Нафтил-заміщені похідні бензимідазолу, фармацевтична композиція, спосіб лікування (варіанти) та спосіб інгібування людського фактора

1 Соединение формулы (1) где n равно от 0 до 3, А является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, -С (О) - или -S (О)г-, R1 является водородом, -OR5 или -N(R5)R6, Каждый R2 независимо является нитро, алкилом (необязательно замещенным галогеном, арилом, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9), -OR5, -N(R7)R7, N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9 или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8 -C(NH)N(H)C(O)OR8, -CfO)OR8, C(O)N(R8)R9, -R1 -C(O)OR8, -R -C(O)N(R8)R9 и SO3H, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R°)Ry, -C(O)OR°, -C(O)N(R°)Ry), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, 8 9 C(O)N(R )R ), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, N(R8)R9, 8 8 CfO)N(R )R, -C(O)(CH2)mOR (где m от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR8, R4 является -C(NH)-N(R8)R9, -C(NH)NfH)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8 или -C(NH)N(H)C(O)OR^, каждый R независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O}OR8, -N(R8)R9, 8 CfO)N(R )R, -C(O) (CH2)POR^ (где р от 1 до 4), 8 8 8 8 9 N(R )C(O) R -N(R )C(O)N(R )R , N(R8)C(NH)N(R8)R , -OPO3H2 и -SR, или арилом, необязательно замещенным алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9, или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы содержащей 1-имино-алкил, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R, -C(NH)N(R8)R9, C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R 10 8 9 -C(O)N(R )R H-SO3H, R является водородом, алкилом, -R -C(O)OR , R10-C(O)N(R8)R, -C(O)R или аралкилом (необязательно замещенным алкилом, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9) , R является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы содержащей галоген, гидрокси, алкокси, арил (необязательно О (О 00 49869 замещенный ал килом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8), арилокси, аралкокси, алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, ал килом, гидрокси, -C(O)OR8 или N(R8)R9), -C[O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, C(OKCH2)qOFr (где q от 1 до 4), -N(R8)C(O)R8, N(R8)C(O)N(R8)R, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 иSR8, R8 и R9 каждый независимо является водородом, ал килом арилом или аралкилом, 1П И R каждый независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, или их фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по пункту 1, где п равно 0 или 1, А является алкиленом, R1 является -OR5 или -N(R5)R6, R2 независимо является нитро алкилом (необязательно замещенным -C(O)OR ), -OR5, -N(R7)R9, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9 или пиперидинилом, необязательно замещенным -C(O)OR или -R 10 C(O)OR8, R является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы включающей галоген, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, R4 является-C(NH)NH2, каждый R5 независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -C(O)CR8, C(O)N(R8)R9 и фенилом (необязательно замещенным -C(O)OR8), или пиперидинилом или пирролидинилом, каждый из которых необязательно замещен 1-иминоалкилом, -C(NH)N(R8)R9, -R108 C(O)OR или-SOsH, R является водородом, алкилом, бензилом (не8 10 обязательно замещенным -С (О) OR ), -R 7 C(O)OR8, -R10-C(O)N(R°)R " или -C(O)R , R является разветвленной или прямой цепью алкилена, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей C(O)OR8 и арил (необязательно замещенный C(O)OR8), каждый R8 и R9 независимо являются водородом или алкилом, и каждый R10 независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью 3 Соединение по пункту 2, где п равно 0 или 1, А является метиленом R1 является -OR5 или -N(R5)R6, R2 независимо является нитро метилом (замещенным -C(O)OR8), -OR5, -N(R7)R9, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9 или пиперидинилом, необязательно замещенным -C(O)OR8 или -R10-C(O)OR8, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, R4 является-C(NH)NH2, каждый R5 независимо является, водородом, или алкилом, необязательно замещенным -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9 или фенилом (необязательно замещенным -C(O)OR8), или пиперидинилом, необязательно замещенным 1иминоалкилом, -R10-C(O)OR8 или -SO3H, R является водородом, алкилом, бензилом (необязательно замещенным -C(O)OR8) или -R 10 C(O)OR8, R является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C(O)OR8 и арил (необязательно замещенный C(O)OR8), каждый R8 и R9 независимо является водородом, метилом или этилом, и каждый R10 независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью 4 Соединение по пункту 3, где п равно О, А является метиленом, R1 является -OR5, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, R4 является-C(NH)NH2, R5 является пиперидинилом, необязательно замещенным 1-иминоалкилом, и R8 и R9 независимо являются водородом, метилом или этилом 5 Соединение по пункту 4, выбранное из группы, включающей 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(1\1-(1 иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1\1-(1 иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(1\1-(1 иминоэтил)-пиперидин-3-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-этил-6-(1\1-(1 -иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-этил-5-(1\1-(1 -иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-6-(І\І(1-иминоэтил)пиперидин-4-илоксибензимидазол-, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-5-(І\І(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-трет-бутил-6-(г\1(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-трет-бутил-5-(г\1(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-6-(1Ч-(1 -иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-5-(1\1-(1 -иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-пропил-6-(1\1-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-пропил-5-(1\1-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-пропил-6-(пиперидин-4-илокси) бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-пропил-5-(пиперидин-4-илокси) бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-6-(пиперидин-4-илокси) бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-5-(пиперидин-4-илокси) бензимидазол, 1(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-втор-бутил-6-(М-(1иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-втор-бутил-5-(г\1(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-н-бутил-6-(М-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-н-бутил-5-(М-(1 49869 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-(2-карбоксиэтил)6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-(2-карбоксиэтил)5-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, и 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-(2-аминокарбонилэтил)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол 6 Соединение по пунісгу 3, где п равно О, А является метиленом, R1 является-N(R 5 )R 6 , R3 является водородом или метилом, R4 является-C(NH)NH2, R5 является пиперидинилом, необязательно замещенным 1-иминоалкилом, R6 является водородом, -R10-C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9, R и R9 независимо являются водородом или метилом. и R10 является алкиленом с разветвленной или прямой цепью 7 Соединение по пунісгу 6, выбранное из группы, включающей 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-6-(1\1-(1 -иминоэтил)пиперидин-4-ил)аминобензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(г\1-(1\Г-(1 иминоэтил)пиперидин-4-ил)-1\1-((метоксикарбонил)метил)амино)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(г\1-(г\Г-(1 иминоэтил)пиперидин-4-ил)-1\1-((аминокарбонил)метил)амино)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(г\1-(г\Г-(1 иминоэтил)пиперидин-4-ил)-1\1-(3-карбоксипропил)амино)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(г\1-(г\Г-(1 иминоэтил)пиперидин-4-ил)-1\1-(2-(метоксикарбонил)пропил)амино)-бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(г\1-(г\Г-(1 иминоэтил) пиперидин-4-ил)-І\І-(2-(карбокси)пропил)амино)бензимидазол, и 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(г\1-(г\Г-(1 иминоэтил)пиперидин-4-ил)-1\1-(2-(карбокси)пропил)амино)бензимидазол 8 Соединение по пункту 3, где п равно 1, А является метиленом, R1 является -OR5, R2 является нитро, -OR5, -N(R7)R5 , -C(O)OR° или пиперидинилом (необязательно замещенным C(O)OR8), R является метилом или 1-изопропилом, R4 является-C(NH)NH2, каждый R5 независимо является водородом или алкилом необязательно замещенным -C(O)OR8, C(O)N(R )R9, арилом (необязательно замещенным -C(O)OR8) или пиперидинилом (необязательно замещенным -R10-C(O)OR8 или 1-иминоэтилом), R7 является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, замещенным -C(O)OR8, или фенилом (необязательно замещенным -C(O)OR8), и каждый R8 и R9 независимо является водородом или метилом 9 Соединение по пункту 8, выбранное из группы, включающей 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-гидрокси6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(аминокарбонил)-метокси-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(карбокси)метокси-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(4-(метоксикарбонил)бензилокси)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(4-(карбокси)бензилокси)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-карбокси6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-((аминокарбонил)-метокси)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(3-(метоксикарбонил)бензилокси-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(3-(карбокси)бензилокси)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(метоксикарбонил)метокси-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(1-(аминокарбонил)этокси)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1 -(метоксикарбонил)этокси)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1 -(карбокси)этокси)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-4-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-7-метокси-5-(пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-4-метокси-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-7-метокси-5-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(М-(4карбокси)-бензиламино)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4-(4карбоксипиперидин-1-ил)-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси) бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-4-(карбокси)-метокси-6-(М-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-7нитро-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-7-нитро-6(М-(1-иминоэтил-)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-5-(М 49869 (2-карбоксипроп-2-ил)амино)-6-(І\І-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)-бензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-5-(І\І(4-карбокси)бензиламино)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, I -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-изопропил-5-(І\І(2-карбоксиэтил)амино)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, и 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(1\1-(карбоксиметил)пиперидин-4-илокси)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол 10 Соединение по пунісгу 3, где п равно 1, А является метиленом, R1 является-N(R 5 )R 6 R2 является -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, R3 является 1-изопропилом, R4 является -C(NH)NHZ, R5 является пиперидинилом необязательно замещенным 1-иминоэтилом, R 6 является водородом, и каждый R8 и R независимо являются водородом или метилом I I Соединение по пункту 10, выбранное из группы, включающей 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4-карбокси-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-иламино)бензимидазол, и 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4-аминокарбонил-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-иламино)бензимидазол 12 Фармацевтическая композиция, полезная для лечения человека, страдающего болезненными состояниями, характеризующимися тромботической активностью, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) 8 галогеном, N(R')Ry, -C(O)ORB, -C(O)N(R')Ry), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, 8 9 C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R ), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)mOR8 (где m от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R°)C(NH)N(R°)R- -OPO3H2 и -SR*. " 8 R4 является -C(NH)-N(R°)R' -C(NH)N(H)OR , 8 C(NH)N(H)C(O)R° или -C(NH)N(H)C(O)OR , каждый R независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8) R9) галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -CON(R 8 )R 9 ), -C(O)OR8, -N(R8)R9, C(O)N(R8)R , -C(O)(CH2)POR8 (где р от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR8^ или арилом необязательно замещенным алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей 1-иминоалкил, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9, -C(NH)N(R8)R9 -C(NH)N(H)OR° -R10-C(O)ORc -R10C(NH)N(H)C(O)OR°, C ( O ) N ( R 8 ) R 9 H -SO3H, © > • • где п равно от 0 до 3, А является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, -С(О)- или -S(O)2-, R1 является водородом, -OR5 или -N(R5)R6, R2 каждый независимо является нитро, алкилом (необязательно замещенным галогеном, арилом, C(O)OR8, -C(O)N(R8) R , -N(R8)R9), -OR5, -N(R7)R7, N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9 -или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8 -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9, -R1 -C(O)OR8, -R -C(O)N(R8)R9 и SO3H, R3 является водородом или алкилом необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, R является водородом алкилом, -R -C(O)OR R10-C(O)N(R8)R , -C(O)R или аралкилом (необязательно замещенным алкилом, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), R является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8), арилокси, аралкокси, алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси -C(O)OR8 или N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, C(OKCH2)qOR^ (где q от 1 до 4), -N(R8)C(O)R8, N(R8)C(O)N(R8)R, -N(R8)C(NH)N(R8)R , -OPO3H2 и -SR8, R8 и R9 каждый независимо является водородом, алкилом арилом или аралкилом, и R10 каждый независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый наполнитель 13 Способ лечения человека, страдающего болезненными состояниями, характеризующимися тромботической активностью, который включает 49869 10 необязательно замещенным алкилом, гидрокси, введение человеку, нуждающемуся в таком лечегалогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, нии, терапевтически эффективного количества или соединения формулы (I) гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей 1-иминоалкил, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9, -C(NH)N(R8)R9 -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R108 9 (I) C(O)N(R )R H-SO 3 H, R является водородом, алкилом, -R10-C(O)OR8, R10-C(O)N(R8)R , C(O)R7 или аралкилом (необязательно замещенным алкилом, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), где R является алкиленом с разветвленной или пряп равно от 0 до 3, мой цепью, замещенным одним или более замесА является алкиленом с разветвленной или прятителями, выбранными из группы, содержащей мой цепью, галоген, гидрокси, алкокси, арил (необязательно -С(О) - или -S(O)2-, 1 5 5 6 замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, R является водородом, -OR или -N(R )R , N(R8)R9, -C(O)OR8), арилокси, аралкокси, алкенил, каждый R2 независимо является нитро, алкилом галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индо(необязательно замещенным галогеном, арилом лил, адамантил (необязательно замещенный гаC(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9), -OR5, -N(R7)R7, логеном, алкилом, гидрокси, -C(O)OR8 или N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, 7 9 8 9 N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, C(O)N(R )R , -C(O)N(R )R -или гетероциклилом, C(O)(CH2)qOR® (где q от 1 до 4), -N(R8)C(O)R8, необязательно замещенным одним или более N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R, -OPO3H2 и заместителями, выбранными из группы, вклю-SR8, чающей -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8,_-C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(O)OR8, 10 c C(O)N(R°)R" -R -C(O)R -R' -C(O)N(R°)Ra и SO3H, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8, 8 9 C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R ), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -NfR^R9, C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)mOR8 (где m от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, _ _ -N(R8)C(O)N[R8)R9, R8 и R9 каждый независимо является водородом, алкилом, арилом или аралкилом, и R10 каждый независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, или их фармацевтически приемлемой соли 14 Способ лечения человека, страдающего болезненными состояниями, облегчаемыми ингибированием фактора Ха, который включает введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (і) C N[R°)C(NH)N(R°)R -ОРО3Н2 и -SR C(NH)N[H)OR8, R4 является -C(NH)-N(R°)R C(NH)N(H)C(O)R° или -C(NH)N(H)C(O)OR^, каждый R независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9), -галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)POR8 (где р от 1 до 4), N(R8)C(O) R, -N(R8)C(OJ(R8)R9, 8 8 9 N(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и -SR , или арилом, где n равно от 0 до 3, А является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, -С(О)- или -S(O)2-, R1 является водородом, -OR5 или -N(R5)R6, каждый R2 независимо является нитро, алкилом (необязательно замещенным галогеном, арилом, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9), -OR5, -N(R7)R7, N(R7)R9, N(R8)R9, -N(R8]C(O)R7, -C(O)OR8, C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8 -C(NH)N(H)C(O)OR8, -CfO)OR8, C(O)N(R8)R9, -R1 -C(O)OR8, -Rlo-C(0)N(R^)R9 и SO3H, R3 является водородом или алкилом необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необяза 11 49869 тельно замещенный ал килом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8, 8 9 C(O)N(R )R ), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, N(R8)R9, -C(O)OR6 или -CON(R 8 )R 9 ), -C(O)OR8, -N(R8)R9, 8 8 CfO)N(R )R, -C(O)(CH2)mOR (где m от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N[R8)R9, 8 8 9 N(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и -SR, R4 является -C(NH)-N(R8)R9, -C(NH)NfH)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8 или -C(NH)N(H)C(O)OR^, каждый R независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, 8 8 CfO)N(R )R, -C(O)(CH2)POR (где р от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR8, или арилом необязательно замещенным алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей 1-иминоалкил, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9, -C(NH)N(R8)R9 -C(NH)N(H)OR° a -R10-C(O)ORc -R10C(NH)N(H)C(O)OR , 8 9 C(O)N(R )R H-SO 3 H, R является BOI водородом алкилом, -R -C(O)OR R10-C(O)N(R8)R , -C(O)R или аралкилом (необязательно замещенным алкилом, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), R является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8), арилокси, аралкокси, алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси -C(O)OR8 или N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, C(O)(CH2)qOR® (где q от 1 до 4), -N(R8)C(O)R8, N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R, -OPO3H2 и -SR8, R8 и R9 каждый независимо является водородом, алкилом арилом или аралкилом, и R10 каждый независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, или их фармацевтически приемлемой соли 15 Способ ингибирования человеческого фактора Ха in vitro или in vivo введением соединения формулы (I) 12 П) где п равно от 0 до 3, А является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, -С(О)- или -S(O)2-, R1 является водородом, -OR5 или -N(R5)R6, каждый R2 независимо является нитро, алкилом (необязательно замещенным галогеном, арилом, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9), -OR5, -N(R7)R7, N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9 -или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, вклю8 8 8 99 -C(NH)N(H)OR8 чающей -C(NH] N(R )R , 8 ^ -C(NH)N(H)C(O)OR , -CfO)OR8 ) C(O)N(R8)R9, -R1 -C(O)OR8, -R -C(O)N(R^)R99 и C(O)OR R C ( O ) ^ SO3H, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, 8 9 C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R ), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -NfR^R9, CfO)N(R8)R9, -C(O)(CH2)mOR8 (где m от 1 до 4), N(RS)C(O)R8, _ _ -N(R8)C(O)N[R8)R9, C N(R°)C(NH)N(R°)R -OPO3H2 и -SR 8 R4 является -C(NH)-N(R°)R -C(NH)NfH)OR , C(NH)N(H)C(O)R° или -C(NH)N(H)C(O)OR8, каждый R независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, CfO)N(R 8 )R, -C(O)(CH2)POR8 (где р от 1 до 4), N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR, или арилом, необязательно замещенным алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или C(O)N(R8)R9, или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей 1 13 49869 14 -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R£ N(R )R , -C(O)OR ), арилокси, аралкокси, алкенил, иминоалкил, галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индо-C(NH)N(H)OR, C(NH)N(R8)R£ лил, адамантил (необязательно замещенный га-R10C(NH)N(H)C(O)OR°, -R -C(O)ORC логеном, ал килом гидрокси -C(O)OR8 или C(O)N(R 8 )R 9 H-SO 3 H, N(R8R9), -C(O)OR, -N(R8)R , -C(O)N(R8)R9, R является водородом алкилом, -R -C(O)OR 10 8 C(O)(CH2)qOR8 (где q от 1 до 4), -N(R8)C(O)R8, R -C(O)N(R )R , -C(O)R или аралкилом (необязаN(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R, -OPO3H2 и тельно замещенным ал килом, галогеном, 8 9 8 8 9 -SR8, N(R )R , -C(O)OR или -C(O)N(R )R ), R является алкиленом с разветвленной или пряR8 и R9 каждый независимо является водородом, мой цепью, замещенным одним или более замесал килом арилом или аралкилом, и тителями, выбранными из группы, содержащей R10 каждый независимо является алкиленом с галоген, гидрокси, алкокси, арил (необязательно разветвленной или прямой цепью, замещенный ал килом, гидрокси, галогеном, или их фармацевтически приемлемой соли Данное изобретение относится к нафтилзамещенным производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют определенные ферменты в каскаде коагуляции, такие как фактор Ха и фактор На (тромбин), и поэтому полезны в качестве антикоагулянтов Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим производные или их фармацевтически приемлемые соли, и способам их применения Фактор Ха является членом класса ферментов трипсин-подобной серин-протеазы Связывание один к одному факторов Ха и Va с ионами кальция и фосфолипидами образует комплекс про-тромбиназы, который превращает протромбин в фактор На (тромбин) Тромбин, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется с образованием нерастворимого фибрина В каскаде коагуляции комплекс протромбиназы является точкой конвергенции внутреннего (поверхностно-активированного) и внешнего (фактор повреждения тканей сосудов) путей метаболизма (Biochemistry (1991), Vol ЗО, р 10363, и Cell (1988), Vol 53, рр 505-518) Модель каскада коагуляции впоследствии была уточнена с помощью обнаружения способа действия ингибитора пути метаболизма фактора ткани (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol 29, рр 159-161) TFPI является ингибитором циркуляции мульти-домен серии протеазы с тремя Kumtz-подобными доменами, которые конкурируют с фактором Va за свободный фактор Ха Однажды образованный бинарный комплекс фактора Ха и TFPI становится потенциальным ингибитором фактора На и комплекса фактора тканей Фактор Ха может быть активирован двумя различными комплексами, комплексом фактор ткани-фактор Vila при «мгновенном Ха» пути метаболизма и комплексом фактор IXa-Vllla (TEHaза) при «непрерывном Ха» пути метаболизма в каскаде коагуляции После повреждения сосудов, «мгновенный Ха» путь метаболизма активируется посредством фактора ткани (TF) Регулирование вверх каскада коагуляции имеет место посредством увеличенного продуцирования фактора Ха при «непрерывном Ха» пути метаболизма Регулирование вниз каскада коагуляции имеет место при образовании комплекса фактора Xa-TFPI, который не только удаляет фактор Ха, но также ингибирует дальнейшее образование фактора через «мгновенный Ха» путь метаболизма Поэтому, имеется естественное регулирование каскада коагуляции фактором Ха Опубликованные данные, полученные с протеиновым анти-стазином и антикоагулянтным пептидом клеща (ТАР) показывают, что ингибиторы фактора Ха являются эффективными антикоагулянтами (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol 67, рр 371-376, и Science (1990), Vol 248, рр 593-596) Активный сайт фактора Ха может быть блокирован либо икгибированием, основанном на механизме или ингибитором прочной связи (ингибитор прочной связи отличается от ингибитора, основанного на механизме, отсутствием ковалентной связи между ферментом и ингибитором) Известно два типа ингибиторов, основанных на механизме, обратимый и необратимый, которые отличаются легкостью гидролиза связи ферментингибитор (Thrombosis Res , (1992), Vol 67, рр 221231, и Trends Pharmacol Sci , (1987), Vol 8, рр 303307) Ряд гуанидиновых соединений являются примерами ингибиторов прочной связи (Thrombosis Res, (1980), Vol 19, рр 339-349) Производные арилсульфонил-аргинин-пиперидинкар-боновой кислоты также могут быть, как было продемонстрировано, ингибиторами прочной связи тромбина (Biohem (1984), Vol 23, рр 85-90), так же, как и ряд ариламидин-содержащих соединений, включая производные 3-амидинфениларила (Thrombosis Res, (1983), Vol 29, рр 635-642) и бис(амидин)бензил-циклокетоны (Thrombosis Res, (1980), Vol 17, рр 545-548) Терапевтическое применение этих соединений, однако, ограничено их плохой селективностью в отношении фактора Ха Аналоги В опубликованной Европейской патентной заявке 0 540 051 (Nagahara et al) описаны ароматические производные амидина, которые, как установлено, способны демонстрировать сильное антикоагулянтное действие посредством обратимого ингибирова-ния фактора Ха Синтез а,а'бис(амидинбекзилиден)циклоал канонов и а,а'бис(амидинбензил)циклоал канонов описан в Pharmazie (1977), Vol 32, No 3, рр 141-145 Эти 15 49869 16 8 9 8 соединения раскрыты в качестве ингибиторов сегидрокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR или -С 8 3 рин-протеазы (O)N (R ) R ), галоген-алкенил, циклоалкил, имидазолил, индол ил, адамантил (необязательно Краткое описание изобретения 8 9 замещенный галогеном, алкилом, -N(R )R , Данное изобретение относится к соединениям 8 8 9 8 8 9 C(O)OR или -C(O)N(R )R ), -C(O)CR , -N(R )R , или их фармацевтически приемлемым солям, ко8 9 8 C(O)N(R )R , -C(O)(CH2)POR (где р равно от 1 до торые являются антикоагулянтами вследствие 9 8 8 8 9 4), -N(R )C(O)R -N(R )C(0)N(R )R , ингибирования ферментов каскада коагуляции, 8 8 9 8 N(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и -SR , или арилом таких как фактор Ха и фактор Па (тромбин), и понеобязательно замещенным алкилом, гидрокси, этому используются в качестве фармакологиче8 9 8 8 9 галогеном, N(R )R , -C(O)OR или -C(O)N(R )R , ских агентов для лечения болезненных состояний, или гетероциклилом, необязательно замещенным характеризуемых тромботическои активностью одним или более заместителями выбранными из Таким образом, одним из аспектов данного 8 группы содержащей 1-иминоалкил, -C(O)OR , изобретения является соединение формулы (1) 8 8 9 8 C(O)N(R )R, -C(NH)N(R )R -C(NH)N(H)CR , 8 1 8 10 C(NH)N(H)C(O)OR , -R -C(O)OR , -R N C ( O ) N ( R 6 ) R 9 H -SO3H, 6 где п равно от 0 до 3, А является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, -С(О)- или -S(O)2R1 является водородом, -OR или -N(R5)R6, Каждый R2 независимо является нитро, алкилом (необязательно замещенным галогеном, ари^ 9 -N(R8)R9), -OR5, лом -C(O)OR° 7 7 7 -N(R°)Ra, -NfR°)C(O)R' N(R )R , -N(R )R C(O)OR°, -C(O)N(R')R9, -C(O)N(R8)R , или гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H) OR8, C(NH)N(H)CfO)R8, -C (NH)N(H)CfO)OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R1 -C(O)N(R8)Re и S03H, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, 8 8 9 галогеном, -N(R)R, -C(O)OR , -C(O)N(R )R ), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR9, 8 9 C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, C(O)OR8, -C(O)N(R )R9), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индол ил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8) R9), -C(O)OR8, N(R8)R9, -C(O)N(R8)R3, -C(O)(CH2)mOR8 (где m равно от 1 до 4), -NfR8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R8)C(NH)N(R8)R, -OPO3H2 и -SR8, R4 является -C(NH)-N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)R8 или -C(NH)N(H)C(O)OR8, каждый R5 независимо является водородом, или алкилом, необязательно замещенным одним или более заметителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R , C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9 -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, 10 R является водородом, алкилом, -R C(O)OR8, -R10-C(O)N(R^)R3, -C(O)R7 или аралкилом (необязательно замещенным алкилом, галогеном -N(R8)R9, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9) , R является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы содержащей галоген, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8), арилокси, аралкокси, алкенил, галоалкенил, цикло-алкил, имидазолил, индолил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, -C(O)OR8 или N(R8)R3), C(O)OR3, -N(R 8 )R, -CfOJNfRIR9, -C(O)(CH 2 )QOR 8 (где g от 1 до 4) -N(R8)C(O)R , -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N (R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR8, каждый R8 и R9 независимо являются водородом, алкилом, арилом или аралкилом, и каждый R10 независимо является алкиленом с разветвленной или прямой цепью, или их фармацевтически приемлемые соли С другой стороны, данное изобретение относится к композициям, полезным для лечения людей, страдающих болезненными состояниями, характеризующимся тромботическои активностью, которые включают эффективное количество соединения данного изобретения как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый наполнитель Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения людей, страдающих болезненными состояниями, характеризующимися тромботическои активностью, который включает введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, как описано выше С другой стороны, данное изобретение представляет способ лечения людей, страдающих болезненными состояниями, облегчаемыми ингибированием фактора Ха, который включает введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, как описано выше С другой стороны, данное изобретение представляет способ лечения людей, страдающих болезненными состояниями, облегчаемыми ингибированием фактора На (тромбина), который включает введение человеку, нуждающемуся в 17 49869 таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, как описано выше С другой стороны, данное изобретение представляет способ ингибирования человеческого фактора Ха in vitro или in vivo путем введения соединения данного изобретения Еще одним аспектом данного изобретения является способ ингибирования человеческого фактора На (тромбина) in vitro или in vivo путем введения соединения данного изобретения Подробное описание изобретения Определения Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения представленные ниже термины имеют следующие значения, если не указано противоположное "Галоген" означает бром, хлор, фтор и йод "Апкил" означает одновалентные радикалы с прямой или разветвленной цепью, состоящие только из углерода и водорода, не имеющие ненасыщенности и включающие от одного до шести атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил (1-метилэтил), н-бутил, трет-бутил (1,1-диметилэтил), втор-бутил (1-метилпропил), нпентил, н-гексил, и подобные "Алкенил" означает одновалентные радикалы с прямой или разветвленной цепью, состоящие только из углерода и водорода, имеющие ненасыщенность и содержащие от одного до шести атомов углерода, например этенил, н-прсп-2-енил, н-проп-1 -енил, н-бут-2-енил, н-бут-3-енил, 1метилпроп-1-енил и подобные "Алкилен" означает двухвалентные радикалы с прямой или разветвтленной цепью, состоящие только из углерода и водорода, не имеющие ненасыщенности и включающие от одного до шести атомов углерода, например метилен, этилен, нпропилен, изопропилен (1-метилэтилен), нбутилен, трет-бутилен (1,1-диметилэтилен), вторбутилен (1-метил пропилен), н-пентилен, нгексилен, и подобные "Галоалкенил" означает алкенильный радикал, такой как определен выше, замещенный одним или более атомов галогена, например, 1бромэтенил, н-І-хлорпроп-2-енил, н-З-хлорпроп-1енил, н-З-хлорбут-2-енил, н-4-бромбут-З-енил, 1(хлор)метил-проп-1-енил и подобные "Алкокси" означает радикал формулы -ORa, где Ra является элкилом, таким, как определен выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, трет-бутокси и подобные "Алканол" означает алкан, имеющий от одного до пяти атомов углерода, который замещен гидроксильным радикалом, например, метанол, этанол, изопропанол и подобные "Арил" означает фенильный или нафтильный радикал "Аралкил" означает радикал формулы -RaRb, где Ra является элкилом, таким, как определен выше, и Rb является ари-лом, таккм, как определен выше, например бензилом "Аралкокси" означает радикал формулы -ORC, где Rc является аралкилом, таким, как определен выше, например бензил-окси, (фенил)этокси, и подобные 18 "Амидин" означает -C(NH)NH2 "Гетероциклил" означает стабильный радикал 5-10-член-ного моноциклического или бициклического кольца, который является либо насыщенным, либо ненасыщенным, и который состоит из атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в котором атомы азота, углерода или серы могут быть необязательно окисленными, и атом азота может быть необязательно квартернизирован, и включает любую бициклическую группу, в которой любой из определенных выше радикалов гетероциклических колец сконденсирован с молекулой бензола Радикал гетероциклического кольца может быть присоединен к любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры Примеры подобных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирро-лидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазо-линил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиа-золил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроикдолил, око^агидроизоиндо-лил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазо-лил, тиадиазолил, бензпиранил, бензтиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензтие-нил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид/тиаморфолинил сульфон, и оксадиазолил Предпочтительными гетероциклическими радикалами данного изобретения являются имидазолил, пиперидинил, пирролидинил, и индолил "Циклоалкил" означает радикал 5-7-членного кольца, содержащего только атомы углерода и водорода и не являющий ся ненасыщенным, например циклопентил, циклогексил, и циклогеп-тил "Фактор На" означает тромбин "ДЭАД" означает диэтилазодикарбоксилат "ТГФ" означает тетрагидрофуран "ЖХВР" означает жидкостную хроматографию высокого разрешения "ДМФ" означает диметилформамид "Необязательный" или "необязательно" означает, что описанные далее обстоятельства могут возникать, а могут и не возникать, и что описание включает случаи, где указанные обстоятельства имеют место, и примеры, где не имеют Например, "гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1 -иминоалкила, -C(O)OR8 C(O)N(R8)R9, -C(NH)N(R8)R9 -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)OR8, -R1-C(O)OR8, -R10C(O)N(R8)R9 и -SO3H" означает, что гетероциклический радикал, такой, как определен выше, может или не может быть замещен перечисленными заместителями и что данное описание включает как замещенные, так и не замещенные гетероциклические радикалы Кроме того, понятно, что возможно существование различных заместителей, 19 49869 присутствие которых реально с точки зрения специалиста в данной области и которые приводят к получению стабильных соединений "Фармацевтически приемлемые соли" включают как кислотно-, так и основно-аддитивные соли "Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли" означают те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными биологически или в других отношениях, и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, три фтору ксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировино-градная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, м ета н сул ьфо новая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные "Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли" означает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными биологически или в других отношениях Эти соли получают добавлением неоганических оснований или органических оснований к свободным кислотам Соли, полученные из неорганических оснований включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия, и подобные Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния Соли, полученные из органических оснований включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов основных ионобменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, эта-ноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2диэтиламиноэтанол, тримет-амин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкоз-амин, метилглюкамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, смолы полиамина, и подобные Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропил-амин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексил-амин, холин и кофеин "Терапевтически эффективное количество" означает, то количество соединения формулы (I), которое при введении человеку, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для эффективного лечения, как определено ниже, для болезненных состояний, облегчаемых ингибированием фактора Ха и фактора На Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет 20 изменяться в зависимости от используемого соединения, болезненного состояния, его тяжести и возраста пациента, подвергаемого лечению, но может быть обычно определено специалистом в данной области, основываясь на его знаниях и данном описании "Лечение" или "обработка" в данном случае охватывают лечение болезненных состояний человека, которые облегчаются ингибированием фактора Ха и фактора Па, и включают (і) профилактику болезненных состояний, имеющих место у человека, в частности, когда человек предрасположен к болезненному состоянию, но еще не заболел, (м) ингибирование болезненного состояния, например задержку его развития, или (ш) ослабление болезненного состояния, например - вызывая регрессию болезненного состояния Выход каждой описанной здесь реакции выражен в процентах от теоретического выхода Соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли, могут иметь в своей структуре асимметричный атом углерода Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров, рацематов, и смесей энантиомеров и диастереомеров Все подобные индивидуальные стереоизомеры, рацематы и смеси входят в объем данного изобретения Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в виде индивидуальных региоизомеров или их смесей Использованная здесь номенклатура соединений данного изобретения является, в основном, модифицированной формой I U Р А С системы, где соединения называются как производные бензимидазола со следующей системой нумерации Соответственно, соединение данного изобретения, выбранное из формулы (I), где А является метиленом, п равно 1, R1 является пиперидин-4илокси-замещенным по азоту 1-иминоэтилом, R2 является водородом, R3 является изопропилом и R4 является -C(NH)NH2, например н назван здесь как 1 -(4-амидинонафт-1 • ил)метил-2-изопропил-6-(1\1-(1 49869 22 страт и буфер (см , например, Thrombosis Res , (1979) Vol 16, рр 245-254) Например, в первичных биотестах могут использоваться четыре серинпроте-азы тканей человека, свободный Фактор Ха, протромбиназа, тромбин (Фактор Иа) и активатор плазминогена ткани (АПт) Биотест для АПт успешно использовался ранее для демонстрации нежелательных побочных эффектов при ингибировании фибринолитического процесса (см , например, J Med Chem , (1993), Vol 36, рр 314-319) Другие биотесты, используемые для демонстрации полезности соединений данного изобретения для ингибирования фактора Ха, демонстрировали активность соединений против свободного фактора Ха в цитрированной плазме Например, анти-коагулянтное действие соединений данного И,С изобретения тестировалось с использованием назван здесь 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2либо времени протромбина (ВП) или времени часизопропил-5-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4тично активированного тромбопластина (ВЧаТ), в илокси)бензимидазол то время, как селективность соединений проверяИспользование и введение лась с помощью теста на время свертывания А Использование тромбина (ВСТ) Корреляция К, В первичном Соединения данного изобретения являются ферментном биотесте с К, для свободного фактоингибиторами фактора Ха и фактора Па и поэтому ра Ха в цитрированной плазме будет являться полезны в качестве антикоагулянтов в лечении скринингом для соединений, которые взаимодейболезненных состояний, характеризующихся ствуют с, или инактивируются другими компонентромботической активностью, основанной на роли тами плазмы Корреляция К, с удлинением ВП явфактора Ха или фактора На в каскаде коагуляции ляется необходимой in vitro демонстрацией, что (см "Уровеньтехники" выше) Первым показанием активность в биотесте на ингибирование фактора для соединений является профилактика долгоХа переходит в активность в клиническом биотесвременного риска, последующего за инфарктом те на коагуляцию Кроме того, удлинение ВП в миокарда Дополнительными показаниями являцитрированной плазме может использоваться для ются профилактика глубокого тромбоза вены измерения продолжительности действия в после(ГТВ), следующего за ортопедической операцией, дующих фармакодинамических исследованиях и профилактика отобранных пациентов после Для получения более полной информации о транзиторного (временного) приступа ишемичебиотестах, демонстрирующих активность соедиской болезни Соединения данного изобретения нений данного изобретения, см R Lottenberg et могут также использоваться для показаний, в коal , Methods in Enzymology (1981), Vol 80, pp341торых обычно используют кумадин, таких как ГТВ 361, и H Ohno et al , Thrombosis Research (1980), или другой тип хирургического вмешательства, Vol 19, pp 579-588 такой как аортокоронарное шунтирование и трансдермальная транспро-светная коронарная С Основные способы введения ангиопластика Соединения также полезны для Введение соединений данного изобретения лечения тромботических осложнений, связанных с или их фармацевтически приемлемых солей в острой промиелоцитной лейкемией, диабета, чистом виде или в виде подходящей фармацевтимножественных миелом, диссеминированной ческой композиции может осуществляться повнутрисосудистой коагуляции, связанной с септисредством любого из приемлемых способов ввеческим шоком, молниеносной пурпуры, связанной дения или агентов, предназначенных для этих с инфекцией, острого респираторного дистрессцелей Таким образом, введение может быть, насиндрома, неустойчивой стенокардии, и тромбопример, пероральным, назальным, парентеральтических осложнений, связанных с клапанами ным, местным, трансдермальным или ректальаорты или сосудистым протезированием Соединым, в виде твердого, полутвердого, нения также полезны для профилактики тромболиофилизированного порошка или в жидкой дозитических болезней, в частности у пациентов, которованной форме, таких как, например, таблетки, рые имеют высокую степень риска развития суппози- тории, драже, мягкие эластичные и тверподобной болезни дые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или подобные, предпочКроме того, соединения данного изобретения тительно в единичных дозированных формах, подполезны в качестве in vitro диагностических реаходящих для простого введения предписанных гентов для ингибирования фактора Ха и фактора доз Композиции могут включать обычные фармаИа каскада коагуляции цевтические носители или наполнители и соеди3 Тестирование нение данного изобретения в качестве активного Первичные биотесты, используемые для деагента, и, кроме того, могут включать другие мемонстрации инги-бирующего действия соединений дицинские агенты, фармацевтические агенты, ноданного изобретения на Фактор Ха и Фактор На, сители, адьюванты и т п представляли собой простые хромогекные биоОбычно, в зависимости от применяемого спотесты, включающие только серин-протеазу, тестисоба введения, фармацевтически приемлемые руемое соединение данного изобретения, суб21 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, где его региоизомер, например и 23 49869 композиции могут содержать около от 1% до около 99%масс, соединения(и) данного изобретения, или их фармацевтически приемлемых солей, и от 99% до 1%масс, подходящего фармацевтического наполнителя Предпочтительно, композиция должна содержать от около 5% до 75%масс, соединения^) данного изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, причем остальное составляют подходящие фармацевтические наполнители Предпочтительным способом введения является пероральный, с использованием подходящего режима суточных доз, который может быть выбран в зависимости от степени тяжести болезненного состояния, которое лечат Для такого перораль-ного введения фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение(я) данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли, готовится путем введения любых обычно используемых наполнителей, таких как, например, маннит фармацевтической чистоты, лактоза, крахмал, прежелатинизиро-ванный крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, производные эфира целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат у подобные Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, драже, капсул, порошков, препаративных форм с замедленным выделением и подобных Предпочтительно, такие композиции имеют форму капсул, каплет или таблеток и поэтому могут также содержать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикалъцийфосфат, и подобные, разрыхлитель, такой как кросскармеллоза натрия или ее производные, смазывающие вещества, такие как стеарат магния и подобные, и связывающие вещества, такие как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидон, желатин, производные эфира целлюлозы и подобные Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также приготовлены в виде суппозиториев, используя, например, от около 0,5% до 50% активного ингредиента, помещенного в носитель, который медленно растворяется внутри тела, например полиоксиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль (PEG), например PEG 1000 (96%) и PEG 4000 (4%) Жидкие фармацевтические композиции для введения могут, например, быть приготовлены растворением, диспергированием и т п соединения^) данного изобретения (от около 0,5% до около 20%) или их фармацевтически приемлемых солей и необязательных фармацевтических адьювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и подобные, таким образом образуя раствор или суспензию При необходимости фармацевтическая композиция данного изобретения может также содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, рН буферирующие агенты, антиоксиданти и подобные, такие как, например, лимонная кислота, монолаурат сорбитана, триэтанол-амин олеат, бутилировакный гид роке итолуол и т п Современные способы приготовления таких 24 дозированных форм известны или очевидны специалистам в данной области, например см Remington's Pharmaceutical Scienses, 18th Ed , (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) Вводимые композиции, в любом случае, содержат терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемые соли для лечения болезненных состояний, облегчаемых ингибированием фактора Ха согласно содержанию данного изобретения Соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли вводятся в терапевтически эффективном количестве, которое будет изменяться в зависимости от различных факторов, включая активность применяемых конкретных соединений, метаболической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, веса, общего состояния здоровья, пола, диеты, вида и времени введения, скорости экскреции, сочетания лекарственных средств, тяжести определенного болезненного состояния и текущей терапии реципиента Обычно терапевтически эффективная дневная доза соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,14мг до 14,3мг/кг веса в день, предпочтительно от 0,7мг до 10мг/кг веса в день, и более предпочтительно, от 1,4мг до 7,2мг/кг веса в день Например, для введения пациенту весом 70кг доза соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемых солей будет составлять около 1,0 грамма в День, предпочтительно от около 50мг до около 700мг з день, и более предпочтительно от около 100мг до около 500мг в день Предпочтительные воплощения изобретения Из представленных выше соединений настоящего изобретения некоторые группы являются предпочтительными Одной предпочтительной группой является группа соединений формулы (I), где п равно 0 или 1, А является алкиленом, R1 является -OR5 или N(R5)R6, каждый R2 независимо является нитро, алкилом (необязательно замещенным -C(O)OR8), OR5, -N(R7)K, -C(O)OR, -C(O)N(R)R или пиперидинилом, необязательно замещенным -C(O)OR или -R10-C(O)OR8, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями выбранными из группы включающей галоген, -C(O)OR8 или -C(O)N(R8)R9, R4 является -C(NH)NH2, каждый R5 независимо является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9 и фенилом (необязательно замещенным -C(O)OR8), или пиперидинилом или пирролидинилом, каждый необязательно замещен 1иминоалкилом, -C(NH)N(R8)R9, -R10-C())OR8 или SO3H, R6 является водородом, алкилом, бензилом (необязательно замещенным -CfOJCR8), -R10C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 или -C(O)R7, R7являeтся алкмлеком с разветвленной или прямой цепью, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -C(O)OR8, и арилом (необязательно замещенньм -C(O)OR8), каждый R8 и R9 Независимо являются водородом 49869 26 25 или алкилом, и каждый R независимо является 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-пропил-5-(1\1алкиленом с разветвленной или прямой цепью (1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, В данной группе соединений предпочтитель1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-пропил-6ной подгруппой соединений является подгруппа (пиперидин-4-илокси)бензимидазол, где п равно 0 или 1, А является метиленом, R 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-пропил-55 5 6 2 является -OR или -N(R )R , R независимо явля(пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 8 ется нитро, метилом (замещенным -C(O)OR ), 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-65 7 9 8 8 9 OR , -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R или пипе(пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 8 ридинилом, необязательно замещенным -C(O)OR 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-510 8 3 или -R -C(O)OR , R является водородом или (пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 8 алкилом, необязательно замещенным -C(O)OR 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-втор-бутил-68 9 4 или -C(O)N(R )R , R является -C(NH)NH2, каждый (|\|-(1-имино-этил)пиперидин-45 R независимо является водородом, или алкилом, илокси)бензимидазол, 8 необязательно замещенным -C(O)OR , 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-зтор-бутил-58 9 C(O)N(R )R , или фенилом (необязательно заме(|\|-(1-имино-этил)пиперидин-48 щенным -C(O)OR ), или пиперидинилом, необязаилокси)бензимидазол, 10 тельно замещенным 1-иминоал килом, -R 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-н-бутил-6-(г\І3 6 C(O)OR или -SO3H, R является водородом, ал(1-имино-этил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, килом, бензилом (необязательно замещенным 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-н-бутил-5-(г\ІC(O)OR8) или -R10-C(O)OR8, R7 является алкиле(1-имино-этил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, ном с разветвленной или прямой цепью, заме1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-(2щенной одним или более заместителями, выбранкарбоксиэтил)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-48 ными из группы, включающей -C(O)OR , и арилом илокси)бензимидазол, (необязательно замещенным -С (О) OR6), каждый 1-(4-амидинонафт-1-ил)мнтил-2-(28 9 R и R независимо является водородом, метилом карбоксиэтил)-5-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-410 или этилом, и каждый R независимо является илокси)бензимидазол, и алкиленом с разветвленной или прямой цепью 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-(2В данной подгруппе соединений предпочтиаминокарбонилэтил)-6-(1\1-(1 тельным классом соединений является тот класс, иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол где п разно О, А является метиленом, R1 является В данной подгруппе соединений, другим пред-OR5, R3 является водородом или алки-лом, непочтительным классом соединений является тот, обязательно замещенным -C(O)OR8 или где п равно О, А является метиленом, R1 является 8 9 4 C(O)N(R )R , R является -C(NH)NH2, R5 является -N(R5)R6, R3 является водородом или метилом, R4 пиперидинилом, необязательно замещенным 1является -C(NH)NH2, R5 является пиперидинилом 8 9 иминоалкилом, и R и R независимо являются необязательно замещенным 1-иминоалкилом, R6 водородом, метилом или этилом является водородом, -R10-C(O)OR8 или 8 9 9 C(O)N(R )R , R и R независимо являются водоВ данном классе соединений наиболее пред10 родом или метилом, и R является алкиленом с почтительны следующие соединения разветвленной или прямой цепью 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(1\1-(1 иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, В данном классе соединений предпочтительными являются следующие соединения 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1\1-(1 иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-6-(1\1-(1 иминоэтил)пиперидин-4-ил)аминобензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-6-(1\1-(1 иминоэтил)-пиперидин-3-илоксибензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-6-(1\1(г\Г-(1-имино-этил)пиперидин-4-ил)-г\11 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-этил-6-(1\1-(1 ((метоксикарбонил)метил)амико)бензимидазол, иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-этил-5-(1\1-(1 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-6-(1\1иминоэтил)-пиперидин-4-илоксибензимидазол, (г\Г-(1-имино-этил)пиперидии-4-ил)-г\1((аминокарбонил)метил)амино)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-6(|\|-(1-иминоэтил)пиперидин-41-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-6-(1\1илоксибензимидазол, (М'-(1-имино-этил)пиперидин-4-ил)-М-(3карбоксипропил)амино)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-5(Н-(1-иминоэтил)пиперидин-41-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-6-(Милокси)бензимидазол, (М'-(1-имино-этил)пиперидинМ-ил)-М-(2(метоксикарбонил)пропил)амино)-бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-трет-бутил-6(|\|-(1-имино-этил)пиперидин-41-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-6-(Милокси)бензимидазол, (М'-(1-имино-этил)пиперидин-4-ил)-М-(2(карбокси)пропил)амино)бензимидазол, и 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-трет-бутил-5(|\|-(1-имино-этил)пиперидин-41-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(1\1илокси)бензимидазол, (М1-(1-имино-этил)пиперидин-4-ил)-М-(2(карбокси)пропил)амино)бензимидазол 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-6-(І\І(1 иминоэтил)пипери-дин-4-илокси)бензимидазол, В данной подгруппе соединений другим предпочтительным классом соединений является тот, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-5-(1\1-(1 где п равно 1, А является метиленом, R1 является иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, -OR5, R2 является нитро, -OR5, -N(R7)R9, -C(O)OR, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-пропил-6-(1\1или пиперидинилом (необязательно замещенным (1-иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 27 49869 -C(O)OR ), R является метилом или 1изопропилом, R4 является -C(NH)NH2, каждый R5 независимо является водородом или ал килом, необязательно замещенным -C(O)OR8, 8 9 C(O)N(R )R , арилом (необязательно замещенным -C(O)OR8) или пиперидинилом (необязательно замещенным -R10-C(O)OR8 или 1-иминоэтилом) , R7 является алки-леном с разветвленной или прямой цепью, замещенным -C(O)OR8, или фенилом (необязательно замещенным -C(O)OR8), и каждый R8 и R9 независимо являются водородом или метилом В данном классе соединений предпочтительными являются следующие соединения 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5тидрокси-6-(1Ч-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5(аминокарбонил)-метокси-6-(1\1-(1имикоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5(карбокси)метокси-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(4(метоксикарбонил)бензилокси)-6-(1\1-(1иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(4(карбокси)бензилокси)-6-(1Ч-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5карбокси-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(3(метоксикарбонил)бензилокси)-6-(1\1-(1иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(3(карбокси)бензилокси)-6-(1Ч-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5(метоксикарбонил)метокси-6-(1\1-(1иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимид-азол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1 (аминокарбонил)этокси)-6-(1Ч-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимид-азол, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1 (метоксикарбонил)этокси)-6-(1\1-(1имикоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимид-азс-л, 1 -(4-амидинонафт-1 -ил)метил-2-метил-5-(1 (карбокси)-этокси)-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4метокси-6-(пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-7метокси-5-(пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4метокси-6-(1Ч-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-7метокси-5-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-3-(1Ч-(4карбокси)-бензиламино)-6-(1\1-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4(4-карбокси-пиперидин-1 -ил)-6-(1\1-(1 иминоэтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 28 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4(карбокси)-метокси-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидик4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-7нитро-6-(1\1-(1-иминозтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидиконафт-1-ил)метил-2-метил-7нитро-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-5(г\|-(2-карбоксипроп-2-ил)амино)-6-(г\1-(1иминоэтил)пиперидин-4-илокси)-бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил5(М-(4-карб-окси)бензилами-но)-6-(М-(1иминозтил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-5(|\|-(2-карбок-сиэтил)амико)-6-(1\1-(1иминоэсгил)пиперидин-4-илокси)бензимидазол, и 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-метил-5-(М(карбоксиме-тил)пиперидин-4-илокси)-6-(М-(1иминоэтил)пиперидин-4-илокси) бензимидазол В данной подгруппе соединений предпочтительным классом соединений является тот, где п равно 1, А является метиленом, R1 является N(R5)R6, R2 является -C(O)OR8 или -C(O)N(R8) R9, R является 1-изопропилом, R4 является C(NH)NH2, R5 является пиперидинилом необязательно замещенным 1-иминоэтилом, R является водородом, и каждый R8 и R9 независимо являются водородом или метилом В данном классе соединений предпочтительными являются следующие соединения 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изспропил-4карбокси-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4иламино)бекзкмидазол, и 1-(4-амидинонафт-1-ил)метил-2-изопропил-4аминокарбо-нил-6-(1\1-(1-иминоэтил)пиперидин-4иламмко)бензимидазол Получение соединений данного изобретения В представленных далее схемах реакций показано получение только одного региоизомера, хотя любой специалист в данной области, имеющий полное описание данного изобретения, включая примеры получения и примеры, сможет осуществить те определенные стадии на схемах реакций, которые приводят к получению смесей региоизомеров, которые могут быть разделены и выделены с помощью обыкновенных методик А Получение соединений формулы (1а) и Соединения формулы (1а) и (1Ь) являются соединениями данного изобретения и получаются как показано ниже на схеме реакции 1, где А является алкиленом с разветственной или прямой цепью, -С(О)- или -S(O)2, R2 является алкилом (необязательно замещенным галогеном, арилом, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9), -OR5, -N(R7)R7, N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9, R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном,-N(R8)R9, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9) арилокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R , 29 49869 30 8 8 9 y Й C(O)OR , -C(O)N(R )R ) аралкокси (необязательR , -С(О)(СН2)РСЖ 8 8 но замещенный ал килом, гидрокси, галогеном, (где р равно от 1 до 4), -N(R )C(O)R , 8 8 9 8 8 9 a 3 N(R )C(O)N(R )R , -N(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и галогеналкениN(R°)R , -C(O)OR , -C(O)N(R°) -SR , или арилом, необязательно замещенным лом, циклоал килом, имидазолилсм, индол илом, 8 9 8 алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR адамантилом (необязательно замещенным гало9 7 8 9 8 8 9 или C(O)N(R )R , R является алкиленом с разгеном, алкилом -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R ) 8 8 9 8 9 8 ветвленной или прямой цепью, замещенным од-C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R ) R , -C(O) (CH2)mR 8 ним или более заместителями, выбранными из (где m равно от 1 до 4) ,-N(R )C(O)R , 8 8 9 8 8 9 группы содержащей галоген, гидрокси, алкокси, N(R )C(O)N(R )R , -N(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и 8 арил (необязательно замещенный алкилом, гид-SR , R независимо является водородом, или 8 9 8 рокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR ), арилокси, алкилом, необязательно замещенным одним или аралкокси, алкенилом, галогеналкенилом, циклоболее заместителями, выбранными из группы, ал ки-лом, имидазолилом, индол илом, адамзнтисодержащей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, лом (необязательно замещенным галогеном, аларил (необязательно замещенный алкилом, 8 8 9 8 9 8 килом, гидрокси -C(O)OR или -N(R )R ), гмдрокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , 8 8 8 9 8 8 9 C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , -C(O)(CH2)qOR C(O)N(R )R ) , арилокси (необязательно замещен8 8 (где q равно от 1 до 4), -N(R )C(O)R, ный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R )R , N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и C(O)OR8, -C(O)N(R )R9) , аралкокси (необязатель-SR8, каждый R8 и R9 такие, как описано вьше, R11 но замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, является гидрокси или гало, и X является галогеN(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9) , галогеналкеном и W является защитной группой для азота, нил, циклоалкил, имидазолил, индолил, адамантакой кактрет-бутоксикарбонил тил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8, или -C(O)N(R8)R9), схема реа&ции 1 I '•) Я -С(0 ) В " 2. Введение защитной груїігш 31 49869 Схема реакции 1 (продолжение) {5) 32 і Соединения формул (1), (4) и (7) являются коммерчески доступными, например от Aldnch Co , или могут быть получены согласно методикам, известным специалистам в данной области Соединения формулы (7) также могут быть получены по методике, описанной в опубликованной Европейской патентной заявке 0 540 051 Обычно, соединения формул (1а) и (1Ь) получают, первоначально обрабатывая соединение формулы (1) в протонном растворителе, предпочтительно метаноле, гидрирующим агентом, например палладием на угле, в присутствии водорода в течение от 1 до 24 часов, предпочтительно, в течении 12 часов, при энергичном встряхивании Выделяют соединение формулы (2) из реакционной смеси первой обработкой реакционной смеси сильной кислотой, предпочтительно 4N HCI с последующей фильтрацией и концентрированием Полученное таким образом соединение формулы (2) затем растворяют в водном кислотном растворителе, таком как 4N водный раствор НСІ, и затем в раствор добавляют избыточное молярное количество соединения формулы R3-C(O)R11, где R11 является гидрокси Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от 2 до 16 часов, предпочтительно 12 часов, затем подщелачивают, предпочтительно бикарбонатом калия, при температуре окружающей среды Продукт выделяют из реакционной смеси с помощью экстракции и выпаривания с получением незащищенного аналога соединения формулы (3) Аналог растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, и обрабаты вают ди-трет-бу-тилдикарбонатом при температуре окружающей среды в течение от 2 до 12 часов, предпочтительно 3 часов Соединение формулы (3) выделяют из реакционной смеси водной экстракцией, с последующей хроматографией на колонке Альтернативно, соединение формулы (2) растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно пиридине, и затем обрабатывают соедине3 11 11 нием формулы R -C(O)R , где R является хлором Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 4 до 16 часов, предпочтительно 16 часов, при температуре окружающей среды Продукт выделяют из реакционной смеси водной экстракцией и перекристаллизовывают с получением промежуточного амида, который обрабатывают минеральной кислотой, предпочтительно 1N HCI Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от 2 до 12 часов, предпочтительно 3 часов, и затем подщелачивают при температуре окружающей среды Полученное соединение растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, и обрабатывают ди-третбутилдикарбонатом при температуре окружающей среды в течение от 2 до 12 часов, предпочтительно 3 часов Затем из реакционной смеси выделяют соединение формулы (3) тем же способом, как описано выше Затем соединение формулы (3) растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, к которому добавляют соединение формулы (4) в присутствии трифенилфос 33 49869 фина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в избыточном молярном количестве при температуре окружающей среды Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 1 до 14 часов, предпочтительно 12 часов Выделение с помощью хроматографии на колонке дает соединение формулы (5), которое затем растворяют в протонном растворителе, предпочтительно метаноле Полученный раствор затем обрабатывают основанием, предпочтительно аммиаком, в закрытой колбе и перемешивают з течение от 2 до 16 часов, предпочтительно 3 часа, при температурю от 45°С до 70°С, предпочтительно при 50°С Затем из реакционной смеси выделяют соединение формулы (6) посредством обычных методик, таких, как концентрирование и хромато-графия на колонке Затем соединение формулы (6) растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, и обрабатывают сильным неорганическим основанием, таким как гидрид натрия Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 30 минут до 3 часов, предпочтительно 1 час, при температуре окружающей среды Затем к реакционной смеси добавляют соединение формулы (7) и полученную смесь перемешивают в течение от 1 до 24 часов, предпочтительно 20 часов, при температуре окружающей среды Выделение посредством обыкновенных методик, таких как водная экстракция и хроматография на колонке, дает соединение формулы (8) Затем соединение формулы (8) растворяют в безводном спирте, предпочтительно этаноле, и полученный раствор затем обрабатывают безводной минеральной кислотой, предпочтительно НСІ, поддерживая температуру реакции от около -78°С и до температуры окружающей среды в течение от 2 до 24 часов, и позволяя температуре повышаться до температуры окружающей среды до окончания реакции, определенного, например, с помощью ЖХВР с обращенной фазой Затем растворитель удаляют и полученный остаток растворяют в свежем безводном спирте, предпочтительно этаноле Полученный раствор затем обрабатывают безводным аммиаком при атмосферном давлении или в закрытой колбе при температуре от температуры окружающей среды до 10С°С в течение от примерно 1 до 5 часов Затем из реакционной смеси выделяют соединение формулы (1а) с помощью стандартных методик, таких как концентрирование и ЖХВР с обращенной фазъй Альтернативно, вместо обработки полученного раствора безводным аммиаком, полученный раствор обрабатывают соединением формулы NH2OR8 с получением соответствующего соединения формулы (1а), где R4 является C(NH)N(H)R8-3aMecTHTeneM Соединение формулы (1а) далее могут растворять в протонном растворе, предпочтительно метаноле, и затем, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина, обрабатывать подходящим имидатом, предпочтительно этилацетимидатом, при температуре окружающей среды в течение от 1 до 16 часов, предпочтительно 3 часов Продукт, соединение формулы (1Ь), выделяют из реакционной смеси с помощью стан 34 дартных методик, таких как концентрирование и ЖХВР с обращенной фазой Соединения формул (1а) и (1Ь), где R2 содержит -C(O)N(R8)R9 или -C(O)OR8, где каждый R8 и R9 независимо является ал килом, арилом или аралкилом, могут подвергаться гидролизу в кислотных условиях с получением соединений формул (1а) и (1Ь), где R2 содержи? -C(O)OR8, где R8 является водородом Соединения формул (1а) и (1Ь), где R2 содержит -C(O)OR8, где R8 является водородом, могут быть амидированы или этери-фицированы з стандартных условиях с получением соединений формул (1а) и (1Ь), где R2 содержит -C(O)OR8, где R8 является ал килом, грилем или аралкилом, или соединений формул (1а) и (1Ь), где R2 содержит C(O)N(R8)R9 или -C(O)N(R7)R9, где R8 и R9 независимо являются водородом, алкилом, арилом или аралкилом и R7 такой, как определен выше, в кратком описании изобретения Соединения формул (1а) и (1Ь), где R2 является нитро, могут быть восстановлены в стандартных условиях с получением соединений формул (1а) и (1Ь), где R2 является амино, которые в дальнейшем могут быть обработаны подходящим алкилирую-щим агентом с получением соединений формул (1а) и (1Ь), где R2 является -N(R )R7, N(R 7 )R, -NfR^R 9 или N(R8)C(O)R7, где каждый R8 и R9 является водородом, алкилом, арилом или аралкилом и R7 такой, как определен выше, в кратком изложении изобретения Соединения формулы (1Ь) далее могут быть обработаны подходящими галогенангидридами кислот, предпочтительно хлор-ангидридом кислоты или подходящими ангидридами кислот или их эквивалентами, с получением соединений данного изобретения, где R4 является -C(NH)N(H)C(O)R8 Альтернативно, соединения формулы (1Ь) могут быть далее обработаны карбамоилхлоридами или их эквивалентами с получением соединений данного изобретения, где R4 является 8 C(NH)N(H)C(O)OR В Получение соединений формулы (14а) Соединения формулы (14а) являются промежуточными в получении соединений данного изобретения и их получают как показано ниже на схеме реакции 2, где R3 является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы содержащей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом гидрокси, галогеном, -N(R )R9, -C(O)OR , C(O)N(R8)R9) , арил-окси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R9, C(O)OR8, -C(O)N(R8)R , аралкокси (необязательно замещенный ал килем, гидрокси, галогеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, индол ил, адамантил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8 N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)mOR8 (где m равно от 1 до 4), N(R8)C(O)R8 -N(R8)C(O)N(R8)R9, N(R8)C(NH) N (R8)R9, -ОРОзН2 и -SR9, R5 является водородом, или R5 является алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей гало 36 35 49869 ген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязаапротонном основном растворителе, таком как тельно замещенный ал килом, гидрокси, галогепиридин, и обрабатывают небольшим молярным 8 9 8 9 3 ном, -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N (R )R ), арилокси избытком соединения формулы -R -C(O)CI Реак(необязательно замещенный алкилом, гидрокси, ционную смесь перемешивают в течение от 1 до 8 9 9 8 9 галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R ) ), арал16 часов, предпочтительно 1 час, при комнатной кокси (необязательно замещенный алкилом, гидтемпературе Выделение с помощью обычных 8 9 8 рокси галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N методик, таких как выпаривание, водная экстрак8 (R )R ), галогеналкенил, циклоалкил, имидазолил, ция и перекристаллизация, дает соответствующий индолил, адамантил (необязательно замещенный амид Амид растворяют в протонном растворитегалогеном, алкилом, -N(R)R, -C(O)OR, ле, предпочтительно этаноле, в присутствии силь8 9 8 8 9 8 9 C(O)N(R )R ), -C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , ной кислоты, например 4N HCI, и затем восста8 C(O)(CH2)POR , ( где р равно от 1 до 4), навливают в стандартных условиях 8 8 8 8 9 N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )R восстановления, таких, как палладий на угле в 8 8 9 9 10 присутствии водорода, с получением соответстN(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и -SR,R,R и R 11 вующего амина, который выделяют из реакционтакие, как определены выше, R является гидроной смеси с помощью стандартных методик, таких кси или галогеном, Y является защитной группой как фильтрация и концентрирование Полученный для кислорода, такой как третпродукт затем растворяют в минеральной кислоте, бутилдиметилсилил, и W является защитной такой как 2N HCI, и кипятят с обратным холодиль^'группой для азота, такой как трет-бутоксиником в течение от 3 до 12 часов, предпочтителькарбонил но 4 часов Продукт выделяют концентрированСхема реакции 2. ней, растворяют в водном бромистом водороде и кипятят с обратным холодильником в течение от 1 до 16 часов, предпочтительно 3 часов Продукт концентрируют и повторно растворяют в НгО и неорганическом основании, таком как бикарбонат калия Соединение формулы (11) выделяют из реакционной смеси при помощи обычных методик, таких как водная экстракция и концентрирование Введение за щитной гручпы Соединение формулы (9) и хлорангидрид кислоты, используемые на стадии 1, являются коммерчески доступными, например ,от Lancaster Synthesis Inc , или могут быть получены по методикам, известным специалистам Б данной области Обычно, соединение формулы (14а) получают первоначально, растворяя соединение формулы (9) в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, и насыщением раствора аммиаком (газ) при 0°С После насыщения реакционную смесь закрывают и нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение от 3 до 16 часов, предпочтительно 12 часов Реакциойную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и растворяют в протонном растворителе, предпочтительно метаноле, и обрабатывают избыточным молярным количеством щелочного алкоксида, предпочтительно метоксида натрия, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение от 1 до 6 часов, предпочтительно 3 часов Соединение формулы (10) выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методик, таких как экстракция и концентрирование Затем соединение формулы (10) растворяют в Соединение формулы (11) затем растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, к которому добавляют слабое основание, такое как имидазол К этой реакционной смеси добавляют избыточное молярное количество объемного силилгалогенида, такого как третбутилдиметилсилил хлорид Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 1 до 12 часов, предпочтительно 1 час, при температуре окружающей среды Соединение формулы (12) затем выделяют из реакционной смеси при помощи стандартных методик, таких как экстракция и концентрирование Соединение формулы (12) затем растворяют в апротонном растворителе, таком как ДМФ, и обрабатывают сильным основанием, таким как гидрид натрия, при температуре окружающей среды Реакционную смесь перемешивают в течение от 1 до 6 часов, предпочтительно 4 часов, и к реакционной смеси добавляют соединение формулы XR при перемешивании в течение от 1 до 3 часов Соединение формулы (13) выделяют из реакционной смеси при помощи стандартных методик, таких как экстракция и хроматографиячна колонке Бензимидазольный азот соединения формулы (13) затем защищают тем же способом, который описан выше для соединения формулы (2), с получением соединения формулы (14) Соединения формулы (14) затем растворяют в апротонном растворителе, таком как ДМФ, и охлаждают до 0°С Затем к раствору добавляют тетрабути л фторид аммония в апротонном растворителе и полученную смесь перемешивают в течение от 30 минут до 3 часов, предпочтительно 1 часа при 0°С Соединение формулы (14а) затем выделяют из реакционной смеси при помощи стандартных методик, таких как водная экстракция и хроматогра 37 49869 фия на колонке Соединение формулы (14а) может затем быть обработано тем же описанным выше способом, что и соединение формулы (3), с получением соединения данного изобретения Кроме того, соединение диметоксибензимидазола, полученное в процессе получения соединения формулы (11) из соединения формулы (10) может быть растворено в водном бромистом водороде и нагрето с обратным холодильником на короткое время, предпочтительно около 3 часов, с получением соответствующего моногидроксиметокси бензимидазола 5 соединения (13), например, соединения, где R является метилом и Y является водородом Это соединение затем обрабатывают тем же способом, что описан выше для соединения формулы (13) с получением соединений данного изобретения С Получение соединений формулы (22) Соединения формулы (22) являются промежуточными в получении соединений данного изобретения и их получают как показано ниже на схеме реакции 3, где R3 является водородом или алки 38 лом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно замещенный алкилом гид8 9 рокси, галогеном, N(R )R , -C(O)OR , 8 9 C(O)N(R )R ), арилок-си (необязательно замещен8 9 ный алкилом, гидрокси, галогеном, N(R )R , 8 8 9 C(O)OR , -C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, галогеном, 8 9 8 8 9 N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R ), галоалкенил, циклоалкил, имидазолил, индол ил, адамантил (необязательно замешенный галогеном, алкилом, 8 9 8 8 9 8 -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R ), -C(O)OR , 8 9 8 9 8 N(R )R , -C(O)N(R )R , -C(O)(CH2)mOR (где m рав8 8 9 8 9 но от 1 до 4),^-N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )R , N(R°)C(NH)N(R°)R- -OPO3H2 и -SR°, R° и R" каждый независимо является водородом, алкилом, арилом или аралкилом, R10 является алкилеком с разветвленной или прямой цепью, R12 является алкилом, X является галогеном, М является ионом щелочного металла и W является защитной группой для азота, такой как трет-бутоксикарбонил Схема реакции 3. «'"-croon' (t) f'S) (IE) ( Ї Й ) ( 1 7 ) От) (II) 39 40 49869 Схема реакции 3 (продолжение) i0 « C(OJOS* (и) J S -C{0)> + B'Q (20) (II) Соединения формул (9) и (15) и галогенангидрид кислоты, используемые на стадии 4 являются коммерчески доступными или могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области Обычно, соединение формулы (22) получают первоначально растворяя соединение формулы (9) в апротонном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, и полученный раствор охлаждают до приблизительно -10°С Затем к растовру добавляют эквивалентное количество соединения формулы (15) в присутствии основания, предпочтительно диизопропилэтиламина, и полученному раствору дают нагреться до температуры окружающей среды Реакционную смесь перемешивают в течение от 3 до 12 часов, предпочтительно 5 часоз Выделение при помощи обычных методик, таких как выпаривание растворителя, экстракция и концентрирование, дает соответствующее соединение формулы (16) Соединение Формулы (16) затем растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, и полученный раствор охлаждают до 10°С К раствору медленно добавляют бензиламин в присутствии основания, предпочтительно диизо-пропилзтиламина, и полученной реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от 24 до 48 часов, предпочтительно примерно 24 часа Обычные методики выделения, такие как удаление растворителя, водная органическая экстракция и концентрирование, дают соединение формулы (17) Соединений формулы (17) затем растворяют в протонном растворителе, предпочтительно спирте, таком как метанол Затем к реакционной смеси добавляют избыточное молярное количество щелочного алкоксида, соответствующего используемому спирту, такого как метоксид натрия, в атмосфере азота Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от 1 до 12 часов, предпочтительно б часов, и реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды Растворитель удаляют и полученный остаток растворяют в органическом растворителе Обычные методики выделения, такие как водная экстракция, концентрирование и хроматография дают соединение формулы (18) Соединение формулы (18) затем растворяют в протонном растворителе и обрабатывают восстановливающим агентом, таким как палладий на угле, в присутствии кислоты, такой как КСІ Полученную смесь затем гидрируют под давлением и твердое вещество отфильтровывают из раствора с получением НСІ-соли соединения формулы (19) Соль соединения формулы (19) растворяют в органическом основном растворителе, предпочтительно пиридине К раствору добавляют избыточное молярное количество соединения формулы 3 R -C(O)X при температуре около 0°С Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение 12-16 часов, предпочтительно 12 часов Растворитель удаляют и обычные методики выделения, такие как экстракция органического растворителя и концентрирование, дают продукт, который затем растворяют в сильной минеральной кислоте, предпочтительно 4N HCI, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение от 8 до 16 часов, предпочтительно 16 часов Кислоту удаляют выпариванием и полученный остаток затем нейтрализуют до рН7 слабым неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия Стандартные методики выделения, такие как удаление полученной воды концентрированием и растирание в порошок с тетрагидрофураном, дают соединение формулы (20) Соединение формулы (20) затем деалкилируют тем же способом, что описан выше для соединения формулы (11) с получением соединения формулы (21) и N-зашищают тем же способом, что описан выше для соединений формулы (2) с получением соединения формулы (22) Полученное соединение формулы (22) затем обрабатывают тем же способом, что описан на 42 41 49869 схеме реакции 1 для соединения формулы (3) с тельно замещенным одним или более заместитеполучением соединения данного изобретения лями, выбранными из группы, содержащей галоD Получение соединений формулы (32) ген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил Соединения формулы (32) являются промежу(необязательно замещенный алкилом, гидрокси, 8 9 8 точными в получении соединений данного изобрегалогеном, -N(R )R , -С (О) OR или -CpNfR^tf], тения и их получают, как показано ниже на схеме арилокси (необязательно замещенный алкилом, 8 9 8 реакции 4, где А является алкиленом с разветвгидрокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , 3 8 9 ленной или прямой цепью, R является водородом C(O)N(R )R ) , аралкокси (необязательно заме8 9 или алкилом, необязательно замещенным одним щенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R )R , 8 8 9 или более заместителями, выбранными из группы C(O)OR , -C(O)N(R )R , галогеналкенил, циклоалсодержащей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, кил, имидазолил, индолил, адамантил (необяза8 9 арил (необязательно замещенный алкилом гидтельно замещенный галогеном, алкилом, -N(R )R , 9 8 8 9 8 8 9 рокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)OR , -C(O)N(R ) R ) , -C(O)OR , -N(R )R , 8 9 8 9 8 C(O)N(R )R ) , арил-окси (необязательно замеC(O)N(R )R , -C(O)(CH2)OR (где р равно от 1 до 8 9 щенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R )R , C 4), -N(R°)C(O)N(R°)R8 8 -N(RX(O)R C(O)OR , -C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно a N(R°)C(NH)N(R°)R , -OPO3H2 и -SR°, или R° являзамещенный алкилом, гидрокси, галогеном, ется арилом, необязательно замещенным алкиN(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), галогеналкенил, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8 или лом, гидрокси, 3 9 циклоалкил, имидазолил, индо-лил, адамантил 10 8 9 C(O)N(R )R , R ,R и R такие, как определены (необязательно замещенный галогеном, алкилом, выше, X является галогеном, каждый Y является -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, защитной группой для кислорода, такой как третN(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)mOR8 (где m равбутилдиметилсилил, и каждый W является защит8 8 9 8 9 но от 1 до 4), -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )R , ной группой для азота, такой как трет8 8 8 S N(R )C(NH)N(R )R , -OPO3H2 и -SR , R является бутоксикарбонил 5 водородом, или R является алкилом, необязаСхека реакции 4. ВЗЄДЄРИЄ заі Введение за 111) Введение за я цданой группы Л І -- . . \ (ІВ) 43 49869 44 Схема реакции 4 (продолжение) ПО по Соединения формул (24), (4) и (7) являются коммерчески доступными или могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области Обычно соединения формулы (32) получают, первоначально растворяя соединение формулы (24) в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране Раствор подщелачивают до рН от 7 до 10, предпочтительно до рН8, слабым неорганическим основанием, предпочтительно бикарбонатом натрия, при температуре окружающей среды К раствору добавляют избыточное молярное количество азот-защищающего реагента, такого как ди-трет-бутилдикарбонат, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение от 0,5 до 24 часов, предпочтительно 12 часов Растворитель удаляют и полученный осадок разбавляют и экстрагируют органическим растворителем Экстракция и концентрирование дают соединение формулы (25) Соединение формулы (25) затем растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ К раствору добавляют слабое основание, предпочтительно имидазол, и кислородзащищающий реагент, такой как третбутилдиметилсилилхлорид Полученную смесь перемешивают в течение от 30 минут до 5 часов, предпочтительно 1 часа, при температуре окружающей среды Соединение формулы (26) выделяют из реакционной смеси экстракцией и выпариванием Соединение формулы (26) затем растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, и затем проводят реакцию тем же способом, что описан выше для соединений формулы (3) с получением соединения формулы (27) Соединение формулы (27) затем растворяют в протонном растворителе, предпочтительно метаноле, и затем удаляют защитную группу аммонолизом при температуре от 0°С до 50°С, предпочтительно 20°С, при перемешивании в течение от 5 до 48 часов, предпочтительно 12 часов Обычные методики выделения, такие как концен сотрирование и сушка, дают соединение формулы (28) Соединение формулы (28) затем растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, и О-защищаюттем же способом, что описан выше для соединения формулы (26) с получением соединения формулы (29) Соединение формулы (29) затем обрабатывают тем же способом, что описан выше для соединения формулы (6) с получением соединения формулы (30) Соединение формулы (30) затем растворяют в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, и обрабатывают снимающим защиту агентом, таким как фторид тетрабутиламмония, при температуре окружающей среды После перемешивания реакционной смеси в течение от 30 минут до одного часа, предпочтительно 30 минут, соединение формулы (31) выделяют из реакционной смеси при помощи обычных методик, таких как экстракция и концентри-рование Соединение формулы (31) затем растворяют в апротонном растворителе, таком как ДМФ К раствору добавляют сильное основание, такое как гидрид натрия, и полученной смеси дают перемешиваться в течение от 30 минут до 2 часов, предпочтительно 30 минут, при температуре окружающей среды В реакционную смесь добавляют соединение формулы XR5 и полученную смесь перемешивают в течение от 30 минут до 3 часов, приблизительно 1 час Соединение формулы (32) затем выделяют из реакционной смеси при помощи обычных методик выделения, таких как водная экстракция, концентрирование или хроматография на колонке Соединение формулы (32) затем обрабатывают тем же способом, что описан выше для соединения формулы (8) с получением соединений данного изобретения Е Получение соединений формулы (36) Соединения формулы (36) являются промежуточными в получении соединений данного изобретения и их получают, как показано ниже на схеме реакции 5, где А является алкиленом с разветв 45 49869 46 ленной или прямой цепью, R является водородом или алкилом, необязательно замещенным одним N(R8)R9, -C(O)N(R8) R9, -C(O)(CH2)mR8 (где m равно или более заместителями, выбранными из группы от 1 до 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, содержащей галоген, алкенил, гид-рокси, алкокси, N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR8, R8,R9 и R10 арил (необязательно замещенный алкилом гидтакие, как определены выше в кратком содержарокси, галогеном, -N(R )R9, -C(O)OR , нии изобретения, X является гало-геном, каждый 8 9 C(O)N(R )R ), арилокси (необязательно замещенY является защитной группой для кислорода, таный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R8)R , кой как трет-бутилдиметилсилил, и W 1 является 8 9 C(O)OR , -C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно защитной группой для азота, такой как третзамещенный алкилом, гидрокси, галогеном, бутоксикарбонил, и W 2 является другой защитной 8 9 8 3 N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R ), галгеналкенил, группой для азота, такой как бен-зилоксикарбонил циклоалкил, имидазолил, индол ил, адамантил (CBZ) (необязательно замещенный галогеном, алкилом, Схема 5. б б Соединения формулы (30) получают согласно описанным здесь методикам Соединение формулы (4) и XR10-C(O)OR8 являются коммерчески доступными или могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области Обычно, соединение формулы (36) получают первоначально, растворяя соединение формулы (30) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и затем обрабатывают полученный раствор тем же способом, что описан выше для соединения формулы (30) с получением соедине n4 6 . * ™ ния формулы (33) Соединение формулы (33) затем обрабатывают соединением формулы (4) тем же способом, что описан ранее для соединения формулы (26) с получением соединения формулы (34) Соединение формулы (34) затем растворяют в смеси протонного и апротонного растворителей, такой как 9 1 смесь метиленхлорида и метанола К раствору добавляют органическую кислоту, такую как три фтору ксусная кислота Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 3 до 24 часов, предпочтительно 6 часов, при темпера 49869 48 47 7 9 8 9 8 7 8 туре окружающей среды Соединение формулы N(R )R , -N(R )R , -N (R )C(O)R , -C(O)OR , 7 9 8 9 (35) затем выделяют из реакционной смеси при C(O)N(R )R , -C(O)N(R )R , или гетероциклилом, помощи обыкновенных методик, таких как конценнеобязательно замещенным одним или более трирование заместителями, выбранными из группы, вклю8 9 8 чающей -C(NH)N(R )R , -C(NH)N(H)OR , Соединение формулы (35) затем растворяют 8 8 8 C(NH)N(H)C(O)R -C(NH)N(H)C(O)OR , -C(O)OR , в апротонном растворителе, таком как тетрагид8 9 1 8 8 9 C(O)N(R JR , -R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )R и рофуран Добавляют соединение формулы XR 8 SO3H, R является водородом или алкилом, неC(O)OR в присутствии слабого основания, предобязательно замещенным одним или более започтительно карбоната калия Полученную реакместителями, выбранными из группы, содержационную смесь перемешивают при температуре щей галоген, алкенил, гидрокси, алкокси, арил окружающей среды в течение от 30 минут до 6 (необязательно замещенный алкилом, гидрокси, часов, предпочтительно 1 часа Обычные методи8 9 8 8 9 галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R ), ки выделения, такие как экстракция с органичеарил-окси (необязательно замещенный алкилом, ским растворителем, сушка, концентрирование и 8 9 8 гидрокси, галогеном, -N(R )R , -C(O)OR , хроматография, дают соединение формулы (36) 8 9 C(O)N(R )R ), аралкокси (необязательно замеСоединение формулы (36) затем обрабаты8 9 щенный алкилом, гидрокси, галогеном, -N(R )R , вают тем же способом, что описан выше для соC(O)OR8, -C(O)N(R)R), галогеналкенил, циклоалединения формулы (8) с получением соединений кил, имидазолил, индолил, адамантил (необязаданного изобретения тельно замещенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, F Получение соединений формулы (45) -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), -C(O)CR8, -N(R 8 )R, Соединения формулы (45) являются промежуC(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)mR8 (где m равно от 1 до точными в получении соединений данного изобре4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8) (O)N(R3)R9, тения и их получают, как показано ниже'-в схеме N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 и -SR8, R7,R8,R9 и R10 реакции 6, где А является алкиленом с разветвтакие как определены выше, X является галогеленной или прямой цепью, R2 является алкилом ном, и W является защитной группой для азота, (необязательно замещенным галогеном, арилом, такой как трет-бутоксикарбонил 8 8 9 8 9 5 7 7 C(O)OR , -C(O)N(R )R , -N(R )R ), -OR , -N(R )R , Схема, реакции 6 (продолжение) {**) Соединения формул (37), (4) и (7) являются коммерчески доступными, например от Aldnch Co , или могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области Соединения формулы (R3-C(O))2O являются коммерчески доступными, например от Aldnch Co , или могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области Обычно соединения формулы (45) получают, первоначально растворяя соединение формулы (37) в апротонном растворителе, таком как пиридин К раствору добавляют подходящий ангидрид при температуре окружающей среды Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 1 до 48 часов, предпочтительно 12 часов, при температуре окружающей среды Удаление раствори 50 49 49869 теля дает соединение формулы (38) Соединения формул (1с) и (1d) являются соединениями данного изобретения и их получают, как Соединение формулы (38) затем растворяют показано ниже на схеме реакции 7, где А является в протонном кислотном растворителе, таком как 2 алкиленом с разветвленной или прямой цепью, R три фтору ксусная кислота К раствору добавляют является нитро, ал килом (необязательно замеконцентрированную азотную кислоту при темпера8 щенным галогеном, арилом, -C(O)OR -C(O)N туре окружающей среды Полученную смесь пе8 9 8 9 5 7 7 9 (R )R , -N(R }R ), -OR , -N(R )R\ -N(R )R , ремешивают при температуре окружающей среды 8 9 S 7 7 9 N(R )R , -N(R )C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R , в течение от 30 минут до 12 часов, предпочти8 9 C(O)N(R )R , или гетероциклилом, необязательно тельно 2 часов, выделение перекристаллизацией замещенным одним или более заместителями дает соединение формулы (39) и его нитровыбранными из группы, включающей региоизомер 8 9 8 8 C(NH)N(R )R , -C(NH)N(H)OR , -C(NH)N(H)C(O)R , Соединение формулы (39) затем растворяют 8 8 8 9 10 -C(NH)N(H)C(O)OR , -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -R в протонном растворителе, предпочтительно ме8 10 8 9 3 C(O)OR , -R -C(O)N(R )R и -SO3H, R является таноле, и обрабатывают восстанавливающим водородом или ал килом, необязательно замеагентом в стандартных условиях, таким как палщенным одним или более заместителями, выладий на угле, в присутствии водорода под давбранными из группы содержащей галоген, алкелением при температуре окружающей среды Понил, гидрокси, алкокси, арил (необязательно лученную смесь фильтруют и фильтрат замещенный ал килем, гидрокси, галогеном, концентрируют с получением соединения формуN(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), арилокси (нелы (40) Соединение формулы (40) кипятят с обобязательно замещенный алкилом, гидрокси, гаратным холодильником в течение от 1 до 3 часов, логеном, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9), аралпредпочтительно 2 часов, в слабой органической кокси (необязательно замещенный алкилом, кислоте, такой как лимонная кислота, которая согидрокси, галогеном, -N(R8)R9, -C(O)OR8, ответствует ангидриду, используемому на стадии 8 9 C(O)N(R )R ), галогеналкенил, циклоалкил, имида1 Кислотный растворитель удаляют и из реакцизолил, индолил, адамантил (необязательно замеонной смеси выделяют соединение формулы (41) щенный галогеном, алкилом, -N(R8)R9, -C(O)OR8, экстракцией, сушкой и концентрованием C(O)N(R8)R9), -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, Соединение формулы (41) затем защищают C(O)(CH2)mOR8 (где m равно от 1 до 4), тем же способом, что описан выше для соединеN(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, ния формулы (2) с получением соединения формулы (42), которое далее обрабатывают тем же N R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2, и -SR, R7,R8,R9, и способом, что описан ранее для соединения форR ° такие, как определены выше, X является галомулы (3) с получением соединения формулы (45) геном, и W является защитной группой для азота, и соединений данного изобретения такой, как трет-буток-сикарбонил G Получение соединений формул (1с) и (1d) Схема реакции 7. С") s ,3) .