Похідні циклопентан- або циклопентен-b-амінокислот та їх солі, композиція, активна щодо штамів s. aureus, candida i trichophyton

1. Производные циклопентан- или циклопентен-b-аминокислот общей формулы (III) 3 39918 4 R6 R6 C C R7 или =N OH , 7 R9 CO R9 9 CO OH , или где R и R одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или фенил, или Е и G или В и D, соответственно, вместе означают остаток = О, R1 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает водород, бензил, трет.бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, линейный или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода, или остаток аминокислоты формулы где R6 и R7 одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, бензил или фенил, или Е и G или В и D вместе означают остаток = О, R1 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, R2 означает водород, трет.бутоксикарбонил, бензил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен формилом, линейным или разветвленным ацилом с 1-4 атомами углерода, фенилом или бензоилом, линейный или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, бензоил, или остаток аминокислоты формулы 9 =N R7 6 NHR10 где R означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R10 означает водород, трет.бутоксикарбонил или 9-флуоренилметоксикарбонил, R3 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, и их соли. 4. Производные циклопентан- или циклопентен-bаминокислот общей формулы (I) по пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что они имеются в виде отдельного изомера или кислотно-аддитивной соли. 5. Производные циклопентан- или циклопентен-bаминокислот общей формулы (1) по пп. 1-4, обладающие антибактериальной активностью. 6. Композиция, активная в отношении штаммов S. aureus, Candida и Trichophyton, содержащая производное циклической аминокислоты в качестве активного начала и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве производного циклической аминокислоты соединение по п. 1 или его соль в эффективном количестве. NHR10 где R означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, R10 означает водород, трет.бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, R3 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, и их соли. 3. Производные циклопентан- или циклопентен-bаминокислот общей формулы (I) по п. 1, где А, В, D, Е, G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, гидроксил или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или бензилоксилом, причем по меньшей мере один из вышеназванных заместителей не означает водород, или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы Изобретение относится к новым производным аминокислот, обладающим биологической активностью, в частности к производным циклопентанили циклопентен-b-аминокислот и их солям и композиции, активной в отношении штаммов S. aureus, Candida и Trichophyton. Известны (1R, 2S)-2-аминоциклопентанкарбоновая кислота и ее соли, которые могут представлять собой активное начало фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью (см. например, патент США № 5 037 809, МПК: А 61 К 31/195, 1991 г.). Задачей изобретения является расширение арсенала производных циклических аминокислот, которые могут представлять собой активное начало фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью. Данная задача решается предлагаемыми про изводными циклопентан- или аминокислот общей формулы (I) циклопентен-b где А, В, D, Е, G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, галоген, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, фенилом, бензилокси- или карбоксигруппой или группой формулы -NR 4R5, где R4 и R5 одинаковые или различные и означают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, 2 5 39918 6 причем по меньшей мере один из заместитепептидной химии остатки. лей А, В, D, Е, L, М и Т не означает водород, К ним относятся: бензилоксикарбонил, 3,4или В и D, Е и G или L и М, соответственно, диметоксибензилкарбонил 3,5-диметоксибензилвместе означают остаток формулы оксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро4,5-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилокси6 7 карбонил, фталоил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, где R и R одинаковые или различные и озна2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил, ментилоксичают водород, галоген, линейный или разветвленкарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9ный алкил с 1 - 8 атомами углерода, бензил или метоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил, фенил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-триили фторацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, бенЕ и G или В и D вместе означают остаток =O, зил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробенR1 означает водород или линейный или раззоил, фталимидогруппу, изовалероил или бензилветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, оксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил, R2 означает водород, аминозащитную группу, 4-нитрофенил или 2-нитрофенилсульфенил. линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами Предлагаемые соединения могут существовать в углерода, который может быть замещен формистереоизомерных формах, которые имеются в виде лом или линейным или разветвленным ацилом с изображения и зеркального изображения (энантиоме1-6 атомами углерода, или фенилом, или бензоры), или не имеются в виде изображения и зеркальноилом, линейный или разветвленный ацил с 1-8 го изображения (диастереомеры), предпочтительно в атомами углерода, бензоил, или остаток аминокивиде смеси диастереомеров или в виде чистых цисслоты формулы или транс-изомеров. Изобретение относятся также к антиподам, рацематам, смесям диастереомеров, а также чистым изомерам. Рацематные формы, также как и диастереомеры можно разделять известным где R9 означает водород или циклоалкил с 3-8 способом на чистые стереоизомерные компоненты. атомами углерода, линейный или разветвленный Разделение на чистые стереоизомеры проводят, наалкил с 1-8 атомами углерода, который может пример, путем хроматографического расщепления быть замещен группой формулы -NR11R12 или R13рацематов диастереомерных эфиров и амидов на OC-, где R11 и R12 независимо друг от друга ознаоптически активных фазах. Кроме того, возможна чают водород, линейный или разветвленный алкристаллизация диастереомерных солей. кил с 1-8 атомами углерода, или фенил, R13 ознаПредпочтительными являются соединения чает гидросил, бензиокси, алкокси с 1-6 атомами общей формулы (I), углерода, R10 означает водород или аминозащитгде А, В, D, Е, G, L, М и Т одинаковые или разную гр уппу, личные и означают водород, галоген, гидроксил R3 - означает водород, линейный или разветили линейный или разветвленный алкил с 1-6 вленный алкил с 1-8 атомами углерода, возможно атомами углерода, который может быть замещен замещенный фенилом, галогеном, гидроксилом, бензилоксигруппой, или и их солям. группой формулы -NR4R5, где R4 и R5 одинаковые Под солями понимают, в частности, кислотноили различные и означают водород или линейный аддитивные соли. или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, Предпочтительными являются физиологичеспричем по меньшей мере один из вышеукаки переносимые соли. занных заместителей А, В, D, Е, G, L, М и Т не К кислотам, образующим соли, относятся означает водород, предпочтительно галоидводородные кислоты, как, или В и D, Е и G или L и М, соответственно, например, хлористоводородная кислота и бромисвместе означают остаток формулы товодородная кислота, в частности хлористоводородная кислота, далее фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, глюконовая кислота, янтаргде R6 и R7 одинаковые или различные и ознаная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, чают водород, фтор, хлор, бром, линейный или лимонная кислота, салициловая кислота, сорбиразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, новая и молочная кислота, а также сульфокислобензил или фенил, ты, как, например, п-толуолсульфокислота, 1,5или нафталиндисульфокислота или камфарсульфокиЕ и G или В и D вместе означают остаток =О, слота. R1 означает водород или линейный или разЗащитными группами в рамках настоящего ветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, изобретения являются обычно используемые в 3 7 39918 R2 означает водород, трет.бутоксикарбония, бензил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен формилом, линейным или разветвленным ацилом с 1-4 атомами углерода, фенилом или бензоилом, линейный или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, бензоил, или остаток аминокислоты формулы 8 где А, В, D, L, М и Т имеют указанное выше значение, переводят в органическом растворителе, предпочтительно диоксане, сначала с (С1-С3)триалкилсилилазидами, затем с эфирами, в присутствии воды в соединения общей формулы (ІІІ) где R9 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, R10 означает водород, трет.бутоксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, R3 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, и их соли. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где А, В, D, Е, G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, гидроксил или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или бензилоксилом, причем по меньшей мере один из вышеназванных заместителей не означает водород, или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы где А, В, D, L, М и Т имеют указанное выше значение, и в следующей стадии при помощи кислот, предпочтительно соляной кислоты, переводят с раскрыванием кольца в соединения обшей формулы (Іa.) где А, В, D, L, М и Т имеют вышеуказанное значение, с последующим выделением, при необходимости, кислотами, предпочтительно соляной кислотой, или б) соединения общей формулы (IV) где R6 и R7 одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, или фенил, или Е и G или В и D, соответственно, вместе означают остаток =О, R1 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает водород, бензил, трет.бутоксикарбонил, 9-флуоренилме-токсикарбонил, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, линейный или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода, или остаток аминоксилоты формулы где А, В, D, Е, L, М и Т имеют указанное выше значение, взаимодействием с хлорсульфонилизоцианатом переводят сначала в соединения общей формулы (V) где R9 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R10 означает водород, трет.бутоксикарбонил или 9-флуоренилметоксикарбонил, R3 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, и их соли. Новые соединения общей формулы (I) можно получать способами-аналогами, например, следующими способами. а) Соединения общей формулы (ІІ) где А, В, D, Е, L, М и Т имеют указанное выше 4 9 39918 значение, и затем при помощи кислот, предпочтительно соляной кислоты, с раскрыванием кольца освобождают аминовую и карбоксильную функцию, или в) соединения общей формулы (VI) 10 где В, D, Е, G, L, М и Т имеют указанное выше значение и R15 означает С1-С4-алкил, взаимодействием с аминами общей формулы (VII) где R16 означает бензил, который может быть замещен галогеном, нитрогруппой, цианогруппой или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или остаток формулы -CH(C6H4-пOCH3)2, переводят в органическом растворителе, при необходимости в присутствии основания, в соединения общей формулы (VIII) 1) Триметилсилилазид 2) Этанол Ph-фенил 3) Хлорид уксусной кислоты 4) Бутилоксикарбонил 5) Триэтиламин 6) Диметиловый эфир В качестве растворителя для отдельных путей синтеза а), б), в) можно использовать воду и все инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся спирты, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, монометиловый и диметиловый эфиры гликоля, галогенированные углеводороды, как хлороформ или метиленхлорид, или амиды, как, например, диметилформамид, диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или ледяную уксусную кислоту, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин. Предпочтительными являются диизоп где В, D, Е, G, L, М, R15 и R16 имеют указанное выше значение, и затем двухкратным гидрированием сначала восстанавливают двойную связь, затем освобождают аминофункцию и в последней операции омыляют кислотой эфир карбоновой кислоты, и получают производные заместителей А - Т, при необходимости с предварительным блокированием аминофункции обработкой защитных групп обычными методами, например, окислением, восстановлением или алкилированием, и в случае кислоты омыляют сложный эфир обычными способами, а в случае чистых энантиомеров проводят расщепление рацематов. Способы могут быть пояснены следующими схемами. 5 11 39918 12 ропиловый эфир, диэтиловый эфир, диоксан, мекалия или трет.бутилат калия. Особенно предпочтанол, этанол и дихлорметан. тительно используют гидроокись натрия или каТемпература реакции варьируется в широком лия. интервале. В основном работают при температуре В качестве растворителя при омылении можно от -78°С до +150°С, предпочтительно от -10°С до использовать воду или органические растворите+100°С. ли, обычно используемые для омыления. ПредпоВзаимодействие проводят при нормальном чтительно используют спирты как, например, медавлении, а также при повышенном или понижентанол, этанол, пропанол, изопропанол или ном давлении (например 0,5-80 бар). В основном бутанол, простые эфиры как, например, тетрагидработают при нормальном давлении или при порофуран или диоксан, диметилформамид или дивышенном давлении от 3 до 80 бар. метилсульфоксид. Особенно предпочтительно При осуществлении вариантов способа а), б) и используют спирты как, например, метанол, этав) соотношение участвующи х в реакции веществ нол, пропанол или изопропанол. Также возможно может быть любым. В основном работают однако использовать смеси указанных растворителей. с молярными соотношениями реагентов. ВыделеОбычно омыление осуществляют при темпение и очистку соединений согласно изобретению ратуре от 0°С до +100°С, предпочтительно от проводят предпочтительно таким образом, что +20°С до +80°С. отгоняют в вакууме растворитель и полученный, Обычно омыление осуществляют под атмоспри необходимости после охлаждения льдом, криферным давлением. Однако, также возможно сталлический остаток перекристаллизовывают из осуществлять его под повышенным или пониженподходящего растворителя. В некоторых случаях ным давлением, например, под давлением от 0,5 может быть необходимым полученные соединедо 5 бар. ния очищать хроматографией. При осуществлении омыления основание или В качестве окислителя пригодны, например, кислоту обычно используют в количестве от 1 до 3 перекись водорода, периодат натрия, надкислоты, моль, предпочтительно от 1 до 1,5 моль, в перекак м-хлорпербензойная кислота или перманганат счете на 1 моль сложного эфира. Особенно предкалия. Предпочтительным является перекись вопочтительно используют молярное количество дорода, м-хлорпербензойная кислота и периодат реагентов. натрия. При проведении реакции сначала получают В качестве оснований годятся органические соли предлагаемых соединений в качестве проамины (триалкил(С1-С6)амины), например, триэтимежуточных продуктов, которые можно выделять. ламин, или гетероциклы, как пиридин, метилпипеПредлагаемые кислоты получают п утем обработридин, пиперидин или морфолин. Предпочтительки карбоксилатов обычными неорганическими киным является триэтиламин. слотами. К ним предпочтительно принадлежат В качестве кислот для раскрытия кольца (V) минеральные кислоты, как, например, хлористопригодны в основном минеральные кислоты. водородная кислота, бромисто-водородная кислоПредпочтительными являются хлористоводородта, серная кислота или фосфорная кислота. При ная кислота, бромисто-водородная кислота, серэтом при получении карбоновых кислот целесообная кислота, фосфорная кислота или смеси наразным оказалось подкисление основной реакцизванных кислот. Предпочтительной является онной смеси омыления на второй стадии без выхлористоводородная кислота. деления карбоксилатов. Затем кислоты можно В качестве кислот для деблокирования (III) выделять известными приемами. пригодны С1-С6-карбоновые кислоты, например, Кислотноаддитивные соли соединений форуксусная или пропионовая. Предпочтительной мулы (I) могут быть просто получены обычными является уксусная кислота. способами, например, растворением соединения Кислоты применяются, в основном, в количесформулы (І) в подходящем растворителе и добавтве 2-30 моль, предпочтительно 5-15 моль, в раслением кислоты, например хлористо-водородной, чете на 1 моль соединения формулы (III) или (V). выделены известным способом, например, фильОмыление сложного эфира карбоновой кислотрацией, и при необходимости очищены промывты проводят обычными способами, обрабатывая кой инертным органическим растворителем. эфир в инертном органическом растворителе Отщепление аминозащитных гр упп происхообычными основаниями, причем образовавшиеся дит известным способом. сначала соли могут быть переведены обработкой Перевод двойных связей в карбонильные функислотой в свободные карбоновые кислоты. кции происходит озонолизом и восстановлением Омыление эфира карбоновой кислоты может озонида восстановительным агентом, например, быть проведено с одной из вышеназванных кисдиметилсульфоксидом, цинком или (С1-С3)-триаллот. килфосфином. В качестве основания можно использовать Восстановление алкоксикарбонильных соедиобычно используемые для омыления неорганиченений или альдегидов до соответствующи х спирские основания. Предпочтительно используют тов обычно проводят гидридами, как, например, гидроокиси щелочных или щелочно-земельных боргидридом натрия или калия, предпочтительно металлов как, например, гидроокись натрия, калия боргидридом натрия, в среде инертных раствориили бария, или карбонаты щелочных металлов телей, как, например, простых эфиров, углеводокак, например, карбонат натрия или калия, или родов или спиртов или в среде их смесей, предбикарбонат натрия, или алкоголяты, например, почтительно в среде простых эфиров, как, метилат или этилат натрия, метилат или этилат например, простого диэтилового эфира, тетрагид 6 13 39918 14 рофурана или диоксана, или спиртов, как, наприСоединения общих формул (II) большей часмер, этанола, в случае альдегидов предпочтитетью являются новыми и могут быть получены, нально боргидридом натрия в этаноле, при темперапример, тем, что соединения общей формулы (IX) туре 0°С — 150°С, предпочтительно 20 — 100°С, при атмосферном давлении. Введение двойных связей происходит, в основном, переводом спиртов в соответствующие мезилаты, тозилаты, бромиды, иодиды или арилселенильные соединения, предпочтительно с 2-нитгде рофенилселеноцианатом и три-н-бутилфосфином, А, В, D, L, М и Т имеют указанное выше значение и последующим отщеплением отходящих групп переводят в соответствующие дикарбоновые основаниями, предпочтительно одним из вышепкислоты, сначала щелочным омылением, предпориведенных органических аминов, или отщеплечтительно гидроокисью лития в воде в одном из нием селенильных групп окислением, предпочтивышеприведенных растворителей, предпочтитетельно перекисью водорода в смеси воды и льно тетрагидрофуране, с последующей обработтетрагидрофурана. кой ангидридом пропионовой кислоты. В качестве растворителей для алкилирования Соединения общей формулы (IX) являются пригодны все обычные органические растворитеизвестными или могут быть получены известными ли, не меняющиеся в условиях реакции. К ним способами (см. H.J. Gais, J. Org. Chem. 1989, 54, предпочтительно принадлежат простые эфиры, 5115). как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, Соединения общих формул (V) и (VIII) являюгликольдиметиловый эфир, или углеводороды, тся новыми и могут быть получены одним из вытакие, как, например, бензол, толуол, ксилол, гекшеприведенных способов. сан, циклогексан или нефтяные фракции или галоСоединения общей формулы (IV) сами по сегенированные углеводороды, такие, как, наприбе известны или могут быть получены известными мер, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлормеспособами. тан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорСоединения общей формулы (VI) большей чабензол, или сложный этиловый эфир уксусной стью известны или могут быть получены описанкислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфокным в литературе способом (см. Joс. 1983, 48, сид, диметилформамид, амид гексаметилфосфо5364; JACS, 1951, 73, 4286; JACS, 1978, 100, рной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитроме6728). тан. Кроме того, можно также использовать смеси Амины общей формулы (VII) являются известупомянутых растворителей. Предпочтительно исными и могут быть получены известными спосопользуют дихлорметан. бами или имеются в продаже. Алкилирование проводят в указанных выше Соединения общей формулы (Iа) являются растворителях при температуре от 0°С до +150°С, новыми и могут быть получены одним из привепредпочтительно при комнатной температуре и до денных выше способом. +100°С, при нормальном давлении. Чистые энантиомеры могут быть получены из Гидрирование (восстановление, отщепление рацемата тем, что сначала блокируют аминофункзащитных групп) проходит, в основном, в одном из цию защитной группой, предпочтительно флуоревышеприведенных растворителей, таких, как нил-9-метоксикарбонилом, затем после взаимоспирты, например, метанол, этанол или пропанол, действия с хиральными аминами, например, фенв присутствии в качестве катализатора редкого этиламином или (-)-хинином, предпочтительно с металла, такого как платина, платина на угле, фенэтиламином, кристаллизуют соответствующие палладий, палладий на животном угле или никель диастереомерные соли и затем отщепляют защиРенея, в случае двойной связи соединения общей тную гр уппу, например с жидким аммиаком. формулы (VIII) предпочтительным является гидДанный способ может быть пояснен следуюрирование водородом с платиной или палладием. щей схемой: В качестве катализатора применяются в основном кислоты. К ним относятся предпочтительно неорганические кислоты, например, соляная или серная кислота, или органические сульфо- или карбоновые кислоты, например, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, уксусная или пропионовая кислота. Гидрирование проводят при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например 0,5 - 5 бар). Катализаторы и основания применяют, в основном, в количестве 0-10 моль, предпочтительно 1,5 - 3,5 моль, в пересчете на 1 моль соединений общих формул (IV), (V),( VI) или (VIII). Кислоты применяют, в основном, в количестве 2-30 моль, предпочтительно 5-15 моль, в пересчете на 1 моль соединений общих формул (IV), (V), (VI) и (VIII). 7 15 39918 16 Соединение по примеру 32 проявляет по сравнению с необработанным контролем зависящую от дозы терапевтическую активность. 1) (S)-(-)-фенэтиламин 2) (R)-(+)-фенэтиламин кристаллизация 3) (+)-энантиомер 4) (-)-энантиомер Дальнейшим объектом изобретения является активная в отношении штаммов S. aureus, Candida и Trichophyton композиция, содержащая в качестве активного начала соединение вышеприведенной общей формулы (I) или его соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Предлагаемая композиция может иметься в форме любого стандартного препарата. В качестве примеров можно привести следующие препараты. Препарат А Соединение формулы (II), например, соединение примера 32, смешивают с 5% декстрозы и 0,2% агаром и полученную смесь растворяют в порошок, к которому добавляют дистиллированную воду. Получают препарат для оральной аппликации. Препарат Б Соединение формулы (I), например, соединение примера 32, растворяют в физиологическом водном рассоле. Получают препарат для подкожной аппликации. Препарат В Соединение формулы (I), например, соединение примера 32, смешивают с 10 вес. % микрокристаллической целлюлозной и 5 вес. % стеарата магния и полученную смесь переводят в порошок для оральной аппликации. Биологическая активность подтверждается следующими опытами. Опыт А Логарифметически размножающуюся культур у S. aureus 133 разбавляют физиологическим раствором поваренной соли, так чтобы можно было ввести мышам путем инъекции в 0,25 мл 1 х 10 8 бактерий. Лечение инфицированных животных происходит спустя 0,5 и 3 часа после заражения. Выживание мышей регистрировали вплоть до 6-то дня после инфицирования. Результаты опыта представлены ниже в таблицах 1 и 2. Аналогичным образом были получены приведенные в таблице 3 результаты испытаний. При этом исследуемые соединения давались либо подкожно (далее: пк), либо орально (далее: о). Опыт Б Путем опыта с градиентом разбавления на агаровых пластинках с использованием набора 8 17 39918 18 Iso-Sensitest фирмы Oxoid определяют минимальвные формы, например, таблетки, драже, капсуную концентрацию торможения (МТК), достигаелы, пилюли, гранулы, свечи, аэрозоли, сиропы, мую соединением примера № 32. При этом подгоэмульсии, суспензии и растворы, пасты, мази, гетовляют ряд агаровых пластинок, содержащих ли, кремы, лосьоны, пудру или спрей, с применеактивное вещество в снижающихся по двойному нием инертных, нетоксичных, фармацевтически разбавлению концентрациях. На агаровые пласпригодных носителей или растворителей. При тинки с помощью прибора Multipoint (фирмы этом активное вещество должно содержаться в Denley) подают указанные в таблице 4 штаммы, терапевтически активном количестве. Обычно которые предварительно разбавляют с обеспечеконцентрация активного вещества составляет от нием содержания по 104 образующи х колоний час0,1 до 99,9 вес. %, предпочтительно 0,5-95 вес. % тиц в каждом пятне. Подготовленные таким обраот общей смеси, т.е. активное вещество содержизом агаровые плитки инкубируют при температуре тся в количествах, необходимых для достижения 37°С, и рост штаммов определяют по истечении указанного диапазона дозировок. примерно 20 часов. Значение МКТ (мкг/мл) стоит Активное вещество может быть на одном или за минимальную концентрацию активного вещестнескольких носителях или находиться в микрокапва, при которой невооруженным глазом не наблюсулированном виде. далось роста. Результаты опыта сведены в табВышеперечисленные фармацевтические комлице 4. позиции могут содержать кроме соединений согласно изобретению также другие фармацевтические соединения. Препаративные формы могут быть получены путем добавления к активному веществу растворителей и/или носителей, при необходимости, с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, причем при использовании воды в качестве разбавителя могут быть использованы органические растворители в качестве вспомогательного растворителя. Введение препарата происходит обычным Опыт В способом, предпочтительно орально или парентаАналогично опыту Б определяют МКТ соедильно, в частности чрезязычно или внутривенно. нения примера № 32 в мг/л в о тношении штаммов, В случае парентального введения могут испоуказанных в таблице 5. льзоваться растворы активного вещества с применением подходящего жидкого носителя. В основном, для достижения желаемого результата предпочтительным является введение активного вещества в количестве 0,5-500, предпочтительно 5-100 мг/кг от веса тела каждые 24 часа, при желании в виде многократных доз. Одноразовая доза содержит активное вещество в количестве 1-80, в частности 3-30 мг/кг веса тела. Обычно является предпочтительной для достижения эффективного результата при внутривенном введении дозировка 0,001-10 мг/кг, предпочтительно 0,01-5 мг/кг, а при оральном ввеОпыт Г дении дозировка 0,01-25 мг/кг, предпочтительно Аналогично опыту Б определяют концентра0,1-10 мг/кг от веса тела. цию соединений примеров 20, 25, 26, 32, 34, 52, 72 Также возможны отклонения от указанных ков мг/л, обеспечивающую 50 %-ное ингибирование личеств в зависимости от веса тела или пути ввероста штамма Candida albicans (КТ50). Результаты дения, от индивидуального отношения к медикасведены в таблице 6. менту, вида дозировки, времени и интервала введения препарата. Так, в некоторых случаях являются достаточными количества меньше минимальных, а в других случаях — больше максимальных количеств. В случае введения больших количеств является целесообразной многоразовая дозировка в течение дня. Нижеследующие примеры поясняют получение исходных и промежуточных соединений для получения конечных продуктов формулы (I). Пример 1 1,2-цис-4-метилен-циклопентан-1,2-дикарбоновая кислота Новое активное вещество может быть известным способом переведено в обычные препарати 9 19 39918 К раствору диэтилового эфира 1,2-цис-4метилен-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (19,0 г; 84 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана прикапывают при 0°С раствор гидрата гидроокиси лития (7,8 г; 185 ммоль) в 150 мл воды. Полученный раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре, удаляют в вакууме тетрагидрофуран и остаток экстрагируют 40 мл этилового эфира. Доводят с помощью 10 %-ной соляной кислоты водную фазу до рН=2 и трижды экстрагируют по 200 мл эфиром уксусной кислоты. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 13,4 г (93 % от теории) Т. пл.: 116 - 120°С С8Н10О4 (М.в. 170,2) Пример ІІ Ангидрид 1,2-цис-4-метилен-циклопентан-1,2дикарбоновой кислоты 20 Раствор соединения по примеру 63 (3,30 г; 12,7 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана смешивают в среде аргона с 2-нитрофенилселеноцианатом (3,46 г; 15,2 ммоль) и затем с три-нбутилфосфином (3,08 г; 15,2 ммоль). Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент смесь эфира с петролейным эфиром 2:1). Выход: 4,45 г (79 % от теории) Соотношение диастереомеров D1:D2=3:1 Rf = 0,28 и 0,39 (эфир/петролейный эфир =2:1) C18H24N2 O6Se (М.в. 443,4) Общее писание получения метиловых эфиров 2-бензиламино-циклопент-1-ен-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру I (13,0 г; 76,5 ммоль) в 65 мл ангидрида пропионовой кислоты кипятят 3 часа с обратным холодильником. Растворитель удаляют при 60°С/0,5 торр и остаток перегоняют. Выход: 10,0 г (86 % от теории) Т. кип.: 130 - 140°С/0,1 торр Т.пл.: 47-49°С C8H8O3 (М.в. 152,1) Пример ІІІ 6-метилен-циклопентано[3,4-d]оксазин-2,4(1Н)-дион Раствор замещенного метилового эфира 2-гидрокси-циклопентан-карбоновой кислоты (160 ммоль) и бензиламина (34,2 г; 320 ммоль) в 540 мл дихлорметана смешивают с n-толуолсульфо кислотой и 108 г молекулярного сита (4А) и нагревают 24 часа до кипения с обратным холодильником с водоотделителем. Смесь фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Пример V Метиловый эфир 2-бензиламино-4,4-диметилциклопент-1-ен-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру II (8,8 г, 58 ммоль) и триметилсилилазида (7,9 г, 69 ммоль) в 60 мл нагревают 2 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в 80 мл эфира и смешивают с водой (0,52 г, 29 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают 5 минут и выдерживают 2 дня при 6°С. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Выход: 4,2 г (43 % от теории) Т. пл.: 145°С (разл.) C8H9NO3 (М.в. 167,2) Пример IV Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)-амино-4-(2-нитофенил)-селенил-циклопентан-карбоновой кислоты Аналогично вышеприведенной прописи получают целевое соединение. Выход: 30,0 г (72 % от теории) Rf=0,49 (петролейный эфир/эфир уксусной кислоты =3:1) C16H21NO 3 (М.в. 259,3) Пример VI Метиловый эфир 2-бензиламино-5-метилциклопент-1-ен-карбоновой кислоты 10 21 39918 22 К раствору соединения по примеру VІІІ (13,1 г; 54,5 ммоль) в 70 мл тетрагидрофурана прикапывают при 0°С раствор гидрата гидроокиси лития (5,1 г; 120 ммоль) в 130 мл воды. Раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре, удаляют в вакууме тетрагидрофуран и остаток экстрагируют один раз с 40 мл эфира. Водную фазу доводят 10 %-ной соляной кислотой до значения рН=2 и трижды экстрагируют по 200 мл эфира уксусной кислоты. Объединенные уксусноэфирные фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 9,0 г (90 % от теории) смеси диастереомеров Т. пл.: 170°С С9Н12О4 (М.в. 184,2) Пример X Ангидрид 1,2-цис-4-этилиден-циклопентан-1,2дикарбоновой кислоты Аналогично вышеприведенной прописи получают целевое соединение. Выход: 27,9 г (71 % от теории) Rf=0,42 (эфир/петролейный эфир =5:1) C15H19NO 2 (М. в. 245,3) Пример VII Метиловый эфир 2-бензиламино-3-метилциклопент-1-ен-карбоновой кислоты Аналогично вышеприведенной прописи получают целевое соединение. Выход: 20,0 г (51 % от теории) Rf=0,45 (эфир/петролейный эфир 1: 5) C15H19NO 2 (М.в. 245,3) Пример VIII Диэтиловый эфир 4-этилиден-циклопентан1,2-дикарбоновой кислоты Раствор соединения по примеру IX (8,25 г; 44,7 ммоль) в 37 мл ангидрида пропионовой кислоты кипятят 3 часа с обратным холодильником. Растворитель удаляют при 60°С/0,5 торр и остаток перегоняют. Выход: 2,0 г (27 % от теории) Т. пл.: 150°С/0,1 торр (перегоняют в шариковой трубке) С9Н18О2 (М. в. 166,2) Пример XI 6-этилиден-циклопентан[3,4-d]оксазин-2,4(1Н)-дион К раствору трет.бутанолята калия (24,8; 220 ммоль) в 1000 мл диэтилового эфира прибавляют при комнатной температуре в среде аргона этил-трифенилфосфоний-бромид (100 г; 270 ммоль), и перемешивают 20 часов при комнатной температуре. При 0°С прикапывают раствор диэтилового эфира 4-циклопентанон-1,2дикарбоновой кислоты (15,8 г; 69 ммоль) в 120 мл диэтилового эфира и перемешивают 1 час при 0°С. Смешивают с 300 мл воды, промывают органическую фазу насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют в вакууме растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейный эфир/эфир = 2:1). Выход: 13,1 г (79 % от теории) смеси цис/трансдиастереомеров. 1 Н-ЯМР (дейт. хлороформ): d= 1,23 (т, 6Н), 1,58 (м, 3Н), 2,3 - 2,6 (м, 4Н), 3,0 - 3,22 (м, 2Н), 4,17 (кв, 4Н), 5,35 (см, 1Н) С13Н20О 4 Пример IX 4-этилиден-циклопентан-1,2-дикарбоновая кислота Раствор соединения по примеру Х (2,0 г; 12,0 ммоль) и триметилсилилазида (1,66 г; 14,4 ммоль) в 12 мл диоксана нагревают 2 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в 13 мл эфира и смешивают с водой (0,22 г; 12 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают 5 минут и выдерживают 3 часа при 6°С. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Выход: 0,48 г (22 % от теории) диастереоизомерной смеси Т. пл.: > 250°С (разл.) 11 23 39918 24 C9H11NO3 (M. в. 181,2) перемешивают 15 часов при комнатной темпераПример ХІІ туре. После добавления 500 мл воды реакционную Диэтиловый эфир 4-бензилиден-циклопентансмесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 500 мл) 1,2-дикарбоновой кислоты и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли (2 х 300 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1:1). Выход: 5,93 г (27 % от теории) 1 Н-ЯМР (дейт. хлороформ): d= 1,28 (т, 6Н), 2,55 - 2,90 (4Н), 3,17 (дт, 2Н), 4,17 (кв., 4Н) C12H16F 2О 4 (М. в. 262,4) К раствору трет.бутанолята калия (22,0 г; Пример XV 196 ммоль) в 1200 мл диэтилового эфира прибав1,2-цис-4-дифторметилен-циклопентан-1,2ляют при комнатной температуре в среде аргона дикарбоновая кислота хлорид бензил-трифенил-фосфония (95,4 г; 245 ммоль) и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. В заключение прикапывают раствор диэтилового эфира 4-циклопентанон-1,2-дикарбоновой кислоты (14,0 г; 61,3 ммоль) при 0°С и кипятят с обратным холодильником 8 дней. Дальнейшая обработка происходит аналогично примеру VIII. Целевое соединение получают аналогично Выход: 15,9 г (86 % от теории) цис/транспримеру IX. изомеры Выход: 3,86 г (85 % от теории) Rf= 0,37; 0,43 (петролейный эфир/эфир = 5 :1) 1 Т.пл.:147-149°С Н-ЯМР (дейт. хлороформ): d = 1,25 (2m, 6Н), C8H8F2О 4 (M. в. 206,1) 2,70-3,35 (м, 6Н), 4,17 (кв., 4Н), 6,38 (см, 1Н), 7,12Пример XVI 7,40 (м, 5Н) Ангидрид 4-дифторметилен-циклопентан-1,2-диC18H22О 4 (М. в. 302,37) карбоновой кислоты Пример XIII 4-бензилиден-циклопента-1,2-дикарбоновая кислота Целевое соединение получают аналогично примеру IX. Выход: 12,8 г (100 %) Т. пл.: 172°С С14Н14О 4 (М. в. 246,26) Пример XIV Диэтиловый эфир 1,2-цис-4-дифторметиленциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру Х. Выход: 2,25 г (65 % от теории) Т. пл.: 140-145°С/0,05 мбар (отгонка с шариковой трубкой) C8H6F2O 3 (M. в. 188,1) Пример XVII 6-дифторметилен-циклопентано[3,4-d]оксазин2,4-(1Н)-дион К раствору диэтилового эфира 1,2-цис-4-циклопентанон-1,2-дикарбоновой кислоты (20,0 г; 87,6 ммоль) и дибромдифторметана (36,8 г; 175 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) прикапывают при 0°С в среде аргона в течение 30 мин трис-(диметил-амино)-фосфин (57,1 г; 350 ммоль). Медленно нагревают до комнатной температуры и еще час перемешивают при этой температуре. Смешивают с триэтиламином (17,6 г; 175 ммоль) и Целевое соединение получают аналогично примеру XI. Выход: 1,40 г (59 % от теории) Т. пл.: 130°С (разл.) С8Н7F2NO3 (M. в. 203,1) Пример ХVIII Диэтиловый эфир 4,4-дифтор-циклопентан1,2-дикарбоновой кислоты 12 25 39918 К раствору диэтилового эфира 4-циклопентанон-1,2-дикарбоновой кислоты (6,43 г; 28,2 ммоль) в 100 мл толуола прикапывают при 0°С диэтиламинотрифторид серы (11,28 г; 70 ммоль) и перемешивают 5 дней при комнатной температуре. Раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют уксусным эфиром (2 х 200 мл), сушат органическую фазу над суль фатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Оста ток хроматографируют на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1:1) Выход: 3,79 г (56 % от теории) диастереомерной смеси. Rf=0,65 (петролейный эфир/диэтиловый эфир =1:1) 1 H-ЯМР (дейтер. хлороформ): d= 1,28 (т, 6Н), 2,52 (см, 4Н), 3,29 (см, 2Н), 4,18 (кв, 4Н) C11H16O 4F 2 (М.в. 250,2) 26 Целевое соединение получают аналогично примеру XI. Выход: 2,33 г (74 % от теории) Т. пл.: 116°С (разл.) C7H7F2NO3 (M. в. 191,1) Пример ХХII Этиловый эфир 3-бензилоксиметан-циклопентан-2-он-1-карбоновой кислоты К раствору диизопропиламида лития (138 ммоль) в 300 мл тетрагидрофурана прикапывают при -78°С в среде аргона раствор 2-бензилоксиметил-циклопентан-2-она (23,5 г; 115 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана и перемешивают 30 мин при -78°С и 10 мин при - 40°С. При -78°C прикапывают 1,3-диметилтетрагидро-2-(1Н)-пиримидон (14,7 г; 115 ммоль) и прикапывают затем полученный раствор при -78°С к раствору этилового эфира цианмуравьиной кислоты (22,8 г; 230 ммоль). Через 10 мин выливают реакционную смесь в 200 мл воды, удаляют в вакууме тетрагидрофуран и вносят остаток в 1100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывают водой (3 х 100 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейний эфир/диэтиловый эфир = 2:1). Выход: 19,3 г (61 % от теории) Rf = 0,34 (петролейний эфир /диэтило вый эфир = 2:1 ) С16H20O 4 (М. в. 276,3) Пример ХХIII Этиловый эфир 2-бензиламино-3-бензилоксиметил-циклопент-1-ен-1-карбоновой кислоты Пример XIX 4,4-дифтор-циклопентан-1,2-дикарбоновая кислота Целевое соединение получают аналогично примеру XI. Выход: 4,40 г (77 % от теории) Т. пл.: 128°С C7H8O4F 2 (M. в. 194,1) Пример XX Ангидрид 4,4-дифтор-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты Ph=фенил Целевое соединение получают аналогично примеру V исходя из соединения по примеру ХХII. Выход: 14,2 г (54 % от теории) Rf = 0,62 (пе тролейний эфир /диэтило вый эфир = 2:1 ) C24H27NO 3 (М. в. 377,48) Нижеследующие примеры поясняют получение конечных продуктов формулы (1). Пример 1 Гидрохлорид этилового эфира 1,2-цис-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру X. Выход: 2,90 г (75 % от теории) Т. кип.: 150°С/0,15 мбар (перегонка в шариковой трубке) C7Н6F2О 3 (M. в. 176,12) Пример XXI 6,6-дифтор-циклопентано[3,4-d]оксазин-2,4(1Н)-дион 13 27 39918 28 ВОС = бутилоксикарбонил Через раствор соединения по примеру 3 (18,0 г; 67,0 ммоль) пропускают при -70°С озон до синего окрашивания и в заключение кислород до обесцвечивания. Смешивают с диметилсульфидом (24,8 г; 0,40 моль), нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре еще 2 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток перемешивают с диизопропиловым эфиром, фильтрируют и промывают диэтиловым эфиром. Выход: 15,1 г (83 % от теории) Т. пл.: 132°С C13H21NO 5 (М. в. 271,3) Пример 5 Гидрохлорид этилового эфира 1,2-цис-2-амино-4-оксо-циклопентан-1-карбоновой кислоты К раствору соединения по примеру III (3,90 г; 23,3 ммоль) в 48 мл этилового спирта прикапывают ацетилхлорид (3,01 г; 38,4 ммоль). Раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 4,79 г (100 %) Rf=0,48 (эфир: ацетонитрил: конц. аммиак/10:1:0,1) C9H15NO2 х НС1 (М. в. 169,2 х 36,5) Пример 2 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру III (0,500 г; 3,00 ммоль) в 30 мл 0,1 н моляной кислоты перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме при 30°С и остаток суша т 12 часов при 30°С/0,1 торр. Выход: 0,513 г (96 % от теории) Т. пл.: 190°С С17Н11NO 3 х НС1 (М. в. 141,2 х 36,5) Пример 3 Этиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)-амино-4-метилен-цикло-пентан-1карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 4 (0,980 г; 3,60 ммоль) в 5 мл 4Н соляной кислоты в растворе диоксана перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 20 часов при 50°С/0,1 торр. Выход: 0,734 г (98 % от теории) 1 Н-ЯМР (дейтер. диметилсульфоксид): d = 1,24 (т, J = 7 Гц, 3Н); 2,14 - 2,80 (м, 4Н); 3,49 3,62 (м, 1Н), 4,02 - 4,28 (м, 3Н); 8,53 (с, ш, 3Н) C8H13NO3 x HCl (М. в. 171,2 х 36,5) Пример 6 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-оксо-циклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 1 (15,4 г; 75,0 ммоль) и триэтиламина (22,8 г; 225 ммоль) в 225 мл дихлорметана смешивают при 0°С с дитрет.бутилкарбонатом (24,8 г; 112 ммоль) и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (эфир/петролейный эфир = 1:3). Выход: 18,0 г (91 % от теории) Rf=0,29 (эфир/петролейный эфир = 1:3) C14H23NО 4 (М. в. 269,3) Пример 4 Этиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-4-оксоциклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 5 (0,500 г; 2,41 ммоль) в 40 мл 3 н соляной кислоты нагревают 2 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 20 часов при 50°С/0,1 торр. Выход: 0,432 г (100 %) 1 Н-ЯМР (дейтер. диметилсульфоксид): d = 2,42-2,76 (м, 4Н); 3,42 - 3,56 (м, 1Н), 4,08 (с, ш, 1Н); 8,45 (с, ш, 3Н) C6H9NO3 х НС1 (М. в. 141,3 х 36,5) Пример 7 Этиловый эфир 1,2-цис-2-N-трет.бутилоксикарбонил)амино-4-гидрокси-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил 14 29 39918 30 Раствор соединения по примеру 4 (5,00 г; активированном угле) и гидрируют водородом 20 18,5 ммоль) в 150 мл метанола смешивают при часов при 35°С и давлении 80 бар. Катализатор отфильтровывают, оста ток хроматографируют, 5°C с боргидридом натрия (0,345 г; 9,0 ммоль) и 1 фильтрат сгущают в вакууме и остаток хроматочас перемешивают при комнатной температуре. графируют на силикагеле. Растворитель удаляют в вакууме, остаток поглоВыход: 2,13 г (51 % от теории) щают водой и экстрагируют метиленхлоридом. Rf=0,49 (уксусный эфир/петролейный эфир = 1:2) Органическую фазу сушат над суль фатом натрия C16H23NO 2 (М. в. 261,3) и удаляют в вакууме растворитель. Пример 11 Выход: 4,9 г (97 % от теории) Метиловый эфир 1,2-цис-2-бензиламино-5Соотношение диастереомеров D1:D2 = 3:1 метил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Rf=0,42 и 0,48 (эфир) C13H23NO 5 (М. в. 273,3) Пример 8 Гидрохлорид этилового эфира 1,2-цис-2-амино-4-гидрокси-циклопентан-1-карбоновой кислоты Аналогично примеру 10 получают целевое соединение. Выход диастереомера D1:0,67 г (33 %) Rf=0,49 (уксусный эфир/петролейный эфир = 1:2) Диастереомер D2=0,59 г (29 %) Rf=0,34 (уксусный эфир/петролейный эфир = 1:2) С15H21NO 2 (М. в. 247,34) Пример 12 Метиловый эфир 1,2-цис-2-бензиламино-3-ме Раствор соединения по примеру 7 (1,10 г; 4,0 ммоль) в 6 мл 4 н соляной кислоты в диоксане перемешивают 1 час при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 20 часов при 50°С/0,1 торр. Выход: 0,82 г (97 % от теории) Соотношение диастереомеров D1:D2=3:1 Масс-спектр (отд. из.): m/z = 174 (М+Н) C18H15NO 3 х НС1 (М. в. 173,2 х 36,5) Пример 9 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-гидрокси-циклопентан-1-карбоновой кислоты тил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Аналогично примеру 10 получают целевое соединение. Выход: 1,41 г (71 % от теории) Диастереомеры D1:D2=4:1 Rf=0,49 и 0,31 (уксусный эфир/петролейный эфир =1:4) C15Н21NO 2 (М. в. 247,34) Пример 13 Гидрохлорид метилового эфира 1,2-цис-2амино-4,4-диметил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 8 (210 мг; 1,0 ммоль) в 13 мл 3 н соляной кислоты перемешивают 2 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 20 часов при 50°С/0,1 торр. Выход: 151 мг (83 % от теории) Соотношение диастереомеров D1:D2=3:1 Масс-спектр (отд. из.): m/z = 146 (М + Н) C16H11NO 3 х НС1 (М. в. 145,2 х 36,5) Пример 10 Метиловый эфир 1,2-цис-2-бензиламино-4,4диметилциклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 10 (7,70 ммоль) в 77 мл 0,1 н соляной кислоты (7,70 ммоль), 80 мл воды и 110 мл этанола смешивают с 710 мг палладия (10 % на активированном угле) и гидрируют водородом 20 часов при комнатной температуре и 3 бар. Катализатор отфильтровывают, фильтрат сгущают в вакууме и остаток сушат 12 часов при 50°С/0,1 торр. Выход: 1,52 г (95 % от теории) Т. пл.: 148°С Раствор соединения по примеру VI (8,15 ммоль) в 70 мл этанола смешивают с 1 г платины (5 % на 15 31 39918 32 C9Н17NO2 х HCl (М. в. 171,2 х 36,5) Пример 18 Пример 14 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-3-метил-циклопенГидрохлорид метилового эфира 1,2-цис-2тан-1-карбоновой кислоты амино-5-метил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Аналогично примеру 16 получают целевое соединение. Выход: 0,68 г (90 %) Соотношение диастереомеров D1:D2=4:1 Т. пл.: 206°С C7H13NO2 x HCL (М. в. 143,2 х 36,5) Пример 19 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-2-метил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Аналогично примеру 10 получают целевое соединение. Выход: диастереомер А : 1,43 г (96 %), т. пл.: 169°С диастереомер В : 1,46 г (98 %), т. пл.: 64°С C8H15NO2 x HCl (М. в. 157,2 х 36,5) Пример 15 Гидрохлорид метилового эфира 1,2-цис-2-амино-3-метил-циклопентан-1-каобоновой кислоты 15 г (0,12 моль) 2-метил-6-азабицикло[3.2.0]гептан-7-она порциями суспендируют в 100 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают суспензию до просветления при 40°С. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром и сгущают водную фазу досуха. После сушки в глубоком вакууме получают 20,7 г (96 %) белого твердого вещества. Т. пл.: 194°С C7Н13NO2 х HCl (М. в. 143 х 36,5) Пример 20 1,2-цис-2-амино-4-метил-циклопентан-1-карбоновая кислота Аналогично примеру 10 получают целевое соединение. Выход: 1,50 г (100 %) 2 диастереомера: D1:D2=4:1 Rf=0,45 (эфир/ацетонитрил/конц. аммиак = 10:1:0,1) C8H15NO2 x HCl (М. в. 157,2 х 36,5) Пример 16 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4,4-диметил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 13 (4,20 ммоль) в 70 мл 3 н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником 2 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток промывают тетрагидрофураном и сушат 20 часов при 50°С/0,1 торр. Выход: 0,81 г (100 %) Т. пл.: 190°С (разл.) C8H15NO2 x HCl (М. в. 157,2 х 36,5) Пример 17а и 17б Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-5-метил-циклопентан-1-карбоновой кислоты 3 г (0,024 моль) 4-метил-6-азабицикло[3.2.0]гептан-7-она перемешивают вместе с 15 мл конц. соляной кислоты 2 часа при комнатной температуре. После удаления эфира сгущают досуха. Остаток сушат при 40°С в глубоком вакууме. Выход: 2,9 г (67% от теории) Т. пл.: 188,5°С C7H13NO2 x HCl (М. В. 143 х 36,5) Пример 21 1,2-цис-2-N-(9-флуоренилметилоксикарбонил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота Аналогично примеру 16 получают целевое соединение. Выход: диастереомер А: 0,61 г (81 % от теории) (пример 17а) Т. пл.: 134°С диастереомер В: 0,73 г (97 % от теории) (пример 17б) Т. пл.: 200°С (разл.) C7H13NO2 х HCl (М. в. 143,2 х 36,5) К раствору соединения по примеру 2 (0,500 г; 2,81 ммоль) в 20 мл 10 %-ного водного раствора карбоната натрия прикапывают при 0°С раствор 16 33 39918 34 N-(9-флуоренил-метилоксикарбонилокси)-сукциниПример 24 мида (0,995 г; 2,95 ммоль) в 10 мл диоксана. 1,2-цис-2-амино-4-метил-циклопент-4-ен-1-карСмесь перемешивают 12 часов при комнатной боновая кислота температуре и трижды экстрагируют эфиром по 10 мл. Водную фазу при 0°С доводят конц. соляной кислотой до рН = 2 и дважды экстрагируют эфиром по 40 мл. Эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель. Выход: 0,940 г (92% от теории) Т. пл.: 137°С C22H21NO 4 x HCl (М. в. 363,4) Раствор соединения по примеру 2 (0,870 г; Пример 22 и Пример 23 4,90 ммоль) в 20 мл 10 %-ной соляной кислоты 1,2-цис-2-N-(9-флуоренилметилоксикарбоперемешивают 20 часов при комнатной темперанил)амино-4-метил-циклопент-3-ен-1-карбоновая туре и затем упаривают в вакууме. Оста ток расткислота (пример 22) воряют в 8 мл этанола, смешивают с 15 мл эфира и выдерживают 5 дней при 0°С. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Выход: 0,246 г (28 % от теории) Т. пл.: 196°С C7H11NO2 x HCl (М. в. 141,2 х 36,5) Пример 25 1,2-цис-2-амино-4-метил-циклопент-4-ен-1-карбоновая кислота 1,2-цис-2-N-(9-флуоренилметилоксикарбонил)амино-4-метил-циклопент-4-ен-1-карбоновая кислота (пример 23) Раствор соединения по примеру 23 (0,380 г; 1,05 ммоль) в 30 мл жидкого аммиака перемешивают 10 часов. Аммиак отгоняют, смешивают с 50 мл эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, фильтруют и промывают остаток 20 мл эфира. Остаток вносят в 5 мл воды и 10 мин перемешивают. Фильтруют, промывают 3 мл воды и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 80 %-ного водного этанола. Выход: 0,082 г (55 % от теории) Т. пл.: 190°С C7H11NO2 (М. в. 141,2) Пример 26 1,2-цис-2-амино-4-метил-циклопент-3-ен-1-карбоновая кислота Раствор соединения по примеру 2 (0,870 г; 4,90 ммоль) в 20 мл 10 %-ной соляной кислоты перемешивают 20 часов при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме. Оста ток растворяют в 25 мл 10 %-ного раствора карбоната натрия и смешивают при 0°С с раствором N-(9флуоренилметилоксикарбонилокси)-сукцинимида (1,65 г; 4,30 ммоль) в 15 мл диоксана. Перемешивают 48 часов при комнатной температуре, прибавляют 50 мл воды и дважды экстрагируют эфиром по 20 мл. При 0°С устанавливают рН водной фазы равное 2 и дважды экстрагируют эфиром по 50 мл. Эфирные фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид/метанол = 20:1). Выход: 0,211 г (12 %) (пример 22) Rf=0,31 (метиленхлорид/метанол 20:1) (пример 22) Выход: 0,187 г (11 %) (пример 23) Rf=0,28 (метиленхлорид/метанол 20:1) (пример 23) C22H21NО 4 (M. в. 363,4) Раствор соединения по примеру 22 (0,410 г; 1,13 ммоль) в 30 мл жидкого аммиака перемешивают 10 часов. Аммиак отгоняют, смешивают с 50 мл эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, фильтруют и промывают остаток 20 мл эфира. Остаток вносят в 5 мл воды и перемешивают 10 минут. Фильтруют, промывают 3 мл воды и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 80 %-ного водного этанола. Выход: 0,112 г (70 % оттеории) Т. пл.: 221°С C7H11NO2 (М. в. 141,2) 17 35 39918 Пример 27 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-метил-циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоты 36 Выход: 3,48 г (26 % от теории) Т. пл.: 165°С [a] D20 = -17,8 (с = 0,73, метанол) C20H21NO 4 x C8H 11N (М. в. 363,4 х 121,2) Пример 30 (-)-1,2-цис-2-(9-флуоренилметилоксикарбонил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота Соединение по примеру 2 (0,110 г; 0,78 ммоль) растворяют в 7,80 мл (0,78 ммоль) 0,1 н соляной кислоты. Затем раствор упаривают в вакууме. Выход: 0,138 г (100 % от теории) Т. пл.: 188°С (разл.) C7H11NO2 х НС1 (М. в. 141,2 х 36,5) Пример 28 (R)-фенэтиламмониевая соль (+)-1,2-цис-2-(9флуоренилметилоксикарбонил)-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновой кислоты Соединение по примеру 29 (3,49 г; 7,20 ммоль) суспендируют в 40 мл воды и 40 мл уксусного эфира. Смешивают с 1 н соляной кислотой до установления рН = 2, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу 2 раза по 40 мл уксусного эфира. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 2,46 г (94 % от теории) [a] D20 = -18,8 (с = 1, метанол) Т.пл.: 137°С Чистота энантиомера = 99,5 % (жидкостная хроматография под давлением, Хиральпак АС) C22H21NO 4 (М. в. 363,4) Пример 31 (+)-1,2-цис-2-(9-флуоренилметилоксикарбонил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота Раствор соединения по примеру 21 (10,0 г; 27,5 ммоль) в 4,5 мл трет.бутилметилового эфира и 15 мл этанола смешивают с (R)-(+)-фенэтиламином (3,33 г; 27,5 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником и прикапывают к ней около 80 мл этанола до образования прозрачного раствора. В течение ночи медленно охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают сырой продукт и промывают 20 мл смеси трет.бутилметилового эфира с этанолом = 3:1. Сырой продукт затем еще раз перекристаллизовывают из 30 мл трет.бутилметилового эфира и 70 мл этанола. Выход: 3,49 г (26 % от теории) Т. пл.: 163°С (разл.) [a] D20 = +17,1 (с = 1, метанол) C20H21NO 4 x C8H 11N (М. в. 363,4 х 121,2) Пример 29 (S)-фенэтиламмониевая соль (-)-1,2-цис-2-(9флуоренилметилоксикарбонил)-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновой кислоты Получение происходит, как описано в примере 30. Выход: 2,46 г (94 % от теории) [a] D20 = +18,4 (с = 0,48 метанол) Т. пл.: 137°С Чистота энантиомера = 99,5 % (жидкостная хроматография под давлением, Хиральпак АС) C22H21NO 4 (M. в. 363,4) Пример 32 Гидрохлорид (-)-1,2-цис-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты Получение происходит аналогично тому, как описано в примере 28 с использованием (S)фенэтиламина вместо (R)-фенэтиламина. Соединение по примеру 30 (1,35 г; 3,71 ммоль) смешивают с 100 мл жидкого аммиака, перемеши 18 37 39918 38 вают около 10 часов и затем отгоняют аммиак. Остатрет.бутилкарбонатом (2,68 г; 12,3 ммоль). Переток смешивают с 120 мл эфира и перемешивают 1 мешивают 20 часов при комнатной температуре, час при комнатной температуре, фильтруют и остадобавляют 30 мл уксусного эфира и доводят 10 %ток вносят в 5 мл воды, снова фильтруют, промываной соляной кислотой рН раствора до 2. Водную ют остаток 3 мл воды и фильтрат сгущают в вакууфазу дважды экстрагируют 30 мл уксусного эфиме. Остаток перекристаллизовывают из 80 % ра, объединенные органические фазы промывают водного этанола. Полученную свободную аминокиснасыщенным раствором поваренной соли, сушат лоту (0,451 г; 3,19 ммоль) смешивают с 1 н соляной над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. кислотой (31,9 мл; 3,19 ммоль) и полученный растВыход: 2,73 г (100 %) вор сгущают в вакууме и остаток сушат в вакууме [a] D20 = -41,3 (с = 0,72, метанол) при 50°С/0,1 торр. C12H19NO 4 (М. в. 241,3) Выход: 0,567 г (86 % от теории) Пример 36 Т. пл.: 184°С Метиловый эфир (-)-1,2-цис-2-(трет.бутилокси[a] D20 = -11,6 (с = 1, вода) карбонил)амино-4-метилен-циклопентан-1C7H11NO2 х НСl (M. в. 141,2 х 36,5) карбоновой кислоты Пример 33 Гидрохлорид (+)-1,2-цис-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты К раствору соединения по примеру 35 (2,73 г; 11,3 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,14 г; 1,1 ммоль) и метанола (1,09 г; 34 ммоль) в 30 мл дихлорметана прикапывают при 0°С раствор дициклогексилкарбодиимида (2,57 г; 12,5 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре, отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину и промывают 50 мл дихлорметана. Осадок промывают 30 мл 0,1 н соляной кислоты и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейний эфир/уксусный эфир = 3:1). Выход: 2,36 г (82 % от теории) Т. пл.: 64°С [a] D20 = -86,8 (с = 1,02, метанол) C13H21NO 4 Пример 37 Гидрохлорид метилового эфира (-)-1,2-цис-2амино-4-метилен-циклопентан-1- карбоновой кислоты Получение происходит аналогично примеру 32. Выход: 0,566 г (86 % от теории) Т. пл.: 186°С [a] D20 = +11,4 (с = 1,04, вода) C7H11NO2 x HCl (М. в. 141,2 х 36,5) Пример 34 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-этилиден-циклопентан-1-карбоновой кислоты Соединение по примеру XI (0,30 г; 1,66ммоль) смешивают с 0,1 н соляной кислоты (16,6 мл; 1,66 ммоль). Смесь перемешивают 5 часов до образования прозрачного раствора. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 12 часов при 30°С/0,1 торр. Выход: 0,32 г (100 %) смеси диастереомеров Т. пл.: 188°С C8H13NO2 x HCl (M. в. 155,2 х 36,5) Пример 35 (-)-1,2-цис-2-(трет.бутилоксикарбонил)амино4-метилен-1-карбоновая кислота К раствору соединения по примеру 36 (2,10 г; 8,20 ммоль) и 2,6-лутидина (1,76 г; 16,5 ммоль) в 50 мл дихлорметана прикапывают при комнатной температуре в среде аргона (трет.бутилдиметил)силиловый эфир трифторметансульфокислоты (3,27 г; 12,3 ммоль). Перемешивают 15 минут, смешивают с 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония и дважды экстрагируют 100 мл эфира. Органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и смешивают с водой (0,30 г; 16,5 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония (1,1 М раствор в тетрагидрофуране, 7,5 мл; 8,2 ммоль) при 0°С. Перемешивают 1 час при 0°С, прибавляют 100 мл воды, доводят рН Раствор соединения по примеру 32 (2,0 г; 11,3 ммоль) в 20 мл диоксана смешивают с 16,8 мл 1 М раствора карбоната калия и при 0°С с ди 19 39 39918 40 раствора до 9 концентрированным аммиаком, Целевое соединение получают аналогично прибавляют 15 г поваренной соли и экстрагируют примеру 38. трижды по 80 мл уксусной кислоты. Органические Выход: 0,630 г (86 % от теории) 1 фазы сушат над сульфа том магния и сгущают в Н-ЯМР (дейтр. диметилсульфоксид): вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеa = 1,09 (д, 3Н); 1,36 (с, 9Н), 2,22 - 2,72 (м, 4Н), ле (эфир/ацетонитрил/конц. аммиак = 10 :1: 0,1). 3,10 (дт, 1Н); 3,52 (с, 3Н), 3,95 (дкв, 1Н), 4,40 (ддт, Выход: 1,15 г (73 %) 1Н), 4,90 (см, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н) Т. пл.: 146°С C16H26N2 O5 (М.в. 326,7) [a] D20 = -4,2 (с= 1,23, вода) Пример 40 C8H13NO2 х НС1 (М. в. 155,2 х 36,5) Гидрохлорид метилового эфира (-)-1,2-цис-2Пример 38 (N-(глицинил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карМетиловый эфир (-)-1,2-цис-2-(N-(трет.бутилбоновой кислоты оксикарбонил)-глицинил)-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты К раствору соединения по примеру 38 (0,52 г, 1,66 ммоль) и 2,6-лутидина (0,59 г; 5,50 ммоль) в 10 мл дихлорметана прикапывают при 0°C в среде аргона (трет.бутилдиметил)силиловый эфир трифторметансульфокислоты (1,10 г; 4,15 ммоль) и перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Смешивают с 20 мл насыщенного раствора хлористого аммония, дважды экстрагируют по 50 мл эфира, промывают органическую фазу насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и удаляют в вакууме растворитель. Остаток вносят в 10 мл тетрагидрофурана, смешивают с водой (0,06 г, 3,3 ммоль) и прикапывают при 0°С 1,1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (3,0 мл; 3,3 ммоль). Перемешивают 1 час при 0°С, смешивают с 20 мл воды и доводят рН раствора концентрированным аммиаком до 9. Прибавляют 4 г поваренной соли, трижды экстрагируют по 20 мл уксусного эфира, органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (уксусный эфир/метанол/конц. аммиак = 10:1: 0). Полученное свободное основание вносят в 10 мл 0,1 н соляной кислоты и растворитель удаляют в вакууме. Остаток суша т 12 часов при 30°С/0,1 торр. Выход: 0,202 г (49 % от теории) 1 Н-ЯМР (диметилсульфоксид): a = 2,25 - 2,72 (м, 4Н), 3,12 (дг, 1Н), 3,40 - 3,62 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н); 4,49 (ддт, 1Н), 4,92 (см, 2Н), 8,05 (с, ш, 3Н), 8,42 (д, 1Н), C10H16N2 O3 (М. в. 212,2 х 36,5) Пример 41 Гидрохлорид метилового эфира (-)-1,2-цис-2(N-(S)-аланил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты К раствору соединения по примеру 36 (0,40 г; 2,09 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,282 г; 2,09 ммоль), N-этилморфолина (0,261 г; 2,09 ммоль) и N-(трет.-бутилоксикарбонил)глицина (0,366 г; 2,09 ммоль) в 18 мл тетрагидрофурана прикапывают в среде аргона при 0°С раствор дициклогексилкарбодиимида (0,430 г; 2,09 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана. Перемешивают 1 час при 0°С и 20 часов при комнатной температуре, фильтруют, промывают 10 мл тетрагидрофурана и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл уксусного эфира, промывают 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход: 0,585 г (100 %) 1 Н-ЯМР (дейтр. диметилсульфоксид): a = 1,38 (с, 5Н); 2,18 - 2,73 (м, 4Н); 3,08 (дт, 1Н); 3,18 и 3,46 (АВ из АВХ, 2Н); 3,57 (с, 3Н); 4,40 (ддт, 1Н); 4,90 (м, 2Н); 6,88 (Х из АВХ, 1Н), 7,71 (д, 1Н) C15H24N2 O5 (М. в. 312,4) Пример 39 Метиловый эфир (-)-1,2-цис-2-(N-(трет.бутилоксикарбонил(S)-аланил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты 20 41 39918 42 FMOC = 9-флуоренилметилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 42. Выход: 4,97 г (74 % от теории) Т. пл.: 151°С Rf=0,45 (дихлорметан/метанол = 10 :1) C28H32N2 O5 (М. в. 476,57) Пример 44 (-)-1,2-цис-[N-(9-флуоренилметилоксикарбонил)(S)норлейцил]aмино-4-мeтилен-циклопентан-1карбоновая кислота Целевое соединение получают аналогично примеру 40. Выход: 0,249 г (57 % от теории) [a] D20 = -66,3 (с = 1,1, вода) C11H18N2 O3 х HCl Пример 42 (-)-1,2-[N-(9-флуоренилметилоксикарбонил)(S)норвалинил]aмино-4-мeтилен-циклопентан-1карбоновая кислота FMOC = 9-флуоренилметилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 42. Выход: 3,17 г (47 % от теории) [a] D20 = -28,3 (с = 1,24, метанол) Rf=0,21 (дихлорметан/метанол = 20 :1) C28H32N2 O5 (М. в. 476,57) Пример 45 Гидрохлорид (-)-1,2-цис-2-(N-(S)-норвалинил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты FMOC = 9-флуоренилметилоксикарбонил К раствору соединения по примеру 32 (3,00 г; 16,9 ммоль) и бикарбоната натрия (2,84 г; 33,8 ммоль) в 60 мл воды прикапывают раствор 9флуоренилметилоксикарбонил-норвалин-0-сукцинимида (7,38 г; 16,9 ммоль) в диметоксиэтане (72 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смешивают с те трагидрофураном (180 мл) и доводят рН раствора 10 %-ной соляной кислотой до 2. Экстрагируют эфиром (3 х 300 мл), промывают объединенные эфирные фазы водой (100 мл) и насыщенным раствором поваренной соли (100 мл) сушат над суль фатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10 : 1). Выход: 4,58 г (59 % от теории) Т. пл.: 124°С Rf=0,43 (дихлорметан/метанол = 10 :1) C27H30N2 O5 (M. в. 462,54) Пример 43 (-)-1,2-цис-[N-(9-флуоренилметилоксикарбонил)(S)норлейцил]aмино-4-мeтилен-циклопентан-1-карбоновая кислота Соединение по примеру 42 (4,53 г; 9,80 ммоль) смешивают с 150 мл жидкого аммиака, перемешивают 10 часов и затем отгоняют аммиак. Остаток смешивают с 200 мл эфира и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Фильтруют и вносят остаток в 60 мл воды, снова фильтруют, промывают остаток 20 мл воды и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 89 мл 0,1 н соляной кислоты, растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход: 2,50 г (92 %) Т. пл.: 130 - 135°С [a] D20 = -27,1 (с = 1,05, метанол) C12H20N2 O3 х НСl (М. в. 240,3 х 36,5) Пример 46 Гидрохлорид (-)-1,2-цис-2-(N-(S)-лейцил)амино4-метилен-циклопентан- 1-карбоновой кислоты 21 43 39918 44 Целевое соединение получают аналогично примеру 40. Выход: 0,259 г (65 %) Т. пл.: 70°С [a] D20 = -52,1 (с = 1,04, вода) C14H24N2 O3, x HCl (М. в. 268,4 х 36,5) Пример 50 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-бензилиден-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 45. Выход: 1,63 г (54 % от теории) Т. пл.: 108°С [a] D20 = -34,3 (с = 1,27, метанол) C13H22N2 O3 х НС1 (М. в. 254,3 х 36,5) Пример 47 Гидрохлорид (-)-1,2-цис-2-(N-(S)-лейцил)амино4-метилен-циклопентан-1- карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру ХIII (12,53 г; 50,9 ммоль) в 43 мл ангидрида пропионовой кислоты кипятят 3 часа с обратным холодильником. Растворитель удаляют при 60°С/0,5 торр, остаток сушат 30 мин. при 100°С/0,1 торр и растворяют в 60 мл диоксана. После добавления триметилсилилазида (6,84 г; 59,4 ммоль) реакционную смесь нагревают 2 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в 200 мл эфира и смешивают с 0,78 г (43,4 ммоль) воды. Интенсивно перемешивают 30 мин. и выдерживают смесь 2 дня при 5°С. Осадок отфильтровывают и удаляют. (Осадок в основном состоит из соединения по примеру ХIII). Фильтрат сгущают до объема приблизительно 50 мл и охлаждают 12 часов до 0°С, при этом выкристаллизовывается 6-бензилиден-циклопентано[3,4]оксазин-2,4-(1Н)-дион (2,52 г), отфильтровывают кристаллы, промывают небольшим количеством эфира и смешивают твердое вещество с 103 мл 0,1 н соляной кислоты. Перемешивают 1 час при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Выход: 0,95 г (7 %) смеси изомеров E/Z =5:1 Т. пл.: 234°С 1 Н-ЯМР (дейтер. диметилсульфоксид): d = 2,70 - 3,55 (м, 5Н), 3,70 (см, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,127,42 (м, 5Н) C13H15NO 2 x HCl (М. в. 217,3 х 36,5) Пример 51 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-дифторметиленциклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 45. Выход: 1,82 г (96 % от теории) Т. пл.: 70 - 80°С [a] D20 = -21,5 (с = 1,4, метанол) C13H22N2 O3 х НСl (М. в. 254,3 х 36,5) Пример 48 Метиловий эфир (-)-1,2-цис-2-(N-(трет.бутилоксикарбонил)-S-лейцил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 38. Выход: 0,584 г (56 %) Т.пл.:124°С C18H30N2 O5 (М. в. 354,5) Пример 49 Гидрохлорид метилового эфира (-)-1,2-цис-2(N)-(S)-лейцил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты 22 45 39918 46 Т. пл.: 205°С (разл.) C8H15NO2 х HCl (М. в. 157,2 х 36,5) Пример 55 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4-бензил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 2. Выход: 1,26 г (96 %) Т. пл.: 215°С (разл.) C7Н9F2NO2 х HCl (М. в. 177,2 х 36,5) Пример 52 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-4,4-дифтор-циклопентан-1-каобоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 53 из соединения по примеру 50. Выход: 198 мг (90 %) смеси диастереомеров у С-4 =3:1 Т. пл.: 104°С (разл.) C13H17NO 2 х НСl (М. в. 219,3 х 36,5) Пример 56 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-4метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота Целевое соединение получают аналогично примеру 2. Выход: 1,85 г (83 %) Т. пл.: 222°С (разл.) C6Н9F2NO2 x HCl (М. в. 165,1 х 36,5) Пример 53 Гидрохлорид (-)-1,2-цис-2-амино-4-метил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 32 (400 мг; 2,25 ммоль) в 30 мл этанола и 5 мл воды гидрируют в присутствии 50 мг палладия на активированном угле (10 %) при 3 бар и комнатной температуре 3 часа. Фильтруют через силикагель и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток суша т 12 часов при 25°С/0,1 мбар. Выход: 396 мг (98 %) смеси диастереомеров у С-4 =5:1 Т. пл.: 156°С C7H13NO2 х HCl (М. в. 143,2 х 36,5) Пример 54 Гидрохлорид (-)-1,2-цис-2-амино-4-этил-циклопентан-1-карбоновой кислоты Раствор соединения по примеру 2 (30,0 г; 170 ммоль) в 350 мл диоксана и 252 мл 1 н раствора карбоната натрия смешивают при 0°С с дитрет.бутилдикарбонатом (40,5 г; 185 ммоль) и перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Диоксан удаляют в вакууме и водный остаток смешивают с 200 мл уксусного эфира. Добавкой 1 н водного раствора бисульфата калия устанавливают значение рН водной фазы равное 2-3. Отделяют органическую фазу и водную фазу экстрагируют уксусным эфиром (2 х 200 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2 х 100 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход: 38,3 г (93 %) 1 Н-ЯМР (дейтер. диметилсульфоксид): d = 1,39 (с, 9Н), 2,30 - 2,72 (м, 4Н), 3,00 (дт, 1Н), 4,12 (дт, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 12,08 (с, 1Н) C12H19NO 3 х НСl (М. в. 214,3) Пример 57 Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 53 из соединения, полученного по примеру 34. Выход: 140 мг (93 %) смеси диастереомеров 16 :1 ВОС = бутилоксикарбонил Раствор соединения по примеру 56 (54,5 г; 226 ммоль), метанола (21,8 г; 680 ммоль) и 4-(N,Nдиметиламино)пиридина (2,76 г; 22,6 ммоль) в 600 мл дихлорметана медленно смешивают при 0°С с 23 47 39918 48 раствором дициклогексилкарбодиимида (51,4 г; 250 ммоль) в 200 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре фильтруют, фильтрат промывают 0,1 н соляной кислотой (300 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой (300 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейный эфир/уксусный эфир =3:1). Выход: 42,0 г (73 %) Целевое соединение получают аналогично Т. пл.: 55°С примеру 5 из соединения по примеру 59. Rf=0,30 (петролейный эфир/уксусный эфир =3:1) Выход: 103 мг (54 %) C13H21NO 4 (М. в. 255,3) Т. пл.: 90 - 95°С (разл.) Пример 58 C7H12N2O 3 х НСl (М. в. 223,1 х 36,5) Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксиПример 61 карбонил)амино-4-оксо-циклопентан-1-карбоновой Метиловый эфир 1,2-транс-2-N-(трет.бутилоккислоты сикарбонил)-амино-4-метилен-циклопентан-1карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 4 из соединения по примеру 57. Выход: 34,4 г (92 %) Т. пл.: 135°С C12H19NO 5 (M. в. 257,3) Пример 59 Этиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-4-оксимино-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Раствор соединения по примеру 57 (1,00 г; 3,9 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундек-7-ена (0,90 г; 5,9 ммоль) в 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником 12 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в уксусный эфир (30 мл), промывают 1 н соляной кислотой (10 мл) и водой (10 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейный эфир/уксусный эфир =3:1). Выход: 520 мг (52 %) Т. пл.: 140°С Rf=0,26 (петролейный эфир/уксусный эфир =3:1) C13H21NO 4 (М. в. 255,3) Пример 62 Метиловый эфир 1,2-транс-2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Раствор соединения по примеру 58 (500 мг; 1,94 ммоль), пиридина (0,80 мл; 9,80 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (148 мг; 2,25 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 10 мл этанола в течение 20 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в воду (20 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 20 мл). Объединенные эфирные фазы промывают водой (1 х 10 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (диэтиловый эфир). Выход: 269 мг (51 %) Rf=0,67/0,71 (диэтиловый эфир) C12H20N2 O5 (М. в. 272,3) Пример 60 Гидрохлорид метилового эфира 1,2-цис-2амино-4-оксимино-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 37 из соединения по примеру 61. Выход: 141 мг (30 %) 1 Н-ЯМР (диметилсульфоксид): d = 2,30-2,50, 2,67 - 2,90 (2м, 4Н), 3,08 (дт, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,72 (дт, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 8,40 (с, 3Н) C8H13NO2 x HCl (М. в. 155,2 х 36,5) Пример 63 Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(тpeт.бутилоксикарбонил)aмино-4-гидрокси-циклопентан-1-карбоновой кислоты 24 49 39918 50 Пример 66 Этиловый эфир 1,2-цис-2-бензиламино-3-бензилоксиметил-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 7 из соединения примера 58. Выход: 3,30 г (97 %) смеси диастереомеров =3:1 1 Н-ЯМР (дейтер. хлороформ): d = 1,45 (с, 9Н), 3,14 и 3,32 (2дт, 1Н), 3,68 и 3,70 (2с, 3Н), 4,40 и 4,46 (2дт, 1Н), 5,40 (д, 1Н) C12H21NO 5 (259,3) Пример 64 Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-4-циклопентен-1-карбоновой кислоты Рн= фенил Целевое соединение получают аналогично примеру 10 из соединения примера ХХIII. Выход: 8,38 г (76 %) Т. пл.: 215°С (разл.) Соотношение диастереомеров D1:D2 = 6:1 Rf=0,43 (D1), 0,34 (D2), (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1:1) C24H29NO 3 (M. в. 379,50) Пример 67 Гидрохлорид этилового эфира 1,2-цис-2-амино3-гидроксиметил-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Раствор соединения по примеру IV (3,90 г; 8,80 ммоль) в 87 мл тетрагидрофурана медленно смешивают при 0°С с 30 %-ной перекисью водорода (5,23 г; 46,3 ммоль) и еще 3 часа перемешивают при комнатной температуре. После добавления 100 мл ледяной воды экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли (100 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейний эфир/диэтиловый эфир = 2 : 1, Rf=0,33). Получают 1,32 г (62 %) смеси (35 : 65) целевого соединения и соответствующего 3-циклопентенового изомера. После фракционной кристаллизации из н-гексана (целевое соединение находится в маточнике) получают целевое соединение. Выход: 142 мг (7 %) 1 Н-ЯМР (дейтер. хлороформ): d = 1,48 (с, 9Н), 2,37, 2,70 (АВ часть системы АВХ, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,71 (м, 1Н), 4,62 (дт, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 5,96 (м,1Н) C12H19NO 4 (М. в. 241,3) Пример 65 Гидрохлорид метилового эфира 1,2-цис-2амино-4-циклопентен-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 13 из соединения примера 66. Выход: 3,14 г (97 %) Соотношение изомеров D1:D2 = 6:1 1 Н-ЯМР (дейтер. хлороформ): d = 1,28, 1,29 (2т, 3Н), 1,72 - 2,30 (м, 4Н), 2,71 (D2) и 2,88 (D1) (2т, 1Н), 3,06 (D 2) и 3,27 (D 1) (2м, 1Н), 3,50 - 3,90 (м, 3Н), 4,10 4,32 (м, 3Н), 8,40 (с, ЗН) C9H17NO3 x HCl (М. в. 187,2 х 36,5) Пример 68 Этиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-3-гидроксиметил-циклопентан-1карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 3 из соединения по примеру 67. Выход: 2,98 г (98 %) Соотношение диастереомеров D1:D2= 5:1 1 Н-ЯМР (дейтер. хлороформ): d = 1,28 (2т, 3Н), 1,45 (2с, 9Н), 1,65 - 2,38 (м, 5Н), 3,02 (D2), 3,06 (D1) (2дт, 1Н), 3,22 - 3,60 (м, 2Н), 3,95 - 4.40 (м, 4Н), 4,95 (D1), 5,61 (D 2) (2д, 1Н) C14H25NO 5 (М. в. 287,4) Пример 69 Этиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-3-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 5 из соединения по примеру 64. Выход: 93 мг (89 %) 1 Н-ЯМР (дейтер. диметилсульфоксид): d = 2,40 - 2,85 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 4,01 (дт, 1Н) 5,76 (м, 1Н), 5,97 (м,1Н), 8,10 (с, 3Н) C7H11NO2 x HCl (М. в. 141,2 х 36,5) 25 51 39918 52 К раствору соединения по примеру 70 (500 мг; 2,07 ммоль) и 2,6-лутидина (890 мг; 8,30 ммоль) в 5 мл дихлорметана прикапывают (трет.бутилдиметил)силиловый эфир трифторметансульфокислоты (1,64 г; 6,21 ммоль) при комнатной температуре в среде аргона. Перемешивают 3 часа, прибавляют 10 мл насыщенного раствора хлористого аммония, экстрагируют эфиром (2 х 20 мл), промывают объединенные органические фазы насыщенным раствором поваренной соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель. Остаток вносят в 20,7 мл 0,1 н соляной кислоты и 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 часов, удаляют в вакууме тетрагидрофуран, промывают остаток эфиром (10 мл) и сгущают в вакууме водную фазу. Остаток растворяют в 7 мл пропеноксида и 30 мин. кипятят с обратным холодильником. Отфильтровывают выпавшее твердое вещество, промывают эфиром и вносят остаток (136 мг) в 9,6 мл 0,1 н соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Выход: 190 мг (52%) Т. пл,.: 208°С (разл.) C7H11NO2 х НС1 (141,2 х 36,5) Пример 73 Гидрохлорид метилового эфира 1,2-цис-2амино-3-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил К раствору соединения по примеру 68 (2,25 г; 7,83 ммоль) в 210 мл тетрагидрофурана прикапывают в среде аргона при комнатной температуре 2-нитрофенилселеноцианат (3,56 г; 15,7 ммоль) и раствор три-н-бутилфосфина (3,17 г; 15,7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин. прикапывают 30 %-ную перекись водорода (1,33 г; 39,2 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавления воды (500 мл) экстрагируют уксусным эфиром (3 х 250мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (петролейний эфир/диэтиловый эфир = 2:1). Выход: 1,67 г (79 %) Т. пл.: 64°С C14Н23NО 4 (M. в. 269,3) Пример 70 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-3метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота Целевое соединение получают аналогично примеру 37 из соединения по примеру 71. Выход: 145 мг (39%) Т. пл.: 143°С C8H13NO2 (М. в. 155,2 х 36,5) Пример 74 Метиловый эфир 1,2-транс-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-3-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру IX из соединения по примеру 69. Выход: 1,71 г (97%) Т. пл,.: 135°С C12H19NO 4 (M. в. 241,3) Пример 71 Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-3-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 61 из соединения по примеру 71. Выход: 410 мг (82 %) Т. пл.: 74°С Rf= 0,43 (петролейний эфир/уксусный эфир =3:1) C13H21NO 4 (М. в. 255,3) Пример 75 Гидрохлорид метилового эфира 1,2-транс-2амино-3-метилен-циклопентан-1- карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 57 из соединения по примеру 70. Выход: 1,59 г (91%) Т. пл,.: 44°С C13H21NO 4 (М. в. 255,3) Пример 72 Гидрохлорид 1,2-цис-2-амино-3-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоты 26 53 39918 54 Целевое соединение получают аналогично C7H11NO3 x HCl (М. в. 157,2 х 36,5) примеру 37 из соединения по примеру 74. Пример 78 Выход: 228 мг (82 %) Метиловый эфир 2-N-(трет.бутилоксикарбоТ. пл.: 166°С нил)амино-3,3-дифтор-циклопентан-1-карбоновой C8H13NO2 x HCl (М. в. 155,2 х 36,5) кислоты Пример 76 Метиловый эфир 2-N-(трет.бутилоксикарбонил)амино-циклопентан-3-он-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру XVIII из соединения по примеру 76. Выход: 176 мг (32 %) цис:транс = 2:1 1 Н-ЯМР (дейтер. хлороформ): d = 1,46 (с, 9Н), 2,10 - 2,42 (м, 2Н), 2,49 - 2,70 (м, 2Н), 2,72 (дт, 2н), 3,72 (с, 3Н), 4,30 - 4,52 (м, 1Н), 4,85 (цис, с, 1Н), 5,20 (транс, с, 1Н) C12H19FO4 (М. в. 279,3) Пример 79 Метиловый эфир 2-амино-3,3-дифтор-циклопентан-1-карбоновой кислоты ВОС = бутилоксикарбонил Целевое соединение получают аналогично примеру 4 из соединения по примеру 71. Выход: 898 мг (89 %) 2 диастереомера цис:транс =2:1 Т. пл.: 98°С C12H19NO 5 (М. в. 257,3) Пример 77 Метиловый эфир 2-амино-циклопентан-3-он-1карбоновой кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 5 из соединения по примеру 78. Выход: 61 мг (48 %), цис/транс = 2:1 Т. пл.: 118°C C7H11F2NO 2 x HCl (М. в. 176,2 х 36,5) Целевое соединение получают аналогично примеру 5 из соединения по примеру 76. Выход: 139 мг (92 %) 2 диастереомера цис : транс = 2:1 Т. пл.: 250°С __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 456-20-90 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 27