Похідні піридопіримідиндіонів для лікування опосередкованого pde 4 хворобливого стану

Реферат: Заявлений винахід стосується сполуки формули (І): R O F 2 N N N 1 R O (I) , (І) де значення радикалів наведені в описі винаходу; способу отримання такої сполуки та застосування такої сполуки у лікуванні опосередкованого PDE 4 хворобливого стану. UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 Заявлений винахід належить до похідних піридопіримідину, що мають фармацевтичну активність, способів отримання таких похідних, фармацевтичних композицій, які містять такі похідні, та застосування таких похідних як активних терапевтичних засобів. Фармацевтично активні похідні піридопіримідину розкрито в EP-A-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 та WO 2007/101213. Фармацевтично активні 1,4-дигідро-1,8-нафтиридини розкрито в WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 та WO 99/07704. Фосфодіестерази (PDE) діють перетворенням цAMФ або cGMP до AMP та GMP, або неактивних форм нуклеотиду, нездатних до активування нижніх сигнальних шляхів. Інгібування PDE призводить до накопичення цAMФ або cGMP та наступної активації сигнальних шляхів. PDE охоплює велике сімейство вторинних месенджерів з 11 сімейств та понад 50 ізоформ. На додаток варіанти сплайсування описано для кожної ізоформи. PDE можуть бути цAMФ-специфічними (PDE4, 7, 8, 10), cGMP-специфічними (PDE5, 6, 9) або мати подвійну специфічність (PDE1, 2, 3, 11). цAMФ генеровано від ATP при внутрішній стулці мембрани плазми через дію регульованої аденілатциклази GPCR. Як тільки цAMФ є генерованою, шлях до обмеження сигналу є тільки через дію фосфодіестерази розкладанням цAMФ до 5’-AMP. Збільшені концентрації цAMФ перетворюються в клітинні відгуки переважно активацією цAMФ-залеженої протеїн-кінази (PKA). Специфічна активність PKA, зокрема, регулюється підклітинною локалізацією PKA, котра лімітує фосфорилування PKA до субстратів y ближчому сусідстві. Подальший хід подій, спричинений активацією PKA, виглядає погано витлумаченим та містять багато компонентів y ініціюванні сигнальних каскадів. Показано, що PDE4 мають багато ролей y регулюванні десенсибілізації клітин, адаптації, перехресного сигналу, компартменталізації цAMФ та петель зворотного зв’язку, та є головними регуляторами гомеостазу цAMФ. Фізіологічна роль, пов’язана з підвищеними рівнями цAMФ, охоплює: 1) широке пригнічення активності багатьох імунокомпетентних клітин; 2) індукцію релаксації гладкого м’язу дихального шляху; 3) пригнічення гладкого м’язу мітогенезу; 4) має корисну модулювальну дію на активність легеневих нервів. Знайдено, що PDE4 є домінувальним сімейством цAMФ-метаболізувального ізоферменту в імунних та запальних клітинах, та разом із сімейством PDE3 − головний діючий фактор у метаболізмі цAMФ у гладкому м’язі дихального шляху. За останні два десятиріччя важливу увагу приділяли розробці селективних інгібіторів PDE4 для лікування запальних та імунних розладів, що охоплюють наступне: астма, риніт, бронхіт, COPD, артрит та псоріаз. Повідомлено, що ряд сполук (наприклад, роліпрам, тибенеласт та дербуфілін) мають виразну дію на моделях запалення, особливо запалення легенів, y тварин. MeO O COOH S N N N O NH N EtO O O Роліпрам 35 O EtO Тибенеласт Дербуфілін На жаль, клінічна корисність цих інгібіторів обмежена стосовно побічних дій PDE4, що охоплюють наступне: нудота, блювота та секретування кислоти в шлунку. Нещодавно описано другу генерацію інгібіторів PDE4 (наприклад, циломіласт, рофлуміласт та AWD 12-281), що мають значно знижений ризик блювотної побічної дії на моделях блювоти y тварин, що надає можливість для збільшення терапевтичного індексу. 40 O O Cl N N H HO O COOH O MeO Циломіласт O N H NC O F Cl F Cl N N Cl F AWD 12-281 Рофлуміласт Заявлений винахід стосується нових похідних піридопіримідину, що є інгібіторами PDE4 людини, і, таким чином, є корисними y терапії. Заявлений винахід стосується сполуки формули (I): 1 UA 102670 C2 O E G 1 A N R 5 10 15 20 25 2 W N N R Y (I) O 1 де: 1 A− N або CA ; 1 E− N або CE ; W− (CH2)n; Y− (CH2)p; n та p незалежно дорівнюють 0 або 1; 1 R − арил або гетероарил, будь-який з них заміщено одним або більше з наступного: CO2H, арил, 39 40 гетероарил, (C1-6 алкіл)NR R , C(O)NHарил, C(O)N(C1-6 алкіл)(арил(C1-6 алкіл)), C(O)NHгетероарил, C(O)NHгетероцикліл, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), C(O)NH((C1-4 алкіл)арил), C(O)N(C1-4 алкіл)((C1-4 алкіл)арил), (C1-6 алкіл)NHC(O)(C1-6 алкоксил), гетероцикліл(C1-4 алкоксил), CH=CH(арил), C.C(арил), арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), арилоксил, гетероарилоксил, арилтіо, гетероарилтіо, CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); та, будь-який з них додатково необов’язково може бути заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C 1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл) або CO2(C1-4 алкіл); 1 або R − арил(C1-4 алкіл) або гетероарил(C1-4 алкіл), будь-який з них необов’язково є заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-4 алкіл), C(O)NHарил, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), арил, гетероарил, CH=CH(арил), C.C(арил), CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); 1 або R − C5-7 циклоалкіл, необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-4 алкіл, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), арил або гетероарил; 1 або R − C1-10 алкіл; 1 47 48 або R − C1-6 алкіл, заміщений NR R ; 1 або R − гетероцикліл, необов’язково заміщений наступним: C1-6 алкіл, арил або гетероарил; 1 за умови, що R нема: ( )m X 30 35 40 45 50 де: X − S, S(O) або S(O)2; та m дорівнює 0 або 1; 1 де арилові або гетероарилові замісники на R необов’язково є заміщеними наступним: галоген, ціано, гідроксил, SH, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C(O)H, C1-6 алкілтіо, S(O)(C1-6 алкіл), S(O)2(C1-6 алкіл), 41 42 CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NR R , C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, 29 30 NR R , NHC(O)O(C1-6 алкіл), OS(O)2(C1-6 алкіл) або гетероцикліл), C1-6 алкоксил (необов’язково заміщений 35 36 наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл), C3-6 циклоалкіл (необов’язково заміщений 37 38 наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл) або гетероцикліл; v дорівнює 1, 2, 3 або 4; 2 50 3 4 5 R − NR C(O)R або NR R ; 3 7 8 R − C1-6 алкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-6 алкоксил, NR R , гетероцикліл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкіл, CO2(C1-6 алкіл), арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл}, арил, гетероарил, C3–7 циклоалкіл, C3–7 циклоалкіл(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-6 алкіл), арил(C1-4 алкоксил), арил(C1-4 алкілтіо), S(O)2(C1-6 алкіл), NHC(O)гетероарил 6 43 44 або NHC(O)R }, C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, NR R або C1-6 алкіл}, гетероцикліл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкіл, аміно, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл}, арил(C1-4 алкіл) {заміщений наступним: аміно(C1-4 алкіл)}, арил або гетероарил; 4 R − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: арил або гетероарил), арил або гетероарил; 5 R − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-6 алкоксил, арил, арилоксил, феніл(C1-6 алкоксил), гетероарил, C3-10 циклоалкіл, CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NHC(O)O(C1-6 алкіл) 6 або NHC(O)R ), C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкіл, феніл, феніл(C1-6 алкіл), гетероарил або гетероарил(C1-6 алкіл)), гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: C1-6 алкіл, C(O)NH2 або феніл(C1-6 алкіл)), арил або гетероарил; 6 R − C1-6 алкіл або феніл; 2 UA 102670 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8 R та R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл або феніл(C1-4 алкіл); 3 4 5 6 7 8 вищеназвані угрупування фенілу, арилу та гетероарилу в R , R , R , R , R та R незалежно, 9 10 11 12 13 необов’язково є заміщеними наступним: галоген, ціано, нітро, гідроксил, S(O)qR , OC(O)NR R , NR R , 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 NR C(O)R , NR C(O)NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2R , C(O)NR R , C(O)R , CO2R , NR CO2R , OC(O)(C1-6 алкіл), C1-6 алкіл, C1-6 гідроксіалкіл, C1-6 галогеналкіл, C1-6 алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-4 алкіл), ді(C1-6)алкіламіно(C1-6)алкіл, C1-6 алкоксил, C1-6 галогеналкоксил, гідроксил(C1-6 алкоксил), гетероцикліл(C1-6 алкоксил), C1-6 алкокси(C1-6)алкоксил, аміно(C1-4 алкоксил), C1-4 алкіламіно(C1-4 алкоксил) (сам необов’язково заміщений фенілом), ді(C1-4 алкіл)аміно(C1-4 алкоксил), C1-6 алкілтіо, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-10 циклоалкіл (сам необов’язково заміщений наступним: C1-4 алкіл або оксо), метилендіоксил, дифлуорметилендіоксил, гетероцикліл, гетероцикліл(C1-4 алкіл), феніл, феніл(C1-4)алкіл, феноксил, фенілтіо, феніл(C1-4)алкоксил, гетероарил, гетероарил(C1-4)алкіл, гетероарилоксил або гетероарил(C14)алкоксил; де будь-яке з безпосередньо вищеназваних угрупувань фенілу та гетероарилу необов’язково є заміщеним наступним: галоген, гідроксил, нітро, S(O)r(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3; 1 1 1 A , E та G незалежно − гідроген, галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3 або OCF3; q та r незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; якщо не встановлено інше, гетероцикліл необов’язково є заміщеним наступним: OH, C 1-6 алкіл, C3–7 31 32 33 34 49 циклоалкіл, NR R , (C1-6 алкіл)OH або (C1-6 алкіл)NR R , NR CO2(C1-6 алкіл), CO2(C1-6 алкіл), C(O)(C1-6 53 54 55 56 алкіл), C(O)гетероцикліл, гетероарил, (C1-6 алкіл)C(O)NR R , (C1-6 алкіл)C(O)NR R , (C1-6 алкіл)C(O)гетероцикліл або гетероцикліл; 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно − C16 алкіл {необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил або C 1-6 алкоксил}, CH2(C2-6 алкеніл), феніл {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3} або гетероарил {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3}; 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 23 24 25 26 27 28 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R також може бути гідрогеном; 50 51 52 R − гідроген або C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: NR R ); 30 32 34 36 38 40 42 44 48 R , R , R , R , R , R , R , R або R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, C1-6 алкілтіо, C3–7 циклоалкіл (необов’язково заміщений гідроксилом) 45 46 або NR R ), C3–7 циклоалкіл (необов’язково заміщений наступним: гідрокси(C 1-6 алкіл)) або гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: C1-6 алкіл); 29 31 33 35 37 39 41 43 45 46 47 49 51 52 53 54 55 56 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно − гідроген або C1-6 алкіл; або її N-сульфоксид; або її фармацевтично прийнятна сіль. Деякі сполуки заявленого винаходу можуть існувати y відмінних iзомерних формах (як-то енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери або таутомери). Заявлений винахід стосується всіх таких ізомерів та їх сумішей в усіх співвідношеннях. Енантіомерно чисті форми є особливо бажаними. Коли y твердій кристалічній формі сполука формули (I) може бути співкристалізованою з іншою хімічною речовиною, то винахід стосується всіх таких співкристалів. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (I) залучає сіль, отриману з фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, як-то неорганічна або органічна основа. Сіль, яку отримано з неорганічної основи, є, наприклад, сіллю наступного: алюміній, кальцій, калій, магній, натрій або цинк. Сіль, яку отримано з органічної основи є, наприклад, сіллю первинного, вторинного або третинного аміну, як-то аргінін, бетаїн, бензатин, кофеїн, холін, хлорпрокаїн, циклопрокаїн, N’,N’-дибензилетилендіамін, діетаноламін, діетиламін, 2-діетил-аміноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, iзoпропіламін, лізин, меглумін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, третинний бутиламін, теoбромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін або таноламін. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (I) також залучає четвертинну сіль амонію, наприклад, де група аміну в сполуці формули (I) реагує з C 1-10 алкіл-галогенідом (наприклад, хлоридом, бромідом або йодидом) з утворенням четвертинної солі амонію. Фармацевтично прийнятна сіль також залучає сіль фармацевтично прийнятної органічної кислоти, якто карбонова або сульфокислота, наприклад: ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензенсульфонат (безилат), бензоат, бутират, камфорaт, камфорсульфонат (як-то [(1S,4R)-7,7-диметил-2оксобіцикло[2,2,1]гепт-1-іл]метансульфокислоти сіль), камзилат, цитрат, п-хлорбензенсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлорбензилат, диглюконат, едизилат (етан-1,2-дисульфонат або етан-1(сульфокислота)-2-сульфонат), езилат, етансульфонат, фумарат, форміат, 2-фуроат, 3-фуроат, глюконат, глюкогептанат, глютамат, глутарат, гліцерофосфат, гліколат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малєат, малонат, манделат, метансульфонат, 2нафталенсульфонат, napaдизилат (нафтален-1,5-дисульфонат або нафтален-1-(сульфокислота)-5сульфонат), нікотинат, олєат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, півалат, 3 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пропіонат, піволат, піруват, сахаринат, саліцилат, стеарат, сукцинат, тартрат, п-толуенсульфонат, транскоричної кислоти сіль, трифлуорацетат, ксинофоат, ксинофолат, ксиліт-(п-ксилен-2-сульфокислота), ундеканоат, 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталенсульфонат, D-манделат, L-манделат, 2,5дихлорбензенсульфонат, циннамат або бензоат; або сіль неорганічної кислоти, як-то гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, гемісульфат, тіоціанат, персульфат, фосфат або сульфонат. У ще одному підході винаходу стехioметрія солі є, наприклад, наступною: гемі-сіль, моно-, ди- або три-сіль. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (I) можна отримувати на місці кінцевого виділення та очистки сполуки, або окремою реакцією сполуки або N-сульфоксиду із придатною органічною або неорганічною кислотою та виділенням утвореної солі. В одному підході винаходу кислотно-адитивні солі, наприклад, є наступними: гідрохлорид, дигідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат, ацетат, діацетат, фумарат, малєат, малонат, сукцинат, тартрат, цитрат, метансульфонат або п-толуенсульфонат, камфорсульфонат (як-то сіль [(1S,4R)-7,7диметил-2-оксобіцикло[2,2,1]гепт-1-іл]метансульфокислоти). Альтернатив кислотно-адитивною сіллю є трифлуорацетат. Альтернативно, придатною сіллю може бути четвертинна сіль амонію, утворена реакцією групи первинного, вторинного або третинного аміну в сполуці формули (I), наприклад, з C1-6 алкілгалогенідом (як-то метилйодид або метилбромід). Сполуки винаходу можуть існувати як сольвати (як-то гідрати), та заявлений винахід стосується всіх таких сольватів. Галоген залучає флуор, хлор, бром та йод. Галогеном є, наприклад, флуор або хлор. Угрупування алкілу представляють нерозгалужений або розгалужений ланцюг та, наприклад, є наступним: метил, етил, н-пропіл, iзo-пропіл або трет-бутил. Галогеналкіл, наприклад, − C2F5, CF3 або CHF2. Алкоксил, наприклад, − метоксил або етоксил; та галогеналкоксил, наприклад, − OCF3 або OCHF2. Алкеніл, наприклад, − вініл або проп-2-еніл. алкініл, наприклад, − пропаргіл. Циклоалкілом є моно- або біциклічна кільцева система, котра є насиченою або ненасиченою, але неароматичною. Наприклад, це − циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або біцикло[3,1,1]гептеніл. C3–7 Циклоалкіл(C1-4 алкіл), наприклад, − циклопентилCH2. Циклоалкілоксил, наприклад, − циклопропілоксил, циклопентилоксил або циклогексилоксил. Циклоалкілалкоксил, наприклад, − (циклопропіл)метоксил або 2-(циклопропіл)етоксил. Гетероцикліл − неароматичне 5- або 6-членне кільце, необов’язково конденсоване до одного або більше інших неароматичних кілець, та необов’язково конденсоване до кільця бензолу, яке містить, принаймні, один гетероатом, вибраний із групи, яка містить нітроген, оксиген та сульфур. Гетероцикліл, наприклад, − азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, iзoіндоліл, морфолініл, 3,8діазабіцикло[3,2,1]октил, 8-азабіцикло[2,2,2]октил, 2-окса-6-азабіцикло[5,4,0]ундека-7,9,11-триеніл, 7-окса10-азабіцикло[4,4,0]дека-1,3,5-триеніл, 6-тіа-1,4-діазабіцикло[3,3,0]окта-4,7-діеніл, тетрагідропіраніл, азабіцикло[3,2,1]октил, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,4-діазепініл, хінуклідиніл, 9-окса-2,8діазаспіро[4,4]нoн-7-еніл, 1,2-дигідрохіназолiніл, 2,4,10-триазабіцикло[4,4,0]дека-1,3,5,8-тетраеніл або 2окса-5-аза-біцикло[4,4,0]дека-7,9,11-триеніл. Подальші приклади гетероциклілу охоплюють азепініл, гомопіперазиніл, тіоморфолініл, 1,4-оксазепініл або 1-азабіцикло[2,2,2]октил. Крім того, подальші приклади гетероциклілу охоплюють гомоморфолініл, 1,4’-біпіперидиніл, 4’-морфолін-4-піперидиніл, 4-піролідин-1ілпіперидиніл або гомоморфолініл. Гідроксіалкіл, наприклад, − CH2OH; C1-6 алкокси(C1-6)алкіл, наприклад, − CH3OCH2; та, C1-6 алкокси(C16)алкоксил, наприклад, − CH3OCH2O. Діалкіламіноалкіл, наприклад, − (CH3)2NCH2 або (CH3)(CH3CH2)NCH2. Аміно(C1-4 алкіл), наприклад, − CH2NH2. Аміно(C1-4 алкоксил), наприклад, − OCH2NH2. C1-4 Алкіламіно(C1-4 алкоксил), наприклад, − CH3NHCH2O. Арил, наприклад, − феніл або нафтил. В одному підході арил − феніл. Арил(C 1-4 алкіл), наприклад, − бензил. Арил(C1-4 алкоксил), наприклад, − фенілметоксил. Арил(C1-4 алкілтіо), наприклад, − фенілCH2S. Гетероарил, наприклад, − ароматичне 5- або 6-членне кільце, необов’язково конденсоване до одного або більше інших кілець (котрі можуть бути карбоциклічними або гетероциклічними, та ароматичними або неароматичними), які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний із групи, яка містить нітроген, оксиген та сульфур; або її N-сульфоксид, або її S-сульфоксид або S-дисульфоксид. Гетероарил, наприклад, − фурил, тієніл (також відомий як тіофеніл), піроліл, тіазоліл, iзoтіазоліл, піразоліл, оксазоліл, iзоксазоліл, імідазоліл, [1,2,3]-тіадіазоліл, [1,2,4]-триазоліл, [1,2,3]-триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, бензо[b]фурил (також відомий як бензфурил), бенз[b]тієніл (також відомий як бензтієніл або бензтіофеніл), індазоліл, бензімідазоліл, 1,2,3-бензтриазоліл, бензоксазоліл, 1,3бензтіазоліл, 1,2,3-бензотіадіазоліл, тієно[3,2-b]піридин-6-іл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, бензо[1,2,3]тіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, бензофуразан (також відомий як 2,1,3-бензоксадіазоліл), хіноксалініл, піразолoпіридин (наприклад, 1H-піразолo[3,4-b]піридиніл або піразолo[1,5-a]піридиніл), імідазопіридин (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл або імідазо[1,2-a]-5,6,7,8-тетрагідропіридиніл), дигідропіридо[2,3-d]піримідин (наприклад, 1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідиніл), хінолініл, iзoхінолініл, нафтиридиніл (наприклад, [1,6]нафтиридиніл, [1,7]нафтиридиніл або [1,8]нафтиридиніл), 1,2,3-тіадіазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридиніл, тієно[2,3-b]піридиніл, тієно[2,3-b]піразиніл, [1,2,4]триазолo[1,5-a]піримідиніл або 6,7-дигідро-5H-[1,3]тіазолo[3,2-a]піримідиніл; або його N-сульфоксид, або його S-сульфоксид або Sдисульфоксид. Подальший приклад гетероарилу − 4,5,6,7-тетрагідробензфурил. В одному підході винаходу гетероарил, наприклад, − піроліл, тіазоліл, піразоліл, імідазоліл, [1,2,4]триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, хіноксалініл, 4 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 піразолoпіридин (наприклад, 1H-піразолo[3,4-b]піридиніл або піразолo[1,5-a]піридиніл), імідазопіридин (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл або імідазо[1,2-a]-5,6,7,8-тетрагідропіридиніл), дигідропіридо[2,3d]піримідин (наприклад, 1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідиніл), хінолініл, iзoхінолініл, нафтиридиніл (наприклад, [1,6]нафтиридиніл, [1,7]нафтиридиніл або [1,8]нафтиридиніл), 1H-піроло[2,3-b]піридиніл або [1,2,4]триазолo[1,5-a]піримідиніл; або його N-сульфоксид. NHC(O)Гетероарил, наприклад, − NHC(O)піридиніл. Гетероарил(C 1-4 алкіл), наприклад, − піридинілCH2. Необов’язково заміщеним, наприклад, є незаміщене угрупування або угрупування, яке несе 1, 2 або 3 замісники. Згідно з одним конкретним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де: A− N або 1 1 1 CA ; E− N або CE ; W− (CH2)n; Y− (CH2)p; n та p незалежно дорівнюють 0 або 1; R − арил або гетероарил, 39 40 будь-який із них заміщено одним або більше з наступного: CO2H, арил, гетероарил, (C1-6 алкіл)NR R , C(O)NHарил, C(O)N(C1-6 алкіл)(арил(C1-6 алкіл)), C(O)NHгетероарил, C(O)NHгетероцикліл, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), C(O)NH((C1-4 алкіл)арил), гетероцикліл(C1-4 алкоксил), CH=CH(арил), C.C(арил), арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), арилоксил, гетероарилоксил, арилтіо, гетероарилтіо, CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); та, будь-який з них додатково необов’язково може бути заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C 1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 1 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл) або CO2(C1-4 алкіл); або R − арил(C1-4 алкіл) або гетероарил(C1-4 алкіл), будь-який з них необов’язково є заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C 1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-4 алкіл), C(O)NHарил, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), арил, гетероарил, CH=CH(арил), C.C(арил), 1 CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); або R − C5-7 циклоалкіл, необов’язково заміщений наступним: 1 47 48 гідроксил, C1-4 алкіл, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), арил або гетероарил; або R − C1-6 алкіл, заміщений NR R ; 1 або R − гетероцикліл, необов’язково заміщений наступним: C1-6 алкіл, арил або гетероарил; 1 за умови, що R нема: ( )m X 30 35 40 45 50 55 60 де: X − S, S(O) або S(O)2; та m дорівнює 0 або 1; 1 де арилові або гетероарилові замісники на R необов’язково є заміщеними наступним: галоген, ціано, гідроксил, SH, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C(O)H, C1-6 алкілтіо, S(O)(C1-6 алкіл), S(O)2(C1-6 алкіл), 41 42 CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NR R , C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, 29 30 35 36 NR R або гетероцикліл), C1-6 алкоксил (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R 37 38 або гетероцикліл), C3-6 циклоалкіл (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або 2 50 3 4 5 3 гетероцикліл) або гетероцикліл; v дорівнює 1, 2, 3 або 4; R − NR C(O)R або NR R ; R − C1-6 алкіл 7 8 {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, NR R , гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: оксо, гідроксил, C1-6 алкіл, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл), арил, гетероарил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-6 алкіл), 6 арил(C1-4 алкоксил), арил(C1-4 алкілтіо), S(O)2(C1-6 алкіл), NHC(O)гетероарил або NHC(O)R }, C1-6 алкоксил, 43 44 C3-6 циклоалкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, NR R або C1-6 алкіл}, гетероцикліл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкіл, аміно, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл}, арил(C1-4 алкіл) {заміщений наступним: 4 аміно(C1-4 алкіл)}, арил або гетероарил; R − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: арил 5 або гетероарил), арил або гетероарил; R − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, арил, арилоксил, феніл(C1-6 алкоксил), гетероарил, C3-10 циклоалкіл, CO2H, 6 CO2(C1-6 алкіл), NHC(O)O(C1-6 алкіл) або NHC(O)R ), C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкіл, феніл, феніл(C1-6 алкіл), гетероарил або гетероарил(C1-6 алкіл)), гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: C 1-6 алкіл, C(O)NH2 або феніл(C1-6 алкіл)), арил 6 7 8 або гетероарил; R − C1-6 алкіл або феніл; R та R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл або феніл(C1-4 алкіл); 3 4 5 6 7 8 вищеназвані угрупування фенілу, арилу та гетероарилу в R , R , R , R , R та R незалежно, необов’язково 9 10 11 12 13 14 15 є заміщеними наступним: галоген, ціано, нітро, гідроксил, S(O) qR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 NR C(O)NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2R , C(O)NR R , C(O)R , CO2R , NR CO2R , C1-6 алкіл, C1-6 гідроксіалкіл, C1-6 галогеналкіл, C1-6 алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-4 алкіл), ді(C1-6)алкіламіно(C1-6)алкіл, C1-6 алкоксил, C1-6 галогеналкоксил, C1-6 алкокси(C1-6)алкоксил, аміно(C1-4 алкоксил) або C1-4 алкіламіно(C1-4 алкоксил) (сам необов’язково заміщений фенілом), C1-6 алкілтіо, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-10 циклоалкіл (сам необов’язково заміщений наступним: C1-4 алкіл або оксо), метилендіоксил, дифлуорметилендіоксил, гетероцикліл, гетероцикліл(C1-4 алкіл), феніл, феніл(C1-4)алкіл, феноксил, фенілтіо, феніл(C1-4)алкоксил, гетероарил, гетероарил(C1-4)алкіл, гетероарилоксил або гетероарил(C1-4)алкоксил; де будь-яке з безпосередньо вищеназваних угрупувань фенілу та гетероарилу необов’язково є заміщеним наступним: галоген, гідроксил, нітро, S(O)r(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 1 1 1 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3; A , E та G незалежно − гідроген, галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3 або OCF3; q та r незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; якщо не 5 UA 102670 C2 31 5 10 15 20 25 30 32 встановлено інше, гетероцикліл необов’язково є заміщеним наступним: OH, C 1-6 алкіл, NR R , (C1-6 33 34 49 53 54 алкіл)OH або (C1-6 алкіл)NR R , NR CO2(C1-6 алкіл), CO2(C1-6 алкіл), (C1-6 алкіл)C(O)NR R або 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 гетероцикліл; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно − C1-6 алкіл {необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил або C 1-6 алкоксил}, CH2(C26 алкеніл), феніл {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3} або гетероарил {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 23 24 25 26 27 28 OCF3}; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R також може бути 50 51 52 30 33 34 36 38 40 42 гідрогеном; R − гідроген або C1-6 алкіл (необов’язково заміщений NR R ); R , R , R , R , R , R , R , 44 48 R або R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: C1-6 алкоксил, C1-6 45 46 29 31 33 35 37 39 41 43 45 алкілтіо або NR R ), (C1-6 алкіл)OH або незаміщений гетероцикліл; R , R , R , R , R , R , R , R , R , 46 47 49 51 52 53 54 R , R , R , R , R , R або R незалежно − гідроген або C1-6 алкіл; або цього N-сульфоксид; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де: A − N або CA ; E 1 1 − N або CE ; W − (CH2)n; Y− (CH2)p; n та p незалежно дорівнюють 0 або 1; R − арил або гетероарил, будь39 40 який з них заміщено одним або більше з наступного: CO2H, арил, гетероарил, (C1-6 алкіл)NR R , C(O)NHарил, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), C(O)NH(CH2)v(арил(C1-4 алкіл)), CH=CH(арил), C.C(арил), арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), CH=CH(арил), C.C(арил), CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); та, будь-який з них додатково необов’язково може бути заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 1 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл) або CO2(C1-4 алкіл); або R − арил(C1-4 алкіл) або гетероарил(C1-4 алкіл), будь-який з них необов’язково є заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-4 алкіл), C(O)NHарил, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), арил, гетероарил, CH=CH(арил), C.C(арил), CH=CH(гетероарил) або 1 C.C(гетероарил); R − C5-7 циклоалкіл, необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-4 алкіл, CO2H, 1 CO2(C1-4 алкіл), арил або гетероарил; або R − гетероцикліл, необов’язково заміщений наступним: арил 1 або гетероарил; за умови, що R нема: ( )m X 1 35 40 45 50 55 60 де: X − S, S(O) або S(O)2; та m дорівнює 0 або 1; де арилові або гетероарилові замісники на R необов’язково є заміщеними наступним: галоген, ціано, гідроксил, SH, C 1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, 41 42 C(O)H, C1-6 алкілтіо, S(O)(C1-6 алкіл), S(O)2(C1-6 алкіл), CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NR R , C1-6 алкіл 29 30 (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл), C1-6 алкоксил 35 36 (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл) або C3-6 циклоалкіл 37 38 (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл); v дорівнює 1, 2, 3 або 2 3 4 5 3 4; R є NHC(O)R або NR R ; R − C1-6 алкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, 7 8 NR R , гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: оксо, гідроксил, C 1-6 алкіл, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл), арил, гетероарил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-6 алкіл), арил(C1-4 алкоксил), арил(C1-4 алкілтіо), S(O)2(C1-6 алкіл), 6 NHC(O)гетероарил або NHC(O)R }, C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил або C1-6 алкіл}, гетероцикліл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-6 алкіл, аміно, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл}, 4 арил(C1-4 алкіл) {заміщений наступним: аміно(C1-4 алкіл)}, арил або гетероарил; R − гідроген, C1-6 алкіл 5 (необов’язково заміщений наступним: арил або гетероарил), арил або гетероарил; R − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, арил, арилоксил, феніл(C1-6 алкоксил), 6 гетероарил, C3-10 циклоалкіл, CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NHC(O)O(C1-6 алкіл) або NHC(O)R ), C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-6 алкіл, феніл, феніл(C1-6 алкіл), гетероарил або гетероарил(C1-6 алкіл)), гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: C 1-6 алкіл, C(O)NH2 або 6 7 8 феніл(C1-6 алкіл)), арил або гетероарил; R − C1-6 алкіл або феніл; R та R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл 3 4 5 6 7 8 або феніл(C1-4 алкіл); вищеназвані угрупування фенілу, арилу та гетероарилу в R , R , R , R , R та R 9 незалежно, необов’язково є заміщеними наступним: галоген, ціано, нітро, гідроксил, S(O)qR , 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2R , C(O)NR R , C(O)R , 26 27 28 CO2R , NR CO2R , C1-6 алкіл, C1-6 гідроксіалкіл, C1-6 галогеналкіл, C1-6 алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-4 алкіл), ді(C1-6)алкіламіно(C1-6)алкіл, C1-6 алкоксил, C1-6 галогеналкоксил, C1-6 алкокси(C1-6)алкоксил, аміно(C1-4 алкоксил) або C1-4 алкіламіно(C1-4 алкоксил) (сам необов’язково заміщений фенілом), C1-6 алкілтіо, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-10 циклоалкіл (сам необов’язково заміщений наступним: C1-4 алкіл або оксо), метилендіоксил, дифлуорметилендіоксил, гетероцикліл, гетероцикліл(C 1-4 алкіл), феніл, феніл(C14)алкіл, феноксил, фенілтіо, феніл(C1-4)алкоксил, гетероарил, гетероарил(C1-4)алкіл, гетероарилоксил або 6 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 гетероарил(C1-4)алкоксил; де будь-яке з безпосередньо вищеназваних угрупувань фенілу та гетероарилу необов’язково є заміщеним наступним: галоген, гідроксил, нітро, S(O) r(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, 1 1 1 CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3; A , E та G незалежно − гідроген, галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3 або OCF3; q та r незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; якщо не встановлено інше, гетероцикліл необов’язково є заміщеним наступним: 31 32 33 34 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 OH, C1-4 алкіл, NR R , (C1-4 алкіл)OH або (C1-4 алкіл)NR R ; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно − C1-6 алкіл {необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил або C1-6 алкоксил}, CH2(C2-6 алкеніл), феніл {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3} або гетероарил {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 23 24 25 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3}; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 26 27 28 29 31 33 35 37 39 41 R , R та R також може бути гідрогеном; R , R , R , R , R , R та R незалежно − гідроген або C1-6 30 33 34 36 38 40 42 алкіл; R , R , R , R , R , R та R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл, (C1-6 алкіл)OH або незаміщений гетероцикліл; або її N-сульфоксид; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де: A− N або CA ; E− 1 1 N або CE ; W− (CH2)n; Y− (CH2)p; n та p незалежно дорівнюють 0 або 1; R − арил або гетероарил, будьякий з них є заміщеним наступним: CO2H, C(O)NHфеніл, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), C(O)NH(CH2)v(феніл(C1-4 алкіл)), CH=CH(арил), C.C(арил), феніл(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), CH=CH(феніл), C.C(феніл), CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); та, будь-який з них додатково необов’язково може бути заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C 1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, 1 OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл) або CO2(C1-4 алкіл); або R − арил(C1-4 алкіл) або гетероарил(C1-4 алкіл), будь-який з них необов’язково є заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, C1-4 алкілтіо, S(O)(C1-4 алкіл), S(O)2(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-4 алкіл), C(O)NHфеніл, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 алкіл), CH=CH(арил), C.C(арил), 1 CH=CH(гетероарил) або C.C(гетероарил); або R − C5-7 циклоалкіл, необов’язково заміщений наступним: 1 гідроксил, C1-4 алкіл, CO2H або CO2(C1-4 алкіл); де арилові або гетероарилові замісники на R необов’язково є заміщеним наступним: галоген, ціано, гідроксил, SH, C 1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, 41 42 C(O)H, C1-6 алкілтіо, S(O)(C1-6 алкіл), S(O)2(C1-6 алкіл), CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NR R , C1-6 алкіл 29 30 (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл), C1-6 алкоксил 35 36 (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл) або C3-6 циклоалкіл 37 38 (необов’язково заміщений наступним: галоген, OH, CO2H, NR R або гетероцикліл); v дорівнює 1, 2, 3 або 2 3 4 5 3 4; R є NHC(O)R або NR R ; R − C1-6 алкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, 7 8 NR R , гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: оксо, гідроксил, C1-6 алкіл, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл), арил, гетероарил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл(C1-4 алкіл), CO2H, CO2(C1-6 алкіл), арил(C1-4 алкоксил), арил(C1-4 алкілтіо), S(O)2(C1-6 алкіл), 6 NHC(O)гетероарил або NHC(O)R }, C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил або C1-6 алкіл}, гетероцикліл {необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C 1-6 алкіл, аміно, арил, гетероарил, арил(C1-4 алкіл), гетероарил(C1-4 алкіл), гетероцикліл або C(O)(C1-4 алкіл)феніл}, 4 арил(C1-4 алкіл) {заміщений наступним: аміно(C1-4 алкіл)}, арил або гетероарил; R − гідроген, C1-6 алкіл 5 (необов’язково заміщений наступним: арил або гетероарил), арил або гетероарил; R − гідроген, C1-6 алкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкоксил, арил, арилоксил, феніл(C1-6 алкоксил), 6 гетероарил, C3-10 циклоалкіл, CO2H, CO2(C1-6 алкіл), NHC(O)O(C1-6 алкіл) або NHC(O)R ), C1-6 алкоксил, C3-6 циклоалкіл (необов’язково заміщений наступним: гідроксил, C1-6 алкіл, феніл, феніл(C1-6 алкіл), гетероарил або гетероарил(C1-6 алкіл)), гетероцикліл (необов’язково заміщений наступним: C 1-6 алкіл, C(O)NH2 або 6 7 8 феніл(C1-6 алкіл)), арил або гетероарил; R − C1-6 алкіл або феніл; R та R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл 3 4 5 6 7 8 або феніл(C1-4 алкіл); вищеназвані угрупування фенілу, арилу та гетероарилу в R , R , R , R , R та R 9 незалежно, необов’язково є заміщеними наступним: галоген, ціано, нітро, гідроксил, S(O) qR , 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2R , C(O)NR R , C(O)R , 26 27 28 CO2R , NR CO2R , C1-6 алкіл, C1-6 гідроксіалкіл, C1-6 галогеналкіл, C1-6 алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-4 алкіл), ді(C1-6)алкіламіно(C1-6)алкіл, C1-6 алкоксил, C1-6 галогеналкоксил, C1-6 алкокси(C1-6)алкоксил, аміно(C1-4 алкоксил) або C1-4 алкіламіно(C1-4 алкоксил) (сам необов’язково заміщений фенілом), C1-6 алкілтіо, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-10 циклоалкіл (сам необов’язково заміщений наступним: C1-4 алкіл або оксо), метилендіоксил, дифлуорметилендіоксил, гетероцикліл, гетероцикліл(C 1-4 алкіл), феніл, феніл(C14)алкіл, феноксил, фенілтіо, феніл(C1-4)алкоксил, гетероарил, гетероарил(C1-4)алкіл, гетероарилоксил або гетероарил(C1-4)алкоксил; де будь-яке з безпосередньо вищеназваних угрупувань фенілу та гетероарилу необов’язково є заміщеним наступним: галоген, гідроксил, нітро, S(O) r(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, 1 1 1 CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3; A , E та G незалежно − гідроген, галоген, ціано, гідроксил, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3 або OCF3; q та r незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; якщо не встановлено інше, гетероцикліл необов’язково є заміщеним наступним: 31 32 33 34 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 OH, C1-4 алкіл, NR R , (C1-4 алкіл)OH або (C1-4 алкіл)NR R ; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно − C1-6 алкіл {необов’язково заміщений наступним: 7 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 галоген, гідроксил або C1-6 алкоксил}, CH2(C2-6 алкеніл), феніл {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3} або гетероарил {сам необов’язково заміщений наступним: галоген, гідроксил, нітро, NH2, NH(C1-4 алкіл), N(C1-4 алкіл)2, S(O)2(C1-4 алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 алкіл), S(O)2N(C1-4 алкіл)2, ціано, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 алкіл), C(O)N(C1-4 алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4 алкіл), NHC(O)(C1-4 алкіл), NHS(O)2(C1-4 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 23 24 25 алкіл), C(O)(C1-4 алкіл), CF3 або OCF3}; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 26 27 28 29 31 33 35 37 39 41 R , R та R також може бути гідрогеном; R , R , R , R , R , R та R незалежно − гідроген або C1-6 30 33 34 36 38 40 42 алкіл; R , R , R , R , R , R та R незалежно − гідроген, C1-6 алкіл, (C1-6 алкіл)OH або незаміщений гетероцикліл; або його N-сульфоксид; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де E − CE . Наприклад, E − CF. 1 1 1 У ще одному підході A , E та G незалежно − гідроген або галоген (наприклад, флуор). 1 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де E − CE . E , наприклад, − гідроген або галоген (як-то флуор). 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де G − гідроген або 1 галоген (як-то флуор). Наприклад, G − гідроген. Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де A − CH. Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де n та p обидва дорівнюють 1. 1 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де A − CA ; E − CE ; 1 1 1 1 1 W та Y обидва − CH2; та G , A та E незалежно − гідроген або галоген (як-то флуор) (наприклад, G та A 1 1 обидва − гідроген, та E − гідроген або флуор (наприклад, E − флуор)). 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (I), де R − феніл {заміщений наступним: феніл, CO2H, C(O)NH(CH2)vNH2 (де v дорівнює 1, 2 або 3), C(O)NH(CH2)v(феніл(C1-4 алкіл)) (де v дорівнює 1 або 2), C.C-феніл, C.C-гетероарил або феніл(C1-4 алкіл)}, C5-7 циклоалкіл або феніл(C1-4 алкіл) (як-то бензил); де кільця фенілу та гетероарилу необов’язково є заміщеними галогеном (як-то флуор), C1-4 алкіл, CF3, C1-4 алкоксил або OCF3. 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл (заміщений наступним: феніл, C.C-гетероарил, C(O)NH(CH2)v(феніл(C1-4 алкіл)) (де v дорівнює 1 або 2) або феніл(C1-4 алкіл) (як-то бензил, де кільця фенілу та гетероарилу необов’язково є заміщеними галогеном (як-то флуор), C1-4 алкіл, CF3, C1-4 алкоксил або OCF3. 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл, заміщений наступним: феніл {котрий необов’язково є заміщеним наступним: галоген, гідроксил, CH(O), CO2H, C1-4 алкіл, C1-4 алкіл(N(C1-4 алкіл)2), C1-4 алкіл(NH2), C1-4 алкіл(NH(C1-4 алкіл)), C1-4 гідроксіалкіл, CF3, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкіл(гетероцикліл) або C1-4 алкілNHC(O)O(C1-4 алкіл)} або гетероцикліл; та будь-який гетероцикліл необов’язково є заміщеним наступним: гідроксил або C 1-6 алкіл. 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл, заміщений наступним: феніл {котрий необов’язково є заміщеним наступним: галоген, гідроксил, CH(O), CO2H, C1-4 алкіл, C1-4 алкіл(N(C1-4 алкіл)2), C1-4 алкіл(NH2), C1-4 алкіл(NH(C1-4 алкіл)), C1-4 гідроксіалкіл, CF3, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкіл(гетероцикліл) або C1-4 алкілNHC(O)O(C1-4 алкіл)} або гетероцикліл. 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл, 60 61 заміщений наступним: феніл {котрий необов’язково є заміщеним наступним: гідроксил, C 1-4 алкіл(NR R ) 60 61 або C1-4 алкіл(гетероцикліл)}; R та R незалежно − гідроген, C1-4 гідроксіалкіл, C1-4 алкокси(C1-4 алкіл), C14 алкіл (сам необов’язково заміщений наступним: NH 2, NH(C1-4 алкіл) або N(C1-4 алкіл)2); та гетероцикліл необов’язково є заміщеним наступним: C1-4 алкіл, C(O) (C1-4 алкіл), C1-4 гідроксіалкіл або C3-7 циклоалкіл. 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл, заміщений (наприклад, на 3-позиції) фенілом {котрий необов’язково є заміщеним (наприклад, заміщеним 1 або 2) C1-4 алкіл(гетероциклілом) [як-то CH2(гетероцикліл)], C1-4 алкоксил, заміщений гетероциклілом [наприклад, етоксил, заміщений гетероциклілом], гідроксил або (C 1-4 алкіл)NH(C1-4 алкіл)OH [як-то (CH2)3NH(CH2)3OH]}; де гетероцикліл необов’язково є заміщеним C1-6 алкілом. 1 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл, заміщений (наприклад, y 3-позиці) фенілом {котрий необов’язково є заміщеним C1-4 алкіл(гетероциклілом) [як-то CH2(гетероцикліл)], C1-4 алкоксил, заміщений гетероциклілом [наприклад, етоксил, заміщений гетероциклілом], або (C1-4 алкіл)NH(C1-4 алкіл)OH [як-то (CH2)3NH(CH2)3OH]}. 1 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − феніл, заміщений фенілом (заміщений C1-4 алкіл(гетероциклілом) [як-то CH2(гетероцикліл)] та необов’язково далі заміщений гідроксилом); гетероцикліл необов’язково заміщено C 1-6 алкілом. Крім того, у подальшому підході гетероцикліл, наприклад, − 1,4-оксазепініл, 1,4-діазепаніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл, гомопіперазиніл, гомоморфолініл, 1,4’-біпіперидиніл. У наступному підході гетероцикліл, наприклад, − піролідиніл, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл. У ще одному підході гетероцикліл, наприклад, − піролідиніл, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл, гомопіперазиніл, гомоморфолініл, 1,4’-біпіперидиніл. У наступному підході гетероцикліл, наприклад, − морфолініл, піперидиніл або піперазиніл. У ще одному підході гетероцикліл, наприклад, − морфолініл, піперидиніл або піперазиніл гомопіперазиніл, гомоморфолініл, 1,4’-біпіперидиніл. 8 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 У подальшому підході гетероцикліл, наприклад, − піролідиніл або піперазиніл Крім того, у подальшому підході гетероцикліл, наприклад, − піролідиніл або піперазиніл, гомопіперазиніл, гомоморфолініл, 1,4’-біпіперидиніл. 2 3 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHC(O)R ; та 3 7 8 R − C1-4 алкіл {заміщений наступним: NR R , гетероцикліл або гетероарил}, C3-7 циклоалкіл (необов’язково 43 44 7 8 43 44 заміщений наступним: NR R ) або гетероарил; де R , R , R та R як визначено вище (наприклад, вони незалежно − гідроген або C1-6 алкіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: гідроксил, галоген, C1-4 алкіл, CF3, C1-4 алкоксил, OCF3, гетероцикліл (як-то піролідиніл) або аміно(C1-4 алкіл). 2 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (I), де R − 3 3 7 8 NH2 або NHC(O)R ; та R − C1-4 алкіл {заміщений наступним: NR R , гетероцикліл або гетероарил} або 7 8 гетероарил; де R та R як визначено вище; гетероарил необов’язково заміщено наступним: гідроксил, галоген, C1-4 алкіл, CF3, C1-4 алкоксил, OCF3, гетероцикліл (як-то піролідиніл) або аміно(C1-4 алкіл). 2 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (I), де R − 3 3 7 8 NH2 або NHC(O)R ; та R − C1-4 алкіл {заміщений наступним: NR R , гетероцикліл або гетероарил} або 7 8 гетероарил; де R та R як визначено вище; гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген, C 1-4 алкіл, CF3, C1-4 алкоксил, OCF3, гетероцикліл (як-то піролідиніл) або аміно(C1-4 алкіл). 2 3 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHC(O)R , де 3 R − гетероарил (наприклад, імідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, імідазо[1,2-a]-5,6,7,8-тетрагідропіридиніл, тіазоїл, піридиніл, хіноксалініл або хінолініл), гетероцикліл (як-то піролідиніл), C1-6 алкоксил або C3-7 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор), гідроксил, C1-4 алкіл (як-то метил) або гетероцикліл; та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHC(O)R , 3 де R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл), гетероцикліл (як-то піролідиніл), C1-6 алкоксил або C3-7 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор) або гетероцикліл; та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHC(O)R , де 3 R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл), гетероцикліл (як-то піролідиніл) або C3-7 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор); та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHC(O)R , 3 де R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазоїл, піридиніл, хіноксалініл або хінолініл), гетероцикліл (як-то піролідиніл) або C3-7 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор), гідроксил або C1-4 алкіл; та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHC(O)R , 3 де R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл, імідазо[1,2-a]-5,6,7,8-тетрагідропіридиніл, тіазоїл, піридиніл, хіноксалініл або хінолініл)), необов’язково заміщений наступним: галоген (як-то флуор), гідроксил або C1-4 алкіл. 2 3 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHCH2R ; та 3 7 8 R − C1-4 алкіл {заміщений наступним: NR R , гетероцикліл або гетероарил}, C3-7 циклоалкіл (необов’язково 43 44 7 8 43 44 заміщений NR R ) або гетероарил; де R , R , R та R як визначено вище (наприклад, вони незалежно − гідроген або C1-6 алкіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген, C 1-4 алкіл, CF3, C1-4 алкоксил, OCF3, гетероцикліл (як-то піролідиніл) або аміно(C1-4 алкіл). 2 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (I), де R − 3 3 7 8 NHCH2R ; та R − C1-4 алкіл {заміщений наступним: NR R , гетероцикліл або гетероарил} або гетероарил; 7 8 де R та R як визначено вище; гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген, C 1-4 алкіл, CF3, C1алкоксил, OCF3, гетероцикліл (як-то піролідиніл) або аміно(C1-4 алкіл). 4 2 3 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHCH2R , де 3 R − гетероарил (наприклад, імідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл або імідазо[1,2-a]-5,6,7,8тетрагідропіридиніл), гетероцикліл (як-то піролідиніл), C1-6 алкоксил або C3-7 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор), C1-4 алкіл (як-то метил) або гетероцикліл; та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHCH2R , де 3 R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл), гетероцикліл (як-то піролідиніл), C1-6 алкоксил або C37 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор) або гетероцикліл; та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHCH2R , де 3 R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл), гетероцикліл (як-то піролідиніл) або C3-7 циклоалкіл (як-то циклопропіл); гетероарил необов’язково заміщено наступним: галоген (як-то флуор); та, гетероцикліл необов’язково заміщено C1-4 алкілом. 2 3 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), де R − NHCH2R , де 3 R − гетероарил (наприклад, імідазо[1,2-a]піридиніл або імідазо[1,2-a]-5,6,7,8-тетрагідропіридиніл), необов’язково заміщений наступним: галоген (як-то флуор). Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I), що мають стереохімію, показану нижче: 9 UA 102670 C2 E G 1 A N N 5 10 15 20 2 W N R R Y O (I) O 1 Сполуки винаходу описано y прикладах. Кожна зі сполук прикладів є в подальшому підході заявленого винаходу. Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується кожної індивідуальної сполуки прикладу або її фармацевтично прийнятної солі. Далі, коли індивідуальна сполука прикладу − сіль сполуки формули (I), винахід, крім того, стосується кожної вихідної сполуки формули (I), або її відмінної фармацевтично прийнятної солі. Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується сполуки формули (I) котра представляє: 6-флуор-N-{цис-4-[6-флуор-2,4-діоксо-1-[4'-(піперазин-1-ілметил)біфеніл-3-іл]-1,4-дигідропіридо[2,3d]піримідин-3(2H)-іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід (приклад 54); 6-флуор-N-{цис-4-[6-флуор-2,4-діоксо-1-[4'-(2-піролідин-1-ілетокси)біфеніл-3-іл]-1,4-дигідропіридо[2,3d]піримідин-3(2H)-іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід (приклад 79); 6-флуор-N-{цис-4-[6-флуор-1-(4'-{3-[(3-гідроксипропіл)аміно]пропіл}біфеніл-3-іл)-2,4-діоксо-1,4дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2H)-іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід (приклад 96); 6-флуор-3-(цис-4-{[(6-флуорімідазо[1,2-a]піридин-2-іл)метил]аміно}циклогексил)-1-[4'-гідрокси-2'(морфолін-4-ілметил)біфеніл-3-іл]піридо[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діон (приклад 246); або, N-{цис-4-[6-флуор-1-{4'-[(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)метил]біфеніл-3-іл}-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3d]піримідин-3(2H)-іл]циклогексил}-6-метилпіридин-2-карбоксамід (приклад 308); або її фармацевтично прийнятних солей. Сполуки заявленого винаходу можна отримувати як описано нижче, пристосуванням способів, відомих y рівні техніки, або застосуванням, або пристосуванням способів отримання, описаних y прикладах. 2 3 У подальшому підході винахід стосується способу отримання сполуки формули (I), де R − NHC(O)R , котрий полягає у видаленні захисної групи Boc зі сполуки формули (II): O E G 1 A N W N N H N Y O tert-Bu O (II) O 1 R 1 25 1 де R , G , E, A, Y та W є як визначено y формулі (I), (наприклад, кислотою, як-то трифлуороцтова кислота або хлоридна кислота) та реакцією утвореного таким чином продукту зі сполукою формули (IIIa, IIIb, або IIIc): 3 30 35 де R є як визначено y формулі (I), та LG − відщеплювана група. Спосіб із формулою (IIIa) (для котрої LG, наприклад, − галоген) проводять при придатній температурі, загалом між 0 C та точкою кипіння розчиннику, y придатному розчиннику, як-то дихлорметан або N-метилпіролідинон. Спосіб із формулою (IIIb) необов’язково проводити в присутності основи та/або реагенту сполучення, як-то HATU, HOAT, HOBT або DIEA. (Коли застосовано засіб сполучення LG – OH, а коли не застосовано засіб сполучення LG, наприклад, – галоген.) Спосіб відновного амінування з формулою (IIIc) проводять при придатній температурі, загалом, між 0 °C та точкою кипіння розчиннику y придатному розчиннику, як-то 1,2дихлоретан, наприклад, застосовуючи натрій триацетоксиборгідрид та каталітичну оцтову кислоту. 1 1 2 3 Сполуку формули (II), де R , G , E, A, Y та W є як визначено y формулі (I), та де R − NHC(O)R , можна отримувати конденсацією сполуки формули (IV): 10 UA 102670 C2 O E G 1 A W N H N H N Y O tert-Bu O (IV) NH 1 R 1 5 1 де R , G , E, A, Y та W є як визначено y формулі (I), із придатним карбонілувальним засобом, як-то карбонілдіімідазол або етилхлорформіат, у присутності придатної основи, як-то натрій гідрид. Спосіб проводять при придатній температурі, загалом, між 0 C та точкою кипіння розчиннику, y придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран. 1 1 Сполуку формули (IV), де R , G , E, A, Y та W є як визначено y формулі (I), можна отримувати реакцією сполуки формули (V): O A E OH (V) G 1 N NH R 1 1 1 де R , G , E, та A є як визначено y формулі (I), з аміном формули (VI) H N Y 10 15 O W H2N tert-Bu (VI) O де Y та W є як визначено y формулі (I). Спосіб проводять при придатній температурі, загалом, між 0 C та точкою кипіння розчиннику, y придатному розчиннику, як-то дихлорметан. Спосіб необов’язково проводити в присутності основи та реагенту сполучення, як-то HATU, HOAT, HOBT або DIEA. 1 1 Сполуку формули (V), де R , G , E, та A є як визначено y формулі (I), можна отримувати реакцією сполуки формули (VII): O E A OH (VII) G 1 N Hal 1 20 де G , E, та A є як визначено y формулі (I) та Hal − атом галогену, з аланіном (VIII): 1 R -NH2 (VIII) 1 де R є як визначено y формулі (I). Спосіб проводять при придатній температурі, загалом між 50 C та точкою кипіння розчиннику, y придатному розчиннику, як-то диметилформамід. Спосіб необов’язково проводити в присутності основи, як-то калій карбонат. Сполуки винаходу також можна отримувати, застосовуючи способи отримання, показані y схемах 1 нижче, де R’ − замісник на групі фенілу в R : 11 UA 102670 C2 5 10 Отримання різних інтермедіатів описано y літературі, або їх можна отримувати звичайною адаптацією способів, описаних y літературі. У вищенаведених способах може бути бажаним або необхідним захищати кислотну групу або гідроксил, або іншу потенційно реакційноздатну групу. Придатні захисні групи та подробиці способів додавання та видалення таких груп можна знайти в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) bу Greene та Wuts. Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується способів отримання сполук формули (I). Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується інтермедіатів, корисних y отриманні сполук винаходу, наприклад, інтермедіату формули (II): 12 UA 102670 C2 O A E G 1 H N Y W N N N O tert-Bu O (II) O 1 R або формули (IV): O A E G 1 O W N H N H N Y tert-Bu O (IV) NH 1 R або формули (V): O A E OH (V) G 5 1 N NH R 1 або Y O E G 1 A W N N N NH2 O R' або O A E G 1 N H N 2 R Y W NH 1 R 10 15 20 1 2 1 1 де R , R , G , E, A, Y та W є як визначено y формулі (I), та R’− замісник на групі фенілу в R . Сполуки формули (I) мають активність як фармацевтичні засоби, конкретно, як модулятори активності рецептору PDE 4, та їх можна застосовувати в лікуванні запальних хвороб, астми або COPD. Приклади хворобливих станів, які можна лікувати сполукою винаходу, − наступні: 1. дихальний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, охоплюючи наступне: астма − бронхіальна, алергічна, спадкова, набута, обумовлена навантаженням, індукована ліками (охоплюючи аспірин та індуковану NSAID) та індукована дустом астма, переміжна та стійка і всієї важкості, та інші причини гіперчутливості дихальних шляхів; хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD); бронхіт − інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізема; бронхоектазія; кістозний фіброз; саркоїдоз; легені фермера та споріднені хвороби; гіперчутливий пневмоніт; фіброз легенів − криптогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, фіброз як ускладнення протипухлинної терапії та хронічна інфекція − туберкульоз та аспергильоз та інші грибкові інфекції; ускладнення трансплантації легенів; васкулітні та тромботичні розлади судинної мережі, та легенева гіпертензія; протикашльова 13 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 активність, охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційованого з запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю; гострий та хронічний риніт, охоплюючи медикаментозний риніт, та вазомоторний риніт; подовжений та сезонний алергічний риніт, охоплюючи алергію верхніх дихальних шляхів (сінна лихоманка); поліпоз носа; гостра вірусна інфекція − застуда та інфекція, обумовлена респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусом грипу, коронавірусом (охоплюючи SARS) або аденовірусом; або еозинофільний езофагіт; 2. кістяк та суглоби: артрити, що асоційовані або охоплюють наступне: остеоартрит/остеоартроз, первинний та вторинний, наприклад, вроджена дисплазія стегна; цервікальний та поперековий спондиліт та поперековий та шийний біль; остеопороз; ревматоїдний артрит та хвороба Стилла; серонегативні спондилоартропатії, охоплюючи анкілозивний спондиліт, псоріатичний артрит, реактивний артрит та недиференційовану спондилоартропатію; септичний артрит та інші артропатії та розлади в кістяку, пов’язані з інфекцією, як-то туберкульоз, охоплюючи хворобу Поттса та синдром Понцета; гострий та хронічний індукований кристалами синовіт, охоплюючи наступне: подагра, хвороба, обумовлена відкладанням кальцій пірофосфату та кальцій апатиту стосовно сухожилля, гнійне та синовіальне запалення; хвороба Бекхета; первинний та вторинний синдром Сьогрена; розсіяний склероз та обмежена склеродерма; системна червона вовчанка, змішаний колагеноз та недиференційований колагеноз; запальні міопатії, охоплюючи дерматоміозит та поліміозит; ревматична поліміалгія; ювенільний артрит, охоплюючи наступне: ідіопатичні запальні артрити будь-якого розповсюдження та асоційовані з цим синдроми, та ревматизм та його системні ускладнення; васкулітиди, охоплюючи гігантоклітинний артеріїт, артеріїт Такавасу, синдром Шург-Страуса, нодозний поліартеріїт, мікроскопічний поліартеріїт, та васкулітиди. асоційовані з вірусною інфекцією, алергічні реакції, кріоглобуліни, та парапротеїни; поперековий біль; сімейна середземноморська лихоманка, синдром Мукла-Велса, та сімейна ірландська лихоманка, хвороба Кікуші; індукована ліками арталгія, тенденітиди та міопатії; 3. біль та реконструкція сполучної тканини скелетно-м’язових розладів внаслідок наступних травм [наприклад, спортивних травм] або хвороб: артрити (наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра або кристалічна артропатія), інші хвороби суглобів (як-то дегенерація міжхребетного диску або дегенерація скронево-щелепного суглобу), хвороба реконструкції кістяка (як-то остеопороз, хвороба Педжета або остеонекроз), поліхондрія, склеродерма, змішаний розлад сполучної тканини, спондилоартропатії або періодонтальна хвороба (як-то періодонтит); 4. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні хвороби шкіри, та алергічні реакції вповільненого типу; фіто- та світловий дерматоз; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, червоний плоский лишай, склеротична атрофія при лишаю, гангренозна піодермія, саркоїд шкіри, дискоїдна червона вовчанка, пемфігус, пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропів’янка, ангіоневротичний набряк, васкулітиди, токсична еритема, шкірні еозинофілії, кругова алопеція, алопеція чоловіків, синдром Світа, синдром Вебера-Христіана, ексудативна багатоформна еритема; целюліт, інфекційний та неінфекційний; паникуліт; лімфома шкіри, немеланомний рак шкіри та інші дисплазійні ураження; індуковані ліками розлади, охоплюючи фіксовані медикаментозні дерматити; 5. очі: блефарит; кон’юнктивіт, охоплюючи багаторічний та весняний алергічний кон’юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хоріоїдит; автоімунна хвороба; дегенеративні або запальні розлади сітківки; офтальміт, охоплюючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, охоплюючи вірусну, грибкову та бактеріальну; 6. шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, періодонтит; oезофагіт, охоплюючи рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт (охоплюючи виразковий коліт, мікроскопічний коліт та невизначений коліт) проктит, анальна сверблячка, хвороба черевної порожнини, розлад подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику, незапальний пронос, та алергії, обумовлені їжею, котрі мають віддалені від кишечнику дії (наприклад, мігрень, риніт або екзема); 7. очеревинні: гепатит, охоплюючи наступне: автоімунна хвороба, алкогольна та вірусна; фіброз та цироз печінки; холецистит; панкреатит, гострий та хронічний; 8. сечостатеві: нефрит, охоплюючи интерстиціальний та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, охоплюючи гострий та хронічний (интерстиціальний) цистит та виразка Хюнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, запалення яєчнику та сальпінгіт; вульвовагініт; хвороба Пейрона; ерективна дисфункція (чоловіча та жіноча); 9. відторгнення алотрансплантату: гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легенів, кістякового мозку, шкіри або рогівки, або після переливання крові; або хронічної хвороби трансплантат проти хазяїна; 10. ЦНС: хвороба Альцгеймера та інші дементні розлади, охоплюючи CJD та nvCJD; амілоїдоз; розсіяний склероз та інші демієлінізувальні синдроми; церебральний атеросклероз та васкуліт; темпоральний артеріїт; астенічний бульбарний параліч; гострий та хронічний біль (гострий, переміжний або стійкий, центрального периферійного походження), охоплюючи наступне: вісцеральний біль, головний біль, мігрень, тригемінальна невралгія, атиповий лицевий біль, біль у суглобі та кістяку, біль, що виникає при раку та інвазія неоплазми, синдроми невропатичного болю, охоплюючи діабетичний, постгерпетичний, та ВІЛ-асоційовані невропатії; невросаркоїдоз; злоякісні ускладнення центральної та периферійної нервової системи, інфекційні або автоімунні хвороби; 11. інші автоімунні та алергічні розлади, охоплюючи наступне: тиреоїдит Хашимото, хвороба Граве, хвороба Адисона, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасцит, синдром гіпер-IgE, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади із запальною або імунологічною складовою, охоплюючи синдром набутого 14 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 імунодефіциту (СНІД), лепра, синдром Цезарі, та паранеопластичні синдроми; 13. серцево-судинний атеросклероз, афективний коронарний та периферійний кровообіг; перикардит; міокардит, запальні та автоімунні кардіоміопатії, охоплюючи саркоїд міокарду; ураження ішемічної реперфузії; ендокардит, вальвуліт та аортит, охоплюючи інфекційний (наприклад, сифілітичний); васкулітиди; розлад проксимальних та периферійних вен, охоплюючи флебіт і тромбоз, охоплюючи тромбоз глибоких вен та ускладнення варикозних вен; 14. онкологія: лікування загального раку, охоплюючи пухлини наступного: простата, молочна залоза, легені, яєчник, підшлункова залоза, кишечник та ободова кишка, шлунок, шкіра та мозок та злоякісність, що торкається кісткового мозку (охоплюючи лейкемію) та лімфопрфілеративних систем, як-то лімфома Ходкіна та не Ходкіна; охоплюючи попередження та лікування метастатичних хвороб та рецидивів пухлин та паранеопластичних синдромів. 15. шлунково-кишковий тракт: хвороба Коеліака, проктит, еозинофільний гастороентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, невизначений коліт, синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику, незапальна діарея та алергії, обумовлені їжею, котрі мають віддалені від кишечнику дії, наприклад, мігрень, риніт або екзема. Згідно з наступною ознакою заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування опосередкованого PDE 4 хворобливого стану в ссавця, як-то людини, яка потерпає або є при ризику названого хворобливого стану, котрий полягає в застосуванні до ссавця, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування y терапії. У наступному підході винахід стосується застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі y виробництві медикаменту для застосування y терапії (наприклад, модулювання ферментної активності PDE 4). Винахід, крім того, стосується застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі y виробництві медикаменту для застосування в лікуванні наступного: 1. дихальний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, охоплюючи наступне: астма − бронхіальна, алергічна, спадкова, набута, обумовлена навантаженням, індукована ліками (охоплюючи аспірин та індукована NSAID) та індукована дустом астма, переміжна та стійка і всієї важкості, та інші причини гіперчутливості дихальних шляхів; хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD); бронхіт − інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізема; бронхоектазія; кістозний фіброз; саркоїдоз; легені фермера та споріднені хвороби; гіперчутливий пневмоніт; фіброз легенів − криптогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, фіброз як ускладнення протипухлинної терапії та хронічна інфекція − туберкульоз та аспергильоз та інші грибкові інфекції; ускладнення трансплантації легенів; васкулітні та тромботичні розлади судинної мережі, та легенева гіпертензія; протикашльова активність, охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційованого з запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю; гострий та хронічний риніт, охоплюючи медикаментозний риніт, та вазомоторний риніт; подовжений та сезонний алергічний риніт, охоплюючи алергію верхніх дихальних шляхів (сінна лихоманка); поліпоз носа; гостра вірусна інфекція − застуда та інфекція, обумовлена респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусом грипу, коронавірусом (охоплюючи SARS) або аденовірусом; або еозинофільний езофагіт; 2. кістяк та суглоби: артрити, що асоційовані або охоплюють наступне: остеоартрит/остеоартроз, первинний та вторинний, наприклад, уроджена дисплазія стегна; цервікальний та поперековий спондиліт та поперековий та шийний біль; остеопороз; ревматоїдний артрит та хвороба Стилла; серонегативні спондилоартропатії, охоплюючи анкілозивний спондиліт, псоріатичний артрит, реактивний артрит та недиференційована спондилоартропатія; септичний артрит та інші артропатії та розлади в кістяку, пов’язані з інфекцією, як-то туберкульоз, охоплюючи хворобу Поттса та синдром Понцета; гострий та хронічний індукований кристалами синовіт, охоплюючи наступне: подагра, хвороба, обумовлена відкладанням кальцій пірофосфату та кальцій апатиту стосовно сухожилля, гнійне та синовіальне запалення; хвороба Бекхета; первинний та вторинний синдром Сьогрена; розсіяний склероз та обмежена склеродерма; системна червона вовчанка, змішаний колагеноз та недиференційований колагеноз; запальні міопатії, охоплюючи дерматоміозит та поліміозит; ревматична поліміалгія; ювенільний артрит, охоплюючи наступне: ідіопатичні запальні артрити будь-якого розповсюдження та асоційовані з цим синдроми, та ревматизм та його системні ускладнення; васкулітиди, охоплюючи гігантоклітинний артеріїт, артеріїт Такавасу, синдром Шург-Страуса, нодозний поліартеріїт, мікроскопічний поліартеріїт, та васкулітиди. асоційовані з вірусною інфекцією, алергічні реакції, кріоглобуліни, та парапротеїни; поперековий біль; сімейна середземноморська лихоманка, синдром Мукла-Велса, та сімейна ірландська лихоманка, хвороба Кікуші; індукована ліками арталгія, тенденітиди та міопатії; 3. біль та реконструкція сполучної тканини скелетно-м’язових розладів внаслідок наступних травм [наприклад, спортивних травм] або хвороб: артрити (наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра або кристалічна артропатія), інші хвороби суглобів (як-то дегенерація міжхребетного диску або дегенерація скронево-щелепного суглобу), хвороба реконструкції кістяка (як-то остеопороз, хвороба Педжета або остеонекроз), поліхондрія, склеродерма, змішаний розлад сполучної тканини, спондилоартропатії або періодонтальна хвороба (як-то періодонтит); 4. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні хвороби шкіри, та алергічні реакції вповільненого типу; фіто- та світловий дерматоз; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, червоний плоский лишай, склеротична атрофія при лишаю, гангренозна піодермія, саркоїд 15 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 шкіри, дискоїдна червона вовчанка, пемфігус, пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропів’янка, ангіоневротичний набряк, васкулітиди, токсична еритема, шкірні еозинофілії, кругова алопеція, алопеція чоловіків, синдром Світа, синдром Вебера-Христіана, ексудативна багатоформна еритема; целюліт, інфекційний та неінфекційний; паникуліт; лімфома шкіри, немеланомний рак шкіри та інші дисплазійні ураження; індуковані ліками розлади, охоплюючи фіксовані медикаментозні дерматити; 5. очі: блефарит; кон’юнктивіт, охоплюючи багаторічний та весняний алергічний кон’юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хоріоїдит; автоімунна хвороба; дегенеративні або запальні розлади сітківки; офтальміт, охоплюючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, охоплюючи вірусну, грибкову та бактеріальну; 6. шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, періодонтит; oезофагіт, охоплюючи рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт (охоплюючи виразковий коліт, мікроскопічний коліт та невизначений коліт) проктит, анальна сверблячка, хвороба черевної порожнини, розлад подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику, незапальний пронос, та алергії, обумовлені їжею, котрі мають віддалені від кишечнику дії (наприклад, мігрень, риніт або екзема); 7. очеревинні: гепатит, охоплюючи наступне: автоімунна хвороба, алкогольна та вірусна; фіброз та цироз печінки; холецистит; панкреатит, гострий та хронічний; 8. сечостатеві: нефрит, охоплюючи интерстиціальний та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, охоплюючи гострий та хронічний (интерстиціальний) цистит та виразка Хюнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, запалення яєчнику та сальпінгіт; вульвовагініт; хвороба Пейрона; ерективна дисфункція (чоловіча та жіноча); 9. відторгнення алотрансплантату: гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легенів, кістякового мозку, шкіри або рогівки, або після переливання крові; або хронічної хвороби трансплантат проти хазяїна; 10. ЦНС: хвороба Альцгеймера та інші дементні розлади, охоплюючи CJD та nvCJD; амілоїдоз; розсіяний склероз та інші демієлінізувальні синдроми; церебральний атеросклероз та васкуліт; темпоральний артеріїт; астенічний бульбарний параліч; гострий та хронічний біль (гострий, переміжний або стійкий, центрального периферійного походження), охоплюючи наступне: вісцеральний біль, головний біль, мігрень, тригемінальна невралгія, атиповий лицевий біль, біль у суглобі та кістяку, біль, що виникає при раку та інвазія неоплазми, синдроми невропатичного болю, охоплюючи діабетичний, постгерпетичний, та ВІЛ-асоційовані невропатії; невросаркоїдоз; злоякісні ускладнення центральної та периферійної нервової системи, інфекційні або автоімунні хвороби; 11. інші автоімунні та алергічні розлади, охоплюючи наступне: тиреоїдит Хашимото, хвороба Граве, хвороба Адисона, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасцит, синдром гіпер-IgE, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади із запальною або імунологічною складовою, охоплюючи синдром набутого імунодефіциту (СНІД), лепра, синдром Цезарі, та паранеопластичні синдроми; 13. серцево-судинний атеросклероз, афективний коронарний та периферійний кровообіг; перикардит; міокардит, запальні та автоімунні кардіоміопатії, охоплюючи саркоїд міокарду; ураження ішемічної реперфузії; ендокардит, вальвуліт та аортит, охоплюючи інфекційний (наприклад, сифілітичний); васкулітиди; розлад проксимальних та периферійних вен, охоплюючи флебіт і тромбоз, охоплюючи тромбоз глибоких вен та ускладнення варикозних вен; 14. онкологія: лікування загального раку, охоплюючи пухлини наступного: простата, молочна залоза, легені, яєчник, підшлункова залоза, кишечник та ободова кишка, шлунок, шкіра та мозок та злоякісність, що торкається кісткового мозку (охоплюючи лейкемію) та лімфопрфілеративних систем, як-то лімфома Ходкіна та не Ходкіна; охоплюючи попередження та лікування метастатичних хвороб та рецидивів пухлин та паранеопластичних синдромів. 15. шлунково-кишковий тракт: хвороба Коеліака, проктит, еозинофільний гастороентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, невизначений коліт, синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого кишковику, незапальна діарея та алергії, обумовлені їжею, котрі мають віддалені від кишечнику дії, наприклад, мігрень, риніт або екзема; y ссавця (наприклад, людини). У подальшому підході винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні астми {як-то бронхіальна, алергічна, спадкова, набута або обумовлена навантаженням астма, конкретно, хронічна або подовжена астма (наприклад, пізня астма або надреактивність дихальних шляхів)}; або COPD. У ще одному подальшому підході сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль є корисними в лікуванні COPD. Заявлений винахід також стосується застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі y виробництві медикаменту для застосування в лікуванні астми {як-то бронхіальна, алергічна, спадкова, набута або обумовлена навантаженням астма, конкретно, хронічна або подовжена астма (наприклад, пізня астма або надреактивність дихальних шляхів)}; або COPD. Для застосування сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для терапевтичного лікування ссавця, як-то людини, названу складову, звичайно, скомпоновано згідно зі стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію. Тому Згідно із ще одним підходом заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції, котра містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль (активна складова) та фармацевтично прийнятний ад’ювант, розріджувач або носій. 16 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Згідно з подальшим підходом заявлений винахід стосується способу отримання названої композиції, котрий полягає в змішуванні активної складової з фармацевтично прийнятним ад’ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу застосування фармацевтична композиція, наприклад, повинна містити 0,05 − 99 мас. % (процент за масою), як-то 0,05 − 80 мас. %, наприклад, 0,10 − 70 мас. %, як-то 0,10 − 50 мас. %, активної складової, усі проценти за масою − на основі загальної композиції. Фармацевтичні композиції заявленого винаходу можна застосовувати стандартним чином залежно від стану хвороби, що потребує лікування, наприклад, місцевим (як-то до легенів та/або дихальних шляхів або до шкіри), інгаляційним, пероральним, ректальним або парентеральним застосуванням. Для цих цілей сполуки заявленого винаходу можна компонувати способами, які відомі y рівні техніки. Придатною фармацевтичною композицією заявленого винаходу для перорального застосування у формі одиничного дозування, наприклад, є таблетка або капсула, котра містить 0,1 мг − 1 г активної складової. -1 -1 Кожний пацієнт може отримувати, наприклад, дозу 0,001 мгкг − 100 мгкг , наприклад, у діапазоні 0,1 -1 -1 мгкг − 20 мгкг , активної складової при застосуванні, наприклад, 1 − 4 рази на добу. Винахід, крім того, стосується комбінованої терапії, де сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція або склад, що містить сполуку винаходу, застосовують одночасно або послідовно, або як комбіноване застосування з іншим терапевтичним засобом або засобами для лікування одного або більше з перерахованих станів. Конкретно, для лікування запальних хвороб, як-то (але без обмеження) ревматоїдний артрит, остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), псоріаз та запальна хвороба кишечнику, сполуки винаходу можна комбінувати із засобами, перерахованими нижче. Нестероїдні протизапальні засоби (нижче NSAID) охоплюють наступне: неселективні інгібітори циклооксигенази COX-1 / COX-2 при застосуванні місцево або системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флурбіпрофен, фенoпрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори COX-2 (як-то мелоксикам, селекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, люмарококсиб, парекоксиб та еторикоксиб); циклооксигеназу-інгібувальні донори нітрогеноксиду (CINOD); глюкокортикостероїди (при застосуванні наступними шляхами: місцевий, пероральний, внутрішньом’язовий, внутрішньовенний або внутрішньосуглобовий); метотрексат; лeфлуномід; гідроксихлорохін; d-пеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; анальгетики; діацереін; внутрішньосуглобова терапія, як-то похідні гіалуронової кислоти; та харчові добавки, як-то глюкозамін. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із цитокіном або агоністом, або антагоністом функції цитокіну, (охоплюючи засоби, котрі діють на сигнальні шляхи цитокіну, як-то модулятори системи SOCS), що охоплюють наступне: альфа-, бета-, та гама-інтерферони; інсуліноподібний фактор росту типу I (IGF-1); інтерлейкіни (IL), що охоплюють IL1 − 17, та антагоністи або інгібітори інтерлейкіну, як-то анакінра; інгібітори фактору альфа некрозу пухлини (TNFα), як-то моноклональні антитіла анти-TNF (наприклад, інфликсимаб; адалімумаб та CDP-870) та антагоністи рецептору TNF, охоплюючи молекули імуноглобуліну (як-то етанерцепт) та засоби низької молекулярної маси, як-то пентоксифілін. Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з моноклональним антитілом, націленим на B-лімфоцити (як-то CD20 (ритуксимаб), MRA-aILl6R) або Tлімфоцити (CTLA4-I г, HuMax Il-15). Заявлений винахід далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з модулятором функції рецептору хемокіну, як-то антагоніст CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та CCR11 (для сімейства C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 та CXCR5 (для сімейства C-X-C) та CX3CR1 для сімейства C-X3-C. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором матриксу металопротеази (MMP’и), тобто, наступного: стромелізини, колагенази та желатинази, а також агреканаза; наприклад, колагеназа-1 (MMP-1), колагеназа-2 (MMP-8), колагеназа-3 (MMP-13), стромелізин-1 (MMP-3), стромелізин-2 (MMP-10), стромелізин-3 (MMP-11) та MMP9 і MMP-12, охоплюючи засоби, як-то доксициклін. Заявлений винахід далі, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: інгібітор біосинтезу лейкотриєну, інгібітор 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоніст активувального білку 5-ліпоксигенази (FLAP), як-то; зилеутон; ABT-761; фенлеутон; тепоксалін; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-заміщений)-тіофен-2-алкілсульфонамід; 2,6-ди-третбутилфеноксилгідразони; метокситетрагідропірани, як-то Zeneca ZD-2138; сполука SB-210661; сполука піридиніл-заміщеного 2-ціанонафталену, як-то L-739,010; сполука 2-ціанохіноліну, як-то L-746,530; або сполука індолу або хіноліну, як-то MK-591, MK-886, та BAY x 1005. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: антагоніст рецептору лейкотриєнів(LT) B4, LTC4, LTD4, та LTE4, вибраний із груп, що містять фенотіазин-3-1s, як-то L-651,392; анамідино-сполуки, як-то CGS-25019c; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензолкарбоксімідаміди, як-то BIIL 284/260; та сполуки, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (MK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715A), та BAY x 7195. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: інгібітор фосфодіестерази (PDE), як-то метилксантанін, охоплюючи теофілін та амінофілін; інгібітор селективного ізоензима PDE, охоплюючи інгібітор PDE4, інгібітор 17 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ізоморфної PDE4D або інгібітор PDE5. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 1, як-то цетризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокабастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин, або мізоластин; застосовані перорально, місцево або парентерально. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: інгібітор протонного насосу (як-то омепразол) або антагоніст гастрозахисного гістамінового рецептору типу 2. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 4. Заявлений винахід далі ще стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та судинозвужувального симпатоміметичного засобу агоністу адренорецептору альфа-1/альфа-2, якто пропілгекседрин, фенілеприн, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлорид або етилнорепінеприн гідрохлорид. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: антихолінергічні засоби, охоплюючи антагоніст рецептору мускарину (M1, M2, та M3), як-то атропін, хіосцин, глікопіролат, іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, окситропіум бромід, пірензепін або телензепін. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та агоністу бетаадреноцептору (охоплюючи підтипи бетарецептору 1-4), як-то iзoпреналін, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтерол мезилат, індacaтерол, або пірбутерол, або її хірального енантіомеру. Заявлений винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та хромону, натрій хромоглікату або натрій недохромілу. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі із глікокортикоїдом, як-то флунізолід, триамцинололацетонід, беклометазондипропіонат, будезонід, флутиказонпропіонат, циклезонід або мометазонфуроат. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі із засобом, що модулює рецептор ядерного гормону, як-то PPARs. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом з імуноглобуліном (Ig) або препаратом Ig, або антагоністом, або антитілом, що модулює функцію Ig, як-то анти-IgE (наприклад, омалізумаб). Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та іншого системного або застосованого місцево протизапального засобу, як-то талідомід або його похідне, ретиноїд, дитранол або калципотріол. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та комбінацій аміносаліцилатів та сульфапіридину, як-то сульфасалазин, месалазин, балсалазид та олсалазин; та імуномодулювальних засобів, як-то тіопурини, та адренокортикостероїдів, якто будезонід. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу разом із наступним: антибактеріальний засіб, як-то похідне пеніциліну, тетрациклін, макролід, беталактам, флуорохінолін, метронідазол, аміноглікозид для вдихання; противірусний засіб, що охоплює наступне: aцикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір та оселтамавір; інгібітор протеази, як-то індинавір, нелфінавір, ритонавір та сахінавір; інгібітор нуклеозидзворотної транскриптази, як-то диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін або зидовудин; або інгібітор зворотної транскриптази без нуклеозиду, як-то невірапін або ефавіренз. Заявлений винахід далі ще стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: серцево-судинний засіб, як-то блокатор кальцієвого каналу, блокатор бетаадренорецептору, інгібітор ангіотнзин-перетворювального ферменту (ACE), антагоніст рецептору ангіотензину-2; засіб зниження ліпіду, як-то статин або фібрат; модулятор морфології клітин крові, як-то пентоксифілін; тромболітик, або антикоагулянт, як-то інгібітор агрегації тромбоцитів. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу та наступного: засіб ЦНС, як-то антидепресант (як-то сертралін), ліки проти хвороби Паркінсона (як-то депреніл, L-допа, ропінірол, праміпексол, інгібітор MAOB, як-то селегін та расагілін, інгібітор comP, як-то тасмар, інгібітор A-2, інгібітор перепоглинання допаміну, антагоніст NMDA, агоніст нікотину, агоніст допаміну або інгібітор нейрональної нітроген-оксид-синтази), або ліки проти хвороби Альцгеймера, як-то донепезил, ривастигмін, такрин, інгібітор COX-2, пропенофілін або метрифонат. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та наступного: засіб для лікування гострого або хронічного болю, як-то центральнопериферійно-діючий анальгетик (наприклад, опіоїд або його похідне), карбамазепін, фенітоїн, натрій вальпроат, амітриптилін або інші антидепресантні засоби, парацетамол або нестероїдні протизапальні засоби. Заявлений винахід у подальшому стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із застосовуваним парентерально або місцево (охоплюючи вдихання) локальним анестезувальним засобом, як-то лігнокаїн або його похідне. Сполуку заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль також можна застосовувати в 18 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 комбінації із засобом проти остеопорозу, охоплюючи гормональний засіб, як-то ралоксифен, або дифосфонат, як-то алендронат. Заявлений винахід, крім того, далі стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі разом із наступним: (i) інгібітор триптази; (ii) антагоніст фактору активування тромбоциту (PAF); (iii) інгібітор ферменту перетворення інтерлейкіну (ICE); (iv) інгібітор IMPDH; (v) інгібітори адгезії молекул, охоплюючи антагоніст VLA-4; (vi) катепсин; (vii) інгібітор кінази, як-то інгібітор тирозин-кінази (якто Btk, Itk, Jak3 або MAP, наприклад, гефітиніб або іматиніб мезилат), серин / треонін-кінази (як-то інгібітор кінази MAP, як-то p38, JNK, протеїн-кінази A, B або C, або IKK), або кінази, залученої в регуляцію клітинного циклу (як-то цилін-залежна кіназа); (viii) інгібітор глюкоза-6 фосфатдегідрогенaзи; (ix) антагоніст кінін-B1.- або B2.-рецептору; (x) засіб проти подагри, наприклад, колхіцин; (xi) інгібітор ксантиноксидази, наприклад, алопуринол; (xii) урикозуричний засіб, наприклад, пробенецид, сульфінпіразон або бензбромарон; (xiii) стимулятор секреції гормону росту; (xiv) трансформувальний фактор росту (TGFβ); (xv) тромбоцитарний фактор росту (PDGF); (xvi) фактор росту фібробласту, наприклад, основний фактор росту фібробласту (bFGF); (xvii) фактор стимулювання колонії гранулоциту макрофагу (GM-CSF); (xviii) крем капсаїцину; (xix) антагоніст рецептору тахікініну NK1 або антагоніст рецептору NK3, як-то NKP-608C, SB233412 (талнетант) або D-4418; (xx) інгібітор еластази, як-то UТ-77 або ZD-0892; (xxi) інгібітор TNF-альфаперетворювального ферменту (TACE); (xxii) інгібітор індукованої нітроген-оксид-синтази (iNOS); (xxiii) хемоатрактантна рецептор-гомологічна молекула, експресована на клітинах TH2, (як-то антагоніст CRTH2); (xxiv) інгібітор P38; (xxv) засіб, що модулює функцію Toll-подібних рецепторів (TLR), (xxvi) засіб, що модулює активність пуринергічних рецепторів, як-то P2X7; або (xxvii) інгібітор активації транскрипційного фактору, як-то NFkB, API, або STATS; або (xxviii) агоніст рецептору нестероїдного глюкокортикоїду (GR-рецептору). У подальшому утіленні заявленого винаходу запропоновано фармацевтичний продукт, що в комбінації містить першу активну складову − сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль (I), як вище описано, та, принаймні, одну наступну активну складову, вибрану з наступного: - агоніст адренорецептору β2. - модулятор функції рецептору хемокіну - інгібітор функції кінази - інгібітор протеази - агоніст рецептору стероїдного глікокортикоїду - антихолінергічний засіб - агоніст рецептору нестероїдного глікокортикоїду. Фармацевтичний продукт згідно із цим утіленням, наприклад, може бути фармацевтичною композицією, що містить перший та ще подальші активні складові як домішки. Альтернативно, фармацевтичний продукт, наприклад, може містити перший та подальші активні складові в окремих фармацевтичних препаратах, придатних для одночасного, послідовного або роздільного застосування до пацієнта, який цього потребує. Фармацевтичний продукт цього утілення конкретно застосовують у лікуванні респіраторних хвороб, якто астма, COPD або риніт. Приклади агоністу β2-адреноцептору, які можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням охоплюють метапротеренол, iзoпротеренол, iзoпреналін, албутерол, салбутамол (наприклад, як сульфат), формотерол (наприклад, як фумарат), салметерол (наприклад, як ксинофоат), тербуталін, орципреналін, бітолтерол (наприклад, як мезилат), пірбутерол або індacaтерол. Агоніст β 2адреноцептору цього утілення може бути довгодіючим β2-агоністом, наприклад, салметерол (наприклад, як ксинофоат), формотерол (наприклад, як фумарат), бамбутерол (наприклад, як гідрохлорид), кармотерол (TA 2005, хімічно ідентифікований як 2(1H)-хінолон, 8-гідрокси-5-[1-гідрокси-2-[[2-(4-метоксил-феніл)-1метилетил]-аміно]етил]-моногідрохлорид, [R-(R*,R*)] також ідентифіковано згідно із Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 та розкрито в U.S. Patent No 4,579,854), індacaтерол (CAS no 31275306-3; QAB-149), похідні форманіліду, наприклад, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(форміламіно)-4-гідроксифеніл]-2гідроксіетил}аміно)гексил]окси}-бутил)-бензенсульфонамід, як розкрито в WO 2002/76933, похідні бензенсульфонаміду, наприклад, 3-(4-{[6-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)-гексил]окси}бутил)бензенсульфонамід, як розкрито в WO 2002/88167, агоністи рецептору арил аланіну, як розкрито в WO 2003/042164 та WO 2005/025555, похідні індолу, як розкрито в WO 2004/032921 та US 2005/222144, та сполуки GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 та GSK 678007. Приклади модулятору рецептору функції хемокіну, який можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням, охоплюють антагоніст рецептору CCR1. Приклади інгібітору функції кінази, який можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням, охоплюють інгібітор кінази p38 та інгібітор IKK. Приклади інгібітору протеази, який можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням, охоплюють інгібітор еластази нейтрофілу або інгібітор MMP12. Приклади агоністу рецептору стероїдного глюкокортикоїду, які можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням, охоплюють наступне: будезонід, флуктиказон (наприклад, як пропіонат-естер), мометaзон (наприклад, як фуроат-естер), беклометазон (наприклад, як 17-пропіонат або 17,21-дипропіонат-естери), циклезонід, лотепреднол (як, наприклад, етабонат), етипреднол (як, наприклад, диклоацетат), триамцинолон (наприклад, як ацетонід), флунізолід, зотиказон, флумоксонiд, рофлепонід, бутиксокорт (наприклад, як пропіонат-естер), преднізолон, преднізон, типредан, 19 UA 102670 C2 5 10 15 20 25 30 стероїд-естери, наприклад, 6α,9α-дифлуор-17α-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11β-гідрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17β-тіокарбонової кислоти S-флуорметил-естер, 6α,9α-дифлуор-11β-гідрокси-16αметил-3-оксо-17α-пропіоннілокси-андроста-1,4-дієн-17β-тіокарбонової кислоти S-(2-оксо-тетрагідро-фуран3S-іл)-естер та 6α,9α-дифлуор-11β-гідрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тіазол-5-карбоніл)окси]-3-оксоандроста-1,4-дієн-17β-тіокарбонової кислоти S-флуорметил-естер, стероїд-естери згідно із DE 4129535, стероїди згідно із WO 2002/00679, WO 2005/041980, або стероїди GSK 870086, GSK 685698 та GSK 799943. Приклади антихолінергічних засобів, які можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням, охоплюють, наприклад, антагоніст рецептору мускарину (наприклад, антагоніст M1, M2 або M3, як-то антагоніст M3) наприклад, іпратропіум (наприклад, як бромід), тіотропіум (наприклад, як бромід), окситропіум (наприклад, як бромід), толтеродин, пірензепін, телензепін, глікопіроній бромід (як-то R,Rглікопіроній бромід або суміш R,S- та S,R-глікопіроній бромід); мепензолат (наприклад, як бромід), похідне хінуклідину, як-то 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан бромід як розкрито в US 2003/0055080, похідні хінуклідину як розкрито в WO 2003/087096 та WO 2005/115467 та DE 10050995; або GSK 656398 або GSK 961081. Приклади модулятору агоністу рецептору нестероїдного глюкокортикоїду, який можна застосовувати y фармацевтичному продукті згідно із цим утіленням, охоплюють описане в WO2006/046916. Сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль також можна застосовувати в комбінації з наявним терапевтичним засобом для лікування раку, наприклад, придатні засоби охоплюють наступне: (i) антипрофілеративні/протипухлинні ліки або їх комбінації, які застосовують у медичній онкології, якто алкілувальний засіб (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, нітроген-іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бісульфан або нітрозосечовина); антиметаболіт (наприклад, антифолат, як-то флуоропіримідин-подібні 5 флуорурацил або тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, геміцитабін або паклітаксел); протипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, як-то адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітроміцин-C, дактиноміцин або мітраміцин); антимітотичний засіб (наприклад, алкалоїд вінка, як-то вінкристин, вінбластин, віндезин або віноребін, або таксоїд, як-то таксол або таксотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксин, як-то етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан або камптотецин); (ii) цитостатичний засіб, як-то антіестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або індоксифен), даун-регулятор рецептору естрогену (наприклад, фулвестрант), антиандроген (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід або ципротерон ацетат), антагоніст LHRH або агоніст LHRH (наприклад, госерелін, лейпрoрелін або бусерелін), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол або ексеместан) або інгібітор 5 -редуктази, як-то фінастерид; 35 40 45 50 55 60 65 (iii) засіб, котрий інгібує інвазію клітин раку (наприклад, подібний інгібітору металопротеїнази маримастату або інгібітору функції активатору урокіназного рецептору плазміногену); (iv) інгібітор функції фактору росту, наприклад, наступного: антитіло фактору росту (наприклад, антитіло анти-erbb2 трастузумаб, або антитіло анти-erbb1 цетуксимаб [C225]), інгібітор фарнезилтрансферази, інгібітор тирозин-кінази або інгібітор серин/треонін-кінази, інгібітор сімейства фактору росту епідерміса (наприклад, Інгібітор сімейства EGFR тирозин-кінази, як-то N-(3-хлоро-4флуорофеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-аміну (гефітиніб, AZD1839), N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774) або 6-акриламідо-N-(3-хлоро-4флуорофеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (CI 1033)), інгібітор сімейства фактору росту тромбоциту, або інгібітор сімейства фактору росту гепатоциту; (v) антиангіогенний засіб, як-то один, котрий інгібує дії васкулярного ендотеліального фактору росту (наприклад, антитіло антиваскулярного ендотеліального фактор росту клітин бевацизумаб, сполука, розкрита в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 або WO 98/13354), або сполука, яка працює за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітор αvβ3-функції інтегрину або ангіостатину); (vi) засіб при ураженні судин, як-то комбретастатин A4, або сполука, розкрита в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 або WO 02/08213; (vii) засіб, застосовуваний в антисенсовій терапії, наприклад, спрямований до одної зі вказаних вище мішеней, як-то ISIS 2503, антисенсовий anti-ras; (viii) засіб, застосовуваний у способах генної терапії, наприклад, способах заміни аберантного гена, якто аберантний p53 або аберантний BRCA1 або BRCA2, GDEPT (ген-спрямована ферментна пролікова терапія), способах, як-то застосування цитозиндеамінази, тимідин-кінази або ферменту бактеріальної нітроредуктази, та способах підвищення толерантності пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, як-то генна терапія резистентності до багатьох ліків; або (ix) засіб, застосовуваний у імунотерапевтичному способі, наприклад, способах ex-vivo та in-vivo для підвищення імуногенності клітин пухлини пацієнта, як-то трансфекція цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимулювання колонії гранулоциту-макрофагу, способах зниження анергії Tклітин, способах застосування трансфектованих імунних клітин, як-то цитокін-трансфектовані дендритні клітини, способах застосування ліній цитокін-трансфектованих клітин пухлини та способах застосування анти-ідіотипічних антитіл. Винахід слід ілюструвати наступними необмежувальними прикладами (якщо не встановлено інше): 1 (i) коли приведено, то дані H ЯМР приведено у формі дельта-величин для головних діагностичних -1 протонів, наданих на мільйон часточок (млн ) відносно тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту, визначені при 300 МГц або 400 МГц, застосовуючи дейтерований ДМСО-D6 (CD3SOCD3) або 20 UA 102670 C2 5 10 CDCl3 як розчинник, якщо не встановлено інше; (ii) мас-спектр (МС) визначали при енергії електрону 70 електрон-вольт способом хімічної іонізації (CI), застосовуючи пряме опромінення проби. Указана іонізація була задіяна іонізацією електророзпиленням (ES) або хімічною іонізацією атмосферного тиску (ХІАТ), або багаторежимною іонізацією, комбінацією іонізації ES та ХІАТ. Величини m/z надано, загалом, тільки для іонів, для котрих позначена вихідна маса, + + та приведені маси іонів є масами позитивних або негативних іонів: [M] , [M+H] або [M-H] ; (iii) заголовні та підзаголовні сполуки прикладів та способів названо із застосуванням програми індексування назв від Advanced Chemistry Development Inc, варіант 8,00 або названо із застосуванням програми назв IUPAC від Openeye, та стереохімічних назв, доданих вручну (дивись www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html) TM (iv) якщо не встановлено інше, реверсно-фазову РХВТ проводили із застосуванням Symmetry , TM TM NovaPak або Xterra , Sunfire, x-місткової реверсно-фазової колонки діоксиду силіцію, усі - доступні від Waters Corp. (v) застосовано наступні скорочення: 15 ДМФ DME NMP HOAT DIEA HATU ТГФ DCM BOC РХВТ d годин хвилин ДМСО EtOAc 20 25 N,N-Диметилформамід 1,2-Диметоксіетан 1-N-Метил-2-піролідинон 1-Гідрокси-7-азабензотриазол N,N-Діiзoпропілетиламін O-(7-Бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат Тетрагідрофуран Дихлорметан трет-бутоксикарбоніл Рідинна хроматографія високого тиску Доба(и) Година (и) Хвилина(и) Диметилсульфоксид Етилацетат (vi) Картриджі для хімічного елюювання − від Varian Inc (http://www.varianinc.com/) або Kinesis (http://www.kinesis.co.uk/) (vii) Колонки Gemini − від Phenomenex (http://www.phenomenex.com) Вихідні матеріали для нижченаведених прикладів є в продажу або їх легко отримати стандартними способами з відомих вихідних матеріалів (сполуки названо із застосуванням програми індексування назв IUPAC від Advanced Chemistry Development Inc, варіант 8,00) Приклад 1 N-[Цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2H)-іл)циклогексил]-6флуорімідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід F N N O N O F N N N O Етап (a) 2-(Біфеніл-3-іламіно)-5-флуорнікотинова кислота 21 UA 102670 C2 O F O N 5 N 2-Хлор-5-флуорнікотинову кислоту (1,83 г, 10,45 ммоль) та калій карбонат (1,74 г, 12,6 ммоль) додавали до сухого ДМФ (20 мл). Додавали мідь 41 мг), купрум(I)бромід (75 мг) та 3-амінобіфеніл (3,0 г, 17,8 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 150 °C протягом 12 годин. Додавали 1M HCl, та продукт, що випадав, збирали фільтруванням, промивали 1M HCl, а тоді – водою, та сушили, що дало підзаголовну сполуку (1,98 г, 62 %). ХІАТ (-ve): 307 (M-H) Етап (b) Трет-бутил [цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2H)іл)циклогексил]карбамат F 10 15 20 25 O N 2-(Біфеніл-3-іламіно)-5-флуорнікотинова кислота (1,6 г, 5,2 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (20 мл) та додавали DIEA (4 мл, 23 ммоль), а потім − HATU (1,97 г, 5,2 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали трет-бутил (цис-4-аміноциклогексил)карбамат (945 мг, 4,39 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили заливанням у воду, і продукт, що випадав, збирали фільтруванням, тоді очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, застосовуючи етилацетат:iзoгексан (1:2) як елюент, що дало інтермедіат (2,0 г). Цей інтермедіат (1,8 г, 3,6 ммоль) розчиняли в сухому NMP (10 мл) та додавали карбонілдіімідазол (1,83 г, 11,3 ммоль), а потім поміркованими порціями − 60 % натрій гідрид у мінеральному маслі (450 мг, 11,25 ммоль) протягом 5 хвилин. Суміш тоді нагрівали до 70 °C протягом 15 хвилин. Суміш дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури тоді обережно заливали у воду, та тверду речовину, що випадала, збирали фільтруванням, тоді очищали, застосовуючи флеш-хроматографію на діоксиді силіцію, застосовуючи етилацетат:iзoгексан (1:3) як елюент, що дало підзаголовну сполуку (0,98 г, 36 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,56 (m, 9H), 6,50 (s, 1H), 4,77 (t, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,42 (m, 13H) Етап (c) 3-(Цис-4-аміноциклогексил)-1-біфеніл-3-іл-6-флуорпіридо[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діон N O F N N 30 O N N O N O N O Додавали 4,0 M гідрогенхлорид y діоксані (20 мл) до [4-(1-,біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідро2H-піридо[2,3-d]піримідин-3-іл)-циклогексил]-карбамінової кислоти трет-бутил-естеру (830 мг, 1,56 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш випаровували до сухого стану та залишок обробляли ацетонітрилом, що дало підзаголовну сполуку (607 мг, 90 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (t, 1H), 8,30 (dt, 1H), 7,57 (m, 9H), 4,75 (t, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,72 (q, 2Н), 1,53 (m, 8H) 22 UA 102670 C2 5 10 15 ХІАТ (багаторежимна) m/z: 431 [M+H] Етап (d) N-[Цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2 год.)іл)циклогексил]-6-флуорімідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід 6-Флуор-імідазол[1,2a]піридин-2-карбонову кислоту (80 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (5 мл) та додавали DIEA (0,2 мл, 1,15 ммоль), а потім − HATU (167 мг, 0,43 ммоль), і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали 3-(цис-4-аміноциклогексил)-1-біфеніл-3-іл-6-флуорпіридо[2,3-d]піримідин2,4(1H,3H)-діон (185 мг, 0,43 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш заливали у воду, та тверду речовину, що випадала, збирали фільтруванням, тоді очищали реверснофазовою РХВТ (25-95 % ацетонітрил у водному аміаку), що дало заголовну сполуку (117 мг, 46 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,33 (m, 2Н), 7,58 (m, 10H), 4,88 (t, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,63 (m, 2Н), 1,67 (m, 4H), 2,01 (d, 2Н) ХІАТ (багаторежимна) m/z: 593 [M+H] Приклад 2 N-[Цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2 год.)-іл)циклогексил]6-(1-метилпіролідин-2-іл)імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід. N N O N O F N N N O N Етап (a) 6-(1-Метилпіролідин-2-іл)імідазо[1,2-a]піридин-2-карбонова кислота. N N 20 25 30 35 40 O O N Суміш 5-(1-метил-піролідин-2-іл)-піридин-2-іламіну (600 мг, 3 ммоль), та етилбром пірувату (1,17 г, 6,0 ммоль) в етанолі (20 мл) нагрівали при 70 °C протягом 2 год. Суміш випаровували до сухого стану та залишок обробляли ацетонітрилом (10 мл). Сирий естер збирали фільтруванням та тоді розчиняли y суміші води/діоксану (1:1) (20 мл). До цього розчину додавали літій гідроксид моногідрат (0,3 г, 7,14 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш випаровували до сухого стану та залишок переносили у воду (20 мл) та pH регулювали до 4-5 додаванням оцтової кислоти. Тоді тверду речовину збирали фільтруванням та сушили, що дало підзаголовну сполуку (310 мг, 42 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 3,12 (m, 2Н), 2,50 (m, 3H), 2,27 (q, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,75 (m, 3H) Етап (b) N-[Цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2Н)іл)циклогексил]-6-(1-метилпіролідин-2-іл)імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід 6-(1-Метилпіролідин-2-іл)імідазо[1,2-a]піридин-2-карбонову кислоту. (105 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (5 мл) та додавали DIEA (0,2 мл, 1,15 ммоль), а потім − HATU (167 мг, 0,43 ммоль), і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали 3-(цис-4-аміноциклогексил)-1-біфеніл-3-іл-6флуорпіридо[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діон (185 мг, 0,43 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш заливали у воду, та тверду речовину, що випадала, збирали фільтруванням, тоді очищали реверсно-фазовою РХВТ (25-95 % ацетонітрил у водному аміаку), що дало заголовну сполуку (49 мг, 17,3 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (m, 2Н), 7,54 (m, 13H), 7,54 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,13 (dt, 2Н), 2,65 (m, 2Н), 2,27 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,82 (m, 8H) ХІАТ (багаторежимна) m/z: 658 [M+H] Приклад 3 N-[Цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2Н)іл)циклогексил]імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід. 23 UA 102670 C2 N N O F O N N N N O Етап (a) Трет-бутил {цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}карбамат N N O N N O O 5 10 Імідазо[1,2a]піридин-2-карбонову кислоту (5 г, 30,8 ммоль) розчиняли в NMP (200 мл) та додавали DIEA (11,96 г, 16,43 мл), а потім − O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат (14,07 г, 37 ммоль). Реакцію перемішували протягом 5 хвилин. Тоді додавали (4-аміноциклогексил)-карбамінової кислоти трет-бутил-естер (6,61 г, 30,8 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду та продукт екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили (безводний магній сульфат), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало підзаголовну сполуку (8,5 г, містить деяку кількість NMP). Це застосовували без подальшої очистки. ХІАТ (+ve) m/z: 359 [M+H] Етап (b) N-(Цис-4-аміноциклогексил)імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід N N O N N 15 20 До трет-бутил {цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}карбамату додавали HCl (4M y 1,4-діоксані) (30 мл), та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники випаровували. Тоді це очищали застосуванням флеш-SCX, застосовуючи метанол як елюент, а потім − MeOH/10 % водн. NH3 як елюент, що дало чисту підзаголовну сполуку (3,2 г, 40 %) як смолу. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (dt, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 6,99 (td, 1H), 3,74 - 3,96 (m, 3H), 2,98 (s, 1H), 1,52 - 1,87 (m, 8H) ХІАТ (+ve) m/z: 259 [M+H] Етап (c) N-[Цис-4-({[2-(біфеніл-3-іламіно)-5-флуорпіридин-3-іл]карбоніл}аміно)циклогексил]імідазо[1,2a]піридин-2-карбоксамід 24 UA 102670 C2 N N O F 5 10 15 20 25 O N N N N До 2-(біфеніл-3-іламіно)-5-флуорнікотинової кислоти (0,298 г, 0,97 ммоль) додавали ДМФ (2 мл), N(цис-4-аміноциклогексил)імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід (0,2498 г, 0,97 ммоль), DIPEA (0,345 г, 0,441 мл), а потім − O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат (0,404 г, 1,06 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Додавали воду та продукт екстрагували етилацетатом, та DCM. Органічну фазу сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку. Тоді це очищали реверсно-фазовою РХВТ (35-45 % ацетонітрил у водному аміаку). Це дало підзаголовну сполуку (0,126 г, 24 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (d, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 2Н), 7,82 (t, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 3H), 7,50 - 7,32 (m, 7H), 7,28 - 7,24 (m, 2Н), 6,87 (t, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,20 (d, 2Н), 1,78 - 1,99 (m, 8H) ХІАТ (багаторежимна) m/z: 549 [M+H] Етап (d) N-[Цис-4-(1-біфеніл-3-іл-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2Н)іл)циклогексил]імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід До розчину N-[цис-4-({[2-(біфеніл-3-іламіно)-5-флуорпіридин-3іл]карбоніл}аміно)циклогексил]імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксаміду (0,05 г) та 1,1'-карбонілдімідазол (0,0517 г) y NMP (2 мл) додавали натрій гідрид (у мінеральному маслі) (0,01093 г). Цю суміш залишали перемішуватися протягом 12 год. при кімнатній температурі. Додавали воду та продукт екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку. Тоді це очищали реверсно-фазовою РХВТ (25-75 % ацетонітрил у водному аміаку). Це дало заголовну сполуку (0,020 г, 38 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 8,25 - 8,22 (m, 1H), 8,11 (d, 2Н), 7,79 - 7,30 (m, 11H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,45 - 4,43 (m, 1H), 2,75 - 2,87 (m, 2Н), 2,14 (d, 2Н), 1,72 - 1,85 (m, 4H) ХІАТ (багаторежимна) m/z: 575 [M+H] Приклад 4 N-{Цис-4-[1-[3-(анілінокарбоніл)феніл]-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2Н)іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід. N N O F O N N N N O N O 30 Етап (a) Метил 3-[3-(цис-4-аміноциклогексил)-6-флуор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин1(2Н)-іл]бензоат 25 UA 102670 C2 N O F N N O N O 5 10 O 4,0 M Гідрогенхлорид y 1,4-діоксані (20 мл, 80 ммоль) додавали до метил 3-[3-{цис-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}-6-флуор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2Н)іл]бензоату (2 г, 3,9 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш заливали повільно в насичений водн. натрій карбонат, тоді екстрагували DCM (x3). Органічні екстракти комбінували, сушили (безводний натрій сульфат), фільтрували та випаровували, що дало підзаголовну сполуку (1,8 г, 100 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2Н), 7,71 - 7,65 (m, 2Н), 4,73 (qt, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06 (d, 2Н), 2,69 (qd, 2 год.), 1,67 - 1,60 (m, 2Н), 1,59 - 1,48 (m, 2Н), 1,47 - 1,39 (m, 2Н), 1,39 - 1,31 (m, 2Н) Етап (b) метил 3-[6-флуор-3-{цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}-2,4-діоксо3,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2Н)-іл]бензоат N N O F O N N N O N O 15 20 25 O Імідазо[1,2-a]піридин-2-карбонову кислоту (660 мг, 4,07 ммоль) суспендували в NMP (30 мл) та додавали DIEA (1,31 г, 1,77 мл, 10,17 ммоль), а потім − HATU (1,55 г, 4,07 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали 3-[3-(4-аміно-циклогексил)-6-флуор-2,4-діоксо3,4-дигідро-2Н-піридо[2,3-d]піримідин-1-іл]-бензойної кислоти метил-естер (1,4 г, 3,39 ммоль) y ДМФ (10 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш заливали у воду, та тверду речовину, що випадала, збирали фільтруванням та сушили, що дало підзаголовну сполуку (1,35 г, 72 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,58 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 1H), 8,03 - 8,02 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 6,98 (td, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,59 (d, 2Н), 2,00 (d, 2Н), 1,78 - 1,60 (m, 4H) Етап (c) 3-[6-Флуор-3-{цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}-2,4-діоксо-3,4дигідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2Н)-іл]бензойна кислота N N O F O N N N N O O O 3-(6-Флуор-3-{4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоніл)-аміно]-циклогексил}-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Нпіридо[2,3-d]піримідин-1-іл)-бензойної кислоти метил-естер (1,75 г, 3,14 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (100 мл) та додавали розчин літій гідроксиду (150 мг, 6,29 ммоль) y воді (20 мл), і реакційну суміш 26 UA 102670 C2 5 10 15 20 перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш підкислювали льодяною оцтовою кислотою, і тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали реверсно-фазовою РХВТ (25-95 % ацетонітрил y водній трифлуороцтовій кислоті), що дало підзаголовну сполуку (440 мг, 26 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,04 8,01 (m, 1H), 7,99 - 7,97 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,65 (q, 2Н), 7,59 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 2Н), 2,11 - 1,99 (m, 2Н), 1,78 - 1,58 (m, 4H) Етап (d) N-{Цис-4-[1-[3-(анілінокарбоніл)феніл]-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин3(2Н)-іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід 3-(6-Флуор-3-{4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоніл)-аміно]-циклогексил}-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Нпіридо[2,3-d]піримідин-1-іл)-бензойну кислоту (220 мг, 0,41 ммоль) розчиняли в ДМФ (3 мл) та додавали DIEA (157 мг, 212 мкл, 1,22 ммоль), а потім − HATU (185 мг, 0,49 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали аланін (41,6 мг, 41 мкл, 0,45 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли та залишок розподіляли між етилацетатом та водою. Органічні екстракти комбінували, сушили (безводний магній сульфат), фільтрували та випаровували, та залишок очищали реверсно-фазовою РХВТ (25-95 % ацетонітрил у водному аміаку), що дало заголовну сполуку (120 мг, 48 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 1H), 8,58 (d, 2Н), 8,39 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, 2Н), 7,73 - 7,61 (m, 4H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 2Н), 2,01 (d, 2Н), 1,78 - 1,59 (m, 4H) ХІАТ (багаторежимна) m/z: 618 [M+H] Приклад 5 N-{Цис-4-[1-(3-{[(2-аміноетил)аміно]карбоніл}феніл)-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3d]піримідин-3(2Н)-іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід. N N O F O N N O N N 25 N N O Етап (a) трет-бутил [2-({3-[6-флуор-3-{цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}-2,4діоксо-3,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2Н)-іл]бензоїл}аміно)етил]карбамат N N O F O N N N N O O N 30 35 40 N O O 3-[6-Флуор-3-{цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}-2,4-діоксо-3,4дигідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2Н)-іл]бензойну кислоту (220 мг, 0,41 ммоль) розчиняли в ДМФ (3 мл) та додавали DIEA (157 мг, 212 мкл, 1,22 ммоль), а потім − HATU (201 мг, 0,53 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали (2-аміно-етил)-карбамінової кислоти трет-бутил-естер (72 мг, 71 мкл, 0,45 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли та залишок розподіляли між етилацетатом та водою. Органічні екстракти комбінували, сушили (безводний магній сульфат), фільтрували та випаровували. Залишок очищали реверсно-фазовою РХВТ (25-95 % ацетонітрил у водному аміаку), що дало підзаголовну сполуку (30 мг, 10 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 - 8,55 (m, 2Н), 8,52 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 6,98 (td, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 2Н), 3,11 (t, 2Н), 2,64 - 2,54 (m, 2Н), 2,00 (d, 2Н), 1,70 (dd, 4H), 1,35 (s, 9H) 27 UA 102670 C2 5 10 15 ХІАТ (багаторежимна) m/z: 685 [M+H] Етап (b) N-{цис-4-[1-(3-{[(2-аміноетил)аміно]карбоніл}феніл)-6-флуор-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо[2,3d]піримідин-3(2Н)-іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід. Трет-бутил[2-({3-[6-флуор-3-{цис-4-[(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілкарбоніл)аміно]циклогексил}-2,4-діоксо3,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2Н)-іл]бензоїл}аміно)етил] карбамат (150 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (2 мл) та додавали 4,0 M гідрогенхлорид y 1,4-діоксані (5 мл, 20 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник випаровували та залишок очищали реверсно-фазовою РХВТ (25-95 % ацетонітрил у водному аміаку), що дало заголовну сполуку (35 мг, 50 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 - 8,55 (m, 2Н), 8,46 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2Н), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 6,98 (ddd, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,16 - 3,03 (m, 2Н), 2,67 (t, 2Н), 2,60 (d, 2Н), 2,00 (d, 2Н), 1,70 (dd, 4H) ХІАТ (багаторежимна) m/z: 585 [M+H] Приклад 6 N-{Цис-4-[6-флуор-2,4-діоксо-1-[3-(піридин-3-ілетиніл)феніл]-1,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-3(2Н)іл]циклогексил}імідазо[1,2-a]піридин-2-карбоксамід. N N O F O N N N N O N Етап (a) 5-Флуор-2-(3-йодфеніламіно)піридин-3-карбонова кислота O F O N 20 25 N I 2-Хлор-5-флуорнікотинову кислоту (4,68 г, 26,7 ммоль), калій карбонат (4,43 г, 32,1 ммоль), 3йодаланін (8,8 г, 40,2 ммоль), купрум(I)бромід (192 мг, 1,34 ммоль) та мідь (102 мг, 1,6 ммоль) зважували в круглодонну колбу та додавали N-метилпіролідинон (40 мл). Після дегазації суміш нагрівали під азотом при 150 °C протягом 4 годин. Чорну реакційну суміш заливали у воду, і суміш перемішували протягом ночі. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали водою та сушили на скляному фільтрі, що дало темну коричневу тверду речовину (це − підзаголовна сполука), котру застосовували без подальшої очистки y наступному етапі. + ХІАТ-МС m/z: 358 [MH ]. Етап (b) 3-(4-Трет-бутилоксикарбоніламіноциклогексил)-6-флуор-1-[3-йодфеніл]піридо[2,3-d]піримідин2,4(1H,3H)-діон N O F 30 O N N N O O I 5-Флуор-2-(3-йодфеніламіно)піридин-3-карбонова кислота (9,3 г, 26 ммоль), цис-4-аміно-1-третбутоксикарбоніламіно-циклогексан (5,6 г, 26,1 ммоль), HATU (11,86 г, 31,2 ммоль) та HOAT (4,25 г, 31,2 ммоль) розчиняли в N-метилпіролідиноні (30 мл) при температурі навколишнього середовища. Повільно 28