро)тієнш 4-(2-пдроксіамшо)тієнш 3-(Nметил)трифторацетамідофенш 3-(метиламшо)фенш 4-(2-амшо)тієнш 3-трифторацетамідофенш 3-(Nметил)трифторацетамідофенш 3-(3'піколшоксикарбамош)фенш 3-(феноксикарбамош)фенш 3-дифторацетамідофенш 3-метилфенш Me О V Сполуки 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 МНС(О)О-трет-бутил МСН3С(О)О-трет-бутил NHC(O)O-Memn МНС(О)О-фенш МНС(О)О-(3)-3-тетрапдрофуранш МНС(О)О-2-піколшш МНС(О)О-(3)-5-оксазолідиноншметил МНС(О)О-4-карбометоксифенш МНС(О)О-ізобутил МНС(О)О-алш NHC(O)O-5-(1,3-дюксанш) МНС(О)О-4-ацетамідофенш МНС(О)О-2-фурфурил МНС(О)О-2-тюфурфурил МНС(О)О-2-метоксіетил МНС(О)О-4-тетрапдропіранш МНС(О)О-циклогексил МНС(О)О-циклопентил МНС(О)О-2-пдроксіетил МНС(О)О-циклогексил метил МНС(О)О-(Р,3)-3-тетрапдрофуранш МНС(О)О-3-піридил МНС(О)О-бензил N НС(О)О-3-(трет-ВОС-а мі но)пропш МНС(О)О-4-пдроксибутил МНС(О)О-5-пдроксипентил МНС(О)О-(Р,3)-2-піранш МНС(О)О-3-(М-трет-ВОС)піперидинш МНС(О)О-(Р)-3-(2-оксо-4,4-диметил)фуранш МНС(О)О-3-метилтюпропш МНС(О)О-4-[(2,2-диметил)-1,3дюксанш]метил МНС(О)О-2-ди(пдрокси метил )етил NHC(O)O-4-(N-TpeT-BOC)ninepnflH нш метил NHC(O)O-3-(N-TpeT-BOC)ninepnflH нш метил МНС(О)О-(дибензилоксиметил)метил N НС(О)О-ди (гідрокси метил )м етил NHC(O)O-2-(N-TpeT-BOC)ninepnflH нш метил МНС(О)О-3-піперидинш-ТФА МНС(О)О-(Р,3)-(2-тетрапдропіранш)метил МНС(О)О-4-піперидиншметил-ТФА МНС(О)О-(Р,3)-тетрапдрофураншметил МНС(О)О-3-метилсульфоншпропш МНС(О)О-3-піперидиншметил-ТФА МНС(О)О-2-піперидиншметил-ТФА МНС(О)О-(Р,3)-3-тетрапдротюфенш МНС(О)О-(Р,3)-3-тетрапдротюпіранш МНС(О)О-3-метоксипропш 7 Сполука за п 5, що має формулу G Н у якій К вибирають із R1 і R4, і J вибирають із R1, R21 R4 8 Сполука за п 7, у якій D означає-С(О) 9 Сполука за п 7, у якій Е означає кисень 6 5 10 Сполука за п 7, у якій J означає NR C(O)R 6 6 або NR C(O)R 6 6 11 Сполука за п 10, у якій J означає NR C(O)R 12 Сполука за п 1 1 , у якій J означає 6 N(CH 3 )C(O)R 13 Сполука за п 7, у якій К означає (Cbbjn-Y 14 Сполука за п 13, у якій К означає ОСНз 15 Сполука за п 7, у якій G означає водень 16 Сполука за п 12, у якій D означає -С(О)-, Е означає кисень, К означає ОСНз, і G означає водень 2 17 Сполука за п 7, у якій J означає R 18 Сполука за п 17, у якій Е означає кисень 2 19 Сполука за п 17, у якій J означає R , заміщений R4 20 Сполука за п 19, у якій R4 означає NR 6 C(O)OR 5 або NR 6 C(O)OR 6 21 Сполука за п 17, у якій К означає (Cbbjn-Y 22 Сполука за п 2 1 , у якій К означає ОСНз 23 Сполука за п 17, у якій D означає -С(О)-, Е означає кисень, К означає ОСНз, і G означає водень 24 ПОХІДНІ сечовини формули 61074 8 29 Сполука за п 24, у якій К означає (CH2)n-Y 30 Сполука за п 29, у якій К означає ОСНз 31 ПОХІДНІ сечовини формули К у якій D вибирають із С(О), C(S) і S(O)2, К вибирають із R1 і R4, і J вибирають із R1, R21 R4 32 Сполука за п 31, у якій D означає-С(О)33 Сполука за п 31, у якій J означає NR6C(O)R5 або NR6C(O)R6 34 Сполука за п 31, у якій К означає (CH2)n-Y 35 Сполука за п 34, у якій К означає ОСНз 36 Похідна сечовини, що має формулу и Н3СО' К 37 Фармацевтична композиція, що містить а) сполуку формули В. N н у якій К вибирають із R1 і R4, В' має значення, зазначені в пункті 5, і D, R1 і R4 незалежно один від одного мають значення, зазначені в пункті 1 25 Сполука за п 24, у якій D означає-С(О)26 Сполука за п 24, у якій В' є моноциклічним ароматичним кільцем, заміщеним 1-2 замісниками, вибраними з групи, що включає NR 6 C(O)R 6 , 5 6 6 6 N R X ( O ) R , CH 2 NR C(O)OR , та CH 2 NR C(O)OR 5 27 Сполука за п 27, у якій В' є моноциклічним ароматичним кільцем, заміщеним 1-2 замісниками, вибраними з групи, що включає CH2NR 6 C(O)OR 6 , 6 5 та CH 2 NR C(O)OR 28 Сполука за п 24, яку вибирають із групи, що включає такі сполуки з наведеної нижче таблиці ІІВ Таблиця ІІВ № 163 164 165 166 167 168 / Q, СІ ОМе SMe S(O)2Me ОМе SMe н н Q-з N(Me)(Ac) N(Me)(Ac) CH 2 NHC(O)O-(3S) тетрапдрофуранш N(Me)(Ac) N(Me)(Ac) CH2NHC(O)O-(3S)тетрапдрофуранш н в Н у КІЛЬКОСТІ, достатній для інгібування активності IMPDH, де В і D мають значення, зазначені в пункті 1, b) додатковий лікарський засіб, що вибирають з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферацм судин, c) фармацевтично прийнятний ад'ювант 38 Композиція за п 37, у якій у згаданій сполуці принаймні один В має принаймні перший замісник і де цей перший замісник є R5 39 Фармацевтична композиція, що містить a) сполуку за п 36 у КІЛЬКОСТІ, достатній для інгібування активності IMPDH, і b) фармацевтично прийнятний ад'ювант 40 Фармацевтична композиція за п 39, що містить додатковий лікарський засіб, вибраний з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферацм судин 41 Фармацевтична композиція, що містить a) сполуку за будь-яким із пунктів 5-23 у КІЛЬКОСТІ, достатній для інгібування активності IMPDH, і b) фармацевтично прийнятний ад'ювант 42 Фармацевтична композиція за п 41, що містить додатковий лікарський засіб, вибраний з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, про 61074 тигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферації судин 43 Фармацевтична композиція, що містить a) сполуку за будь-яким із пунктів 24-30 у КІЛЬКОСТІ, достатній для інгібування активності IMPDH, і b) фармацевтично прийнятний ад'ювант 44 Фармацевтична композиція за п 43, що містить додатковий лікарський засіб, вибраний з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферації судин 45 Фармацевтична композиція, що містить a) сполуку за будь-яким із пунктів 31-35 у КІЛЬКОСТІ, достатній для інгібування активності IMPDH, і b) фармацевтично прийнятний ад'ювант 46 Фармацевтична композиція за п 45, що містить додатковий лікарський засіб, вибраний з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферації судин 47 Спосіб лікування або профілактики IMPDHопосередкованих захворювань у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві композицію за п 37 48 Спосіб за п 47, в якому цей спосіб застосовують для пригнічування імунної реакції і в якому зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є імуносупресором 49 Спосіб за п 48, де зазначене IMPDHопосередковане захворювання є аутоімунним порушенням 50 Спосіб за п 47, де IMPDH-опосередковане захворювання є вірусним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є антивірусним засобом 51 Спосіб за п 47, де IMPDH-опосередковане захворювання є судинним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є засобом, що перешкоджає пперпроліферації судин 52 Спосіб за п 47, де IMPDH-опосередковане захворювання є раком і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протираковим засобом 53 Спосіб за п 47, де IMPDH-опосередковане захворювання є запальним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протизапальним засобом 54 Спосіб лікування або профілактики IMPDHопосередкованих захворювань у ссавця, при якому вводять зазначеним ссавцям композицію за п 39 55 Спосіб за п 54, де зазначена композиція додатково містить лікарський засіб, що вибирається з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферації судин 56 Спосіб за п 54 чи 55, який застосовують для пригнічування імунної реакції і в якому зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є імуносупресором 57 Спосіб за п 56, де зазначене IMPDHопосередковане захворювання є аутоімунним порушенням 10 58 Спосіб за п 54 чи 55, де IMPDHопосередковане захворювання є вірусним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є антивірусним засобом 59 Спосіб за п 54 чи 55, де IMPDHопосередковане захворювання є судинним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є засобом, що перешкоджає пперпроліферації судин 60 Спосіб за п 54 чи 55, де IMPDHопосередковане захворювання є раком і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протираковим засобом 61 Спосіб за п 54 чи 55, де IMPDHопосередковане захворювання є запальним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протизапальним засобом 62 Спосіб лікування або профілактики IMPDHопосередкованих захворювань у ссавця, який включає стадію введення зазначеним ссавцям композиції за п 41 63 Спосіб за п 62, де зазначена композиція додатково містить лікарський засіб, що вибирається з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферації судин 64 Спосіб за п 62 чи 63, який застосовують для пригнічування імунної реакції і в якому зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, єімуносупресором 65 Спосіб за п 64, де зазначене IMPDHопосередковане захворювання є аутоімунним порушенням 66 Спосіб за п 62 чи 63, де IMPDHопосередковане захворювання є вірусним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є антивірусним засобом 67 Спосіб за п 62 чи 63, де IMPDHопосередковане захворювання є судинним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є засобом, що перешкоджає пперпроліферації судин 68 Спосіб за п 62 чи 63, де IMPDHопосередковане захворювання є раком і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протираковим засобом 69 Спосіб за п 62 чи 63, де IMPDHопосередковане захворювання є запальним захворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протизапальним засобом 70 Спосіб лікування або профілактики IMPDHопосередкованих захворювань у ссавця, при якому вводять зазначеним ссавцям композицію за п 43 71 Спосіб за п 70, де зазначена композиція додатково містить лікарський засіб, що вибирають з імуносупресорів, протиракових засобів, антивірусних засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що перешкоджають пперпроліферації судин 72 Спосіб за п 70 чи 71, який застосовують для пригнічування імунної реакції і в якому зазначений 61074 12 11 додатковий лікарський засіб, якщо він використоімуносупресорів, протиракових засобів, антивірусвується, є імуносупресором них засобів, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антибіотиків або засобів, що пере73 Спосіб за п 72, де зазначене IMPDHшкоджають пперпроліферацм судин опосередковане захворювання є аутоімунним порушенням 80 Спосіб за п 78 чи 79, який застосовують для пригнічування імунної реакції і в якому зазначений 74 Спосіб за п 70 чи 71, де IMPDHдодатковий лікарський засіб, якщо він використоопосередковане захворювання є вірусним захвовується, єімуносупресором рюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є антивірусним 81 Спосіб за п 80, де зазначене IMPDHзасобом опосередковане захворювання є аутоімунним порушенням 75 Спосіб за п 70 чи 71, де IMPDHопосередковане захворювання є судинним захво82 Спосіб за п 78 чи 79, де IMPDHрюванням і зазначений додатковий лікарський опосередковане захворювання є вірусним захвозасіб, якщо він використовується, є засобом, що рюванням і зазначений додатковий лікарський перешкоджає пперпроліферацм судин засіб, якщо він використовується, є антивірусним засобом 76 Спосіб за п 70 чи 71, де IMPDHопосередковане захворювання є раком і зазначе83 Спосіб за п 78 чи 79, де IMPDHний додатковий лікарський засіб, якщо він викориопосередковане захворювання є судинним захвостовується, є протираковим засобом рюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є засобом, що 77 Спосіб за п 70 чи 71, де IMPDHперешкоджає пперпроліферацм судин опосередковане захворювання є запальним захворюванням і зазначений додатковий лікарський 84 Спосіб за п 78 чи 79, де IMPDHзасіб, якщо він використовується, є протизапальопосередковане захворювання є раком і зазначеним засобом ний додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протираковим засобом 78 Спосіб лікування або профілактики IMPDHопосередкованих захворювань у ссавця, який 85 Спосіб за п 78 чи 79, де IMPDHвключає стадію введення зазначеним ссавцям опосередковане захворювання є запальним закомпозиції за п 45 хворюванням і зазначений додатковий лікарський засіб, якщо він використовується, є протизапаль79 Спосіб за п 78, де зазначена композиція доданим засобом тково містить лікарський засіб, що вибирають з Цей винахід відноситься до нового класу сполук, що інгібують шозин-5'-монофосфатдепдрогеназу (IMPDH) Цей винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки Сполуки і фармацевтичні композиції по цьому винаходу ефективно інгібують активність ферменту IMPDH, тому їх можна успішно використовувати як лікарські засоби для лікування хвороб, опосередкованих ферментом IMPDH Цей винахід відноситься також до засобів інгибування активності IMPDH за допомогою сполук по цьому винаходу і споріднених сполук Синтез нуклеотидів в організмі необхідний для розподілу і реплікації клітин Синтез нуклеотидів у ссавців відбувається ВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО ІЗ ДВОХ способів синтез de novo і використання наявних нуклеотидів, причому для клітин різних типів ці способи характерні в різному ступені Інозин 5'-монофосфат-депдрогеназа (IMPDH, ЄС 1 1 1 205) є ферментом, що має безпосереднє відношення до синтезу de novo гуанозиннуклеотидів IMPDH катализує NAD-залежне окислювання (NAD - нікотинамід-аденш-динуклеотид) шозин-5'монофосфата (IMP) у ксантозин-5'-монофосфат (ХМР) (Jackson R С et al , Nature, 256, рр 331333, (1975)] IMPDH часто зустрічається у еукарютидів, бактерій і найпростіших [Y Natsumeda & S F Carr, Ann N Y Acad , 696, рр 88-93 (1993)] АМІНОКИСЛОТНІ ПОСЛІДОВНОСТІ прокарютних форм на 30-40% ідентичні ферменту людини Незалежно від виду цей фермент діє ВІДПОВІДНО до заданої ПОСЛІДОВ НОСТІ реакцій по зв'язуванню субстрату і кофактора і виділенню продукту Спочатку IMP зв'язується з ферментом LMPDH, після чого відбувається зв'язування кофактора NAD Потім із продукту визволяється відновлений кофактор, NADH із наступним звільненням продукту ХМР [S F Carr et al , J Biol Chem , 268, рр 27286-90 (1993), E W Holmes et al , Biochim Biophys Acta, 364, pp 209-217 (1974)] Цей механізм відрізняється від механізму синтезу більшості інших відомих NAD-залежних дегідрогеназ, що або характеризуються довільним порядком приєднання субстрату, або потребують зв'язування NAD перед зв'язуванням субстрату Ідентифіковані і досліджувані дві ізоформи IMPDH людини, що ВІДОМІ яктип І і тип II [F R СоІlartandE Hubeman, J Biol Chem , 263, рр 1576915772, (1988), Y Natsumeda et a l , J Biol Chem, 265, pp 5292-5295, (1990] Кожна ізоформа складається з 514 амінокислот, ПОСЛІДОВНОСТІ ЯКИХ іде нтичні на 84% Як ізоформа типу І, так і ізоформа типу II ферменту IMPDH створюють активні тетрамери в розчині з молекулярною масою субъодиниці 56кДа [Y Yamada et al , Biochemistry, 27, pp 2727-2745(1988)] Синтез de novo гуанозиннуклеотидів, а отже й активність ферменту IMPDH мають особливо важливе значення для В и Т-лифтоцитів Ці клітини в набагато більшій ступені залежать від синтезу de novo, ніж від використання наявних нуклеотидів для одержання нуклеотидів у достатній КІЛЬКОСТІ 14 13 61074 для ініціювання проліферативної реакції на мітошвидко перетворюється в ході обміну речовини in ген або антиген [А С Allison et al Lancet II, 1179, vivo у глюкуронид [А С Allison and Е, М Euqui, (1975) і А С Allison et al , Ciba Found Symp , 48, Immunological Reviews, 136, pp 5-28 (1993)] Потім 977 207, О ) ] Таким чином, фермент IMPDH здавідбувається рециркуляція цього глюкуронида в ється дуже привабливим з погляду виборчого інгіпечінці, що викликає накопичення мікофенольної бування імунної системи, що не спричиняє за сокислоти в шлунково-кишковому тракті, де вона не бою придушення проліферації інших клітин спроможна робити інгібуючу дію на імунну систему Це значно послабляє дію цього лікарського Імунопригнічення досягається шляхом інгібузасобу in vivo і в той же час збільшує небажані вання цілого ряду ферментів, включаючи, напришлунково-кишкові побічні ефекти клад, кальцинеурин-фосфатазу (інгібується циклоспорином і FK-506), дипдрооротат-депдрогеназу, Крім того, відомо, що фермент IMPDH бере фермент, що бере участь у біосинтезі піримідинів участь в інших обмінних процесах Підвищена ак(інгібується лефлуномідом і бреквшаром), FRAPтивність IMPDH проявляється у швидкій проліфекіназу (інгібується рапаміцином), білок теплового рації лінії лейкозних клітин і інших ЛІНІЙ пухлинних шоку hsp70 (інгібується деоксиспергуаліном) [Див клітин, що вказує на необхідність впливу на IMPDH В D Kahan, Immunological Reviews, 136, рр 29-49 у процесі протиракової і імуносупресивної хіміоте(1993), R E Morris, The Journal of Heart and Lung рапії [М Nagai et al , Cancer Res, 51, pp 3886Transplantation, 12(6), pp S275-3286(1993)] 3890, (1991)] Як відомо, IMPDH бере участь у проліферації клітин гладких м'язів, із чого виплиІнгібітори IMPDH також ВІДОМІ У патентах ває, що інгібітори IMPDH, такі як мікофенольна США №5380879 і №5444072 і в публікаціях РСТ кислота або рапаміцин, можуть ефективно переWO 94/01105 і WO 94/12184 описується мікофеношкоджати виникненню рестеноза або інших пперльна кислота (МРА), деякі її ПОХІДНІ І їхнє застосупроліферативних судинних захворювань [С R вання як сильнодіючих, що не мають аналогів, Gregory et al , Transplantation, 59, pp 655-61 оборотних інгібіторів ферменту IMPDH людини (1995), публікація РСТ WO 94/12184 і публікація типу І (К|=ЗЗнМ) і типу II (К|=9нМ) Встановлено, РСТ WO 94/01105] що мікофенольна кислота блокує реакцію В и Тклітин на мітоген або антиген [А С Allison et al , Крім цього, фермент IMPDH бере участь у реAnn N Y Acad Sci , 696, 63, (1993)] плікації вірусів деяких ЛІНІЙ вірусних клітин [S F Carr, J ВюІ Chem , 268, рр 27286-27290 (1993)] Аналогічно ЛІНІЯМ лімфоцитів і пухлинних клітин у процесі реплікації вірусів набагато важніше синтез de novo, ніж використання наявних нуклеотидів В даний час досліджувана можливість використання такого інгібітору IMPDH, як рибавірин, для лікування інфекційних захворювань, що викликаються вірусом Гепатита-С (HCV) і вірусом Гепатита-В (HBV) Рибавірин посилює тривалу дію інтерферону при лікуванні хвороб, що викликаються вірусами HBV і HCV Проте лікувальний потенціал Мікрофенольна кислота рибавірина обмежений недостатньо тривалою Імуносупресори, такі як мікофенольна кислота, дією в процесі монотерапм і високою клітинною є ефективними лікарськими засобами, що переТОКСИЧНІСТЮ шкоджають відторгненню трансплантату і дозволяють лікувати аутоімунні порушення [R Е Morns, Таким чином, існує необхідність у сильнодіюKidney Intl , 49, Suppl 53, S-26, (1996)] Проте мічих інгібіторах IMPDH із поліпшеними фармаколокофенольна кислота має небажані фармакологічні гічними властивостями Такі інгібітори повинні мавластивості, такими як шлунково-кишкова токсичти високий лікувальний потенціал у якості ність і погана біологічна доступність [L М Shaw, імуносупресорів, протиракових засобів, лікарських et al Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp 690-699, засобів, що перешкоджають пперпроліферацм (1995)] клітин судин, протизапальних засобів, протигрибкових засобів, антипсоріатичних і ан-тивірусних Аналоги нуклеозидів, такі яктіазофурин, рибазасобів вірин і мізорибін, також інгібують IMPDH [L HedСтислий виклад суті винаходу strom, et al , Biochemistry, 29, pp 849-854 (1990)] Цей винахід відноситься до сполук і їх фармаЦі сполуки, що є конкурентними інгібіторами цевтичне прийнятних похідних, що є ефективними IMPDH, характеризуються недостатньою специфіінгібіторами IMPDH Ці сполуки можна використочністю у відношенні цього ферменту вувати окремо або в сполученні з іншими терапевВстановлено, що мікофенолят-мофетил, протичними або профілактичними засобами, такими ліки, що швидко визволяє вільну мікофенольну як антивірусні засоби, протизапальні засоби, антикислоту in vivo, запобігає гострому відторгненню біотики і імуносупресори, для лікування або прониркового аллотрансплантата після трансплантафілактики відторгнення трансплантату й аутоімунції нирки [L М Shaw, et al , Therapeutic Drug Moniних порушень Крім того, ці сполуки, які toring, 17, pp 690-699, (1995), H M Sollmger, використовують окремо або в сполученні з іншими Transplantation, 60, pp 225-232, (1995)] Проте делікарськими засобами, є ефективними терапевтиякі КЛІНІЧНІ дослідження вказують на обмежений чними і профілактичними антивірусними, протипутерапевтичний потенціал цього лікарського засохлинними, протираковими і протизапальними забу [L М Shaw, et al , Therapeutic Drug Monitoring, собами, протигрибковими засобами і засобами 17, pp 690-699, (1995)] Мікофенольна кислота 16 15 61074 для антипсоріатичної імунопресивної хіміотерапії і (наприклад, нирки, печінки, серця, легені, підшлунлікування рестеноза кової залози (інсулоцити), кісткового мозку, роговиці, аллотрансплантатів тонкої кишки і шкіри, а Цей винахід відноситься також до фармацевтакож ксе-нотрансплантатів клапанів серця) і аутотичних композицій, що містять сполуки по цьому імунних порушень, таких як ревматоїдний артрит, винаходу, а також до багатокомпонентних компорозсіяний склероз, юнацький діабет, астма, запазицій, що містять поряд із Імуносупресором додатлення кишечника (хвороба Крона, неспецифічний кові сполуки, що інгібують IMPDH Об'єктом цього виразковий коліт), вовчак, діабет, міастенія, псорівинаходу є методи застосування сполук по цьому аз, дерматит, екзема, себорея, запалення легенів, винаходу, а також інших спорідненних сполук для увеїт, гепатит, базедова хвороба, тиреоідит, синдінгібування IMPDH ром Бехчета або Шегрена (сухість очей і рота) , Сполуки по цьому винаходу, а також сполуки, перніцюзна або Імуногемолітична анемія, ідюпавикористовувані при здійсненні способів по цьому тична недостатність надниркової залози, плюригвинаходу, характеризуються іншими особливостяландулярний аутоімунний синдром, гломерулонеми обміну речовин у порівнянні з мікофенольною фрит, склеродермія, червоний плоский лишай, кислотою і її похідними Завдяки цим ВІДМІННОСТЯМ ВІТИЛІГО (депігментація шкіри), аутоімунний тиреоіспособи по цьому винаходу і сполуки, використодит, альве-оліт, запальних захворювань, таких як вувані при їхньому здійсненні, мають переваги як остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панлікарські засоби для лікування IMPDHкреатит, астма і респіраторний дистрес-синдром опосередкованих хвороб До таких переваг віднодорослих, а також для лікування злоякісних і добсяться загальний сприятливий лікувальний вплив і роякісних пухлин, таких як тверді пухлини, лімфозменшення шкідливих побічних ефектів ми і лейкоз, судинних захворювань, таких як ресНаданний нижче докладний опис винаходу дає теноз, стеноз і артеріосклероз, і захворювань, більш глибоке розуміння цього винаходу У цьому пов'язаних із реплікацією ДНК і РНК вірусів, таких описі винаходу використовуються такі абревіатури як ретровірусні захворювання і герпес Позначення Реагент або фрагмент Ас ацетил Крім того, відомо, що ферменти IMPDH присутні в бактеріях і можуть регулювати їхній ріст У Me метил зв'язку з цим сполуки і композиції, що є інгібітораEt етил ми IMPDH, а також методи їх застосування можуть Вп бензил бути корисні для лікування або профілактики бакGDI карбонілдммідазол теріальних інфекцій при використанні окремо або DIEA дмзопропілетиламін в сполученні з іншими антибіотиками DM АР диметиламшопіридин DMF диметилформамід Термін "лікування" означає зняття симптомів визначеного захворювання у нужденного суб'єкта DMSO д и мети л сульфоксид або поліпшення стану, що викликається визначеEDC пдрохлорид 1-(3ним захворюванням Термін "нужденний суб'єкт" диметиламшопропіл)-3означає будь-якого ссавця, включаючи людину етил-карбодмміда EtOAc етилацетат Термін "тюкарбамати" означає сполуки, що містять функціональну групу N-SO2-O THF тетрапдрофуран У описі винаходу використані такі терміни Терміни "HBV", "HCV" і "HGV" означають ВІДПОВІДНО вірус Гепатита-В, вірус Гепатита-С і вірус За винятком особо обговорених випадків терГепатита-G міни "-SO2-" і "S(O)2-" означають сульфон або похідни сульфона (тобто бічні групи, приєднані до S), ВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО варіанта здійснення цей а не складний ефір сульфінової кислоти винахід передбачає методи пригнічення активності IMPDH у ссавців, що включають стадію введення Термін "галоген" означає радикал фтору, хлозазначеному ссавцеві сполуки формули І ру, брому або йоду Термін "імуносупресор" означає сполуки або лікарський засіб, що пригнічує імунну реакцію Прикладами таких засобів є циклоспорин А, FK506, рапаміцин, лефлуномід, деоксиспергуалін, н н преднізон, азатюприн, мікофенолят-мофетил, (І) ОКТЗ, ATAG, інтерферон і мізорибін у якій Термін "інтерферон" означає усі форми інтерА вибирають із (С-і-Сє) алкілу з прямим або феронів, включаючи альфа-, бета- і гамма-форми, розгалуженим ланцюгом або з (Сг-Сє) алкенілу або але не обмежується ними алкінілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, IMPDH-опосередкованими захворюваннями є при цьому А може мати до 2 заступників, причому будь-які хвороби, у процесі яких фермент IMPDH перший із зазначених заступників, якщо він є, вирегулює метаболічний шлях Прикладами IMPDHбирають із R1 або R31 другий із зазначених заступопосеред кованих захворювань є відторгнення ників, якщо він є, є R1, трансплантату й аутоімунні порушення, такі як В позначає насичену, ненасичену або часткоревматоїдний артрит, розсіяний склероз, юнацький во насичену мо-ноциклічну або бициклічну кільцедіабет, астма, запалення кишечника, запальні заву систему, що можливо має до 4 гетероатомів, хворювання, рак, вірусні і судинні захворювання що вибираються з N, О або S, що вибирають із Сполуки, композиції і методи їх застосування сполук, виражених формулами по цьому винаходу, наприклад, можна використовувати для лікування відторгнення трансплантату 17 абс де кожний X позначає КІЛЬКІСТЬ атомів водню, необхідних для досягнення потрібної валентності, при цьому В може мати до 3 заступників, причому перший із зазначених заступників, якщо він є, вибирають із R1, R2, R4 або R5, другий із зазначених заступників, якщо він є, вибирають із R1 або R4, і третій із зазначених заступників, якщо він є, є R1, і D вибирають із С(О), C(S) або S(O) 2 , де кожний R1 незалежно від інших вибирають із 1/2-метилендюкси, 1/2-етилендюкси, R або (CH 2 ) n -Y, де п дорівнює О, 1 або 2 і Y вибирають із галогену, CN, NO 2 , CF 3 OCF 3 ВІН, SR 6 , S(O)R 6 SO 2 R 6 , NH 2 , NHR 6 , N(R e ) 2 , NR 6 R 8 , COOH, COOR 6 або OR 6 , кожний R2 незалежно від інших вибирають із (С1-С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом або (С2-С4) алкенілу або алкініле з прямими або розгалуженими ланцюгами, при цьому кожний R2 може мати до 2 заступників, причому перший із зазначених заступників, якщо він є, вибирають із R1, R4 і R5, і другий із зазначених заступників, якщо він є, є R1, R3 вибирають із моноциклічної або бициклічної кільцевої системи з 5-6 членами у КІЛЬЦІ, ЩО може мати до 4 гетероатомів, що вибираються з N, О або S, і де група СН 2 , суміжна з будь-яким із зазначених гетероатомів N, О або S, може бути заміщена С(О), при цьому кожний R3 може мати до З заступників, причому перший із зазначених заступників, якщо він є, вибирають із R1, R2, R4 або R , другий із зазначених заступників, якщо він є, вибирають із R1 або R4 і третій із зазначених заступників, якщо він є: є R , кожний R незалежно від інших вибирають із OR, OC(O)R 6 , OC(0)R 5 , OC(O)OR 6 , OC(O)OR 5 , OC(O)N(R 6 ) 2 , OP(O)(OR 6 ) 2 , SR 6 , SR 5 , S(O)R 6 , S(O)R 5 , SO 2 R 6 , SO 2 R 5 , SO 2 N(R 6 ) 2 , SO 2 NR 5 R 6 , SO3R6, C(O)R 5 , С (O)OR 5 , C(O)R 6 , C(O)OR 6 , NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)R 5 , NC(O)C(O)OR 6 , 6 6 NC(O)C(O)N(R ) 2 , C(O)N(R ) 2 , C(O)N(OR 6 )R 6 , C(O)N(OR e )R 5 , C(NOR 6 )R 6 , C(NOR 6 )R 5 N(R 6 ) 2 , 6 1 6 6 6 5 6 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)OR 6 , NR 6 C(O)OR 5 , NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 , NR 6 C(O)NR 5 R 6 , 6 6 6 5 NR SO 2 R , NR SO 2 R , NR 6 SO 2 N(R 6 ) 2 , NR 6 SO 2 NR 5 R 6 N(OR 6 )R 6 , N(OR 6 | R 5 , 6 6 6 P(O)(OR )N(R ) 2 1 P(O)(OR ) 2 ), кожний R5 позначає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему з 5-6 членами у КІЛЬЦІ, ЩО може мати до 4 гетероатомів, що вибираються з N, О або S, і де група СН 2 , суміжна з зазначеними гетероатомами N, О або S, може бути заміщена С(О), при цьому кожний R5 може мати до 3 заступників, кожний із яких, якщо він є, є R1, кожний R6 незалежно від інших вибирають із Н, (С1-С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом або (С2-С4) алкенілу з прямим або розгалу 61074 18 женим ланцюгом, при цьому кожний R може мати заступника, що є R , R7 позначає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему з 5-6 членами у КІЛЬЦІ, ЩО може мати до 4 гетероатомів, що вибираються з N, О або S, і де група СН 2 , суміжна з зазначеними гетероатомами N, О або S, може бути заміщена С(О), при цьому кожний R7 може мати до 2 заступників, що незалежно друг від друга вибирають із Н, (С1-С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, (С 2 С4) алкенілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, 1,2-метилендюкси, 1,2-етилендюкси або (CH 2 ) n -Z, де п дорівнює О, 1 або 2 і Z вибирають із галогену, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OH, S ( С Г С 4 ) алкілу, SO (CI-C4) алкілу, S O 2 ( d - C 4 ) алкілу, NH 2 , N H ( d - C 4 ) алкілу, N( ( С Г С 4 ) алкілу) 2, N((Ci-C 4 ) алкілу) R8, COOH, С ( О ) О ( С Г С 4 ) алкілу або О ( С Г С4) алкілу, і R8 позначає амінозахисну групу, і де будь-який атом вуглецю в будь-якому A, R або R6 може бути замінений О, S, SO, SO 2 , NH або N(Ci-C4) алкілом Термін "заміщений" означає заміну одного або декількох водневих радикалів у даній формулі радикалом, що вибирається з зазначеної групи У т и х випадках, коли декілька водневих радикалів можуть бути замінені заступником, що вибирається з одной і тієї ж зазначеної групи, зазначені заступники можуть бути однаковими або різними в будьякому положенні Термін "моноциклічна або біциклічна кільцева система з 5-6 членами у КІЛЬЦІ" означає 5- або 6членні моноциклічні кільця і 8, 9-і 10-членні біциклічні кільцеві структури, у котрих кожний зв'язок у КІЛЬЦІ може мати будь-який ступінь насиченості, тобто є ХІМІЧНО конденсуємою При наявності заступників у таких структурах ці заступники можуть знаходитися в будь-якому положенні кільцевої системи, за винятком особо обговорених випадків Як зазначено, такі кільцеві системи можуть мати до 4 гетероатомів, що вибираються з N, О або S Ці гетероатоми можуть заміняти будь-які атоми вуглецю в цих кільцевих системах доти, поки отримана сполука залишається ХІМІЧНО стабільною Термін "де кожний X позначає КІЛЬКІСТЬ атомів водню, необхідних для досягнення потрібної валентності" означає, що X може позначати 0, 1 або 2 атома водню, у залежності від атома у КІЛЬЦІ, ДО якого приєднаний X (С, N, О або S), значення двох суміжних атомів у КІЛЬЦІ І характеру зв'язків між атомів у КІЛЬЦІ, до якого приєднаний X, і двома суміжними атомами у КІЛЬЦІ (простий, подвійний або потрійний зв'язок) Як правило, це визначення виключає зі значень X усі заступники, що не є воднем Термін "амінозахисна група" означає прийнятну хімічну групу, що може бути приєднана до атому азоту Термін "захищений" означає, що зазначена функціональна група приєднана до прийнятної хімічної групи (захисна група) Приклади прийнятних амінозахисних груп і інших захисних груп наведені в книгах Т W Greene and P G М Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed , John Wiley and Sons (1991), L Fieser and M Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994), L Paquette, ed 19 61074 20 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), і зазначені в прикладах конкретних сполук, використовуваних у цьому винаході ВІДПОВІДНО ДО ІНШОГО варіанта здійснення цей винахід передбачає методи інгібування IMPDH у ссавців за допомогою введення нужденному суб'єкту сполуки формули (II) В, Н де В и D мають зазначені вище значення Більш переважно, коли при здійсненні способів із використанням сполук формул (І) або (II), компонент В має від 0 до 2 заступників ВІДПОВІДНО до альтернативного варіанта здійснення цей винахід передбачає методи інгібування IMPDH у ссавців на основі використання сполук формул (І) або (II), у яких В має принаймні один заступник, що вибирається з групи, що визначається R У цьому варіанті здійснення винаходу В переважно є моноциклічним ароматичним кільцем, що має принаймні один заступник, що також є моноциклічним ароматичним кільцем Об'єктом цього винаходу є також сполуки, що ефективно інгібують IMPDH ВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО варіанта здійснення винаходу сполуки, що є інгібіторами IMPDH, мають формулу (III) (III) у котрої А, В и D мають зазначені вище значення, Е позначає кисень або сірку і G і G' незалежно друг від друга вибирають із R1 або водню ВІДПОВІДНО ДО альтернативного варіанта здійснення цей винахід передбачає сполуки формули (IV) (IV) у який В, D, Е, G і G' мають зазначені вище значення й В є насиченою, ненасиченою або частково моноциклічною або біциклічною кільцевою системою, що має до 4 гетероатомів, що вибираються з N, О або S, яку вибирають із сполук, виражених формулами або х де кожний X позначає КІЛЬКІСТЬ атомів водню, необхідних для досягнення потрібної валентності, і В' може мати до 3 заступників, причому перший із зазначених заступників, якщо він є, 1 2 4 5 вибирають із R , R , R або R , другий із зазна1 чених заступників, якщо він є, вибирають із R або 4 R , і третій із зазначених заступників, якщо він є, є 1 1 2 R , X, R , R R і R мають зазначені вище значення У обсяг даного винаходу не входять сполуки формули (IV), у котрої В и В' одночасно позначають незаміщений феніл, і сполуки, у яких В є незаміщеним фенілом і В' є трихлор-, трибром-або триюдфенілом У сполуках формули (IV) В и В' переважно є фенільними групами, що мають принаймні по одному заступнику Ці сполуки виражені формулою (V) К у котрій К вибирають із R1 або R4 і J вибирають із R1, R 2 a6o R4 Превага віддається сполуці формули (V), у котрій D позначає -С(О)-, Е позначає кисень, J позначає NR6C(O)R5 або NR6C(O)R6, переважно NR6C(O)R6, більш переважно N(CH3)C(O)R6 і найбільше переважно N (СНз)С(О)СНз, К позначає (CH2)n-Y, переважно ОСНз (тобто п дорівнює О, Y є OR6 і R6 позначає СНз), і G позначає водень Більш кращими сполуками формули (V) є сполуки, у котрих Е позначає кисень, J позначає NR6C(O)R5 або NR6C(O)R6, К позначає (CH2)n-Y, і G позначає водень Ще більш кращими сполуками формули (V) є сполуки, у яких D позначає -С(О)-, Е позначає кисень, J позначає NR 6 C(O)R 6 , К позначає ОСНз, і G позначає водень Найбільше кращими є сполуки, у котрих J позначає N(CH3)C(O)R^ Іншими кращими сполуками є сполуки формули V, у котрої J позначає R2, D позначає -С(О)-, Е позначає кисень, J позначає R2, заміщений R4, причому R4 переважно є NR6C(O)OR5 або NR6C(O))R6, більш переважно NR6C(O)OR5, ще більш переважно NHC(O)OR5 і найбільше переважно І\ІНС(О)О-3-тетрапдрофуранілом, К позначає 22 21 61074 бираються з групи, що включає CH2NR C(O)OR і (CH2)n-Y, переважно ОСНз, G позначає водень, а 6 CH2NR C(O)OR , моноциклічне ароматичне кільце, також сполуки, у яких 5 заміщене CH2NHC(O)OR , моноциклічне ароматиD позначає -С(О)-, чне кільце, заміщене CH2NHC(O)O-3Е позначає кисень, тетрапдрофурилом, і К позначає (CH2)n-Y і ОСНз, а К позначає ОСНз, і також сполуки, у яких В позначає моноциклічне G позначає водень ароматичне кільце, заміщене CH2NHC(O)O-3Альтернативно іншими кращими сполуками є тетра-пдрофурилом, і К позначає ОСНз сполуки формули VI Альтернативно іншими кращими сполуками по цьому винаходу є сполуки формули VIII о VI а також сполука формули VI, у якій К позначає ОСНз і сполука формули VI, у котрій G позначає водень ВІДПОВІДНО ДО альтернативного варіанта здійснення цей винахід передбачає сполуку формули V, у якій К вибирають із R1 або R4 і J вибирають із R1, R2, R4 і R9, де R1, R21 R4 мають зазначені вище значення і R незалежно від інших вибирають із (С1-С4) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом або (С2-С4) алкенілу або алкінілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, при цьому кожний R9 може мати до 2 заступників, що вибираються з NR6C(O)OR1 , де R6 має зазначені вище значення і R10 вибирають із (С1-С5) алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що може мати до двох заступників, що вибираються з NR6R8, SR6, SO2R6, (CH2)n-SR6, -(CH2)n-OR6 і OR6, де n, R6 і R8 мають зазначені вище значення у якій К вибирають із R1 і R4, де R1 і R мають зазначені вище значення, D вибирають із С(О), C(S) або S(O)2 Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули IX К ВІДПОВІДНО ДО ще одного варіанта здійснення винаходу кращими сполуками є сполуки формули VII Більш кращими сполуками формули IX є сполуки, у котрих D позначає -С(О)-, J позначає NR6C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R6, N(CH3)C(O)R6 і Ы(СНз)С(О)СНз , К позначає (CH2)n-Y і ОСН3, а також сполуки, у яких К позначає ОСНз і J позначає N (СНз)С(О)СН3 У таблицях ІА, IB і ІІВ приведені конкретні кращі сполуки по цьому винаходу і кращі сполуки, використовувані в композиціях і при здійсненні способів по цьому винаходу К I X R4 D вибирають із С(О), C(S) і S(O) 2 , К вибирають із R і R4, і J вибирають із R , R і Таблиця і д Н Н у якій К вибирають із R1 і R4, В, R1 і R4 мають зазначені вище значення, і D вибирають із С(О), C(S) або S(O)2 Більш кращими сполуками формули VII є сполуки, у котрих D позначає -С(О)-, В позначає моноциклічне ароматичне кільце, яке заміщене 1-2 заступниками, що вибираються з групи, що включає NR6C(O)R6, NR6C(0)R5, CH2NR6C(O)OR6 і CH2NR6C(O)OR5, В позначає моноциклічне ароматичне кільце, заміщене 1-2 заступниками, що ви 1 G Н К а я бензил 23 24 61074 97 ЭВ 39 100 101 102 » G 2 3 і H e H О H 6 H 7 H 8 H 9 H 10 4 11 H 12 H 13 H 14 H 15 rt 16 1 І" 13 19 20 21 22 23 2Л 2э 26 27 29 30 31 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 40 50 51 =3 54 55 56 57 58 54 SO 61 62 S3 64 65 6S 67 68 69 71 72 •'З -t 75 76 77 78 79 SO 81 32 82 84 S5 36 88 83 91 S2 S3 °4 95 9£ H H H К 1 В Я 1 h Н t h F Н h Н h F И H Н Б Н 3-метоксифеніл 3-"1Єіі1Л 3,4-ДИфТОрфЄЧ " 2, Ь-димеюкояфенл 3 ~ме т и л т і о фа ч J. ™ 3-5рО!ЛфЄЧ1Л 3-і.іанофеніл ; ; - трифтсрме тил- 4-клорфє ііЛ 2-метаід-З-хлорфеніл 2-метскси-5-иє тилфєніл j 3 фторферит 4-фенокгифеніл З-хдорфєкір 3-хлор-і-фтоооеніл 3 зміно фє -і—л З-Ігідроксинеі.іліфеніл ^-ацетиленілфеніл 3 -1-1 дрокси ае в і л J-ЛірИДИІііЛ 4-чірилиніл 2- (5-метил) п а з о л і л 3, 4-Єїйлендюкскфеніл З-метал-4-нітрсфєніл 3 тмфторме5?ї-л-4-ні'-роф.£н.-л фе^іл 3 метяпфеил феніл 3 метащрєніл 3-ка»5оме ток симе тил* єн *л 3-карботсі'еиілфеніл 3 -диме тіігамін оф є ы і д Й Н •і Ч Ч -ї 104 10* 106 1СР 108 J— 1 j н Б 3-[(2-QKCO-2-(3,4 н буїо&:с^гсарбамоільіег^л) феніл ь 3- (імклопентилаце 'ам.і.до; феніл 3-метилдгкіл 3-метокси З-ыегокск н 5-їрИМЄТОКСИ~ фечЬ") ацетил) зміно] феніл З-ме^илфек^л J беьзамідофзміл З-феніла^ет амід офеніл 3-йенідур е_дсфен_л 3-аміно 3-Ь!ЄТОКСИ 3-метокси 3-мегокси 2-ь;етокси н фЄКІЛ 3-нІ"ро-5-фторфев і л 3-{аміьометия)феніл [*ТФА] 5-(Н-зцеаскси)індо'ініл 3- (Н-метия)ацеаамідо^екіл 3-метокси 3-метокси 3-метокси 3-меток» н —р ^_ Ц]О " I I J ' O K G H K ^ p o S M O J Л ) З-іфечоксикарбаисілІфеї-іл 1 3 - лиф" op аце т з a-z оф є н і л 3-метилфеніл 3-мєтилфеніл н н н н 114 115 3-(М їщ-илітркфторацаташ.дафеніл • - F і Д р О К С И М е ТИЛ > Н Н Н 109 11С 111 1.2 113 J-неточен 3-ьктокси 3-ЇІЄ1ОКСЧ 3-мето •(си 3-аце то ксиме sАП 21 Таблиця 1С 2,5-дкметоксифеч-л З-ьітробеніл 4-нітрофечіл 3-МЄЇ>ИПЙЄНЗЯ 3 трифяормеет-лфені-ї 4 ь H H H H H ь F F ь в н н н F b F н я G н к S и ^ Ч Н В н 3-хлор 3-хлор 3-фгор 3-фтср Ч R И К а h В' 3» [2~(2-метил)діоксованіл)феніл З-амінокарбонілфеніл З" '3~фусаніл}феніл 3 каойоксиметкяфеніл к 3-метилфенал А 3-метокС!-' v-ИЄТСКСЬЗ-чітрофеніл а 3-к=сбомет сксиие типйенія 3-клор н З-ауіно-5 -ме 'вияфє н ї в я ч 3-амінофенія н 3 uT K V ~e O C 3-негилфеніл 3-броы F 3-х'ор-4-(ї-оксааздчл)феніл 3-клор * J 4-(2-метилпіридил) 3-клоо 3-карбок симе тилфеніл 3-хло» ь 3-гііТООфЄНІЛ 3-брои н А 3-амінофеніл j-бром Н З*" ІЬ— (2-мет?слп^.рим1д>ы2.—) j фегііл н F 3 (э ожсазоліл! феніл к І" 3-шюр 2-тієніл f 3-клор 3-т_еніл F 3~хлор 3-ме їо^с^^арб азло іяфєн і л 1 3-хлор 3-а«етак!.до$еніл 1 | 3-хлор З-иодфе-ііЛ '' | 3-межия фен І л 3-МЄМЛфЄНхЛ З-метлп метил 3-клоо З-метилфєніл метил З-че^ияфзніл н 3 Нітрофенол 3 хдор 3 амінофєя—л 3-хяор н 3- (^.иклогексилсульфагжмл) феніл 4 •і 3- (метилсульфажілл]феніл н 3- іфек-иісуяьфаь-оіліфеаіл н н 3 -feeТО КС Л 3 -б еа вилоксикаїзбамо 1 лфенз. л я І 3 - а ц е '"ані дофе н і л 3-метскси 3-хпор 4- (2-мєтил}вуранїл 3-хлор 5- ( 2 - м е т и л 1 т і є н і л и •і 3-карбсме такси 3-МЄТИДфЄНІЛ 3 - K S p б О М " " " ОКСУ 3-иітрофенія н Н 4- (2-нівроЗ т і е н і л ', 3-хлор Н *- г - г і д р о к с и а м і н О я і е р і л 3-хлор F 3- {Н-нетилІ-рмфторадеаамідофєніл 3-ялор h 3- метиламіноіфєні.л 3 ^лор 4- (2-аміно)Й.ЄВІЛ ь і 3-хяор 3~ые?окст З-^р^фтсрагіетам-Дофеніл р ь Сполуки Ь 11118 11S 120 *2122 123 124 12= д26 127 12S 12S 130 131 132 133 134 135 136 137 НСНЭ С (0) 0 ~ г р е метоксифеР1л NHf [0)0-^2сОуткл ЙЗіС(О)0~аліл ЫНС ф)0-5-(х,З-діочсанія! £іНСіО)0 4 аиЄтам„ДОф«=Р„Л ННС(0)0-2-фуофуо^и КНС(0)0-2-тіофурфурил ЙНС (010-2-метоксиегия ЕНС{0)0-5-тетраг д р с і і р а к - п ЫЯС(0!О-днклсгексил 138 Ш 140 141 142 143 144 145 146 147 14К 149 150 151 152 XS3 154 155 156 1S7 15В 159 160 161 162 ІІНС ІО) 0-бензил ШСіС) 0-3- ітрет-ВОС-зміно) пропіл ЙНС{0І0-4-ГІДРОКСИбуїКЛ Ш С [0) 0 - 5 ~ г і д р о к с и п е н і ! і л НИС (0}0~(R,SJ-2-пірачіл NHC (010-3 (Ь-'гре'г-ВОС)пійЄрияийіЛ НИС [0)0~