Заміщені 2-арил-3-(гетероарил)-імідазо[1,2-a]піримідини, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

1. Заміщений 2-арил-3-(гетероарил)-імідазо[1,2-a]піримідин формули І

, (I)

або його фармацевтично прийнятна сіль, де

(а) R1 вибрано із NH2, C1-5алкіламіно, діC1-5алкіламіно, гідрокси, С1-5алкокси, фенілметиламіно, гетероциклілметил, С1-5алкілкарбоніламіно та заміщеного фенілкарбоніламіно, де

зазначені фенілметиламіно та гетероциклілметил можуть бути заміщені по своїй фенольній складовій одним або більшою кількістю членів, котрі вибрані з групи, що включає галоген, С1-5алкіл, С1-5алкокси, арилС1-3алкіламіно, R’R’’NCH=N- та OR’’’, R’, R’’ та R’’’ вибрані незалежно із Н, С1-5алкілу, фенілметилу, заміщеного фенілметилу, α-алкілфенілметилу, заміщеного α-алкілфенілметилу, гетероциклілметилу та заміщеного гетероциклілметилу;

(b) Y вибрано із групи, що включає Н, галоген, гетероцикл, OR4, SR4, NR4 та NR4R5, де

R4 та R5 вибрано незалежно із Н, гетероциклілу, С3-5карбоциклу, фенілу, α-алкілфенілС1-5алкілу, прямого або розгалуженого алкілу, що заміщений, при потребі, R, NR, N(R)2, C3-5карбоциклом, фенілом або заміщеним фенілом, де (і) R - H, галоген, С1-5алкіл, фенілметил, заміщений фенілметил, SO2Ph, піридил, або піридилметил, і (іі) зазначені феніл, гетероцикліл та α-алкілфенілС1-5алкіл можуть бути заміщені одним або більшою кількістю членів, котрі вибрані з групи, що включає галоген, С1-5алкіл, С1-5алкокси, арилС1-3алкіламіно, фенілметил, заміщений фенілметил, R’R’’NCH=N- та OR’’’, як визначено в (а);

(с) R2 являє собою від 1 до 5 членів, котрі вибрані незалежно з групи, що включає галоген, трифторометил, -NCH2PH, C1-5алкіл та С1-5алкокси;

(d) R3 - Н або, сумісно, ароматичне кільце; та

(е) Х - N або СН.

2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Х - СН.

3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R1 -  NH2.

4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Y - NR4 та R4 - фенілметил.

5. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R2 вибрано з групи, котра складається із галогену, трифторометилу, -NCH2PH та С1-5алкокси.

6. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Y вибрано з групи, котра складається із

та   ,

де Z-це –CH2-, -O2S-, -O-, -N(R)-, -OS- або S; R-це Н, галоген, С1-5алкіл, фенілметил, заміщений фенілметил, SO2Ph, піридил, або піридилметил; і n дорівнює 0-5.

7. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 вибрано із

та    ,

де кожна R може бути однаковою або різною і вибирається незалежно із Н, галогену, С1-5алкілу, фенілметилу, заміщеного фенілметилу, SO2Ph, піридилу та піридилметилу; і n дорівнює 0-5.

8. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(3-хлоро-4-фторофеніл)-3-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

9. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-феніл-3-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

10. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(4-фторофеніл)-3-[2-[(фенілметил)аміно]-4-піридиніл]-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

11. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-(4-піридиніл)-2-[3-(трифторометил)феніл]-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

12. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[2-[(фенілметил)аміно]-4-піридиніл]-2-[3-(трифторометил)феніл]-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

13. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(4-фторофеніл)-3-(4-хінолініл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

14. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(3-хлорофеніл)-3-(4-піридиніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

15. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(4-фторофеніл)-3-[2-(метилтіо)-4-піримідиніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

16. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є-[2-(метилтіо)-4-піримідиніл]-2-[3-(трифторометил)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

17. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(3-фторофеніл)-3-[2-(метилтіо)-4-піримідиніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

18. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-(4-піримідиніл)-2-[3-(трифторометил)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

19. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[2-(метилтіо)-4-піримідиніл]-2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

20. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-феніл-3-(4-піримідиніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

21. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

22. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-[3-(трифторометил)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

23. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-феніл-3-[2-[[(1S)-1-фенілетил]аміно]-4-піримідиніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

24. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[[[(4-метоксифеніл) метил] аміно]-4-піримідиніл]-2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

25. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-(2-метокси-4-піримідиніл)-2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

26. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(4-фторофеніл)-3-(4-піримідиніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

27. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(3-фторофеніл)-3-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

28. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(4-фторофеніл)-3-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

29. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[2-[[(1S)-1-фенілетил]аміно] –4-піримідиніл]-2-[3 -(трифторометил)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

30. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 2-феніл-3-[2-(1-піперидиніл)-4-піримідиніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

31. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-[2-[[(1S)-1-циклогексилетил]аміно]-4-піримідиніл]-2-(4 -фторофеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

32. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 2-(4-фторофеніл)-3-[3-[[(1S)-1-фенілетил]аміно]-4-піридиніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

33. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-(2-бромо-4-піридиніл)-2-(4-фторофеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

34. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є 3-(2-бромо-4-піридиніл)-2-[3-(трифторометил)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-аміном.

35. Фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1 та фармацевтично прийнятний носій.

36. Спосіб лікування суб’єкта, який страждає від стану, що полегшується через гальмування процесу утворення запальних цитокінів, що спричиняють даний стан, у якому суб’єкту вводять терапевтично ефективну дозу фармацевтичної композиції за п. 35.

37. Спосіб інгібування у суб’єкта початку стану, що полегшується через гальмування процесу утворення запальних цитокінів, що спричиняють даний стан, у якому суб’єкту вводять профілактично ефективну дозу фармацевтичної композиції за п. 35.

38. Спосіб за будь-яким з пп. 36 або 37, який відрізняється тим, що зазначений стан вибирають з групи, що включає ревматоїдний артрит, запалення кишечнику, септичний шок, остеопороз, остеоартрит, невропатичні болі, реплікацію ВІЛ, ВІЛ деменції, вірусний міокардит, залежний від інсуліну діабет, незалежний від інсуліну діабет, періодонтальну хворобу, рестеноз, гніздову алопецію, виснаження Т-клітин у ВІЛ інфекції або СНІД, псоріаз, гострий панкреатит, відторгнення алотрансплантата, легеневі алергічні запалення, атеросклероз, множинний склероз, кахексію, хворобу Альцгеймера, удар, хворобу Крона, ішемію, застійну серцеву недостатність, пневмосклероз, гепатит, гліобластому, синдром Гієна-Барре та системний червоний вовчак.

39. Спосіб за п. 38, який відрізняється тим, що зазначений стан є ревматоїдним артритом.

40. Спосіб одержання сполуки за п.1, де R1 - NH2, Х - СН, і R5 та Y - Н, у якому:

(а) проводять реакцію сполуки 1а або 1а’ зі сполукою 1b у присутності NaHMDS та THF для утворення сполуки 1с;

(b) перетворюють сполуку 1с у сполуку 1d в присутності 30% HBr/AcOH, Br2 та АсОН; і

(с) проводять реакцію сполуки 1d у присутності EtOH для утворення сполуки 1f.

41. Спосіб одержання сполуки за п.1, що має структуру 2f

,

у якому:

(а) перетворюють сполуку 2а у присутності NaOH та СН3І у сполуку 2b;

(b) проводять реакцію сполуки 2b зі сполукою 2с у присутності NaHMDS та THF для утворення сполуки 2d;

(с) перетворюють сполуку 2d у присутності HBr, Br2 та АсОН у сполуку 2е; та

(d) проводять реакцію сполуки 2е зі сполукою 1е у присутності EtOH для утворення сполуки 2f.

42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що додатково перетворюють сполуку 2f у присутності нікелю Рені та EtOH у сполуку 2g.

43. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що додатково проводять:

(а) перетворення сполуки 2f у сполуку 2h у присутності оксону та МеОН; та

(b) реакцію сполуки формули 2h зі сполукою Y, де Y являє собою галоген, гетероцикл, OR4, SR4, NR4 або NR4R5 для утворення сполуки формули 2і.

44. Спосіб одержання сполуки за п.1, де Х - СН та Y - галоген, гетероцикл, OR4, SR4, NR4 або NR4R5, у якому:

(а) проводять реакцію сполуки формули 3а зі сполукою формули 3b для утворення сполуки 3с у присутності NaHMDS та THF;

(b) перетворюють сполуку формули 3с у сполуку формули 3d в присутності HBr, Br2 та АсОН;

(с) проводять реакцію сполуки формули 3d зі сполукою 1е для утворення сполуки формули 3е у присутності EtOH; та

(d) проводять реакцію сполуки формули 3е з Y для утворення сполуки формули 3f.

45. Спосіб одержання сполуки за п.1, де Х - СН та Y - NR4, у якому:

(а) перетворюють сполуки формули 4а у присутності (BOC)2O та tBuOH у сполуку формули 4b;

(b) проводять реакцію сполуки формули 4b зі сполукою формули 4с у присутності NaHMDS та HCl для утворення сполуки формули 4d;

(с) перетворюють сполуку формули 4d у присутності 30% HBr/AcOH, Br2, та АсОН у сполуку формули 4е; та

(d) проводять реакцію сполуки формули 4е зі сполукою 1е у присутності EtOH для утворення сполуки формули 4f.