N-[3-(3-заміщені-піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]сульфонаміди, спосіб їх одержання та композиція на їх основі

1. Сполука формули (І): R3 СПОСІБ (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 81959 4 2. Сполука згідно з п унктом 1, в якій 18. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 і R 2 є, незалежно, такими, як визначено у R1 і R2 є, незалежно, такими, як визначено у формулі (І), і R3 є ціаногрупою. формулі (І), і R3 є піридил-2-карбонільною групою. 3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій R1 19. Сполука згідно з п унктом 18, в вибирають з групи, що містить метил, етил, някій R1 вибирають з гр упи , що місти ть метил і пропіл, і-пропіл, н-бутил, феніл і 4-метоксифеніл; і етил; і R2 вибирають з групи, що містить метил, R2 вибирають з групи, що містить метил, етил і 2-пропініл. етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, циклопропіл і 220. Сполука згідно з пунктом 1, в якій пропініл. R1 і R2 є, незалежно, такими, як визначено у 4. Сполука згідно з пунктом 2, в якій R1 і формулі (І), і R3 є піридил-4-карбонільною групою. R2 разом утворюють 1,3-пропіленову груп у. 21. Сполука згідно з п унктом 20, в 5. Сполука згідно з п унктом 1, в якій якій R1 вибирають з гр упи , що місти ть мети л і R1 і R 2 є, незалежно, такими, як визначено у етил; і R2 вибирають з групи, що містить метил, формулі (І), і R3 є тіофен-2-карбонільною групою. етил і 2-пропініл. 6. Сполука згідно з пунктом 5, в якій R1 22. Сполука згідно з пунктом 2 або 3, вибирають з групи, що містить метил, етил, нв якій згадану сполуку вибирають з групи, що пропіл, і-пропіл, н-бутил, 2-фенілетеніл, 2,2,2містить: трифторетил, феніл, 2-хлор феніл, 3-хлорфеніл, N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-N4-хлор феніл, 2,4-ди хлор феніл, 3 ,4-ди хлорфеніл, метилметансульфонамід; 2-ціанофеніл, 3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 4N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]метоксифеніл, 3-нітрофеніл, 4-нітрофеніл, 2N-етилметансульфонамід; тієніл, 5-метил-4-ізоксазоліл, 5-метил-2N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nтрифторметил-3-фурил, 4-(4-морфолініл)-3метилбензолсульфонамід; піридил, 2,4-диметил-5-тіазоліл, циклопропіл, N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]бензил, вініл, 3,5-диметил-4-ізоксазоліл, 1,3,5N-етилбензолсульфонамід; триметил-4-піразоліл і циклопентилметил; і R2 N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]вибирають з гр упи, що місти ть водень, метил, N-проп-2-інілметансульфонамід; етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, циклопропіл і 2N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nпропініл. пропілетансульфонамід; 7. Сполука згідно з пунктом 5, в якій R1 і N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-NR2 разом утворюють 1,3-пропіленову груп у. етилетансульфонамід; 8. Сполука згідно з пунктом 1, в якій N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]R1 і R 2 є, незалежно, такими, як визначено у N-проп-2-інілпропан-2-сульфонамід; формулі (І), і R3 є бензоїльною групою. N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-N9. Сполука згідно з пунктом 8, в якій R1 метилетансульфонамід; вибирають з групи, що містить метил і етил; і R2 N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nвибирають з групи, що містить метил, етил і 2бутилетансульфонамід; пропініл. N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]10. Сполука згідно з пунктом 1 , в N-метил-2-пропансульфонамід; якій R1 і R2 є, незалежно, такими, як визначено у N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]формулі (І), і R3 є 4-фторбензоїльною групою. N-етил-2-пропансульфонамід; 11. Сполука згідно з пунктом 10, в N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nякій R1 вибирають з гр упи , що місти ть метил і бутил-2-пропансульфонамід; етил; і R2 вибирають з групи, що містить метил, N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]етил і 2-пропініл. N-пропіл-2-пропансульфонамід 12. Сполука згідно з пунктом 1, в і N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]якій R1 і R2 є, незалежно, такими, як визначено у N-проп-2-інілетансульфонамід. формулі (І), і R3 є 4-метилбензоїльною групою. 23. Сполука згідно з пунктом 4, де 13. Сполука згідно з пунктом 12, в згаданою сполукою є 7-(3-(2-ізотіазолідиніл-1,1якій R1 вибирають з гр упи, що місти ть метил і діоксид)феніл)-3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин. етил; і R2 вибирають з групи, що містить метил, 24. Сполука згідно з пунктом 5 або 6, етил і 2-пропініл. в якій згадану сполуку вибирають з групи, що 14. Сполука згідно з пунктом 1, в містить: якій R1 і R2 є, незалежно, такими, як визначено у N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5формулі (І), і R3 є 4-метоксибензоїльною групою. а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; 15. Сполука згідно з п унктом 14, в N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5якій R1 вибирають з гр упи , що місти ть метил і а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; етил; і R2 вибирають з групи, що містить метил, N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5етил і 2-пропініл. а]піримідин-7-іл]феніл}бензолсульфонамід; 16. Сполука згідно з пунктом 1, в якій N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5R1 і R2 є, незалежно, такими, як визначено у а]піримідин-7-іл]феніл}-бензолсульфонамід; формулі (І), і R3 є 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(тіофен-2ільною групою. карбоніл)піразол[1,5-а]піримідин-717 . Сп олук а з гідн о з п унк том 16 , в іл]феніл}метансульфонамід; якій R 1 є ме ти л і R 2 ви бир ають з гр упи , що N-пропіл-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5містить водень і етил. а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; 5 81959 6 N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}-3,5-диметил-4N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(тіофен-2ізоксазолілсульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5пропансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}-1,3,5-триметил-4N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5піразолілсульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-бутил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}-пропансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}бутансульфонамід і а]піримідин-7-іл]феніл}-2-пропансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7а]піримідин-7-іл]феніл}-2-пропансульфонамід; іл]феніл}циклопентилметансульфонамід. N-пропіл-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,525. Сполука згідно з пунктом 7, де а]піримідин-7-іл]феніл}-2-пропансульфонамід; згаданою сполукою є 7-(3-(2-ізотіазолідиніл-1,1N-бутил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5діоксид)феніл)-3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}-2-пропансульфонамід; а]піримідин. N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,526. Сполука з гідно з п унк том 8 або а]піримідин-7-іл]феніл}-2-фенілетенсульфонамід; 9, де з гадан у сполук у вибирають з гр упи , що N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5містить: а]піримідин-7-іл]феніл}-2,2,2N-метил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідинтрифторетансульфонамід; 7-іл]феніл}метансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7а]піримідин-7-іл]феніл}-2-хлорбензолсульфонамід; іл]феніл}метансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-метил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідина]піримідин-7-іл]феніл}-3-хлорбензолсульфонамід; 7-іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7а]піримідин-7-іл]феніл}-4-хлорбензолсульфонамід; іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}-2,4а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід і дихлорбензолсульфонамід; N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід. а]піримідин-7-іл]феніл}-3,427. Сполука згідно з п унктом 10 або дихлорбензолсульфонамід; 11, де згадану сполуку вибирають з гр упи, що N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5містить: а]піримідин-7-іл]феніл}-2-ціанобензолсульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(фторбензол-4N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7а]піримідин-7-іл]феніл}-3-ціанобензолсульфонамід; іл]феніл}метансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-{3-[3-(фторбензол-4а]піримідин-7-іл]феніл}-4-ціанобензолсульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5іл]феніл}метансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}-3-нітробензолсульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(фторбензол-4N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7а]піримідин-7-іл]феніл}-4-нітробензолсульфонамід; іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-13-[3-(фторбензол-4а]піримідин-7-іл]феніл}-2-тіофенсульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5іл]феніл}етансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}-5-метил-4N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(фторбензол-4ізоксазолілсульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5іл]феніл}етансульфонамід і а]піримідин-7-іл]феніл}-2-трифторметил-5-метил-3N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(фторбензол-4фурилсульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5іл]феніл}метансульфонамід. а]піримідин-7-іл]феніл}-6-(морфолін-4-іл)-328. Сполука згідно з пунктом 12 або піридилсульфонамід; 13, де згадану сполуку вибирають з гр упи, що N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5містить: а]піримідин-7-іл]феніл}-2,4-диметил-5N-метил-N-{3-[3-(4-метилбензоїл)піразоло[1,5тіазолілсульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-{3-[3-(4-метилбензоїл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}циклопропілсульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-метил-N-{3-[3-(4-метилбензоїл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}бензилсульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5N-етил-N-{3-[3-(4-метилбензоїл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}вінілсульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(4-метилбензоїл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід і N-проп 7 81959 8 2-iніл-N-{3-[3-(4-метилбензоїл)піразоло[1,5Q а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід. 29. Сполука згідно з п унктом 14 або O 15, де згадану сполуку вибирають з гр упи, що містить: N-метил-N-{3-[3-(4-метоксибензоїл)піразоло[1,5O O а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; S N-етил-N-{3-[3-(4-метоксибензоїл)піразоло[1,5N R1 а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(4-метоксибензоїл)піразоло[1,5R2 а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; , ( II ) N-етил-N-{3-[3-(4-метоксибензоїл)піразоло[1,5в якій R1 і R2 є такими, як визначено у а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; формулі (І), і Q є прийнятною відхідною гр упою, N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(4яку вибира ють з гр упи, що місти ть N(діалкіл(С1метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7С6)), алкілтіо (С 1 -С6) і алкокси(С 1-С6), іл]феніл}етансульфонамід; і з проміжною сполукою (III): N-проп-2ініл-N-{3-[3-(4R3 метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}метансульфонамід. H2N 30. Сполука згідно з п унктом 16 або 17, де згадану сполуку вибирають з гр упи, що HN N , (III) містить: N-{3-[3-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)піразоло[1,5в якій R3 є таким, як визначено у формулі а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід і (І), N-етил-N-{3-[3-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3і, альтернативно, обробку сполук згідно з іл)піразоло[1,5-а]піримідин-7пунктом 1, у формі вільної основи, кислотою з іл]феніл}метансульфонамід. утворенням солі. 31. Сполука згідно з пунктом 18 або 3 4. С посіб з гі дно з п унк том 33 , 19, де згадану сполуку вибирають з гр упи, що пр и яком у викори сто вують проміжн у сп олук у містить: формули (II), де Q вибирають з групи, що містить N-метил-N-{3-[3-(піридин-2-карбоніл)піразоло[1,5диметиламіно, метилтіо і метокси. а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; 35. Спосіб лік ування або N-етил-N-{3-[3-(піридин-2-карбоніл)піразоло[1,5попередження за хво рювань , по в'яз ани х з а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; модуля цією GABAA рецептор а у сса вця , при N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-2якому вводя ть зга даном у сса вцю е фек ти вн у карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7кількість сполуки, вказаної в пункті 1. іл]феніл}метансульфонамід; 3 6. Сп осіб лік уван ня а бо N-метил-N-{3-[3-(піридин-2-карбоніл)піразоло[1,5поп ере дження з а хворювань з гі дно з п унк том а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; 3 5, де захворювання пов'язані з модуляцією a 1 N-етил-N-{3-[3-(піридин-2-карбоніл)піразоло[1,5а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід і GABAA або a 2 -GABAA рецептора. N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-237. Спосіб лікування або карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7попередження тривоги, епілепсії, розладів сну, іл]феніл}етансульфонамід. безсоння, індукування заспокоєння-гіпнозу, 32. Сполука згідно з пунктом 20 або анестезії або розслаблення м'язів, модулювання 21, де згадану сполуку вибирають з гр упи, що необхідно го часу для індук ування сн у і йо го містить: продовження у сса вця, при яком у вво дя ть N-метил-N-{3-[3-(піридин-4-карбоніл)піразоло[1,5згаданому ссавцю ефективну кількість сполуки, а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; вказаної в пункті 1. N-етил-N-{3-[3-(піридин-4-карбоніл)піразоло[1,538. Композиція, що містить сполуку, а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; вказану в пункті 1, у поєднанні з терапевтично N-метил-N-{3-[3-(піридин-4-карбоніл)піразоло[1,5інертним носієм. а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; 39. Застосува ння спо луки , вказано ї N-етил-N-{3-[3-(піридин-4-карбоніл)піразоло[1,5в п унк ті 1, для оде ржання медикаменту для а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; лікування або попередження захворювань, N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-4пов'язаних з модуляцією GABAA рецептора. карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-740. Застосування згідно з пунктом 39, іл]феніл}етансульфонамід і в якому захворювання пов'язані з модуляцією a 1 N-проп-2-iніл-N-{3-[3-(піридин-4карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7GABAA або a 2 -GABAA рецептора. іл]феніл}метансульфонамід. 41. Застосува ння спо луки , вказано ї 33. Спосіб одержання сполуки формули в п унк ті 1, для оде ржання медикаменту для (І) або її фармацевтично прийнятної солі, згідно з лікування або попередження тривоги, епілепсії, пунктом 1, при якому проводять реакцію проміжної розладів сну, безсоння, для індук ування сполуки (II): заспокоєння-гіпнозу, анестезії або розслаблення 9 81959 м'язів або для модулювання необхідного часу для індукування сну і його продовження. 42. Спосіб одержання проміжної O сполуки формули (VII): CH3 N O CH3 10 CH3 N O N S R1 , (V II ) в якій R1 є таким, як описано для сполуки форм ули (І), який від різняє ться тим, що проміжн у сполуку формули (IV): CH3 O O N H S S R1 CH3 CH3 O O O N O CH3 , (V II ) в які й R 1 є таким , як опи сан о для сполуки форм ули (І), який від різняє тьс я тим, що N -(3-ацетилфеніл)-2,2,2-трифторацетамід (VIII): O CH3 O N H R1 , ( IV ) в якій R1 є таким, як описано вище, піддають взаємодії з диметилацеталем N,N-диметилформаміду. 43. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (VII): Цей винахід стосується агентів з спорідненістю до GABAA рецептора, більш особливо піразоло[1,5-а]піримідинів. GABAA рецептор (g-аміномасляна кислота А) є пентамерним протеїном, який формує мембрану іонного каналу. GABAA рецептор включений в регулювання заспокоєння, тривоги, м'язового тонусу, епілептогенної активності і функціонування пам'яті. Ця активність обумовлена субодиницями GABAA рецептора, особливо a 1-,і a 2субодиницями. Заспокоєння модулюється a 1-субодиницею. Золпідем характеризується високою спорідненістю до a 1-рецепторів і седативна і гіпнотична дія опосередковується цими рецепторами in vivo. Також, гіпнотична дія залеплону також опосередковується a 1-рецепторами. Анксіолітична дія діазепаму опосередковується підвищенням САВАергічної трансмісії в популяції нейронів, що експресують a 2-рецептори. Це вказує на те, що a 2-рецептори є високоспецифічними цілями для лікування тривоги. М'язове розслаблення діазепамом головним чином опосередковано a 2-рецепторами, оскільки ці рецептори проявляють високоспеціфічну експресію в спинному мозку. Антиконвульсантна дія діазепаму частково обумовлена a 1-рецепторами. В діазепамі, пам'ять CF3 , ( VIII) (VIII) піддають взаємодії з диметилацеталем N,Nдиметилформаміду, і одержують сульфонамід після реакції з відповідним хлоридом сульфонової кислоти. погіршуюча сполука, антероградна амнезія опосередкована a 1-рецепторами. GABAA рецептор і його a 1- і a 2-субодиниці є широко відомими і описаними [H.Möhler et al. (J. Pharmacol. Exp. Then, 300, 2-8, 2002); H.Möhler et al. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph et al. (Nature, 401, 796-800, 1999); і D.J. Nutt et al. (Br. J. Psychiatry, 179,390-396,2001)]. Діазепам і інші класичні бензодіазепіни інтенсивно використовуються як анксіолітичні агенти, гіпнотичні агенти, антиконвульсанти і м'язові релаксанти. їх побічними проявленнями є антероградна амнезія, погіршення моторної активності і підсилення дії етанолу. В цьому контексті, сполуки цього винаходу є лігандами a 1- і a 2-GABAA рецептора для їх клінічного застосування при розладах сну, переважно безсоння, тривоги і епілепсії. Безсоння є високо розповсюдженим захворюванням. На нього хронічно страждає 10% населення і у 30% населення зустрічається тимчасове безсоння. Безсоння описується як проблеми при засинанні або самого процесу сну і пов'язують з наслідками на наступний день, такими як стомлення, кволість, низьке концентрування і дратівливість. Соціальна дія і дія на здоров'я цієї хвороби є досить важливою і призводить до очевидного соціоекономічного впливу. 11 81959 12 Фармакологічне лікування безсоння спочатку Представлений винахід стосується нових N-[3включало барбітурати і хлоралгідрат, але ці (3-заміщені-піразоло[1,5-а]піримідин-7лікарські засоби викликають ряд відомих побічних іл)феніл]сульфонамідів формули (І) ефектів, наприклад, токсичність при передозуванні, метаболічна індукція і підвищену залежність і толерантність. Крім того, вони діють на будову сн у шляхом зниження тривалості і кількості фаз швидкого сну. Також, бензодіазепіни мають важливі терапевтичні переваги оскільки вони є менш токсичними, але вони мають ще і ряд серйозних проблем, таких як залежність, розслаблення м'язів, амнезія і повернення безсоння внаслідок припинення вживання. Останні відомі терапевтичні підходи полягають у введенні небензодіазепінових гіпнотиків, таких як і їх фармацевтично прийнятних солей; піроло[3,4-b]піразинів (зопіклон), імідазо[1,2в якій R1 вибирають з групи, що містить а]піридинів (золпідем) і, на кінець, піразоло[1,5алкіл(С 1-С6), алкеніл(С 2-С6), w,w,wа]піримідинів (залеплон). Крім того, досліджуються трифторалкіл(С1-С6), циклоалкіл(С 3-С6), два нові піразоло[1,5-а]піримідини, індиплон і циклоалкіл(С 3-С6) алкіл(С 1-С6), -О-алкіл(С 1-С6), оцинаплон, останній з анксіолітичною дією. Всі ці NН-алкіл(С 1-С6), -N(діалкіл(С 1-С6)), алкіл(С1-С6)-Осполуки викликають швидке засинання і мають алкіл(С 1-С6), алкіл(С 1-С6)-NН-алкіл(С 1-С6), менше похмільних наслідків на наступний день, алкіл(С 1-С6)-N(діалкіл(С 1-С6)), феніл, низький потенціал зловживання і менший ризик монозаміщений феніл, дизаміщений феніл, повернення безсоння, ніж бензодіазепіни. фенілалк(С 1-С6), фенілалкеніл(С 2-С6), фурил, Ме ханізм дії цих сполук полягає у алостеричній заміщений фурил, ізоксазоліл, заміщений активації GABAA рецептора через зв'язування ізоксазоліл, піразоліл, заміщений піразоліл, тієніл, сайту зв'язування бензодіазепіну [С. F. P. George, заміщений тієніл, тіазоліл, заміщений тіазоліл, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001]. В той час як піридил і заміщений піридил; бензодіазепіни є неспецифічними лігандами сайту R2 вибирають з групи, що містить водень, зв'язування GABAA рецептора, золпідем і алкіл(С 1-С6), алкеніл(С 2-С6), алкініл(С 2-С6) і залеплон проявляють більшу селективність по циклоалкіл(С 3-С6); або відношенню до a 1-субодиниці. Не дивлячись на те, R1 і R2 утворюють цикл, що має структур у: що ці лікарські засоби впливають на архітектуру сну і можуть викликати залежність при тривалому лікуванні. В [патентах US 4,626,538 (залеплон), 4,654,347, 6,399,621 (індиплон) і Європейському патенті 129,847 (оцинаплон)] описуються гіпнотичні піразоло[1,5-а]піримідини. Дослідження нових активних сполук для в якій n є цілим числом 1, 2 або 3 включно; лікування безсоння відповідає потребам R3 вибирають з групи, що містить водень, забезпечення здоров'я, оскільки навіть нещодавно галоген, алкіл(С1-С6), циклоалкіл(С 3-С6), введенні у вжиток гіпнотики впливають на алкеніл(С 2-С6), алкініл(С 2-С6), -О-алкіл(С 1-С6); архітектур у сну і можуть викликати залежність при галоалкіл(С 1-С6), -CN, -SO2-R4, -NH-R4, -NR4R5, тривалому лікуванні. COR6, -CO-NHR6, -COOR 6, -C(NR7)R6, феніл, Тому бажаним в цьому плані є пошук нових заміщений феніл, гетероарил і заміщений гіпнотичних агентів з меншим ризиком побічних гетероарил; ефектів. R4 і R5 незалежно вибирають з групи, що Таким чином, представлений винахід описує містить алкіл(С 1-С6), циклоалкіл(С 3-С6), арил і нові М-[3-(3-заміщені-піразоло[1,5-а]піримідин-7гетероарил; іл)феніл]сульфонаміди, які є активними по R6 вибирають з групи, що містить водень, відношенню до GABAA рецептора і, особливо, до алкіл(С 1-С6), алкеніл(С 2-С6), алкініл(С 2-С6), їх його a 1- і a 2-субодиниць. Тому, сполуки цього циклоалкіл(С 3-С6), феніл, заміщений феніл, винаходу є корисними при лікуванні і фурил, заміщений фурил, тієніл, заміщений тієніл, попередженні всіх ти х захворювань, що тіазоліл, заміщений тіазоліл, піридил і заміщений опосередковані a 1- і a 2-субодиницями GABAA піридил; рецептора. Необмежуючими прикладами таких R7 вибирають з групи, що містить алкіл(С 1-С6), захворювань є розлади сну, переважно, безсоння, циклоалкіл(С 3-С6), -ОН, -О-алкіл(С 1-С6), алкіл(С 1тривога і епілепсія. Необмежуючими прикладами С6)-О-алкіл(С 1-С6), алкіл(С 1-С6)-NН-алкіл(С 1-С6), залежного введення сполук цього винаходу є всі алкіл(С 1-С6)-N(діалкіл(С 1-С6)), феніл, захворювання або стани, такі як безсоння або монозаміщений феніл, фурил, тієніл, тіазоліл і анестезія, які потребують індукування сну, піридил; і індукування заспокоєння або індукування R8 вибирають з групи, що містить водень, м'язового розслаблення. алкіл(С 1-С6), циклоалкіл(С 3-С6), арил і заміщений або незаміщений гетероарил; за умови, що одночасно: 13 81959 14 R1 не може бути п-толілом, і R 2 метилом, і R3 алкіл(С 1-С6); піридилу, який є заміщеним 4бензоїлом; і морфолінільною групою; тієнілу; і піразолілу R1 не може бути п-толілом, і R2 етилом, і R3 заміщеного 1, 2 або 3 алкіл(С1-С6), і R2 вибирають фурил-2-карбонілом. з Н, алкіл(С 1-С6), циклоалкіл(С 3-С6) і алкініл(С 2-С6). [Патент US 4,654,347] (Приклад 80) описує NНаступне переважне втілення стосується [3-(3-бензоїл-піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]сполук формули І, в якій R3 вибирають з бензоїлу, N,4-диметилбензолсульфонамід і [Європейський в якому фенільна група може бути заміщеною патент 129,847 (Приклад 166)] описує N-етил-N-[3галогеном (зокрема, фтором або хлорм), алкіл(С1[3-(2-фурилкарбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7С6) і Оалкіл(С 1-С6); оксадіазолілу, який є іл]феніл]-4-метилбензолсульфонамід. Ці сполуки заміщеним алкіл(С 1-С6) і піридилкарбоніл; R1 є просто описуються у згаданих вище патентах як алкіл(С 1-С6) і R2 є Н, алкіл(С 1-С6) або алкініл(С 2синтетичні проміжні сполуки, і вони не С6). розглядаються як фармакологічно активні Переважно, представлений винахід стосується речовини. Тому, цей факт не вказує на те, що нових N-[3-(3-заміщених-піразоло[1,5-а]піримідинаналоги сполук, подібні тим, що описані в даному 7-іл)феніл]сульфонамідів формули (І), в якій R1 винаході, можуть бути терапевтично цікавими, як вибирають з групи, що містить метил, етил, нце неочікувано було встановлено винахідниками. пропіл, і-пропіл, н-бутил, 2-фенілетеніл, 2,2,2Ці сполуки, які підпадають під загальну формулу трифторетил, феніл, 2-хлор феніл, 3-хлорфеніл, 4(І), спеціально було виключено з рамок цього хлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2винаходу. ціанофеніл, 3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 4метоксифеніл, 3-нітрофеніл, 4-нітрофеніл, 2-тієніл, R1 переважно вибирають з алкіл(С 1-С6); w,w,w5-метил-4-ізоксазоліл, 5-метил-2-трифторметил-3трифторалкіл(С1-С6); фенілу; фенілу заміщеного 1 або 2 групами, які, незалежно, вибирають з фурил, 4-(4-морфолініл)-3-піридил, 2,4-диметил-5тіазоліл, циклопропіл, бензил, вініл, 3,5-диметил-4галогену (зокрема, фтору і хлор у), ціано, NO2, ізоксазоліл, 1,3,5-триметил-4-піразоліл і Оалкіл(С1-С6) і алкіл(С 1-С6); фенілалкеніл(С 2-С6); циклопентилметил; R2 вибирають з групи, що циклоалкіл(С 3-С6); циклоалкіл(С 3-С6)алкіл(С 1-С6); містить водень, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, нфенілалкіл(С 1-С6); алкеніл(С 2-С6); ізоксазолілу, який може бути заміщеним 1 або 2 алкіл(С1-С6); бутил, циклопропіл і 2-пропініл, або R1 і R2 утворюють у поєднанні з -N-SO2- групою фурилу, яка може бути заміщеним 1 або 2 ізотіазолідин-1,1-діоксидне кільце, завдяки тому, алкіл(С1-С6); фурилу, який може бути заміщеним 1 що R1 і R2 разом утворюють 1,3-пропіленову гр упу, алкіл(С1-С6) і 1 трифторметилом; тіазолілу, який і R3 вибирають з ціаногрупи, бензоїльної групи, 4може бути заміщеним 1 або 2 алкіл(С1-С6); піразолілу, який може бути заміщеним 1, 2 або 3 фторбензоїльної групи, 4-метилбензоїльної групи, 4-метоксибензоїльної групи, 5-метил-1,2,4алкіл(С1-С6); тієнілу, який може бути заміщеним 1 оксадіазол-3-ільної групи, піридил-2-карбонільної або 2 алкіл(С1-С6), і піридилу, який може бути групи, піридил-4-карбонільної групи і тіофен-2заміщеним 1 або 2 4-морфолінільними групами; карбонільної групи. або R1 і R2 разом утворюють згаданий вище цикл, в якому n і R8 є такими як визначено вище. "Гетероарил" означає 5- або 6-членні ароматичні гетероциклічні групи, що містять 1, 2, R2 переважно вибирають з Н, алкіл(С1-С6), або 3 гетероатоми, які незалежно один від одного циклоалкіл(С 3-С6) і алкініл(С 2-С6), або R2 утворює вибирають з Ν, Ο і S. Прикладами гетероарильних разом з R1 згаданий вище цикл, в якому n і R8 є груп є піридил, піримідиніл, триазиніл, піроліл, такими як визначено вище. R3 переважно вибирають з Н, CN і COR6, де R6 тієніл, фурил, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл. вибирають з фенілу, який може бути заміщеним 1 "Арил" означає переважно феніл або нафтил. або 2 групами, які, незалежно, вибирають з "Галоген" або "гало" означає F, СІ, Br або І, галогену (зокрема, фтору або хлору), алкіл(С1-С6) і переважно F або СІ. Оалкіл(С1-С6); тієнілу; піридилу і оксадіазолілу, який може бути заміщеним алкіл(С 1-С6). "Циклоалкіл(С 3-С6) переважно означає циклопропіл, циклопентил або циклогексил. Переважне втілення стосується сполук "Заміщений" (включаючи моноі диформули І, в якій R3 є ціано, R1 вибирають з заміщений) означає, що група несе 1, 2 або 3 алкіл(С1-С6), фенілу і фенілу заміщеного замісники, які незалежно один від одного Оалкіл(С1-С6) групою, і R2 вибирають з алкіл(С 1С6), циклоалкіл(С 3-С6) і алкініл(С 2-С6). вибирають з алкіл(С 1-С6), Оалкіл(С 1-С6), галогену, CN і NO2. У випадку гетероарильної групи замісник Наступне переважне втілення стосується також може бути приєднаний до гетероатому сполук формули І, в якій R3 є тіофенкарбоніл, азоту. зокрема, тіофен-2-карбоніл, R1 вибирають з Алкільні групи (також в -Оалкіл, -NНалкіл і т.і.) алкіл(С1-С6); фенілалкеніл(С 2-С6); w,w,wвключають нерозгалужені і розгалужені групи і що трифторалкіл(С1-С6); фенілу; фенілу заміщеного 1 переважно мають від 1 до 4 атомів вуглецю. або 2 групами, які, незалежно, вибирають з Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як галогену (зокрема, фтор у і хлору), ціано, тут використовується, охоплює будь-яку сіль Оалкіл(С1-С6) і нітро; фенілалкіл(С1-С6); утворену з органічної і неорганічної кислоти, такої циклоалкіл(С 3-С6); алкеніл(С 2-С6); циклоалкіл(С 3як бромводнева, хлорводнева, фосфорна, азотна, С6) алкіл(С1-С6); ізоксазолілу заміщеного 1 або 2 сірчана, оцтова, адипінова, аспарагінова, алкіл(С1-С6); фурилу заміщеного 1 або 2 групами, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, що незалежно вибирають з алкіл(С 1-С6) і w,w,wетансульфонова, мурашина, фумарова, трифторалкіл(С1-С6); тіазолілу заміщеного 1 або 2 15 81959 16 глутамінова, молочна, малеїнова, яблучна, N-етил-N-{3-[3-(піридин-2малонова, манделова, метансульфонова, 1,5карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7нафталіндисульфонова, щавлева, півалінова, іл]феніл}метансульфонамід; пропіонова, п-толуолсульфонова, бурштинова, N-проп-2-ініл-N-13-[3-(піридин-2винна кислоти і їм подібні. карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7Переважні сполуки представленого винаходу іл]феніл}метансульфонамід; приведені нижче: N-метил-N-{3-[3-(піридин-2N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл)феніл]-N-метилметансульфонамід; іл]феніл}етансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-етил-N-{3-[3-(піридин-2іл)феніл]-N-етилметансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}етансульфонамід; іл)феніл]-N-метилбензолсульфонамід; N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-2N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл)феніл]-N-етилбензолсульфонамід; іл]феніл}етансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2N-метил-N-{3-[3-(піридин-4карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)ПІразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}метансульфонамід; іл]феніл}метансульфонамід; N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2N-етил-N-{3-[3-(піридин-4карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}метансульфонамід; іл]феніл}метансульфонамід; N-бутил-N-{3-[3-(тіофен-2N-метил-N-{3-[3-(піридин-4карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}етансульфонамід; іл]феніл}етансульфонамід; 7-(3-(2-ізотіазол ідиніл-1,1 -діоксид)феніл)-3N-етил-N-{3-[3-(регісііп-4(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2іл]феніл}етансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2N-проп-2-iніл-N-{3-[3-(піридин-4пропансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-eтил-N-{3-[3-(тioфeн-2іл]феніл}етансульфонамід; кapбoнiл)пipaзoлo[1,5-a]піримідин-7-iл]фeнiл}-2N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-4пропансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-пропіл-N-{3-[3-(тіофен-2іл]феніл}метансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2N-метил-N-{3-[3-(фторбензол-4пропансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-бутил-N-{3-[3-(тіофен-2іл]феніл}метансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2N-етил-N-{3-[3-(фторбензол-4пропансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}метансульфонамід; іл)феніл]-N-проп-2-інілметансульфонамід; N-метил-N-{3-[3-(фторбензол-4N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл)феніл]-N-пропілетансульфонамід; іл]феніл}етансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-етил-N-{3-[3-(фторбензол-4іл)феніл]-N-етилетансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}етансульфонамід; іл)феніл]-N-проп-2-інілпропан-2-сульфонамід; N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(фторбензол-4N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл)феніл]-N-метилетансульфонамід; іл]феніл}метансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5іл)феніл]-N-бутилетансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; 7-(3-(2-ізотіазолідиніл-1,1 -діоксид)феніл)-3N-етил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5ціанопіразоло[1,5-а]піримідин; а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5іл)феніл]-N-метил-2-пропансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-етил-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5іл)феніл]-N-етил-2-пропансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5іл)феніл]-N-бутил-2-пропансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}етансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(бензоїл)піразоло[1,5іл)феніл]-N-пропіл-2-пропансульфонамід; а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід; N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2іл)феніл]-N-проп-2-інілетансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2N-метил-N-{3-[3-(піридин-2фенілетенсульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2іл]феніл}метансульфонамід; карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}2,2,2-трифторетансульфонамід; 17 81959 18 N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Інше втілення представленого винаходу карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2забезпечує спосіб лікування або попередження хлорбензолсульфонамід; захворювань пов'язаних з модулюванням a 1N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2GABAA рецептора у ссавця, який включає карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3введення згаданому ссавцю ефективної кількості хлорбензолсульфонамід; сполуки формули (І) або її фармацевтично N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2прийнятної солі. карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-1л]феніл}-3Інше втілення представленого винаходу нітробензолсульфонамід; забезпечує спосіб лікування або попередження N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2захворювань пов'язаних з модулюванням a 2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-4GABAA рецептора у ссавця, який включає нітробензолсульфонамід; введення згаданому ссавцю ефективної кількості N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2сполуки формули (І) або її фармацевтично карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2прийнятної солі. тіофенсульфонамід; Інше втілення представленого винаходу N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2забезпечує спосіб лікування або попередження карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-5тривоги у ссавця, який включає введення метил-4-ізоксазолілсульфонамід; згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2Інше втілення представленого винаходу трифторметил-5-метил-3-фурилсульфонамід; забезпечує спосіб лікування або попередження N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2епілепсії у ссавця, який включає введення карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-6згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки (морфолін-4-іл)-3-піридилсульфонамід; формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Інше втілення представленого винаходу карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2,4забезпечує спосіб лікування або попередження диметил-5-тіазолілсульфонамід; розладів сну у ссавця, який включає введення N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. циклопропілсульфонамід; Інше втілення представленого винаходу N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2забезпечує спосіб лікування або попередження карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}безсоння у ссавця, який включає введення бензилсульфонамід; згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}Інше втілення представленого винаходу вінілсульфонамід; забезпечує спосіб індукування заспокоєння-гіпнозу N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2у ссавця, який включає введення згаданому карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3,5ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) диметил-4-ізоксазолілсульфонамід; або її фармацевтично прийнятної солі. N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Інше втілення представленого винаходу карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}забезпечує спосіб індукування анестезії у ссавця, 1,3,5-триметил-4-піразолілсульфонамід; який включає введення згаданому ссавцю N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2ефективної кількості сполуки формули (І) або її карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}фармацевтично прийнятної солі. пропансульфонамід; Інше втілення представленого винаходу N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2забезпечує спосіб модулювання необхідного часу карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}для індукування сну і його продовження у ссавця, бутансульфонамід; який включає введення згаданому ссавцю N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2ефективної кількості сполуки формули (І) або її карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}фармацевтично прийнятної солі. циклопентилметан-сульфонамід; Інше втілення представленого винаходу N-{3-[3-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3забезпечує спосіб індукування розслаблення іл)піразоло[1,5-а]піримідин-7м'язів у ссавця, який включає введення згаданому іл]феніл}метансульфонамід; і ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) N-етил-N-{3-[3-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)або її фармацевтично прийнятної солі. піразоло[1,5-а]піримідин-7Інше втілення представленого винаходу іл]феніл}метансульфонамід. забезпечує фармацевтичну композицію, що Інше втілення представленого винаходу містить сполуку формулу (І) або її фармацевтично забезпечує спосіб одержання сполук формули (І) і прийнятну сіль у поєднанні з терапевтично їх фармацевтично прийнятних солей. інертними носіями. Інше втілення представленого винаходу Композиціями є такі композиції, що придатні забезпечує спосіб лікування або попередження для перорального, ректального і парентерального захворювань пов'язаних з модулюванням GABAA (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і рецептора у ссавця, який включає введення внутрішньовенне) введення, хоча найбільш згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки придатний шлях буде залежати від природи і формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. складності стану, що лікується. Найбільш 19 81959 20 переважним шляхом представленого винаходу є температурі в інтервалі від 50 до 130°С. Через пероральний шлях. Композиції можуть для декілька годин (час реакції), розчинник видаляють зручності представлені у вигляді одиничної і одержаний залишок розділяють між водним дозованої форми, і одержуватись за допомогою розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. будь-якого способу відомого в галузі Неочищений продукт одержаний після упарювання фармацевтики. органічного шару до суха можна очистити за Активна сполука може бути об'єднана з допомогою одного з наступних методів: (а) фармацевичним носієм згідно із звичайними хроматографія на силікагелі використовуючи методиками одержання фармацевтичних етилацетат або дихлорметан/метанол, як елюент; композицій. Носій може приймати широкий перелік або (б) кристалізація в придатному розчиннику форм в залежності від форми рецептури бажаної (етилацетат, етанол, метанол, і т.і.)· для введення, наприклад, перорально або Проміжну сполуку формули (II), коли Q є парентерально (включаючи внутрішньовенні диметиламіно [проміжна сполука (VI)] можна ін'єкції або вливання). При одержанні композицій одержати використовуючи послідовність реакції для пероральних дозованих форм може бути показану на Схемі 2 використано будь-яке звичайне фармацевтичне середовище. Звичайним фармацевтичним середовищем є, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і їм подібні у випадку пероральних рідких рецептур (такі як, наприклад, суспензії, розчини, емульсії і еліксири); аерозолі; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачи, гранулюючі агенти, змащувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегратори і їм подібні, у випадку пероральних твердих рецептур (таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки) з Схема 2 перевагою що надається пероральним твердим в якій R1 і R2 є такими як визначено вище. рецептурам над пероральними рідкими Сульфонаміди формули (IV) одержують згідно рецептурами. з способом описаним [R. Н. Uloth et al (J. Med. Оскільки їх легше вводити, таблетки і капсули Chem, 9, 88-96, 1966)]. є найбільш прийнятними для формування Алкілування сульфонамідів (IV), що пероральної дозованої одиниці, в якій призводить до проміжних сполук формули (V), використовується твердий фармацевтичний носій. проводять у відповідності з способами до добре При бажанні, таблетки можуть бути покриті відомими експертам в органічній хімії, через покриттям використовуючи стандартні водні і утворення аніону і наступної реакції з неводні методики. алкілгалоїдом. Придатними інтервалами дозування для Енамінони формули (VI) одержують згідно із використання є від приблизно 0,01мг до приблизно загальними синтетичними методиками енамінів 100,00мг загальної добової дози, що вводиться описаними [J. М. Domagala et al (J. Heterocyclic один раз на день або розділяється на декілька Chem. , 26 (4), 1147-58, 1989); і K. Sawada et al доз, якщо необхідно. (Chem. Pharm. Bull., 49 (7), 799-813, 2001)] шляхом Сполуки загальної формули (І) можна реакції ацетофенону з диметилацеталем Ν,Νодержати згідно з реакцією показаною на Схемі 1. диметилформаміду (DMFDMA) або реагентом Вредерека (трет-бутоксибіс(диметиламіно)метан). Проміжні сполуки формули (II), коли Q є диметиламіно і R2 є метил (VII), можна одержати альтернативно згідно із Схемою 3. Схема 1 R1, R2 і R3 є такими як визначено вище і Q є прийнятною групою, що відходить, що включає N(діалкіл(С 1-С6)), алкілтіо(С 1-С6) і алкокси(С 1-С6). Переважно Q вибирають з групи, що містить диметиламіно, метилтіо або метокси. Реакцію амінопіразолу загальної формули (III) з прийнятно заміщеним 1-арил-2-пропен-1-оном (II) проводять в інертному полярному протонному або апротонному розчиннику, такому як льодяна оцтова кислота, етанол, метанол, диметилформамід або диметилсульфоксид при Перетворення (IV) у (VII) призводить до утворення енаміноу і, одночасно, утворення Nметилсульфонаміду в наслідок використання диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду, як метилюючого агенту. Проміжну сполуку (VII) також можна одержати згідно з Схемою 4. 21 81959 Перевага цього способу ґрунтується на тому, що утворення сульфонаміду має місце на останній стадії процесу. Як результат, загальна кількість стадій реакції зменшується при одержанні великих рядів продуктів. Крім того, як показано на схемі, перетворення (VIII) у (IX) призводить до трьох послідовних реакцій в одному реакторі: (а) утворення анамінону; (б) метилювання трифторацетаміду; і (с) деацилювання нестійкого N-метильованого аміну. Наступну реакцію (IX) з відповідним хлоридом сульфонової кислоти, що призводить до одержання проміжних сполук (VII). Одержання проміжних сполук (VII) шля хом реакції між проміжними сполуками (IV) і диметилацеталем Ν,Ν-диметилформаміду не описується в хімічній літературі і є іншим втіленням представленого винаходу. Також, одержання проміжних сполук (VII) шляхом реакції між N-(3-ацетилфеніл)-2,2,2трифторацетамідом (VIII) і диметилацеталем Ν,Νдиметилформаміду, з наступним утворенням сульфонаміду за допомогою реакції відповідного хлориду сульфонової кислоти не описується в хімічній літературі і є іншим втіленням представленого винаходу. З сполук загальної формули (І) можна одержати їх фармацевтично прийнятні солі шляхом обробки їх відповідними кислотами. Винахідники встановили, що сполуки представленого винаходу мають високу спорідненість до a 1- і a 2- GABAA рецепторів, як показано в Таблицях 1 і 2. Ці in vitro результати узгоджуються з in vi vo результатами одержаними в тестах заспокоєння-гіпноз (Таблиця 3). У відповідності з одержаними результатами, деякі сполуки представленого винаходу мають неочікувану фармакологічну активність як в in vitro, так і in vi vo, яка є подібною або більшою ніж у сполук попереднього рівня техніки. Всі ці результати піддержують можливість їх використання при захворюваннях або станах опосередкованих a 1- і a 2-GABAA рецепторами, таких як безсоння або анестезія, в яких необхідним є індукування сну, індукування заспокоєння або індукування м'язового розслаблення. Фармакологічну активність сполук представленого винаходу визначали як показано нижче. Дослідження зв'язування ліганду. Визначення спорідненості сполук, що тестуються, до a 1- і a 2GABAA рецепторів. 22 Під час експерименту використовували самців щурів Sprague-Dawley вагою 200-250г. Після обезголовлювання тварин, видаляли мозочок (тканина, що найбільше містить a 1-GABAA рецепторів) і спинний мозок (тканина, що найбільше містить a 2-GABAA рецепторів). Мембрани видаляли згідно з методом [J. Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000)]. Тканини зважували, їх суспендували в 50мМ Tris HCI буфері, рН 7,7, (1:40 о/о), гомогонізували і потім центрифугували при 20000об/хв протягом 10хв при 7°С. Одержаний залишок ресуспендували при тих же самих умов і знову центрифугували. Одержаний кінцевий залишок ресуспендували в мінімальному об'ємі і зберігали при -80°С протягом ночі. На наступний день, процес повторювали і кінцевий залишок ресуспендували у співвідношенні 1:10 (о/о). Спорідненість сполук визначали за допомогою конкурентних тестів використовуючи радіомічений флумазеніл як ліганд. Використовували способи описані [S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); і Υ. Wu et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995)]. Інкубували мембрани, що містять досліджувані рецептори, флумазеніл (радіомічений з кінцевою концентрацією 1нМ) і сполуки, що досліджуються, в концентраціях, що збільшуються (із загальним об'ємом 500мкл в 50нМ [рН 7,4] Tris HCI буферу). Одночасно, мембрани інкубували тільки з радіоміченим флумазенілом (загальне зв'язування, 100%) і в присутності концентрацій, що збільшуються, нерадіоміченого флумазенілу (неспецифічнозв'язуючий, % оцінки радіоміченого ліганду). Реакції починали додаючи радіомічений ліганд з наступною інкубацією протягом 60 хвилин при 0°С. В кінці інкубування, пробірки фільтрували використовуючи збирач Brandel Mod. M-48R і потім промивали три рази холодним буфером тестування. Збирач опоряджували GF/B фільтром, що утримував мембрани, що містять рецептори і радіомічені ліганди, які зв'язувались з рецепторами. Потім фільтри видаляли і залишали для висихання. Після висушування, фільтри розрізали, поміщали в колби із сцинтиляційною рідиною і залишали перемішуватись протягом ночі. На наступний день фільтри підраховували використовуючи сцинтиляційний лічильник Packard Mod. Tricarb. Для аналізу результатів розраховували відсоток специфічного зв'язування для кожної концентрації сполуки, що тестується, наступним чином: % специфічного зв'язування=(Χ-Ν/Τ-Ν)´100 де, X: кількість зв'язаного ліганду для кожної концентрації сполуки. Т: загальне зв'язування, максимальна кількість зв'язування для рідіоміченого ліганду. Ν: Неспецифічне зв'язування, кількість радіоміченого ліганду зв'язаного неспецифічним шляхом незалежно від використовуваного рецептора. Кожну концентрацію сполуки досліджували двічі і їх середні значення використовували для визначення експериментального значення % специфічного зв'язування від концентрації 23 81959 24 сполуки. Одержані таким чином значення підганяли до рівняння для конкурентних Спорідненість до a 2-GABAA рецептора досліджень (SigmaPlot, SPSS Inc.) і розраховували ІС50 значення (концентрація сполуки здатна Сполука Ki (пМ) інгібувати на 50% специфічне зв'язування). Із ІС50 Приклад 2 831,3 значень розраховували константи інгібування (Кі) Приклад 3 36,7 використовуючи формулу Ченга-Прусо ффа [Y. Приклад 5 290,2 Cheng у W. Н. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22 Приклад 6 34,9 (23), 3099-3108, 1973]. Альтернативно, дані Залеплон 1302,5 спорідненості для субодиниці a 2 виражали як % Сполука % Інгібування 10-5М Інгібування 10-7М інгібування при концентраціях 10-5Μ i 10-7М. Приклад 16 100,2 87,2 Результати цих тестів приведені в Таблицях 1 і 2. Приклад 17 74,5 0 Приклад 18 93,7 20,7 Таблиця 1 Приклад 19 94,4 45,2 Приклад 20 97,7 40,3 Спорідненість до a 1-GABAA рецептора Приклад 22 98,2 24,2 Приклад 23 93,8 45,5 Сполука Ki (нМ) Приклад 24 83,0 10,4 Приклад 2 74,5 Приклад 25 78,9 9,1 Приклад 3 7,4 Приклад 27 85,2 2,9 Приклад 5 13,4 Приклад 29 92,7 13,4 Приклад 6 3,0 Приклад 30 73,3 0 Приклад 16 0,7 Приклад 33 45,2 0 Приклад 17 28,0 Приклад 34 87,6 6,9 Приклад 18 5,9 Приклад 35 86,5 24,5 Приклад 19 0,5 Приклад 37 40,2 0 Приклад 20 12,5 Приклад 38 77,6 17,4 Приклад 22 20,9 Приклад 39 96,6 23,3 Приклад 23 26,7 Приклад 40 99,5 47,3 Приклад 24 30,7 Приклад 46 97,6 11,9 Приклад 25 26,6 Приклад 51 94,7 16,8 Приклад 27 28,2 Приклад 52 61,2 0 Приклад 29 53,2 Приклад 53 89,8 1,0 Приклад 30 52,1 Приклад 58 93,8 24,0 Приклад 33 608,7 Приклад 63 91,3 0 Приклад 34 33,2 Приклад 64 61,5 20,9 Приклад 35 88,9 Приклад 68 92,7 31,6 Приклад 37 577,8 Приклад 69 99,0 36,7 Приклад 38 119,4 Приклад 70 99,9 63,4 Приклад 39 37,2 Приклад 72 98,6 44,9 Приклад 40 7,3 Приклад 76 41,7 0 Приклад 46 41,0 Приклад 77 88,5 13,8 Приклад 51 38,7 Приклад 78 36,2 0 Приклад 52 48,1 Приклад 79 52,9 0 Приклад 53 33,2 Приклад 82 31,8 0 Приклад 58 47,9 Приклад 83 94,4 39,1 Приклад 63 62,1 Приклад 84 89,5 0 Приклад 64 32,9 Приклад 87 97,6 65,1 Приклад 68 8,9 Приклад 91 84,1 4,8 Приклад 69 16,6 Приклад 92 95,7 36,5 Приклад 70 6,2 Приклад 94 99,5 41,2 Приклад 72 14,6 Залеплон 78,4 Приклад 76 201,2 Приклад 77 35,6 In vivo визначення прогнозуємо'! седативноПриклад 78 2031,0 гіпнотичної дії. Приклад 79 499,0 In vivo дію цих сполук оцінювали Приклад 82 63,6 використовуючи прогнозуючий тест заспокоєнняПриклад 83 42,0 гіпнозу у мишей [D. J. Sanger et al., Eur. J. Приклад 84 28,9 Pharmacol., 313, 35-42, 1996; і G. Griebel et al., Приклад 87 1,9 Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999]. Приклад 91 2,8 Під час цього тесту використовували групи з 5Приклад 92 0,4 8 самців CD1 мишей, вагою 22-26г. Сполуки, що Приклад 94 0,5 тестувались, вводили однією еквімолекулярною Залеплон 198,9 інтраперітонеальною дозою, суспендованою в 0,25% агару з однією краплею Tween у об'ємі Таблиця 2 10мл/кг. Контрольним тваринам вводили тільки 25 81959 26 розчинник. Використовуючи Actisystem DAS16 1,58г (6,96ммоль) N-(3-ацетилфеніл)-N(Panlab, S. L, Spain) знімали переходи (число метилметансульфонамід розчиняли в 15мл імпульсів) для кожної миші з 5-хв інтервалами диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду і протягом 30 хвилин після введення. одержаний розчин кип'ятили із зворотнім Розраховували відсоток інгібування переходів холодильником протягом 18 годин. Надлишок оброблених тварин до контрольних тварин (перші леткого реагенту видаляли відгонкою при 5хв відкидали). Результати цього тесту приведені пониженому тиску одержуючи неочищений в Таблиці 3. продукт, який хроматографували на силікагелі використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як Таблиця 3 елюент. Одержували 1,12г N-[3-[3-(диметиламіно)1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NВизначення заспокоєння-гіпнозу у мишей метилметансульфонаміду як жовтувато-білу тверду речовину (ви хід 88,6%). 1 Сполука % Інгібування моторної активності Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 2,91 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,14 (3H, с), 3,26 (3H, с), 5,79 (1Н, д, Приклад 2 71,39 J=12,4Гц), 7,44 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,49-7,52 1Н, м), Приклад 3 93,58 Приклад 5 80,91 7,71 (1Н, д, J=12,4Гц), 7,78-7,81 (2Н, м). МС (ЕС) m/z 83 (МН+) Приклад 6 66,55 ВЕРХ = 99,2% Приклад 16 95,36 Приклад 2: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5Приклад 17 94,21 а]піримідин-7-іл)феніл]-N-метилметансульфонамід Приклад 18 93,39 Приклад 19 89,88 Суміш 0,1г (0,93ммоль) 4-ціано-2Н-піразол-3іламіну і 0,26г (0,93ммоль) N-[3-[3-(диметиламіно)Приклад 20 95,23 1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NПриклад 22 91,39 метилметансульфонаміду в 10мл льодяної Приклад 23 94,57 оцтової кислоти кип'ятили із зворотнім Приклад 24 94,01 Приклад 25 92,79 холодильником протягом 8 годин і потім розчинник видаляли відгонкою при пониженому тиску. До Приклад 27 93,12 одержаного залишку додавали 10мл Приклад 29 93,73 дихлорметану і 10мл насиченого розчину Приклад 30 94,86 бікарбонату натрію. Два шари розділяли і водний Приклад 33 77,58 Приклад 34 92,58 шар промивали 10мл дихлорметану. Органічні шари промивали 10мл води і сушили над Приклад 35 92,55 сульфатом магнію. Дихлорметановий шар Приклад 37 92,13 упарювали до суха одержуючи масло, яке в Приклад 38 94,85 присутності етилацетату давало 217мг N-[3-(3Приклад 39 95,28 Приклад 40 94,32 ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nметилметансульфонаміду як тверду жовту Приклад 46 93,98 речовину (вихід 71%; Тпл.=193-195°С). Приклад 51 90,04 1 Приклад 52 92,83 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 3,01 (3H, с), 3,30 Приклад 53 94,89 (3H, с), 7,60 (1Н, д, J=4,8Гц), 7,65-7,67 (2Н, м), Приклад 58 93,31 8,00-8,02 (1Н, м), 8,09 (1Н, с), 8,85 (1Н, с), 8,91 (1Н, Приклад 63 95,32 д, J=4,8Гц). Приклад 64 90,32 МС (EC) m/z=328 (МН+) Приклад 68 87,78 ВЕРХ=95,9% Приклад 69 96,90 Приклад 3: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Приклад 70 94,54 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7Приклад 72 93,78 іл]феніл}метансульфонамід Приклад 76 78,36 Суміш 0,1г (0,52ммоль) (5-аміно-1Н-піразол-4Приклад 77 70,12 іл)тіофен-2-ілметанону і 0,146г (0,93ммоль) N-[3Приклад 78 36,12 [3-(диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NПриклад 79 51,50 метилметансульфонаміду (одержували як описано Приклад 82 39,87 вПрикладі 2) в 10мл льодяної оцтової кислоти Приклад 83 53,38 кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 8 Приклад 84 68,98 годин і потім розчинник видаляли відгонкою при Приклад 87 74,88 пониженому тиску. До одержаного залишку Приклад 91 72,85 додавали 10мл дихлорметану і 10мл насиченого Приклад 92 74,36 розчину бікарбонату натрію. Два шари розділяли і Приклад 94 88,69 водний шар промивали 10мл дихлорметану. Залеплон 47,17 Органічні шари промивали 10мл води і сушили над сульфатом магнію. Дихлорметановий шар Наступні необмежуючі приклади розкривають упарювали до суха одержуючи масло, яке в присутності етилацетату давало 178мг N-метил-Nрамки представленого винаходу. {3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідинПриклад 1: N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-27-іл]феніл}метансульфонаміду як тверду жовту пропеніл]феніл]-N-метилметансульфонамід речовину (вихід 83%; Тпл.=169-170°С). 27 81959 28 етил-N-{3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 3,02 (3H, с), 3,32 а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонаміду як (3H, с), 7,29 (1Н, т, J=6Гц), 7,54 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,62-7,67 (2Н, м), 8,02-8,04 (2Н, м), 8,11 (1Н, с), тверду жовту речовин у (ви хід 59,6%). 1 8,20 (1Н, д, J=6Гц), 8,80 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, J=4,4Гц). J=7,6Гц), 2,97 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=6,8Гц), 7,17 MC (EC) m/z=413 (MH+) (1Н, Д, J=4,4Гц), 7,18-7,20 (1Н, м), 7,57-7,60 (2Н, ВЕРХ=99,2% м), 7,62 (1Н, т, J=7,2Гц), 7,69 1Н, дд, J=4,8 у 1,2Гц), Приклад 4: N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-27,99-8,02 (1Н, м), 8,07-8,1 (3H, м), 8,69 (1Н, с), 8,80 пропеніл]феніл]-N-етилметансульфонамід (1Н, д, J=4,4Гц). 1,1г (4,56ммоль) N-(3-ацетилфеніл)-NМС (ЕС) m/z=427 (МН+). етилметансульфонаміду розчиняли в 10мл ВЕРХ=98,3% диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду і Приклад 7: N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2одержаний розчин кип'ятили із зворотнім пропеніл]феніл]-N-метилбензолсульфонамід холодильником протягом 18 годин. Надлишок 1,25г (4,32ммоль) N-(3-ацетилфеніл)-Nлеткого реагенту видаляли відгонкою при метилбензолсульфонаміду розчиняли в 10мл пониженому тиску одержуючи неочищений диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду і продукт, який хроматографували на силікагелі одержаний розчин кип'ятили із зворотнім використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як холодильником протягом 18 годин. Надлишок елюент. Одержували 1,2г N-[3-[3-(диметиламіно)леткого реагенту видаляли відгонкою при 1-оксо-2-пропеніл]феніл]-Nпониженому тиску одержуючи неочищений етилметансульфонаміду як жовтувато-білу тверду продукт, який хроматографували на силікагелі речовину (вихід 88,6%) використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як 1 елюент. Одержували 1,25г N-[3-[3-(диметиламіно)Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, 1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NJ=7,2Гц), 2,88 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,16 (3H, с), 3,76 метилбензолсульфонаміду як жовтувато-білу (2Н, к, J=7,2Гц), 5,66 (1Н, д, J=12Гц), 7,41-7,44 (2Н, тверду речовину (ви хід 84%). м), 7,79 (1Н, д, J=12Гц), 7,80-7,84 (2Н, м). 1 ВЕРХ=95,6% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,92 (3H, с), 3,15 Приклад 5: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5(3H, с), 3,19 (3H, с), 5,58 (1Н, д, J=12Гц), 7,21-7,23 а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етилметансульфонамід (1Н, м), 7,33 (1Н, т, J=8Гц), 7,41-7,46 (2Н, м), 7,52Суміш 0,196г (1,82ммоль) 4-ціано-2Н-піразол7,58 (4Н, м), 7,76 (1Н, д, J=12Гц), 7,77-7,80 (1Н, м). 3-іламіну і 0,54г (1,82ммоль) N-[3-[3ВЕРХ=100% (диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NПриклад 8: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5етилметансульфонаміду в 10мл льодяної оцтової а]піримідин-7-іл)феніл]-Nкислоти кип'ятили із зворотнім холодильником метилбензолсульфонамід протягом 8 годин і потім розчинник видаляли Суміш 0,134г (1,24ммоль) 4-ціано-2Н-піразолвідгонкою при пониженому тиску. До одержаного 3-іламіну і 0,43г (1,24ммоль) N-[3-[3залишку додавали 10мл дихлорметану і 10мл (диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-Nнасиченого розчину бікарбонату натрію. Два шари метилбензолсульфонаміду в 10мл льодяної розділяли і водний шар промивали 10мл оцтової кислоти кип'ятили із зворотнім дихлорметану. Органічні шари промивали 10мл холодильником протягом 8 годин і потім розчинник води і сушили над сульфатом магнію. видаляли відгонкою при пониженому тиску. До Дихлорметановий шар упарювали до суха одержаного залишку додавали 10мл одержуючи масло, яке в присутності етилацетату дихлорметану і 10мл насиченого розчину давало 324мг N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5бікарбонату натрію. Два шари розділяли, і водний а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етилметансульфонаміду шар промивали 10мл дихлорметану. Органічні як тверду жовту речовину (ви хід 52,4%). шари промивали 10мл води і сушили над 1 сульфатом магнію. Дихлорметановий шар Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,21 (3H, т, упарювали до суха одержуючи масло, яке в J=7,2Гц), 2,95 (3H, с), 3,81 (2Н, к, J=6,8Гц), 7,21 присутності етилацетату давало 205мг N-[3-(3(1Н, д, J=4,4Гц), 7,58-7,60 (1Н, м), 7,64 (1Н, т, ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-NJ=7,6Гц), 7,98 (1Н, д, J=7,2Гц), 8,06 (1H, с), 8,41 метилбензолсульфонаміду як тверду жовту (1Н, с), 8,78 (1 Η, д, J=4Гц). MC (ЕС) m/z=342 (МН+) речовину (вихід42%). 1 ВЕРХ=98,9% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,23 (3H, с) 7,13 Приклад 6: N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2(1Н, д, J=4,8Гц), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,45-7,63 (6Н, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7м), 7,83 (1Н, с), 7,93-7,97 (1Н, м), 8,37 (1Н, с), 8,75 іл]феніл}метансульфонамід (1Н, д, J=4,4Гц). Суміш 0,36г (1,86ммоль) 5-аміно-1Н-піразол-4МС (EC) m/z=390 (МН+) іл)тіофен-2-ілметанону і 0,55г (1,86ммоль) N-[3-[3ВЕРХ=99,0% (диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NПриклад 9: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2етилметансульфонаміду в 10мл льодяної оцтової карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}кислоти кип'ятили із зворотнім холодильником бензолсульфонамід протягом 8 годин. Потім, реакційну суміш Суміш 0,43г (2,23ммоль) (5-аміно-1Н-піразолохолоджували і утворювався осад, який 4-іл)тіофен-2-іл-метанону і 0,8г (2,23ммоль) N-[3фільтрували, промивали спочатку оцтовою [3-(диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-Nкислотою, потім насиченим розчином бікарбонату метилметан-сульфонаміду в 10мл льодяної натрію і зрештою водою. Одержували 472мг Nоцтової кислоти кип'ятили із зворотнім 1 29 81959 30 холодильником протягом 8 годин і потім розчинник МС (ЕС) m/z=404 (МН+) видаляли відгонкою при пониженому тиску. До ВЕРХ=98,9% одержаного залишку додавали 10мл Приклад 12: N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2дихлорметану і 10мл насиченого розчину карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}бікарбонату натрію. Два шари розділяли і водний бензолсульфонамід шар промивали 10мл дихлорметану. Органічні Суміш 0,33г (1,70ммоль) (5-аміно-1Н-піразолшари промивали 10мл води і сушили над 4-іл)тіофен-2-ілметанону і 0,61г (1,70ммоль) N-[3сульфатом магнію. Дихлорметановий шар [3-(диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-Nупарювали до суха одержуючи масло, яке в етилбензолсульфонаміду в 10мл льодяної оцтової присутності етилацетату давало 872г N-метил-Nкислоти кип'ятили із зворотнім холодильником {3-[3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідинпротягом 8 годин і потім розчинник видаляли 7-іл]феніл}бензолсульфонаміду як тверду жовту відгонкою при пониженому тиску. До одержаного речовину (вихід 82,3%). залишку додавали 10мл дихлорметану і 10мл 1 насиченого розчину бікарбонату натрію. Два шари Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,24 (3H, с), 7,07 розділяли і водний шар промивали 10мл (1Н, д, J=4,4Гц), 7,19 (1Н, т, J=4Гц), 7,28-7,31 (1H, дихлорметану. Органічні шари промивали 10мл м), 7,46-7,62 (6Н, м), 7,7 (1Н, д, J=5,2Гц), 7,82 (1Н, води і сушили над сульфатом магнію. т, J=2Гц), 7,97 (1Н, д, J=6,8Гц), 8,09 (1Н, д, J=3,6Гц), 8,66 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, J=4,4Гц). Дихлорметановий шар упарювали до суха одержуючи масло, яке в присутності етилацетату МС (ЕС) m/z=475 (МН+) давало 535мг N-етил-N-3-[3-(тіофен-2ВЕРХ=97,9% карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}Приклад 10: N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2бензолсульфонаміду як тверду жовту речовину пропеніл]феніл]-N-етилбензолсульфонамід 1,05г (3,46ммоль) N-(3-ацетилфеніл)-N(вихід 64,4%). 1 етилбензолсульфонаміду розчиняли в 10мл Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,15 (3H, т, диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду і J=7,6Гц), 3,67 (2H, к, J=7,6Гц), 7,07 (1Н, д, одержаний розчин кип'ятили із зворотнім J=4,4Гц), 7,18-7,21 (1Н, м), 7,27-7,30 (1Н, м), 7,51 холодильником протягом 18 годин. Надлишок (2Н, т, J=7,6Гц), 7,56 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,60-7,67 (4Н, леткого реагенту видаляли відгонкою при м), 7,69 (1Н, дд, J=5,2 Гц у J=1,2Гц), 7,75 (1Н, т, пониженому тиску одержуючи неочищений J=2Гц), 8,06 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,09 (1Н, д, J=3,6Гц), продукт, який хроматографували на силікагелі 8,67 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, J=4,4Гц). використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як МС (ЕС) m/z=489 (МН+) елюент. Одержували 1,2г N-[3-[3-(диметиламіно)ВЕРХ=97,9% 1-оксо-2-пропеніл]феніл]-NПриклад 13: Загальна методика одержання Nетилбензолсульфонаміду як жовтувато-білу метиленамінсульфонамідів загальної формули тверду речовину (ви хід 96%). (VI) згідно із Схемою 2 1 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,06 (3H, т, пропеніл]феніл]-N-етилетансульфонамід 2г J=7,2Гц), 2,92 (3H, с), 3,15 (3H, с), 3,62 (2Н, к, (8,8ммоль) N-(3-ацетилфеніл)етансульфонаміду J=7,6Гц), 5,56 (1Н, д, J=12,4Гц), 7,14-7,17 (1Н, м), розчиняли в 15мл диметилацеталю Ν,Ν7,35 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,42-7,49 (3H, м), 7,52-7,60 диметилформаміду і нагівали при 150°С протягом (3H, м), 7,76 (1Н, д, J=12,4Гц), 7,81 (1Н, д, J=8Гц). 12г. Розчинник видаляли відгонкою при ВЕРХ=100% пониженому тиску одержуючи неочищений Приклад 11: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5продукт, який хроматографували (силікагель) а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етилбензолсульфонамід використовуючи етилацетат/метанол, як елюент. Суміш 0,15г (1,38ммоль) 4-ціано-2Н-піразол-3Одержували 1,4г (вихід=56%) N-[3-[3іламіну і 0,50г (1,38ммоль) N-[3-[3-(диметиламіно)(диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]1-оксо-2-пропеніл]феніл]-Nетансульфонаміду. етилбензолсульфонаміду в 10мл льодяної оцтової 0,25г (0,89ммоль) N-[3-[3-(диметиламіно)-1кислота кип'ятили із зворотнім холодильником оксо-2-пропенілфеніл]етансульфонаміду протягом 8 годин і потім розчинник видаляли розчиняли в 6мл сухого Ν,Ν-диметилформаміду. відгонкою при пониженому тиску. До одержаного До розчин одержаному при 0°С і в інертній залишку додавали 10мл дихлорметану і 10мл атмосфері, додавали 0,043г (1,08ммоль) гідриду насиченого розчину бікарбонату натрію. Два шари натрію. Після перемішування протягом 30 хвилин, розділяли і водний шар промивали 10мл додавали 0,15г (0,98ммоль) етилйодиду і дихлорметану. Органічні шари промивали 10мл перемішування продовжували при кімнатній води і сушили над сульфатом магнію. температурі протягом 5г. До реакційної суміші Дихлорметановий шар упарювали до суха додавали 1мл води і потім 20мл 0,5М NaOH. одержуючи масло, яке в присутності етилацетату давало 260мг N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5Продукт відокремлювали екстрагуванням 3´25мл а]піримідин-7-іл)феніл]-Nдихлорметану, і органічні шари промивали 25мл етилбензолсульфонаміду як тверду жовту води, сушили над безводним сульфатом натрію, речовину (вихід 47%). відфільтровували і упарювали до суха відгонкою 1 при пониженому тиску. Одержували 0,25г Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,14 (3H, т, (вихід=90%) N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2J=6,8Гц), 3,66 (2H, к, J=7,2Гц), 7,12 (1Н, д, пропеніл]феніл]-N-етилетансульфонаміду як J=4,8Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,6Гц), 7,46-7,65 (6Н, м), масло. 7,76 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,38 (1Н,с), 8,76 (1Н,д, J=4,4Гц). 31 81959 32 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,12 (3H, т, пропеніл]феніл]-N-пропарпл-метансульфонамід J=6,8Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6Гц), 2,94 (3H, с), 3,01 1 (2Н, к, J=7,6Гц), 3,15 (3H, с), 4,79 (2Н, к, J=8,2Гц), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,5 (1Н, т, J=2,8Гц), 5,66 (1Н, д, J=12,4Гц), 7,39-7,46 (2Н, м), 7,77-7,84 2,94 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,17 (3H, с), 4,46 (2Н, с), (3H, м) 5,67 (1Н, д, J=12,4Гц), 7,44 (1Н, т, J=8Гц), 7,63-7,66 ВЕРХ=99% (1Н, м), 7,81 (1Н, м, J=12Гц), 7,84-7,87 (1Н, м),8,09 Як описано в приведеній вище загальній (1Н, т, J=2Гц) методиці, одержували наступні сполуки: ВЕРХ=98,8% N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2пропеніл]феніл]-N-етилізопропансульфонамід пропеніл]феніл]-N-пропарплетансульфонамід 1 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,12 (3H, т, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 1,37 (6H, д, J=6,8Гц), 2,95 (3H, с), 3,18 J=7,2Гц), 2,4 (1Н, т, J=2,8Гц), 2,94 (3H, с), 3,14-3,22 (3H, с), 3,18-3,25 (1Н, м), 3,82 (2Н, к, J=7,6Гц), 5,67 (5Н, м), 4,47 (2Н, д, J=2,4Гц), 5,66 (1Н, д, (1Н, д, J=12,4Гц), 7,39-7,49 (2Н, м), 7,78-7,81 (2Н, J=12,4Гц), 7,42-7,44 (2Н, м), 7,61-7,64 (1Н, м), 7,78м), 7,85-7,87 (1Н, м) 7,85 (3H, м), 8,05 (1Н, т, J=2Гц) ВЕРХ=99,4% МС (ЕС) m/z=321 (МН+) N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2пропеніл]феніл]-N-пропілметансульфонамід пропеніл]феніл]-N-пропаргілізопропансульфонамід 1 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 0,83 (3H, т, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,4 (6Н, д, J=6,4Гц), J=7,6Гц), 1,31-1,36 (2Н, м), 2,49 (3H, с), 2,91 (3H, 2,37 (1Н, т, J=2,4Гц), 2,94 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,34с), 3,14 (3H, с), 3,61 (2Н, т, J=7,2Гц), 7,78 (1Н, д, 3,41 (1Н, м), 4,49 (2Н, д, J=2,8Гц), 5,66 (1Н, д, J=12Гц), 7,42-7,51 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, J=12,4Гц), J=12,4Гц), 7,40-7,44 (1Н, м), 7,59-7,62 (1Н, м), 7,787,77-7,78 (1Н, м), 7,82-7,85 (1Н, м) 7,87 (2Н, м), 7,99-8,00 (1Н, м) ВЕРХ = 88,8% ВЕРХ=81% N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Приклад 14: Загальна методика одержання Nпропеніл]феніл]-N-пропілетансульфонамід метиленамінсульфонамідів загальної формули 1 (VII) згідно з Схемою 3 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,89 (3H, т, N-(3-ацетилфеніл)-1-пропансульфонамід J=7,6Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6Гц), 1,42-1,51 (2Н, м), 1г (7,4ммоль) 3-аміноацетофенону розчиняли 2,71 (1Н, с), 2,94 (3H, с), 3,02 (2Н, к, J=7,6Гц), 3,16 в 35мл сухого дихлорметану. До одержаного (3H, с, J=12,4Гц), 3,69 (2Н, т, J=7,2Гц), 7,39-7,47 розчину охолодженого при 0°С додавали 0,89мл (2Н, м), 7,78-7,85 (3H, м) (11,09ммоль) безводного піридину і 1,26г ВЕРХ=98% (8,87ммоль) хлориду 1-пропансульфонової N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2кислоти. Потім реакційну суміш перемішували пропеніл]феніл]-N-пропілізопропансульфонамід 1 протягом 20г при кімнатній температурі і інертній Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,88 (3H, т, атмосфері, і додавали 15мл води. Два шари J=7,2Гц), 1,37 (6Н, д, J=6,8Гц), 1,45-1,51 (2Н, м), розділяли і водний шар промивали 2´15мл 2,94 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,17-3,24 (1Н, м), 3,73 (2Н, дихлорметану. Органічні шари промивали 30 мл т, J=7,6Гц), 5,67 (1Н, д, J=12,8Гц), 7,41 (1Н, т, води і сушили над безводним сульфатом натрію. J=8Гц), 7,48-7,51 (1Н, м), 7,77-7,87 (3H, м) Дихлорметановий шар упарювали до суха ВЕРХ=99,6% N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2одержуючи жовту тверду речовину, 1,8г (вихід=100%) N-(3-ацетилфеніл)-1-пропанпропеніл]феніл]-N-бутилметансульфонамід 1 сульфонаміду, яку безпосередньо Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,81 (3H, т, використовували для наступної реакції. J=7,6Гц), 1,25-1,31 (4Н, м), 2,92 (3H, с), 3,14 (3H, N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2с), 3,64 (2Н, т, J=6,8Гц), 5,78 (1Н, д, J=12Гц), 7,44пропеніл]феніл]-N-метил-1-пропансульфонамід 7,50 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, J=12Гц), 7,76-7,77 (1Н, м), 1г (4,14ммоль) N-(3-ацетилфеніл)-1-пропан7,82-7,85 (1Н, м) сульфонаміду розчиняли в 10мл Ν, ΝВЕРХ=98% диметилформаміду. До одержаного розчину N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2додавали 2,77мл (20,74ммоль) диметилацеталю пропеніл]феніл]-N-бутилетансульфонамід 1 Ν,Ν-диметилформамід і нагрівали при 150°С Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,86 (3H, т, протягом 2г. Розчинник видаляли відгонкою при J=7,6Гц), 1,3-1,46 (7Н, м), 2,94 (3H, с), 3,01 (2Н, к, пониженому тиску одержуючи масло, який J=7,2Гц), 3,17 (3H, с), 3,73 (2Н, т, J=7,6Гц), 5,63 обробляли сумішшю етилацетат-етиловий етер. В (1Н, д), 7,39-7,47 (2Н, м), 7,78-7,85 (3H, м) осад випадала мала кількість речовини, яку ВЕРХ=98,1% відкидали. Фільтрат упарювали до суха, розчиняли N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2в ди хлорметані і органічний шар промивали пропеніл]феніл]-N-бутилізопропансульфонамід 1 4´50мл води і упарювали до суха. Одержували Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,86 (3H, т, 1,23г (вихід=96%) M-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2J=7,6Гц), 1,28-1,34 (2Н, м), 1,36 (6Н, д, J=7,2Гц), пропеніл]феніл]-N-метил-1-пропансульфонаміду. 1,41-1,45 (2Н, м), 2,94 (3H, с), 3,16-3,24 (4Н, м), 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,99 (3H, т, 3,76 (2Н, т, J=7,2Гц), 5,67 (1Н, д, J=12,4Гц), 7,41 J=7,6Гц), 1,75-1,90 (2H, м), 2,91-2,97 (5Н, м), 3,15 (1Н, т, J=8Гц), 7,47-7,51 (1Н, м). 7,78-7,82 (2Н, м), (3H, а), 3,35 (3H, с), 5,66 (1Н, д, J=12,5Гц), 7,367,86-7,88 (1Н, м) 7,52 (2Н, м), 7,73-7,88 (3H, м) ВЕРХ=99,4% Як описано в приведеній вище загальній методиці, одержували настуні сполуки: 1 33 81959 34 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2розчину додавали 0,24мл (2,01ммоль) безводного пропеніл]феніл]-N-метилбутансуль фонамід піридину і 0,48г (2,37ммоль) хлориду 21 фенілетенсульфонової кислоти. Після Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,92 (3H, т, перемішування реакційної суміші протягом 17г при J=7,4Гц), 1,35-1,5 (2H, м), 1,75-1,87 (2Н, м), 2,97кімнатній температурі і інертній атмосфері, 3,03 (5Н, м), 3,18 (3H, а), 3,39 (3H, с), 5,7 (1Н, д, додавали 15мл води. Два шари розділяли і водний J=12,2Гц), 7,39-7,46 (1Н, м), 7,52-7,56 (1Н, м), 7,777,87 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,9-7,91 (1Н, м) шар промивали 2´15мл дихлорметану. Органічні N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2шари промивали 30мл води і сушили над пропеніл]феніл]-Nбезводним сульфатом натрію. Дихлорметаовий метилциклопентилметансульфонамід шар упарювали до суха одержуючи неочищений 1 продукт, який хроматографували (силікагель) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22-1,3 (2Н, м), використовуючи дихлорметан-метанол, як елюент. 1,55-1,63 (4Н, м), 1,91-1,98 (2Н, м), 2,27-2,4 (1Н, м), Одержували 0,53 (вихід=73%) твердого N-[3-[32,86-2,93 (5Н, м), 3,15 (3H, а), 3,34 (3H, с), 5,67 (диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-N-метил(1Н, д, J=12,5Гц), 7,37-7,52 (2Н, м), 7,44-7,98 (3H, 2-фенілетиленсульфонаміду м) 1 Приклад 15: Загальна методика одержання NН ЯМР (400 МГц, CDCI3): d 2,9 (3H, а), 3,16 метиленамінсульфонамідів загальної формули (3H, а), 3,31 (3H, с), 5,65 (1Н, д, J=12,5Гц), 6,7 (1Н, (VII) згідно із Схемою 4 д, J=15,5Гц), 7,38-7,5 (8Н, м), 7,77-7,85 (3H, м) N-(3-ацетилфеніл)-2,2,2-трифторацетамід 5г Як описано в приведені вище методиці (37ммоль) 3-аміноацетофенон розчиняли в 30мл одержували наступні сполуки: безводного дихлорметану. До одержаного розчину N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2при 0°С додавали 3,15мл (38,84ммоль) пропеніл]феніл]-N-метил-3безводного піридину і 5,5мл (38,84ммоль) хлорбензолсульфонамід 1 трифторцтового ангідриду. Реакційну суміш Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,93 (3H, а), 3,16 перемішували протягом 30 хвилин при цій (3H, а), 3,22 (3H, с), 5,6 (1Н, д), 7,23-7,27 (1H, м), температурі і виливали на 100мл вода-лід. 7,35-7,41 (3H, м), 7,52-7,58 (3H, м), 7,76 (1Н, с), Додавали 100мл насиченого розчину хлориду 7,79-7,83 (1Н, м) натрію і екстрагували 2´70мл дихлорметану і N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2пропеніл]феніл]-N-метил-43´50мл етилацетату. Органічні шари промивали хлорбензолсульфонамід водою, сушили над безводним сульфатом натрію і 1 упарювали до суха відгонкою при пониженому Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,94 (3H, а), 3,18 тиску. Одержували 8,7г (ви хід=100%) твердого N(3H, а), 3,2 (3H, а), 5,59 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,23-7,29 (3-ацетилфеніл)-2,2,2-трифторацетаміду. (1Н, м), 7,34-7,55 (6Н, м), 7,77-7,83 (2Н, м) 1 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,64 (3H, с), 7,53 пропеніл]феніл]-N-метил-2(1Н, т, J=7,6Гц), 7,82 (1H, д, J=7,6Гц), 8,15 (1Н, д, J=8,2Гц), 8,25 (1Н, с), 9,12 (1Н, а) хлорбензолсульфонамід 1 3-(диметиламіно)-1-[3Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,73 (3H, а), 2,96 (метиламіно)феніл]проп-2-ен-1-он (3H, а), 3,24 (3H, с), 5,6 (1Н, д, J=12,5Гц), 7,06-7,14 8,37г (36,21ммоль) N-(3-ацетилфеніл)-2,2,2(3H, м), 7,21-7,32 (2Н, м), 7,5-7,6 (3H, м), 7,68 (1Н, трифторацетаміду розчиняли в 80мл N,Nдд), J=7,9 Гц, J=1,5Гц) диметилформаміду. До одержаного розчину N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2додавали 24,23мл (181,02ммоль) диметилацеталю пропеніл]феніл]-N-метил-2,2,2N,N-диметилформаміду і нагрівали при 150°С трифторетансульфонамід 1 протягом 2г. Розчинник видаляли відгонкою при Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,95 (3H, а), 3,18 пониженому тиску одержуючи масло, яке (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,73 (2Н, с, J=9,1Гц), 5,66 (1Н, обробляли 50мл води і екстрагували 3´100мл д, J=12,2Гц), 7,42-7,53 (2Н, м), 7,8 (1Н, с), 7,83-7,89 дихлорметану. Органічні шари промивали (2Н, м) N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-22´200мл насиченого розчину хлориду натрію, пропеніл]феніл]-N-метил-2,4сушили над безводним сульфатом натрію і упарювали до суха відгонкою при пониженому дихлорбензолсульфонамід 1 тиску. Одержували тверду речовину, яка Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,96 (3H, а), 3,19 утворювалась при осадженні з суміші етанол(3H, с), 3,46 (3H, с), 5,6 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,27 (1Н, етиловий етер даючи 4,1г (вихід=55%) 3д, J=2,1Гц), 7,31 (1Н, д, J=1,8Гц), 7,34-7,38 (1Н, м), (диметиламіно)-1-[3-(метиламіно)феніл]проп-2-ен7,53 (1Н, д, J=2,1Гц), 7,71-7,84 (4Н, м) 1-ону. N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-21 пропеніл]феніл]-N-метил-3,4Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,85 (3H, с), 2,87 дихлорбензолсульфонамід (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,85 (1Н, а), 5,68 (1Н, д, 1 J=12,2Гц), 6,67-6,72(1Н, м), 7,16-7,24 (3H, м), 7,77 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,86 (3H, с), 3,09 (1Н, д, J=12,2Гц) (3H, с), 3,15 (3H, с), 5,52 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,16N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-27,23 (1Н, м), 7,26 (1Н, д, J=2,1Гц), 7,32 (1Н, т, пропеніл]феніл]-N-метил-2-фенілJ=7,9Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,5Гц), 7,49 (1Н, м), 7,61 етиленсульфонамід (1Н, д, J=2,1Гц) 0,4г (1,96ммоль) 3-(диметиламіно)-1-[3N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2(метиламіно)феніл]проп-2-ен-1-ону розчиняли в пропеніл]феніл]-N-метил-215мл сухого ди хлорметану. До одержаного ціанобензолсульфонамід 35 81959 36 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,97 (3H, а), 3,19 пропеніл]феніл]-N-метил(3H, а), 3,43 (3H, с), 5,64 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,35 (1Н, м), 7,41 (1Н, т, J=7,9Гц), 7,6-7,89 (7Н, м) циклопропансульфонамід 1 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,03-1,12 (1Н, м), пропеніл]феніл]-N-метил-31,23-1,32 (1Н, м), 1,5-1,54 (1Н, м), 2,26-2,37 (1Н, м), ціанобензолсульфонамід 2,88 (3H, а), 3,09 (3H, а), 3,16-3,28 (1Н, м), 3,31 1 (3H, с), 5,62 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,3-7,37 (1Н, м), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,94 (3H, а), 3,16 7,44-7,48 (1Н, м), 7,7-7,77 (2Н, м), 7,87-7,88 (1Н, м) (3H, а), 3,23 (3H, с), 5,62 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,24N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-27,29 (1Н, м), 7,39 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,5 (1Н, м), 7,55пропеніл]феніл]-N-метилбензилсульфонамід 7,62 (1Н, м), 7,69-7,86 (5Н, м) 1 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,05 (3H, а), 3,25 пропеніл]феніл]-N-метил-4(6Н, с), 4,37 (2Н, с), 5,76 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,44ціанобензолсульфонамід 7,51 (7Н, м), 7,83-7,93 (3H, м) 1 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,94 (3H, а), 3,17 пропеніл]феніл]-N-метилвінілсульфонамід (3H, а), 3,22 (3H, с), 5,6 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,24-7,3 1 (1Н, м), 7,39 (1Н, т, J=7,9Гц), 7,51 (1Н, м), 7,64-7,7 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,92 (3H, а), 3,14 (2Н, м), 7,73-7,82 (4Н, м) (3H, а), 5,66 (1Н, д, J=12,2Гц), 5,97 (1Н, дд), 6,13 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2(1Н, дд), 6,39 (1Н, дд), 7,31-7,47 (2Н, м), 7,7-7,75 пропеніл]феніл]-N-метил-3(2Н, м), 7,87 (1Н, д, J=12,2Гц) нітробензолсульфонамід N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-21 пропеніл]феніл]-N-метил-3,5-диметил-4Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,93 (3H, а), 3,16 ізоксазолсульфонамід (3H, а), 3,26 (3H, с), 5,6 (1Н, д, J=12,2Гц), 7,27-7,32 1 (2Н, м), 7,39 (1Н, т, J=7,9Гц), 7,48 (1Н, м), 7,62-7,82 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,03 (3H, с), 2,27 (4Н, м), 8,4-8,44 (1Н, м) (3H, с), 2,94 (3H, а), 3,16 (3H, а), 3,27 (3H, а), 5,58 N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2(1Н, д, J=12,2Гц), 7,31-7,43 (2Н, м), 7,66 (1Н, м), пропеніл]феніл]-N-метил-47,77-7,85 (2Н, м) нітробензолсульфонамід N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-21 пропеніл]феніл]-N-метил-1,3,5-триметил-4Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,92 (3H, а), 3,17 піразолсульфонамід (3H, а), 3,25 (3H, с), 5,6 (1Н, д, J=12,5Гц), 7,25-7,29 1 (1Н, м), 7,39 (1Н, т, J=7,9Гц), 7,53 (1Н, м), 7,73 (2Н, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,96 (3H, с), 2,84 д, J=9Гц), 8,4-8,44 (1Н, м), 7,77-7,84 (2Н, м), 8,3 (3H, а), 3,16 (3H, а), 3,2 (3H, а), 3,69 (3H, а), 5,63 (2Н, д, J=9Гц) (1Н, д, J=12,5Гц), 7,34-7,37 (2Н, м), 7,63 (1Н, м), N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-27,76-7,82 (2Н, м) пропеніл]феніл]-N-метил-2-тіофенсульфонамід Приклад 16: Загальна методика одержання 1 піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули (І) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,85 (3H, а), 3,07 згідно із Схемою 1 (3H, а), 3,19 (3H, с), 5,54 (1Н, д, J=12,5Гц), 6,99 N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(тіофен-2(1Н, дд, J=4,8Гц), 7,19-7,32 (3H, м), 7,48-7,53 (2Н, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7м), 7,67-7,74 (2Н, м) іл]феніл}метансульфонамід N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-20,1г (0,33ммоль) 4-тіофен-2-карбоніл-2Нпропеніл]феніл]-N-метил-5-метил-4піразол-3-іламіну і 0,063г (0,33ммоль) N-[3-[3ізоксазолсульфонамід 1 (диметиламіно)-1-оксо-2-пропеніл]феніл]-N-проп-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,13 (3H, с), 2,88 інілметансульфонаміду розчиняли в 10мл (3H, а), 3,11 (3H, с), 3,19 (3H, м), 5,53 (1Н, д, льодяної оцтової кислоти. Після кип'я тіння із J=12,5Гц), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,35 (1Н, т, J=7,9Гц), зворотнім холодильником протягом 8 годин, 7,56-7,81 (3H, м), 8,15 (1Н, м) розчинник видаляли відгонкою при пониженому N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2тиску. До одержаного залишку додавали 10мл пропеніл]феніл]-N-метил-2-трифторметил-5дихлорметану і 10мл насиченого розчину метил-3-фурансульфонамід 1 бікарбонату натрію. Два шари розділяли і водний Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,13 (3H, с), 2,94 шар промивали 10мл дихлорметану. Органічні (3H, а), 3,27 (3H, с), 5,61 (1Н, д, J=12,2Гц), 6,8 (1Н, шари промивали 10мл води і сушили над м), 7,3-7,44 (2Н, м), 7,66 (1Н, т), 7,79-7,86 (2Н, м) сульфатом магнію. Дихлорметановий шар N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-2упарювали до суха одержуючи масло, яке в пропеніл]феніл]-N-метил-6-(морфолін-4-іл)-3присутності етилацетату давало жовту тверду піридинсульфонамід 1 речовину, 111мг (вихід=78%) N-проп-2-ініл-N-{3-[3Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,88 (3H, а), 3,13 (тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7(3H, с), 3,54-3,58 (4Н, м), 3,71-3,75 (4Н, м), 5,59 іл]феніл}метансульфонаміду. (1Н, д, J=12,5Гц), 6,43 (1Н, дд, J=9,1Гц), 7,21-7,3 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,54 (1Н, с), 3,12 (2Н, м), 7,35 (1Н, дд, J=9,1Гц), 7,58-7,6 (1Н, м), (3H, с), 4,54 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, J=4Гц), 7,19-7,21 7,69-7,74 (2Н, м), 8,3 (1Н, дд, J=2,6 у 0,8Гц) (1Н, м), 7,65 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,69-7,71 (1Н, м), N-[3-[3-(диметиламіно)-1-оксо-27,84-7,87 (1Н, м), 8,03-8,06 (1Н, м), 8,08-8,10 (1Н, пропеніл]феніл]-N-метил-2,4-диметил-5м), 8,31 (1Н, т, J=2Гц). 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, тіазолсульфонамід 1 J=4,4Гц) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,06 (3H, с), 2,6 МС (EC) m/z=437 (МН+) (3H, с), 2,88 (3H, а), 3,1 (3H, а), 3,23 (3H, с), 5,56 ВЕРХ=100% (1Н, дд, J=12,2Гц), 7,23-7,38 (2Н, м), 7,7-7,8 (3H, м) 1 37 81959 38 Як описано в загальній методиці Прикладу 16, МС (ЕС) m/z=425 (МН+) одержували наступні ілюстративні сполуки: ВЕРХ=97,1% Приклад 17: N-пропіл-N-{3-[3-(тіофен-2Приклад 23: N-метил-N-3-[3-(тіофен-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2іл]феніл}етансульфонамід пропансульфонамід 1 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,94 (3H, т, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,4 (6Н, д, J=6,8Гц), J=7,6Гц), 1,42 (3H, т, J=7,6Гц) j 1,54-1,63-(2H, м), 3,36-3,41 (1Н, м), 3,47 (3H, с), 7,15 (1Н, д, J=4,4Гц), 3,08-3,31 (2Η, м), 3,75 (2Н, т, J=7,2Гц), 7,16 (1Н, д, 7,18-7,21 (1Н, м), 7,58-7,64 (2Н, м), 7,69-7,71 (1Н, J=4,4Гц), 7,19-7,21 (1Н, м), 7,59-7,65 (2Н, м), 7,69м), 7,89-7,93 (1Н, м), 8,09-8,10 (1Н, м), 8,14-8,16 7,71 (1Н, м), 7,99-8,02 (1Н, м), 8,09-8,11 (2Н, м, (1Н, м), 8,7 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=4,4Гц) J=2Гц), 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) МС (ЕС) m/z=441 (МН+) МС (ЕС) m/z=455 (МН+) ВЕРХ=96,35% ВЕРХ=97,86% Приклад 24: N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2Приклад 18: N-етил-N-{3-[3-(тіофен-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7пропансульфонамід 1 іл]феніл}етансульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,21 (3H, т, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (3H, т, J=6,8Гц), 1,41 (6Н, д, J=6,4Гц), 3,28-3,32 (1Н, м), J=6,8Гц), 1,43 (3H, т, J=7,6Гц), 3,11 (2H, с, 3,87 (2Н, с, J=7,2Гц), 7,16 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,18J=7,6Гц), 3,85 (2Н, с, J=6,8Гц), 7,16 (1Н, д, 7,21 (1Н, м), 7,61-7,62 (2Н, м), 7,69-7,71 (1Н, м), J=4,4Гц), 7,19-7,21 (1Н, м, J=4,4Гц), 7,58-7,66 (2Н, 7,9-8,1 (1Н, м), 8,09-8,12 (1Н, м), 8,7 (1Н, с), 8,81 м), 7,69-7,71 (1Н, м), 7,99-8,02 (1Н, м), 8,09-8,11 (1Н, д, J=4,4Гц). (2Н, м), 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) МС (ЕС) m/z=455 (МН+) МС (ЕС) m/z=441 (МН+) ВЕРХ=88,35% ВЕРХ=97,73% Приклад 25: N-пропіл-N-3-[3-(тіофен-2Приклад 19: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(тіофен-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2пропансульфонамід 1 пропансульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,93 (3H, т, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,44 (6Н, д, J=7,2Гц), 1,41 (6Н, д, J=6,8Гц), 1,57 (2Н, к, J=6,4Гц), 2,42 (1Н, м), 3,44-3,51 (1Н, м), 4,56 (1Н, J=7,2Гц), 3,3 (1Н, м, J=6,8Гц), 3,77 (2Н, т, J=7,2Гц), с), 7,15 (1Н, д, J=4Гц), 7,19-7,20(1Н, м), 7,65 (1Н, т, 7,16 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,19-7,21 (1Н, м), 7,61-7,63 J=8Гц), 7,69-7,71 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 8,02(2Н, м), 7,69-7,71 (1Н, м), 7,99-8,11 (1Н, м), 8,098,05 (1Н, м), 8,09-8,11 (1Н, м), 8,24-8,25 (1Н, м), 8,7 8,13 (2Н, м), 8,7 (1Н, с), 8,81 (1H, д, J=4,4Гц) (1Н, с), 8,82 (1Н, Д, J=4,4Гц) МС (ЕС) m/z=469 (МН+) МС (ЕС) m/z=465 (МН+) ВЕРХ=97% ВЕРХ=100% Приклад 26: N-бутил-N-{3-[3-(тіофен-2Приклад 20: N-метил-N-3-[3-(тіофен-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7пропансульфонамід 1 іл]феніл}етансульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,9 (3H, т, J=7,2Гц), 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,41 (3H, т, 1,36 (2Н, к, J=8Гц), 1,41 (6Н, д, J=6,8Гц), 1,51-1,55 J=7,2Гц), 3,12 (2Н, с, J=7,6Гц), 3,45 (3H, с), 7,15 (2Н, м), 3,29 (1Н, м, J=6,4Гц), 8,81 (2Н, т, J=6,8Гц), (1Н, д, J=4,4Гц), 7,19-7,23 (1Н, м, J=4,4Гц), 7,617,16 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,19-7,21 (1Н, м), 7,62-7,63 7,63 (2Н, м), 7,69-7,71 (1Н, м), 7,92-7,95 (1Н, м), (2Н, м), 7,70-7,71 (1Н, м), 7,99-8,01 (1Н, м), 8,108,09-8,11 (1Н, м), 8,13-8,14 (1Н, м), 8,71 (1Н, с), 8,14 (2Н, м), 8,7 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) МС (ЕС) m/z=483 (МН+) МС (ЕС) m/z=427 (МН+) ВЕРХ=100% ВЕРХ=84,2% Приклад 27: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5Приклад 21: N-бутил-N-{3-[3-(тіофен-2а]піримідин-7-іл)феніл]-N-проп-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7інілметансульфонамід 1 іл]феніл}етансульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,53 (1Н, с), 3,1 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,91 (3H, т, (3H, с), 4,53 (2Н, с), 7,19 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,65 (1Н, J=7,2Гц), 1,36-1,44 (5Н, м), 1,52-1,57 (2Н, м), 3,1 т, J=7,6Гц), 7,85-7,88 (1Н, м, J=4,4Гц), 8,0-8,29 (1Н, (2Н, с, J=7,6Гц), 3,78 (2Н, т, J=7,2Гц), 7,16 (1Н, д, м), 8,27-8,28 (1Н, м), 8,42(1 Η, с), 8,79 (1 Η, д, J=4,4Гц), 7,20-7,25 (1Н, м), 7,61-7,63 (2Н, м), 7,69J=4,4Гц) 7,71 (1Н, м), 7,99-8,02 (1Н, м), 8,09-8,11 (2Н, м), MC (ЕС) m/z=352 (МН+) 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) ВЕРХ=95,78% МС (ЕС) m/z=469 (МН+) Приклад 28: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5ВЕРХ=99,06% а]піримідин-7-іл)феніл]-N-пропілетансульфонамід 1 Приклад 22: 7-(3-(2-ізотіазолідиніл-1,1Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,93 (3H, т, діоксид)феніл)-3-(тіофен-2-карбоніл)піразоло[1,5J=7,6Гц), 1,41 (3H, т, J=7,2Гц), 1,54-1,59 (2Н, м), а]піримідин 3,01 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,74 (2Н, т, J=7,2Гц), 7,2 (1Н, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,57-2,61 (2Н, м), д, J=4,4Гц), 7,59-7,65 (2Н, м), 7,96-7,99 (1Н, м), 3,43 (2Н, т, J=7,6Гц), 3,87 (2Н, т, J=6,4Гц), 7,14 (1Н, 8,07-8,08 (1Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4,4Гц) д, J=4Гц), 7,19 (1Н, т), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,58 (1Н, МС (ЕС) m/z=370 (МН+) т), 7,68-7,69 (1Н, д, J=4Гц), 7,78-7,79 (1Н, д), 7,9 ВЕРХ=98% (1Н, с), 8,09 (1Н, д, J=3,2Гц). 8,69 (1Н, с), 8,79 (1Н, Приклад 29: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5д, J=4,4Гц) а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етилетансульфонамід 39 81959 40 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,21 (3H, т, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,89 (3H, т, J=7,2Гц), 1,42 (3H, т, J=7,6Гц), 3,09 (2Н, к, J=7,2Гц), 1,32-1,36 (2Н, м), 1,53-1,56 (6Н, д, J=7,6Гц), 3,84 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,2 (1Н, д, J=4Гц), J=6,8Гц), 1,49-1,51 (2Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,79 (2Н, т, 7,58-7,65 (2Н, м), 7,97-7,99 (1Н, м), 8,07 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,2 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,61-7,63 (2Н, м), J=1,6Гц), 8,42 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4,8Гц) 7,95-7,98 (1Н, м), 8,1 (1Н, а), 8,41 (1Н, с), 8,78 (1Н, МС (ЕС) m/z=356 (МН+) д, J=4Гц) ВЕРХ=99% МС (ЕС) m/z=398 (МН+) Приклад 30: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5ВЕРХ=95% а]піримідин-7-іл)феніл]-N-проп-2-інілпропан-2Приклад 37: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5сульфонамід а]піримідин-7-іл)феніл]-N-пропіл-21 пропансульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,43 (6Н, д, 1 J=7,2Гц), 2,41-2,42 (1Н, м), 3,43-3,50 (1Н, м), 3,54 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,92 (3H, т, (2Н, с), 7,2 (1Н, д, J=4Гц), 7,63 (1Н, т, J=7,6Гц), J=7,2Гц), 1,4 (6Н, д, J=6,8Гц), 1,53-1,56 (2Н, м), 7,77-7,80 (1Н, м), 7,99-8,02 (1Н, м), 8,21-8,22 (1Н, 3,27 (1Н, м), 3,76 (2Н, т, J=7,6Гц), 7,2 (1Н, д, м), 8,42 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4,4Гц) J=4,4Гц), 7,61-7,63 (2Н, м), 7,96-7,98 (1Н, м), 8,1 МС (ЕС) m/z=380 (МН+) (1Н, а), 8,41 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4Гц) ВЕРХ=97,46% МС (ЕС) m/z=384 (МН+) Приклад 31: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5ВЕРХ=98,05% а]піримідин-7-іл)феніл]-N-метилетансульфонамід Приклад 38: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,51 а]піримідин-7-іл)феніл]-N-проп-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,4 (3H, т, J=7,2Гц), інілетансульфонамід 3,11 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,43 (3H, с),7,19 (1Н, д, 1 J=4,4Гц), 7,60-7,63 (2Н, м), 7,89-7,92 (1Н, м), 8,11 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 7,2 (3H, т, J=7,6Гц), (1Н, а), 8,42 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4,4Гц) 2,48 (1H, с), 3,25 (2Н, с, J=7,2Гц), 4,54 (2Н, с), 7,2 МС (ЕС) m/z=342 (МН+) (1Н, д, J=4Гц), 7,64 (1Н, т, J=8,4Гц), 7,82-7,85 (1Н, ВЕРХ=91% м), 7,99-8,03 (1Н, м), 8,26-8,26 (1Н, м), 8,42 (1Н, с), Приклад 32: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,58,79 (1Н, д, J=4,1Гц) а]піримідин-7-іл)феніл]-N-бутилетансульфонамід МС (ЕС) m/z=366 (МН+) 1 ВЕРХ=97,7% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,43 (3H, т, Приклад 39: N-метил-N-{3-[3-(піридин-2J=7,2Гц), 2,49 (1Н, т, J=2,4Гц), 3,26 (2Н, к, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7J=7,2Гц), 4,54 (2Н, д, J=2,4Гц), 7,2 (1Н, д, J=4Гц), іл]феніл}метансульфонамід 7,64 (1Н, т, J=8Гц), 7,82-7,85 (1Н, м), 8,00-8,03 (1Н, 1 м), 8,25 (1Н, т, J=2Гц), 8,42 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,92 (3H, с), 3,41 J=4,4Гц) (3H, с), 7,17 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,48-7,51 (1Н, м), МС (ЕС) m/z=366 (МН+) 7,62-7,63 (2Н, м), 7,90-7,94 (2Н, м), 8,16-8,16 (1Н, ВЕРХ=98% м), 8,24 (1Н, д, J=6,8Гц), 8,73-8,75 (1Н, м), 8,90(1 Приклад 33: 7-(3-(2-ізотіазолідиніл-1,1Н, д, J=4,4Гц), 9,36 (1Н, с) діоксид)феніл)-3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин МС (ЕС) m/z=408 (МН+) 1 ВЕРХ=99% Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 2,47-2,51 (2Н, Приклад 40: N-етил-N-3-[3-(піридин-2м), 3,61 (2Н, т, J=7,6Гц), 3,87 (2Н, т, J=6,8Гц), 7,52карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-77,56 (1Н, м), 7,6 (1Н, д, J=4,8Гц), 7,66 (1Н, т), 7,87,85 (2Н, м), 8,88 (1Н, с), 8,95(1Н, д, J=4,4Гц) іл]феніл}метансульфонамід 1 МС (ЕС) m/z=340 (МН+) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (3H, т, ВЕРХ=91,47% J=7,2Гц), 2,97 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,18 Приклад 34: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5(1Н, д, J=4Гц), 7,48-7,51 (1Н, м), 7,59-7,67 (2Н, м), а]піримідин-7-іл)феніл]-N-метил-27,90-7,94 (1Н, м), 7,98-8,00 (1Н, м), 8,15 (1Н, с), пропансульфонамід 8,24 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,75 (1Н, д, J=4,8Гц), 8,9 (1Н, 1 д, J=4,4Гц), 9,36 (1Н, с) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,39 (6Н, д, МС (ЕС) m/z=422 (МН+) J=6,8Гц), 3,38 (1Н, м), 3,45 (3H, с), 7,19 (1Н, д, ВЕРХ=100% J=4Гц), 7,56-7,66 (2Н, м), 7,87-7,90 (1Н, м), 8,125 Приклад 41: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-2(1Н, т, J=2Гц), 8,41 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=356 (МН+) іл]феніл}метансульфонамід ВЕРХ=91% 1 Приклад 35: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,52-2,53 (1Н, м), а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етил-23,12 (3H, с), 4,53-4,54 (2Н, м), 7,17 (1Н, д, J=4,4Гц), пропансульфонамід 7,48-7,52 (1Н, м), 7,65 (2Н, т, J=8Гц), 7,82-7,85 (1Н, 1 м), 7,92 (1Н, т, J=0,8Гц), 8,03-8,06 (1Н, м), 8,24 (1Н, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,95 (3H, т, д, J=8,4Гц), 8,35 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, J=5,6Гц), 8,9 J=7,2Гц), 1,41 (6Н, д, J=6,8Гц), 3,28 (1Н, м), 3,86 (1Н, д, J=5,6R4), 9,37(1Н, с) (2Н, к, J=7,2Гц), 7,2 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,61-7,62 (2Н, МС (ЕС) m/z=432 (МН+) м), 7,96-7,99 (1Н, м), 8,08-8,09 (1Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4Гц) ВЕРХ=96% Приклад 42: N-метил-N-{3-[3-(піридин-2МС (ЕС) m/z=370 (МН+) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7ВЕРХ=98% іл]феніл}етансульфонамід Приклад 36: N-[3-(3-ціанопіразоло[1,51 а]піримідин-7-іл)феніл]-N-бутил-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,4 (3H, т, J=7,6Гц), пропансульфонамід 3,12 (2Н, к, J=7,6Гц), 3,44 (3H, с), 7,17 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,48-7,51 (1Н, м), 7,61-7,64(2Н, м), 7,881 41 81959 42 7,93 (2Н, м), 8,16 (1Н, т, J=2Гц), 8,24 (1Н, д, МС (ЕС) m/z=436 (МН+) J=8,4Гц), 8,74-8,75 (1Н, м), 8,89 (1Н, д, J=5,2Гц), ВЕРХ=89% 9,36 (1Н, с) Приклад 49: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-4МС (ЕС) m/z=422 (МН+) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7ВЕРХ=100% іл]феніл}етансульфонамід 1 Приклад 43: N-етил-N-{3-[3-(піридин-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (3H, т, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7J=7,2Гц), 2,96 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,22 іл]феніл}етансульфонамід (1Н, д, J=4,4Гц), 7,58-7,60 (1Н, м), 7,66 (1Н, т, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,35 (3H, т, J=8Гц), 7,71-7,73 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,1 J=7,2Гц), 1,33 (3H, т, J=7,2Гц), 3,05 (2Н, к, (1Н, т, J=2Гц), 8,57 (1Н, с), 8,82-8,84 (3H, м) J=7,2Гц), 3,77 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,14 (1Н, д, МС (ЕС) m/z=422 (МН+) J=4,8Гц), 7,40-7,43 (1Н, м), 7,54-7,56 (2Н, м), 7,82ВЕРХ=89% 7,85 (1Н, м), 7,92-7,93 (1Н, м), 8,1 (1Н, с), 8,13 (1Н, Приклад 50: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-4д, J=8Гц), 8,66 (1Н, д, J=4,4Гц), 8,81 (1Н, д, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7J=4,4T4), 9,28(1Η, с) іл]феніл}метансульфонамід 1 МС (ЕС) m/z=436 (МН+) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,53 (1Н, т, J=2R4), ВЕРХ=95% 3,11 (3H, с), 4,54 (2Н, д, J=2,4Гц), 7,2 (1Н, д, Приклад 44: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(піридин-2J=4,4Гц), 7,66 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,72-7,73 (2Н, м), карбоніл)гііразоло[1,5-а]піримідин-77,86-7,89 (1Н, м), 8,03-8,05 (1Н, м), 8,31 (1Н, т, іл]феніл}етансульфонамід J=2Гц), 8,56 (1Н, с), 8,82-8,84 (3H, м) 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,42 (3H, т, МС (ЕС) m/z=432 (МН+) J=7,2Гц), 2,47 (1Н,), 3,26 (2Н, к, J=7,2Гц), 4,54 (2Н, ВЕРХ=93% д, J=2,4Гц), 7,17 (1Н, д, J=4,8Гц), 7,48-7,51 (1Н, м), Приклад 51: N-метил-N-{3-[3-(фторбензол-47,63 (1Н, т, J=7,6Гц, 7,8-7,82 (1Н, м), 7,89-7,93 (1Н, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7м), 8,02-8,05 (1Н, м), 8,23 (1Н, д, J=8Гц), 8,3 (1Н, т, іл]феніл}метансульфонамід 1 J=2Гц), 8,73-8,75 (1Н, м), 8,89 (1Н, д, J=5,2Гц), 9,36 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,93 (3H, с), 3,42 (1Н, с) (3H, с), 7,15-7,20 (3H, м), 7,61-7,63 (2Н, м), 7,94МС (ЕС) m/z=446 (МН+) 7,99 (3H, м), 8,12-8,13 (1Н, м), 8,55 (1Н, с), 8,78 ВЕРХ=98% (1Н, д, J=4,4Гц) Приклад 45: N-метил-N-{3-[3-(піридин-4МС (ЕС) m/z=425 (МН+) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7ВЕРХ=98% іл]феніл}метансульфонамід Приклад 52: N-етил-N-{3-[3-(фторбензол-41 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,92 (3H, с), 3,41 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7(3H, с), 7,2 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,26-7,64 (2Н, м), 7,71іл]феніл}метансульфонамід 1 7,73 (2Н, м), 7,93-7,96 (1Н, м), 8,127-8,129 (1Н, м), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, 8,57 (1Н, с), 8,81-8,83 (3H, м) J=7,2Гц), 2,97 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,16МС (ЕС) m/z=408 (МН+) 7,20 (3H, м), 7,56-7,60(1 Н, м), 7,65 (1Н, т, J=8Гц), ВЕРХ=95% 7,96-8,02 (3H, м), 8,1 (1Н, т, J=2Гц), 8,55 (1Н, с), Приклад 46: N-етил-N-{3-[3-(піридин-48,79 (1Н, д, J=4,4Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=439 (МН+) іл]феніл}метансульфонамід ВЕРХ=98% 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (3H, т, Приклад 53: N-метил-N-{3-[3-(фторбензол-4J=7,2Гц), 2,96 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,22 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7(1Н, д, J=4,4Гц), (1Н, м), 5,73 (2Н, д, J=5,6Гц), 8,01 іл]феніл}етансульфонамід 1 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,1 (1Н, т, J=2Гц), 8,57 (1Н, с), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,38 (3H, т, 8,82-8,84 (3H, м) J=7,2Гц), 3,11 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,42 (3H, с), 7,13МС (ЕС) m/z=422 (МН+) 7,17 (3H, м), 7,59-7,61 (2Н, м), 7,90-7,97 (3H, м, ВЕРХ=89% J=8Гц), 8,13 (1Н, а), 8,53 (1Н, с), 8,76 (1Н, д, Приклад 47: N-метил-N-{3-[3-(піридин-4J=4,4Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=439 (МН+) іл]феніл}етансульфонамід ВЕРХ=94% 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,39 (3H, т, Приклад 54: N-етил-N-{3-[3-(фторбензол-4J=7,2Гц), 3,11 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,44 (3H, с), 7,2 (1Н, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7д, J=4,8Гц), 7,62-7,63 (2Н, м), 7,71-7,72 (2Н, м), іл]феніл}етансульфонамід 1 7,92-7,94 (1Н, м), 8,13-8,14 (1Н, м), 8,57 (1Н, с), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,21 (3H, т, 8,81-8,83 (3H, м) J=7,2Гц), 1,41 (3H, т, J=7,2Гц), 3,1 (2Н, к, J=7,2Гц), МС (ЕС) m/z=422 (МН+) 3,84 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,14-7,18 (3H, м), 7,58 (2Н, м), ВЕРХ=94% 7,94-8,01 (3H, м), 8,1 (1Н, а), 8,54 (1Н, с), 8,77 (1Н, Приклад 48: N-етил-N-{3-[3-(піридин-4д, J=4,4Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=453 (МН+) іл]феніл}етансульфонамід ВЕРХ=99% 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,13 (3H, т, Приклад 55: N-проп-2-ініл-N-{3-[3J=7,2Гц), 1,318 (3H, т, J=7,2Гц), 3,04 (2Н, к, (фторбензол-4-карбоніл)-піразоло[1,5-а]піримідинJ=7,2Гц), 3,77 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,18 (1Н, д, 7-іл]феніл}етансульфонамід 1 J=4,8Гц), 7,52-7,58 (2Н, м), 7,61-7,94 (2Н, м), 8,05 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,43 (3H, т, (1Н, с), 8,47 (1Н, с), 8,71-8,73 (3H, м) J=7,2Гц), 2,48 (1Н, т, J=2,4Гц), 3,27 (2Н, к, 43 81959 44 J=7,2Гц), 4,54(2Н, д, J=2,4Гц), 7,15-7,2 (3H, м), 7,64 ВЕРХ=97% (1Н, т, J=8Гц), 7,81-7,84 (1Н, м), 7,96-8,04 (3H, м), Приклад 62: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(48,28 (1Н, а), 8,56 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, J=4,4Гц) метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=463 (МН+) іл]феніл}метансульфонамід 1 ВЕРХ=96% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,53 (1Н, т, J=2Гц), Приклад 56: N-проп-2-ініл-N-{3-[33,11 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,53 (2Н, д, J=2Гц), 6,98 (фторбензол-4-карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин(2Н, д, J=8,8Гц), 7,12 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,63 (1Н, т, 7-іл]феніл}метансульфонамід J=7,6Гц), 7,82-7,84 (1Н, м), 7,95 (2Н, д, J=8,8Гц), 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,54 (1Н, т, J=2Гц), 8,03 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,31 (1Н, т, J=2Гц), 8,54 (1Н, 3,1 (3H, с), 4,52 (2Н, д, J=2Гц), 7,14-7,18 (3H, м), с), 8,76 (1Н, д, J=4,4Гц) 7,64 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,83-7,86 (1Н, м), 7,94-7,96 МС (ЕС) m/z=461 (МН+) (2Н, м), 8,02-8,04 (1Н, м), 8,3 (1Н, т, J=2Гц), 8,54 ВЕРХ=100% (1Н, с), 8,77 (1Н, д, J=4Гц) Приклад 63: N-метил-N-{3-[3-(4МС (ЕС) m/z=449 (МН+) метилбензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7ВЕРХ=96% іл]феніл}метансульфонамід 1 Приклад 57: N-метил-N-{3-[3-(4Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,5 (3H, с), 2,97 метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7(3H, с), 3,46 (3H, с), 7,18 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,34 (2Н, іл]феніл}метансульфонамід д, J=8,4Гц), 7,65-7,67 (2Н, м), 7,89 (2Н, д, J=8Гц), 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,93 (3H, с), 3,42 7,98-8,00 (1Н, м), 8,17 (1Н, с), 8,58 (1Н, с), 8,83 (1Н, (3H, с), 3,9 (3H, с), 6,97-7,01 (2Н, м), 7,12 (1Н, Д, д, J=4,4Гц) J=4,4Гц), 7,61-7,65 (2Н, м), 7,94-7,99 (3H, м), 8,13 МС (ЕС) m/z=421 (МН+) (1Н, а), 8,55 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=3,6Гц) ВЕРХ=99% МС (ЕС) m/z=437 (МН+) Приклад 64: N-етил-N-{3-[3-(4ВЕРХ=99% метилбензоїл)гиразоло[1,5-а]піримідин-7Приклад 58: N-етил-N-{3-[3-(4іл]феніл}метансульфонамід 1 метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, іл]феніл}метансульфонамід J=7,2Гц), 2,45 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,82 (2Н, к, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, J=7,2Гц), 7,15 (1Н, Д, J=4,4Гц), 7,29-7,3 (2Н, м), J=7,2Гц), 2,97 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,9 (3H, 7,58-7,64 (2Н, м), 7,83-7,85 (2Н, м), 7,99-8,02 (1Н, с), 6,98-7,00 (2Н, м), 7,14 (1Н, д, J=4Гц), 7,59-7,60 м), 8,1 (1Н, т, J=2Гц), 8,53 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, (1Н, м), 7,65 (1Н, т, J=8Гц), 7,96-8,03 (3H, м), 8,1 J=4,8Гц) (1Н, т, J=2Гц). 8,55 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4Гц) МС (ЕС) m/z=435 (МН+) МС (ЕС) m/z=451 (МН+) ВЕРХ=96% ВЕРХ=98% Приклад 65: N-метил-N-{3-[3-(4Приклад 59: N-метил-N-{3-[3-(4метилбензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}етансульфонамід 1 іл]феніл}етансульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,41 (3H, т, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,41 (3H, т, J=7,2Гц), 2,46 (3H, с), 3,12 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,44 J=7,2Гц), 3,13 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,45 (3H, с), 3,9 (3H, (3H, с), 7,13 (1Н, д, J=4Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,4Гц), с), 6,98-7,00 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,61-7,63 7,61-7,63 (2Н, м), 7,85-7,87 (2Н, м), 7,92-7,93 (1Н, (2Н, м), 7,93-7,98 (3H, м), 8,14 (1Н, т, J=1,2Гц), 8,55 м), 8,13-8,14 (1Н, м), 8,54 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=4Гц) J=4,4Гц) МС (ЕС) m/z=451 (МН+) МС (ЕС) m/z=435 (МН+) ВЕРХ=97% ВЕРХ=98% Приклад 60: N-етил-N-{3-[3-(4Приклад 66: N-етил-N-{3-[3-(4метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7метилбензо!л)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}етансульфонамід іл]феніл}етансульфонамід 1 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (3H, т, J=7,2Гц), 1,43 (3H, т, J=7,2Гц), 3,12 (2Н, к, J=7,2Гц), 1,42 (3H, т, J=7,2Гц), 2,46 (3H, с), 3,11 J=7,2Гц), 3,86 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,91 (3H, с), 6,98(2Н, к, J=7,2Гц), 3,85 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,15 (1Н, д, 7,00 (2Н, м), 7,14 (1Н, д, J=4Гц), 7,6-7,65 (2Н, м), J=4,4Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,2Гц), 7,60-7,66 (2Н, м), 7,96-8,02 (3H, м), 8,11 (1Н, т, J=1,6Гц), 8,55 (1Н, с), 7,84-7,86 (2Н, м), 8 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,11 (1Н, т, 8,78 (1Н, д, J=4Гц) J=1,6Гц), 8,54 (1Н, с), 8,8(1Н, д, J=4,4Гц) МС (ЕС) m/z=465 (МН+) МС (ЕС) m/z=449 (МН+) ВЕРХ=98% ВЕРХ=100% Приклад 61: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(4Приклад 67: N-проп-2-ініл-N-3-[3-(4метоксибензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7метилбензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7іл]феніл}етансульфонамід іл]феніл}етансульфонамід 1 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,43 (3H, т, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,43 (3H, т, J=7,2Гц), 2,48 (1Н, т, J=2,4Гц), 3,27 (2Н, к, J=7,2Гц), 2,46 (3H, с), 2,48 (1Н, т, J=2,4Гц), 3,27 J=7,2Гц), 3,9 (3H, с), 4,55 (2Н, д, J=2,4Гц), 6,98(2Н, к, J=7,2Гц), 4,54 (2Н, д, J=2,4Гц), 7,14 (1Н, д, 7,00 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,64 (1Н, т, J=4Гц), 7,31 (2Н, д, J=8Гц), 7,63 (1Н, т, J=8Гц), J=8Гц), 7,80-7,83 (1Н, м), 7,96-7,98 (2Н, м), 8,037,81-7,86 (3H, м), 8,03 (1Н, д, J=8Гц), 8,28 (1Н, т, 8,05 (1Н, м), 8,28 (1Н, а), 8,55 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=2Гц), 8,54 (1Н, с), 8,8 (1Н, д, J=4,4Гц) J=3,6Гц) МС (ЕС) m/z=459 (МН+) МС (ЕС) m/z=475 (МН+) ВЕРХ=98% 45 81959 46 Приклад 68: N-проп-2-ініл-N-{3-[3-(4(1Н, д, J=4,8Гц), 7,49-7,53 (2Н, м), 7,58-7,60 (1Н, метилбензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7м), 7,65 (1Н, т, J=8Гц), 7,84-7,86 (1Н, м), 7,92-7,94 іл]феніл}метансульфонамід (2Н, м), 8,04 (1Н, д, J=8Гц), 8,32 (1Н, т, J=2Гц), 8,54 1 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,46 (3H, с), 2,53 МС (ЕС) m/z=431 (МН+) (1Н, т, J=2,4Гц), 3,11 (3H, с), 4,54 (2Н, д, J=2,4Гц), ВЕРХ=97% 7,14 (1Н, д, J=4Гц), 7,3 (2Н, д, J=8Гц), 7,64 (1Н, т, Приклад 75: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2J=8Гц), 7,83-7,86 (3H, м), 8,03-8,05 (1Н, м), 8,31 (1Н, т, J=2Гц), 8,54 (1Н, с), 8,8 (1Н, д, J=4,4Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2фенілетенсульфонамід МС (ЕС) m/z=445 (МН+) 1 ВЕРХ=98% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,35 (3H, с), 6,78 Приклад 69: N-метил-N-13-[3(1Н, д, J=15,5Гц), 7,13 (1Н, д, J=4,6Гц), 7,21 (1Н, (бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7дд), 7,48-7,52 (6Н, м), 7,6-7,63 (2Н, м), 7,71 (1Н, іл]феніл}метансульфонамід дд), 7,92-7,96 (1Н, м), 8,06 (1Н, дд), 8,13 (1Н, м), 1 8,53 (1Н, м), 8,8 (1Н, д, J=4,6Гц) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,93 (3H, с), 3,42 МС (ЕС) m/z=501 (МН+) (3H, с), 7,15 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,49-7,52 (2Н, м), ВЕРХ=96,98% 7,58-7,63 (3H, м), 7,92-7,94 (3H, м), 8,13 (1Н, а), Приклад 76: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-28,54 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=4,4Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}МС (EC) m/z=407 (МН+) 2,2,2-трифторетансульфонамід ВЕРХ=96% 1 Приклад 70: N-етил-N-{3-[3Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,48 (3H, с), 3,87 (бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7(2Н, с, J=9,1Гц), 7,16 (1Н, д, J=4,6Гц), 7,21 (1Н, дд), іл]феніл}метансульфонамід 7,65-7,67 (1Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,72 (1Н, дд), 7,981 8,02 (1Н, м), 8,09 (1Н, дд), 8,2 (1Н, м), 8,7 (1Н, с), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (3H, т, 8,84 (1Н, д, J=4,6Гц) J=7,2Гц), 2,97 (3H, с), 3,82 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,17 МС (ЕС) m/z=481 (МН+) (1Н, д, J=4,4Гц), 7,49-7,52 (2Н, м), 7,56-7,67 (3H, ВЕРХ=99,05% м), 7,91-7,94 (2Н,м), 7,80-8,02 (1Н, м), 8,11 (1Н, т, J=2Гц), 8,53 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,4Гц) Приклад 77: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2МС (ЕС) m/z=421 (МН+) хлорбензолсульфонамід ВЕРХ=98% 1 Приклад 71: N-метил-N-{3-[3Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,47 (3H, с), 7,06 (бензоїл)гпразоло[1,5-а]піримідин-7(1Н, д, J=4,6Гц), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,32-7,39 (1Н, іл]феніл}етансульфонамід м), 7,46-7,57 (4Н, м), 7,7-7,72 (1Н, м), 7,92-8 (3H, 1 м), 8,09-8,11 (1Н, м), 8,67 (1Н, с), 8,8(1Н, д, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,39 (3H, т, J=4,6Гц) J=7,2Гц), 3,11 (2Н, к, J=7,2Гц), 3,43 (3H, с), 7,15 MC (EC) m/z=510 (MH+) (1Н, а), 7,47-7,61(5Н, м), 7,91 (3H, д, J=7,6Гц), 8,14 ВЕРХ=99,81% (1Н, с), 8,52 (1Н, с), 8,79 (1Н, а) Приклад 78: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2МС (ЕС) m/z=421 (МН+) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3ВЕРХ=98% хлорбензолсульфонамід Приклад 72: N-етил-N-13-[31 (бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,27 (3H, с), 7,11 іл]феніл}етансульфонамід (1Н, д, J=4,6Гц), 7,19-7,61 (7Н, м), 7,7-7,72 (1Н, м), 1 7,85 (1Н, м), 7,97-8,01 (1Н, м), 8,09-8,11 (1Н, м), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23 (3H, т, 8,68 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=4,6Гц) J=7,2Гц), 1,42 (3H, т, J=7,2Гц), 1,56 (3H, с), 3,11 MC (EC) m/z=510 (MH+) (2Н, к, J=7,2Гц), 3,85 (2Н, к, J=7,2Гц), 7,17 (1Н, д, ВЕРХ=97,44% J=4,4Гц), 7,49-7,53 (2Н, м), 7,58-7,66 (3H, м), 7,927,94 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, J=7,6Гц), 8,11 (1Н, т, Приклад 79: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-4J=1,6Гц), 8,54 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,8Гц) хлорбензолсульфонамід МС (ЕС) m/z=435 (МН+) 1 ВЕРХ=100% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,25 (3H, с), 7,1 Приклад 73: N-проп-2-ініл-N-{3-[3(1Н, д, J=4,6Гц), 7,2-7,24 (1Н, м), 7,33-7,37 (1H, м), (бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-77,46-7,6 (5Н, м), 7,72 (1Н, дд), 7,85-7,87 (1Н, м), іл]феніл}етансульфонамід 7,95-8 (1Н, м), 8,09-8,11 (1Н, м), 8,69 (1Н, с), 8,82 1 (1Н, д, J=4,6Гц) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,43 (3H, т, MC (EC) m/z=510 (MH+) J=7,2Гц), 2,48 (1Н, т, J=2,8Гц), 3,27 (2Н, к, ВЕРХ=99,69% J=7,2Гц), 4,54 (2Н, д, J=2,8Гц), 7,16 (1Н, д, Приклад 80: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2J=4,4Гц), 7,49-7,52 (2Н, м), 7,58-7,66 (2Н, м), 7,82 карбоніл)гпразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2,4(1Н, д, J=8Гц), 7,93 (2Н, д, J=6,8Гц), 8,04 (1Н, д, дихлорбензолсульфонамід J=8Гц), 8,29 (1Н, а), 8,54 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, 1 J=4,4Гц) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,46 (3H, с), 7,08 МС (ЕС) m/z=445 (МН+) (1Н, д, J=4,6Гц), 7,21 (1Н, дд), 7,33 (1Н, дд), 7,46ВЕРХ=97% 7,59 (3H, м), 7,71 (1Н, дд), 7,87-7,98 (3H, м), 8,09 Приклад 74: N-проп-2-ініл-N-{3-[3(1Н, дд), 8,67 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=4 ,6Гц) (бензоїл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=543 (МН+) іл]феніл}метансульфонамід ВЕРХ=98,04% 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,53 (1Н, т, J=2,4Гц), 3,12 (3H, с), 4,54 (2Н, д, J=2,4Гц), 7,16 47 81959 48 Приклад 81: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2J=1,5Гц), 8,06 (1Н, дд, J=7,9-1,2Гц), 8,14 (1Н, м), карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3,48,72 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, J=4,3Гц) дихлорбензолсульфонамід МС (ЕС) m/z=481 (МН+) 1 ВЕРХ=98,82% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,27 (3H, с), 7,11 Приклад 88: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2(1Н, д, J=4,6Гц), 7,21 (1Н, дд), 7,37-7,47 (2Н, м), карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-57,56-7,62 (2Н, м), 7,7-7,72 (2Н, м), 7,86-7,88 (1Н, м), метил-4-ізоксазолілсульфонамід 7,94-7,99 (1Н, м), 8,09 (1Н, дд), 8,67 (1Н, с), 8,81 1 (1Н, д, J=4,6Гц) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,3 (3H, с), 3,29 МС (ЕС) m/z=543 (МН+) (3H, с), 7,11 (1Н, д, J=4,2Гц), 7,21 (1Н, дд, J=5,2ВЕРХ=98,03% 3,9Гц), 7,51-7,55 (1Н, м), 7,63 (1Н, т, J=7,9Гц), 7,71 Приклад 82: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2(1Н, дд, J=5,2-1,2Гц), 7,91-7,94 (2Н, м), 8,07 (1Н, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2дд), 8,32 (1Н, д, J=0,6Гц), 8,7 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, ціанобензолсульфонамід J=4,2Гц) 1 МС (ЕС) m/z=480 (МН+) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,41 (3H, с), 7,15 ВЕРХ=96,78% (1Н, д, J=4,6Гц), 7,2 (1Н, дд), 7,34-7,39 (1Н, м), Приклад 89: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-27,53-7,59 (1Н, м), 7,69-7,77 (3H, м), 7,83-7,87 (1Н, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2м), 7,91-8,01 (3H, м), 8,1 (1Н, дд), 8,63 (1Н, с), 8,79 трифторметил-5-метил-3-фурилсульфонамід (1Н, д, J=4,6Гц) 1 МС (ЕС) m/z=500 (МН+) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,23 (3H, с), 3,3 ВЕРХ=99,32% (3H, с), 7,11 (1Н, д, J=4,6Гц), 7,2-7,24 (1Н, м), 7,52Приклад 83: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-27,66 (2Н, м), 7,72 (1Н, дд, J=4,9-1,2Гц), 7,91-7,95 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3(2Н, м), 8,07 (1Н, дд), 8,67 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, ціанобензолсульфонамід J=4,2Гц) 1 МС (ЕС) m/z=547 (МН+) Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,28 (3H, с), 7,13 ВЕРХ=98,88% (1Н, д, J=4,6Гц), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,33-7,36 (1Н, Приклад 90: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2м), 7,56-7,72 (3H, м), 7,83-7,97 (5Н, м), 8,09 (1Н, д, J=3,6Гц), 8,66 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=4,6Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-6(морфолін-4-іл)-3-піридилсульфонамід МС (ЕС) m/z=500 (МН+) 1 ВЕРХ=96,69% Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,24 (3H, с), 3,62Приклад 84: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-23,67 (4Н, м), 3,78-3,82 (4Н, м), 6,55 (1Н, д, карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-4J=9,1Гц), 7,14 (1Н, д, J=4,2Гц), 7,21 (1Н, дд, J=4,9ціанобензолсульфонамід 3,6Гц), 7,36-7,4 (1Н, м), 7,53-7,6 (2Н,м), 7,72 (1Н, 1 дд, J=4,9-1,2Гц), 7,93-8,01 (2Н, м), 8,1-8,12 (1Н, м), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,28 (3H, с), 7,12 8,39 (1Н, д, J=2,4Гц). 8,69(1Η, с), 8,81 (1Н, д, (1Н, д, J=4,2Гц), 7,2-7,32 (3H, м), 7,58 (1Н, т, J=4,6Гц) J=8Гц), 7,71-7,83 (4Н, м), 7,91 (1Н, а), 7,99 (1Н, д, МС (ЕС) m/z=561 (МН+) J=7,6Гц), 8,09 (1Н, д, J=3,3Гц), 8,68 (1Н, с), 8,83 ВЕРХ=98,7% (1Н, д, J=3,9Гц) Приклад 91: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2МС (ЕС) m/z=500 (МН+) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2,4ВЕРХ=97,9% диметил-5-тіазолілсульфонамід Приклад 85: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-21 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,22 (3H, с), 2,69 нітробензолсульфонамід (3H, с), 3,35 (3H, с), 7,11 (1Н, д, J=4,6Гц), 7,2 (1Н, 1 дд), 7,43-7,47 (1Н, м), 7,59 (1Н, м), 7,71 (1Н, дд), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,3 (3H, с), 7,12 7,93-7,94 (1Н, м), 7,97-8,02 (1Н, м), 8,09 (1Н, дд, (1Н, д, J=4,6Гц), 7,22 (1Н, дд), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,6 J=3,7-1,1Гц), 8,68 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=4,6Гц) (1Н, т, J=7,9Гц), 7,7-7,77 (2Н, м), 7,86-7,97 (3H, м), 8,09 (1Н, дд), 8,4-8,5 (2Н, м), 8,6 (1Н, с), 8,8 (1Н, д, MC (EC) m/z=510 (MH+) ВЕРХ=99,18% J=4,6Гц) Приклад 92: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2МС (ЕС) m/z=520 (МН+) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7ВЕРХ=99,14% іл]феніл}циклопропілсульфонамід Приклад 86: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-21 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-4Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,95-1,06 (2Н, м), нітробензол-сульфонамід 1,09-1,18 (2Н,м), 2,4-2,51 (1Н, м), 3,44 (3H, с), 7,16 1 (1Н, д, J=4,6Гц), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,58-7,73 (3H, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,3 (3H, с), 7,13 м), 7,96 (1Н, м), 8,11 (1Н, м), 8,16 (1Н, м), 8,71 (1Н, (1Н, д, J=4,6Гц), 7,23 (1Н, дд, J=4,8-0,9Гц), 7,32с), 8,82 (1Н, д, J=4,2Гц) 7,37 (1Н, м), 7,6 (1Н, т, J=7,9Гц), 7,73 (1Н, дд, МС (ЕС) m/z=439 (МН+) J=4,8-3,6Гц), 7,82 (2Н, д, J=9,1Гц), 7,9 (1Н, м), 7,95ВЕРХ=96,7% 7,99 (1Н, м), 8,07 (1Н, дд), 8,36 (2Н, д, J=9,1Гц), Приклад 93: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-28,66 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, J=4,6Гц) карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7МС (ЕС) m/z=520 (МН+) іл]феніл}бензилсульфонамід ВЕРХ=96,18% 1 Приклад 87: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,21 (3H, с), 4,39 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-2(2Н, с), 7,1 (1Н, д, J=4,6Гц), 7,2-7,24 (1Н, м), 7,33тіофенсульфонамід 7,47 (6Н, м), 7,54-7,6 (1Н, м), 7,71 (1Н, д, J=4,9Гц), 1 7,87-7,92 (2Н, м), 8,12 (1Н, д, J=3,3Гц), 8,74 (1Н, с), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,35 (3H, с), 7,137,18 (2Н, д), 7,23-7,31 (1Н, м), 7,39-7,46 (2Н, м), 8,83 (1Н, д, J=4,6Гц) МС (ЕС) m/z=489 (МН+) 7,58-7,68 (2Н, м), 7,74-7,77 (1Н,м), 7,93 (1Н, д, 49 81959 50 ВЕРХ=97,95% Приклад 100: N-{3-[3-(5Приклад 94: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-піразоло[1,5карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід 1 іл]феніл}вінілсульфонамід Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,71 (3H, с), 3,12 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 3,32 (3H, с), 6,08 (3H, с), 7,08 (1Н, д, J=4,4Гц), 7,1 (1Н, а), 7,43-7,46 (1Н, д, J=9,7Гц), 6,26 (1Н, д, J=16,4Гц), 6,51 (1Н, (1Н, м), 7,57 (1Н, т, J=7,6Гц), 7,80-7,83 (1Н, м), 7,95 дд, J=16,4-9,7Гц), 7,15 (1Н, д, J=4,2Гц), 7,2 (1Н, дд, (1Н, т, J=2Гц), 8,69 (1Н, с), 8,8 (1Η, д, J=4,4Гц) J=4,8-3,9Гц), 7,53-7,64 (2Н, м), 7,7 (1Н, дд, J=4,8МС (EC) m/z=371 (МН+) 1,2Гц), 7,94-7,98 (1Н, м), 8,06-8,11 (2Н, м) ВЕРХ=94% МС (ЕС) m/z=425 (МН+) Приклад 101: N-етил-N-{3-[3-(5ВЕРХ=97,53% метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)піразоло[1,5Приклад 95: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2а]піримідин-7-іл]феніл}метансульфонамід 1 карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}-3,5Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,21 (3H, т, диметил-4-ізоксазолілсульфонамід J=7,2Гц), 2,69 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,81 (2Н, к, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,12 (3H, с), 2,33 J=7,2Гц), 7,1 (1Н, д, J=4,8Гц), 7,56-7,58 (1Н, м), (3H, с), 3,31 (3H, с), 7,1 (1Н, д, J=4,5Гц), 7,19-7,23 7,64 (1Н, т, J=8Гц), 8,04 (1Н, д, J=8Гц), 8,09 (1Н, т, (1Н, м), 7,52-7,66 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, J=5,5Гц), J=2Гц), 8,69 (1Н, с), 8,817 (1Н, д, J=4,8Гц) 7,93-7,96 (2Н, м), 8,07 (1Н, д, J=3,6Гц), 8,69 (1Н, с), МС (ЕС) m/z=399 (МН+) 8,82 (1Η, д, J=4,2Гц) ВЕРХ=94% МС (ЕС) m/z=494 (МН+) Приклад 102: 5мг таблетки ВЕРХ=99,17% Сполука Прикладу 2 5,0мг Приклад 96: N-метил-N-3-[3-(тіофен-2Колоїдний діоксид кремнію 0,6мг карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}Натрій кроскармелоза 12,0мг 1,3,5-триметил-4-піразолілсульфонамід Тальк 4,0мг 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 2,09 (3H, с), 2,1 Стеарат магнію 1,5мг (3H, с), 3,24 (3H, с), 3,7 (3H, с), 7,1 (1Н, д, J=4,2Гц), Полісорбат 80 1,0мг 7,2 (1Н, дд, J=4,8-3,6Гц), 7,45-7,59 (2Н, м), 7,71 Лактоза 75,0мг (1Н, дд), 7,9-7,98 (2Н, м), 8,09-8,11 (1Н, м), 8,67 Гідроксипропілметилцелюлоза 3,0мг (1Н, с), 8,8 (1Н, д, J=4,2Гц) Поліетиленгліколь 4000 0,5мг МС (ЕС) m/z=507 (МН+) Діоксид титану Е171 1,5мг ВЕРХ=94,68% Мікрокристалічна целюлоза до 125,0мг Приклад 97: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Приклад 103: 10мг капсули карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]феніл}Сполука Прикладу 2 10,0мг пропансульфонамід Колоїдний діоксид кремнію 0,6мг 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,06 (3H, т, Кросповідон 12,0мг J=7,5Гц), 1,92-1,97 (2Н, м), 3,02-3,08 (2Н, м), 3,43 Тальк 4,0мг (3H, с), 7,16 (1Н, Д, J=4,2Гц), 7,19-7,23 (1Н, м), Стеарат магнію 1,5мг 7,62-7,64 (2Н, м), 7,72 (1Н, м), 7,93-7,97 (1Н, м), Лаурилсульфат натрію 1,5мг 8,11-8,14 (2Н, м), 8,71 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, J=4,6Гц) Лактоза 77,0мг МС (ЕС) m/z=441 (МН+) Желатин 28,5мг ВЕРХ=97,75% Діоксид титану Е171 1,5мг Приклад 98: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Індиготин Ε132 0,02мг карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7Мікрокристалічна целюлоза до 155,0мг іл]феніл}бутансульфонамід Приклад 104: пероральні краплі 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 0,93 (3H, т, Сполука Прикладу 2 0,5г J=7,5Гц), 1,44 (2Н, м), 1,77-1,89 (2Н, м), 3,04-3,11 Пропіленгліколь 10,0г (2Н, м), 3,43 (3H, с), 7,16 (1Н, Д, J=4,6Гц), 7,2 (1Н, Гліцерин 5,0г дд, J=5,2-3,9Гц), 7,61-7,64 (2Н, м), 7,71 (1Н, дд, Сахарин натрію 0,1г J=5,2-1,2Гц), 7,91-7,96 (1Н, м), 8,1 (1Н, дд, J=3,9Полісорбат 80 1,0г 1,2Гц), 8,14 (1Н, м), 8,7 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, Лимонний ароматизатор 0,2г J=4,3Гц) Етанол 25,0мл МС (ЕС) m/z=455 (МН+) Очищена вода до 100,0мл ВЕРХ=98,54% Приклад 105: 2,5мг таблетки Приклад 99: N-метил-N-{3-[3-(тіофен-2Сполука Прикладу 16 2,5мг карбоніл)піразоло[1,5-а]піримідин-7Колоїдний діоксид кремнію 0,6мг іл]феніл}циклопентилметансульфонамід 1 Натрій кроскармелоза 12,0мг Н ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,23-1,34 (2Н, м), Тальк 4,0мг 1,56-1,66 (4Н, м), 1,95-2,03 (2Н, м), 2,32-2,44 (1Н, Стеарат магнію 1,5мг м), 3,08 (2Н, д, J=7Гц), 3,42 (3H, с), 7,16 (1Н, д, Полісорбат 80 1,0мг J=4,2Гц), 7,2 (1Н, дд, J=4,9-3,9Гц), 7,61-7,63 (2Н, Лактоза 75,0мг м), 7,71 (1Н, дд, J=4,9-1,2Гц). 7,91-7,96 (1Н, м), Гідроксипропілметилцелюлоза 3,0мг 8,09-8,14 (2Н, м), 8,7 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4,2Гц) Поліетиленгліколь 4000 0,5мг МС (ЕС) m/z=481 (МН+) Діоксид титану Е171 1,5мг ВЕРХ=96,43% Мікрокристалічна целюлоза до 125,0мг Приклад 106: 5мг капсули 51 Сполука Прикладу 16 Колоїдний діоксид кремнію Кросповідон Тальк Стeарат магнію Лаурилсульфат натрію Лактоза Желатин Діоксид титану Е171 Індиготин Е132 Мікрокристалічна целюлоза до Приклад 107: пероральні краплі Сполука Прикладу 16 Пропіленгліколь Гліцерин Сахарин натрію Полісорбат 80 Лимонний ароматизатор Етанол Очищена вода до 81959 5,0мг 0,6мг 12,0мг 4,0мг 1,5мг 1,5мг 77,0мг 28,5мг 1,5мг 0,02мг 155,0мг 0,25г 10,0г 5,0г 0,1г 1,0г 0,2г 25,0мл 100,0мл 52