Триазолілзаміщені третинні амінні сполуки або їх солі як інгібітор ароматази та фармацевтична композиція на їх основі

1. Триазолилзамещенные третичные аминные соединения, соответствующие общей формуле (I): 2 (19) 1 3 41295 4 тем, что их арильная группа В или D кольца пред7. Триазолилзамещенные третичные аминные ставляет собой фенильную группу, замещенную соединения по п.1, отличающиеся тем, что являзаместителями, выбранными из группы, вклюются ингибитором ароматазы. чающей атом галогена, цианогруппу и нитрогруп у. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая 5. Триазолилзамещенное третичное аминное сосвойствами ингибитора ароматазы, содержащая единение по п.1, отличающееся тем, что являетактивный ингредиент и фармацевтически приемся 4-[N-(4-бромбензил)-N-(4-цианофенил)амино]лемый наполнитель, отличающаяся тем, что в 4N-1,2,4-триазолом или его солью. качестве активного ингредиента она содержит 6. Триазолилзамещенное третичное аминное соэффективное количество триазолилзамещенного единение по п.1, отличающееся тем, что являеттретичного аминного соединения, соответствуюся 4-[N-(4-бромбензил)-N-(4-нитрофенил)амино]щего формуле (I), или его соль. 4N-1,2,4-триазолом или его солью. Настоящее изобретение касается новых триазолил-замещенных третичных аминных соединений, обладающих ингибирующей ароматазу активностью и пригодных для использования в качестве медикаментов. Обоснование. На основе изучения биосинтеза эстрогена в живом организме известно, что энзим ароматаза принимает участие в осуществлении последней стадии метаболического пути. Этот энзим ароматизирует кольцо А стероида с образованием эстрогена при использовании андрогена в качестве субстрата. Таким образом, посредством ингибирования активности этого энзима можно предупреждать и лечить различные заболевания, вызываемые эстрогеном в качестве обостряющего фактора. Ранее, на основании этих знаний были предсказаны некоторые соединения, ингибирующие ароматазу. В качестве типичного их примера рассматривают имидазолил- или триазолил- или пиридил- замещенные метильные соединения, описанные в [1,2]. Тем не менее, предусмотренные настоящим изобретением соединения определенно отличаются по своей структуре от известных соединений тем, что первые содержат триазолил-замещенную третичную аминогруппу. Такого рода соединения, содержащие триазолил-замещенную третичную аминогруппу, практически не были получены до настоящего времени. В частности, не было известно ни одного эффективного способа прямого алкилирования, в особенности арилирования, концевой аминогруппы, входящей в состав триазолильной группы. Настоящее изобретение предусматривает новые триазолил-замещенные третичные аминосоединения, структурно отличающиеся от любых ранее известных соединений, а также оптимальный способ их получения. Кроме того, обнаружено, что указанные новые соединения обладают высокой активностью, ингибирующей ароматазу. На основании этих данных и было осуществлено настоящее изобретение. Описание изобретения. Предусмотренные настоящим изобретением триазолил-замещенные третичные аминосоединения представлены следующей общей формулой (I) в которой: А - представляет собой одинарную связь, низшую алкиленовую гр уппу или карбонильную группу; В - представляет собой низшую алкильную группу, возможно замещенную арильную группу, возможно замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 ге тероатомов кислорода, серы и/или атомов азота, либо возможно замещенную бициклическую соединенную гетероциклическую гр уппу, состоящую из вышеуказанного гетерокольца и бензольного кольца; D - кольцо представляет собой возможно замещенную арильную группу, возможно замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов кислорода, серы и/или атомов азота, либо возможно замещенную бициклическую соединенную гетероциклическую группу, состоящую из вышеуказанного гетерокольца и бензольного кольца; Е - кольцо представляет собой 4Н-1,2,4триазольное кольцо, 1Н-1,2,4-триазольное кольцо или 1Н-1,2,3-триазольное кольцо. Эти же обозначения используются и ниже. Предусмотренные настоящим изобретением соединения будут рассмотрены более подробно в дальнейшем. Используемое здесь понятие "низший" соответствует линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, за исключением особо оговоренных случаев. Таким образом, понятие "низшая алкильная группа" включает в себя конкретно, например, метильную группу, этильную гр уппу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную гр уппу, трет-бутильную гр уппу, пентильную (амильную) группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 1метилбутильную группу, 2-метилбутильную гр уппу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную гр уппу, 2,2 2 5 41295 6 диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную аминогруппа, низшая алкильная группа, низшая группу, 2,3-диметилбутильную гр уппу, 3,3алкоксильная группа, карбоксильная группа, низдиметилбутильную группу, 1-этилбутильную групшая алкоксикарбонильная группа, а также низшая пу, 2-этилбутильную гр уппу, 1,1,2алканоиламиногруппа. Более предпочтительными триметилпропильную группу, 1,2,2являются атом галогена, цианогруппа и нитротриметилпропильную группу. 1-этил-1группа. метилпропильную группу и 1-этил-2"Атом галогена" включает в себя атом фтора, метилпропильную группу. Среди них предпочтиатом хлора, атом брома и атом иода. "Низшая тельными являются метильная группа, этильная алкоксильная группа" включает в себя метоксигруппа, пропильная группа, изопропильная группа группу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоки бутильная группа. сигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор"Низшая алкенильная группа" представляет бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксисобой линейную или разветвленную углеродную (амилокси-) группу, изопентилоксигруппу, тертцепь, состоящую из от 1 до 6 атомов углерода, пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 2включая конкретно, например, метиленовую гр упметилбутилоксигруппу, 1,2пу, этиленовую гр уппу, пропиленовую группу, тетдиметилпропоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, а раметиленовую гр уппу, 2-метилтриметиленовую также гексилоксигруппу. Среди них предпочтигруппу, 1-этилэтиленовую гр уппу, пентаметиленотельными являются метоксигруппа и этоксигруппа. вую гр уппу и 1,2-диэтилэтиленовую гр уппу. Среди "Низшая алкоксикарбонильная группа" вклюних предпочтительными являются метиленовая чает в себя метоксикарбонильную группу, этоксигруппа и этиленовая группа. карбонильную гр уппу, пропоксикарбонильную "Арильная группа" в случае В или D кольца группу, бутоксикарбонильную группу, третвключает в себя, например, (фенильную гр уппу, бутоксикарбонильную группу, а также пентилоксинафтильную группу, антраценильную группу и фекарбонильную гр уппу; "низшая алканоильная (алнантренильную группу, а "5- или 6-членное гетеканоилокси-) группа" включает в себя ацетильную роциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гете(ацетилокси-) группу, пропионильную (пропионироатомов кислорода, серы и/или атомов азота" в локси-) группу, бутирильную (бутирилокси-) группу, случае кольца включает в себя, например, фувалерильную (валерилокси-) группу, а также изорильную гр уппу, тиенильную группу, тиазолильную валерильную (изовалерилокси-) группу; "низшая группу, тиадиазолильную группу, оксазолильную алканоиламиногруппа" включает в себя ацетилагруппу, имидазолильную группу, триазолильную миногруппу. пропиониламиногруппу, бутириламигруппу, пирролилиную группу, пиридильную групногруппу, валериламиногруппу, а также изовалепу, пиримидинильную группу и пирадинильную риламиногруппу. группу. "Ароильная группа" или "ароилоксигруппа" "Бициклическая соединенная гетероцикличевключает в себя бензоильную (бензоилокси-) ская группа, состоящая из вышеуказанного гетегруппу, 1-нафтилкарбонильную (1рокольца и бензольнбго кольца", включает в себя, нафтилкарбониоокси-) группу, 2например, бензотиазольную группу, бензоксазонафтилкарбонильную (2-нафтилкарбонилокси-) лильную группу, хинолильную группу, изохиногруппу, тиеноильную (тиеноилокси-) группу, пирлильную группу, бензотриазолильную группу и ролоильную (пирролоилокси-) группу, а также 2-, бензофуразанильную группу. 3- или 4-пиридилкарбонильную (2-, 3- или 4Каждая вышеупомянутая "арильная группа", пиридилкарбонилокси-) группу. "5- или 6-членная гетероциклическая группа, соЗначение использованного выше понятия держащая от 1 до 3 гетероатомов кислорода, се"низшая алкильная группа" следует применять по ры и/или атомов азота", а также "бициклическая отношению к низшей алкильной части "моно- или соединенная гетероциклическая группа, состояди-низшей алкиламинокарбонильной группы", лищая из вышеуказанного гетерокольца и бензольбо "моно- или ди-низшей алкилсульфамоильной ного кольца", может нести один или более, предгруппы". Типичными примерами такого рода групп почтительно 1 или 2, заместителя. являются метиламинокарбонильная группа, димеВ качестве примеров заместителей в группах тиламинокарбонильная группа, диэтиламинокарподразумевают атом галогена, цианогруппу, нитбонильная группа, пропиламинокарбонильная рогруппу, трифторметильную группу, гидроксильгруппа, метилсульфамоильная группа, диметилную группу, аминогруппу, моно- или ди-низшую сульфамоильная группа, а также диэтиламиноалкиламиногруппу, низшую алкильную группу, сульфамоильная группа. низшую алкоксильную группу, карбоксильную "Низшая алкилсульфонильная группа" вклюгруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, чает в себя метилсульфонильную группу, этилнизшую алканоильную группу, низшую алканоисульфонильную группу, пропилсульфонильную локсигруппу, низшую алканоиламиногруппу, арогруппу, изопропилсульфонильную группу, бутилильную группу, ароилоксигруппу, карбамоильную сульфонильную гр уппу, изобутилсульфонильную группу, моно- или ди-низшую алкиламинокаобогруппу, втор-бутилсульфонильную группу, третнильную группу, сульфогр уппу, низшую алкилбутилсульфонильную группу, пентилсульфонильсульфонильную группу, сульфамоильную группу, а ную гр уппу, а также гексилсульфонильную гр уппу. также моно- или ди-низшую алкилсульфамоильПредусмотренные настоящим изобретением ную гр уппу. Среди них предпочтительными являсоединения могут с легкостью образовывать соли ются атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, с неорганическими кислотами и органическими трифторметильная группа, гидроксильная группа, кислотами, причем эти соли также обладают инги 3 7 41295 8 бирующей ароматазу активностью, как и соответлегкостью может быть осуществлена при комнатствующие свободные основания. В качестве ной температуре. предпочтительных солей, например, подразумеВ данном случае арилсульфонилоксигруппа вают соли неорганической кислоты, такие как гидвключает в себя, например, фенилсульфонилокрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты и сигруппу и бензилсульфонилоксигруппу; низшая фосфа ты; а также соли органической кислоты, алкилсульфонилоксигруппа представляет собой такие как оксалаты, фумараты и тартараты. сульфонилоксигруппу. замещенную низшей алВ зависимости от типа заместителей в состакильной группой, включая, например, метилсульве соединений, эти соединения также могут обрафонилоксигруппу, этилсульфонилоксигруппу и зовывать фармацевтически приемлемые соли со пропилсульфонилоксигруппу. щелочными металлами или щелочноземельными Второй способ получения: металлами (например, соли натрия, калия, магния или кальция) или образовывать соли с органическими аминами, такими как аммиак или триэтиламин. В зависимости от типа заместителей в составе соединений, эти соединения могут содержать асимметричный атом углерода и включают все изомеры, такие как оптические изомеры и диастереоизомеры, основанные на асимметричном атоме углерода. Кроме того, возможны случаи различных гидратов, растворов и таутомеров соединений, предусмотренных настоящим изобретением. Настоящее изобретение также включает выделенные гидраты, растворы и таутомеры, как и их смеси. Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть получены с помощью различных способов, на основании характеристик их основного скелета, а также используемых заместителей. Некоторые типичные способы приведены ниже. Первый способ получения: где А1 представляет собой низшую алкиленовую гр уппу, в которой количество метиленовых групп на одну меньше, чем в А. Такое же обозначение использовано и далее. В соответствии с этим способом, Nаминотриазол (II) приводят во взаимодействие с альдегидным соединением (VII) с получением соответствующе го основания Шиффа (IX), которое восстанавливают с получением соединения (XI), а соединение (XI) алкилируют или ацилируют таким же образом, как это описано в первом способе получения с образованием искомого продукта (Ia). Реакцию получения основания Шиффа проводят с помощью азеотропного дегидрирования или сходных методов в растворителе, таком как метанол, этанол или подобный им спирт, либо бензол или толуол, в присутствии кислого катализатора. Восстановление может быть осуществлено с помощью стандартного метода, использующего, например, борогидрид натрия, борогидрид лития или гидрид бороцианида. Пригодным в качестве реакционного растворителя является спирт, такой как метанол или этанол, либо органический растворитель, такой как уксусная кислота или вода, либо растворитель, представляющий собой их смесь. По мере восстановления можно не выделять об где Х представляет собой атом галогена, арилсульфонилоксигруппу или низшую алкилсульфонилоксигруппу. Получение искомого соединения (I) из Nаминотриазола (II) может быть осуществлено с помощью двух выше указанных путей. На каждой стадии этих путей реакция представляет собой алкилирование или ацилирование аминогруппы, что может быть проведено сходным образом. Конкретнее, в соответствии с приведенной выше реакцией, необходимые для реакции количества исходных соединений приводят в контакт друг с другом, например, в нейтральном по отношению к реакции растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетон или метил-этилкетон, в присутствие основания. Приемлемыми в качестве основания являются, например, гидрид натрия, амид натрия, н-бутил литий, т-бутоксид калия, натрий, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Реакция с 4 9 41295 10 разующееся основание Шиффа, а добавлять восния или каталитического восстановления. станавливающий агент к содержащему основание Пригодными в качестве восставливающего Шиффа реакционному раствору для осуществлеагента, при химическом восстановлении являются ния восстановления. металлы, такие как олово, цинк или железо. В Третий способ получения: случае каталитического восстановления используют традиционные катализаторы, включая, например, платиновый катализатор, такой как платина или оксид платины, палладиевый катализатор, такой как черный палладий или оксид палладия, а также никелевый катализатор, такой как никель Рэнея. В качестве растворителя для реакции восстановления можно использовать любой традиционный растворитель, включая, например, метанол, этанол, пропанол, этил ацетат и уксусную кислоту. Защиту атома азота в соединении, соответствующем формуле (XIII) или (XVI), осуществляют с помощью традиционной ацил-защитной группы, такой как ацетильная или бензоильная группа. Введение защитной группы может быть достигнуто с использованием реакции соединения с уксусным ангидридом, ацетил хлоридом или бензоил хлоридом в присутствии основания, такого как ацетат натрия, пиридин, пиколин, лютидин. триметиламин или триэтиламин. В качестве растворителя для реакции пригодны дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, бензол и толуол. Реакцию также можно осуществлять и в отсутствие раствогде R1 представляет собой аминорителя. защищающую гр уппу, В дальнейшем, полученное таким образом соY обозначает атом галогена, единение (XIV) или (XVII) подвергают реакции 1 1 В и D каждый представляет собой арильную Сандмейера так, что атом галогена вводится в группу, 5- или 6-членную ге тероциклическую гр упсоединение, а защитная группа удаляется из него, пу или бициклическую соединенную группу, сос образованием соединения (XV) или (XVIII). Рестоящую из указанного выше гетероцикла и бенакцию Сандмейера можно проводить с помощью зольного кольца, которая замещена нитрогруппой, любого обычного метода, например, с использо2 В обозначает арильную группу, 5- или 6ванием хлорида меди, бромида меди или иодида членную гетероциклическую группу или бициклимеди, а также соляной кислоты, бромоводородной ческую соединенную группу, состоящую из укакислоты, иодоводородной кислоты или серной занного выше гетероцикла и бензольного кольца, кислоты. В качестве растворителя для реакции которая замещена аминогруппой, приемлемы вода, ацетон, диоксан и тетрагидро3 В представляет собой арильную группу, 5фуран. Удаление защитной группы может быть или 6-членную гетероциклическую группу или достигнуто посредством кислого гидролиза с исбицнклическую соединенную гр уппу, состоящую из пользованием разведенной соляной кислоты или указанного выше гетероцикла и бензольного кольразведенной серной кислоты. Для реакции между ца, которая замешена атомом галогена. Эти же полученным таким образом соединением (XV) и обозначения использованы и далее. соединением (V) или (III) можно использовать тот В соответствии с этим способом получают гаже путь, который предусмотрен первым способом логен-замешенные соединения, отвечающие обполучения или вторым способом получения. щей формуле (Ib) или (Ic). Другие способы получения. Таким образом, соединение, описываемое 1. Если предусмотренные настоящим изобреобщей формулой (XIII) или (XVI), восстанавливают тением соединения содержат аминогруппу в качес получением аминного соединения, соответстстве заместителя, они могут быть получены повующего общей формуле (XIV) или (XVII), указансредством восстановления предусмотренного ное аминное соединение подвергают реакции настоящим изобретением соединения, несущего Сандмейера, в результате которой происходит соответствующую нитрогруппу. Реакция предвключение атома галогена и удаление защитной ставляет собой конверсию заместителя, по отногруппы, с получением соединения, отвечающего шению к которой можно использовать тот же путь обшей формуле (XV) или (XVIII), после чего это восстановления, который описан в третьем спососоединение приводят во взаимодействие с соедибе. нением (V) или (III) с получением искомого соеди2. Если предусмотренные настоящим изобренения, описываемого формулой (Ib) или (Ic), сооттением соединения содержат низшую алканоилаветственно. миногруппу в качестве заместителя, они могут Восстановление соединения, отвечающего быть получены посредством взаимодействия преформуле (XIII), производят с использованием дусмотренного настоящим изобретением соедистандартоного метода химического восстановленения, несущего соответствующую аминогруппу, с 5 11 41295 12 уксусным ангидридом или подобным ему агентом трации 100IU на крысу. Через 72 часа крысе с помощью обычного метода. применяли тестируемое соединение, растворен3. Если предусмотренные настоящим изобреное в 0,5мл 20%-ного водного раствора полиэтитением соединения содержат бензотриазольную ленгликоля. В качестве контроля использовали группу в качестве заместителя В или в качестве 20%-ный водный раствор полиэтиленгликоля. Чекольца D, они могут быть получены посредством рез три часа после введения тестируемого соедивосстановления предусмотренного настоящим нения крыс умерщвляли путем декапитации и поизобретением соединения, несущего аминогруппу тери крови, удаляли их яичники и с помощью (или моно-замещенную аминогруппу) и нитрогрупрадиоиммунного анализа (РИА) измеряли содерпу в качестве соседних заместителей фенильной жание эстрадиола в яичниках. группы, с превращением нитрогруппы в амино3. Противораковая активность. группу, с последующим взаимодействием восстаПротивораковую активность тестируемого соновленного соединения с нитритом натрия, нитриединения по отношению к карциноме груди изметом калия или подобным им агентом для ряли на модели вызванного диметилбензантрацезамыкания кольца с образованием бензотрианом (DMBA) рака у самок крыс линии Spragueзольной группы в этом соединении. Dawlay. Полученные таким образом соединения, пре4. Ингибирование продукции альдостерона in дусмотренные настоящим изобретением, могут vitro и in vivo: быть выделены или очищены с помощью любых а. Ингибирование продукции альдостерона in традиционных методов, например, путем экстракvitro. ции, осаждения, фракционной хроматографии, Активность измеряли в соответствии с метофракционной кристаллизации, перекристаллизадом, описанным в [13]. Ингибирующую активность ции и подобных им методов. Соли предусмотрентестируемого соединения определяли на основаных настоящим изобретением соединений могут нии подавления продукции альдостерона, вызванбыть получены посредством использования своной у первого поколения культивируемых клеток бодного основания в обычной солеобразующей надпочечников крысы под действием стимуляции реакции с получением его ожидаемой соли. адренокортикотропным гормоном (АКТГ). КоличеПромышленное использование. ство альдостерона измеряли с использованием Предусмотренные настоящим изобретением РИА. соединения обладают способностью ингибировать б. Ингибирование продукции альдостерона у ароматазу, которая принимает участие в биосинкрыс in vivo. тезе эстрогена из андрогена. В связи с этим, преИнгибирующую активность измеряли в соотдусмотренные настоящим изобретением соединеветствии с методом, описанным в [14]. Ингибиния пригодны для лечения заболеваний, при рующую активность тестируемого соединения опкоторых эстроген является обостряющим фактоределяли на основании подавления вызванного ром, таких заболеваний как рак груди, мастопатия, АКТГ роста концентрации альдостерона в крови у эндометриоз, простатомегалия, гистеромиома, а крыс. Количество альдостерона измеряли с истакже рак матки. Ссылки: [3-10]. пользованием РИА. Экспериментальные методы. 5. Ингибирование продукции кортизола in vitro: Фармакологические эффекты, производимые Ингибирующую активность измеряли в соотпредусмотренными настоящим изобретением советствии с методом, описанным в [15]. Ингибиединениями, были выявлены с использованием рующую активность тестируемого соединения опперечисленных ниже методов. ределяли на основании подавления продукции 1. Ингибирование ароматазы in vitro: кортизола, вызванной у первого поколения кульа. Ингибирование ароматазы, выделенной из тивируемых клеток надпочечников крысы под дейяичника крысы. ствием стимуляции АКТГ. Количество кортизола Активность ароматазы измеряли в соответстизмеряли с использованием РИА. вии с методом, описанным в [11]. Результаты экспериментов: Величину IC50, показывающую влияние тестиРезультаты перечисленных выше эксперируемого соединения на ингибирование ароматазы, ментов представлены далее. 1. Ингибирование определяли по подавлению освобождения 3Н2О из ароматазы in vitro в микросомах плаценты челове[1,2-3H] андростендиона в микросомах яичника ка. крыс. Значение ІС50 по ингибированию ароматазы из б. Ингибирование ароматазы, выделенной из микросом плаценты человека ex vivo определяли плаценты человека. в соответствии с указанным выше эксперименАктивность ароматазы измеряли в соответсттальным методом 1.6., полученные результаты вии с методом, описанным в [12]. представлены в таблице 1. Ингибирующую активность соединения определяли по подавлению освобождения 3H2O из [1,2-3H] андростендиона в микросомах плаценты человека. 2. Ингибирование активности ароматазы in vi vo: Самкам крыс линии Wister, весящим 60г каждая, (неполовозрелым) подкожно вводили сыворотку гонадотропина кобылы (PMSG) в концен 6 13 41295 14 Контрольное соединение: соединение из припредполагают, что это соединение окажется бомера 20 б., см.[1]. Это же соединение будет ислее безопасным и будет обладать незначительпользовано и ниже. ными побочными эффектами. Как видно из представленных выше результа3. Ингибирование продукции альдостерона у тов, соединения, предусмотренные настоящим крыс in vivo: изобретением, проявляют существенно более Ингибирующую активность по отношению к высокое ингибирование ароматазы in vitro в микпродукции альдостерона у крыс in vivo измеряли с росомах плаценты человека, нежели контрольное помощью указанного выше экспериментального соединение. метода 4.б. Если тестируемое соединение приме2. Селективность ингибирования ароматазы няли для каждой из пяти крыс в концентрации из яичника крысы in vitro и продукции альдостеро10мг/кг, ингибирование продукции альдостерона на у крыс in vitro: составляла у крыс 37%, что является существенЗначения IC50 по ингибированию ароматазы ным при сопоставлении с контролем. крыс in vitro и подавлению продукции альдостероМежду тем, если каждой из пяти крыс, испольна крыс ех vivo измеряли с помощью перечислензуемых в качестве экспериментальной группы, ных выше экспериментальных методов 1.а. и 4.а., применяли каждое из предусмотренных настоясоответственно. Селективность была определена щим изобретением соединений из примера 10, 12 с помощью подсчета и приведена в таблице 2. и 15 в концентрации 100мг/кг (в 10 раз выше, чем Селективность показывает отношение значения в предыдущем случае), ингибирование продукци IC50 для продукции альдостерона крыс к значению альдостерона было недостоверным. СтатистичеIC50 для активности ароматазы крыс. скую достоверность значений анализировали с помощью одномерного вариационного анализа. Полученные результаты свидетельствуют о том, что предусмотренные настоящим изобретением соединения являются высоко безопасными веществами, обладающими незначительными вредными побочными эффектами также и в теста х in vivo. 4. Ингибирование продукции кортизола у кролика in vitro: Значение IC, характерные для соединений в плане ингибирования продукции кортизола, опреКак видно из представленных выше данных, деляли с помощью указанного выше эксперименпредусмотренные настоящим изобретением сотального метода 5, результаты представлены в единения также обладают существенно более таблице 3. высокой ингибирующей активностью по отношению к ароматазе крыс in vitro, нежели контрольное соединение. Кроме того, оба соединения проявляют почти одинаковую ингибирующую активность по отношению к продукции альдостерона крыс in vitro. В связи с этим, селективность ингибирующей ароматазу активности in vitro по сравнению с акКак видно из приведенных выше результатов, тивностью, ингибирующей продукцию альдостеотмечено, что предусмотренные настоящим изорона in vitro. (В/А) равна 6100 для соединения из бретением соединения проявляют существенно примера 15, в то время как для контрольного соболее низкую активность, ингибирующую продукединения соответствующее значение равно 1700. цию кортизола у кролика in vitro, нежели контрольЭтот факт означает, что предусмотренное наное соединение. Известно, что подавление простоящим изобретением соединение оказывает дукции кортизола приводит к различным вредным чрезвычайно слабое влияние на систему продукпобочным эффектам, таким как понижение конции альдостерона, а потому является высокосецентрации сахара в крови, нарушения функции лективным ингибитором ароматазы. нервной системы, усиление стресса и усиление Альдостерон, известный как минералный корвоспалительного процесса. В соответствии с этим, тикоид. обладает рядом биологических эффектов. так как предусмотренные настоящим изобретениПоказано, что ингибирование продукции альдоем соединения проявляют слабую активность, стерона приводит к вредным побочным последстингибирующую продукцию кортизола, предполавиям, таким как понижение кровяного давления и гают, что эти соединения будут обладать менее ортостатичное снижение тургора вследствие вредными побочными эффектами, нежели конуменьшения количества жидкости в организме, а трольное соединение. также ненормального электролитического балан5. Ингибирование активности ароматазы in са, возникающего за счет вымывания из организvi vo: ма ионов калия. В соответствии с этим, так как Ингибирующую активность по отношению к предусмотренное настоящим изобретением соароматазе крыс измеряли с помощью указанного единение представляет собой ингибитор ароматавыше экспериментального метода 2. Минимальзы, характеризующийся высокой энзиматической ная эффективная доза соединения, предусмотспецифичностью и меньшей ингибирующей активренного настоящим изобретением, составляла ностью по отношению к продукции альдостерона, 0,001мг/кг. 7 15 41295 16 6. Противораковая активность. из растворимого в желудке или растворимого во В соответствии с указанным выше эксперивнутренней полости вещества, такого как сахароментальным методом 3., предусмотренные наза, желатин, гидроксипропил целлюлоза или фтастоящим изобретением соединения вызывают лат гидроксипропилметил целлюлозы. подавление или регрессию существующи х оп ухоЖидкий состав, предназначенный для оральлей при ежедневном оральном применении в доного применения настоящего изобретения, вклюзах примерно от 0,04 до 1,0мг/кг. чает фармацевтически приемлемую эмульсию, 7. Ме таболизм. раствор, сироп или эликсир, а также содержит Если испытуемым крысам орально применяли традиционный растворяющий агент, такой как чиспредусмотренное настоящим изобретением сотая вода или этанол. Кроме того, в добавление к единение из примера 15 в дозе 3мг/кг, максимальинертному растворяющему агенту подобный соное значение (Сmax) концентрации неизмененного став может содержать другие вспомогательные соединения в плазме составляло 2,88мкг/мл, а агенты, такие как увлажняющий агент или суспенвремя его полужизни (Т1/2) равнялось 11 часам. Из дирующий агент, а также подсластитель, пахучее этих результатов понятно, что предусмотренное вещество , ароматизатор, и антисептический агент. настоящим изобретением соединение характериИнъекция, предназначенная для внутреннего зуется превосходной оральной поглощаемостью, применения настоящего изобретения, включает в а эффект поглощенного соединения продолжаетсебя простерилизованный водный или неводный ся долго. Таким образом, указанное соединение раствор, суспензию или эмульсию. Водный расобладает хорошими показателями в качестве метвор и суспензия содержат, например, предназнадикамента. ченную для инъекций дистиллированную воду, а Если соединения, соответствующие формуле также физиологический солевой раствор. Невод(I), и и х нетоксичные соли или гидраты используют ный раствор и суспензия содержат, например, для перечисленных выше объектов, эти соединепропилен гликоль, полиэтиленгликоль, растительния как правило применяют орально или внутриные масла, такие как оливковое масло, спирты, брюшинно. Их количество в дозе варьирует в затакие как этанол. Полисорбат 80 и т.д. Кроме того, висимости от возраста, веса тела и состояния подобный состав может содержать другие вспомопациентов, а также, от лечебного эффекта, пути гательные добавки, такие как антисептический применения и времени лечения данными соедиагент, увлажняющий агент, эмулизатор, диспергинениями. Как правило, количество соединения в рующий агент, стабилизирующий агент (например, дозе составляет от 0,1 до 100мг/на взрослого/в лактоза), способствующий растворению агент (насутки, предпочтительно - от 1 до 10мг/на взрослопример, глутаминовая кислота, аспарагиновая го/в сутки в случае орального применения в виде кислота) и т.д. Указанный состав стерилизуют, единой дозы или ее частей, .предназначенных для например, посредством фильтрации через непронескольких приемов в течение суток; или же от 0,1 пускающий бактерии фильтр, путем введения в до 100мг/на взрослого/в сутки в случае внутрисостав агента, убивающего микробы, или с помобрюшинного применения в виде единой дозы или щью светового облучения. В некоторых случая х в ее частей, предназначенных для нескольких первую очередь приготавливают стерильный приемов в течение суток или же для постоянной твердый состав, который перед использованием внутривенной инъекции в течение от 1 до 24 часов может быть растворен в стерильной воде или же в в сутки. Так как количество предусмотренного настерильном растворителе, предназаченном для стоящим изобретением соединения варьирует в инъекций, с получением инъекции. дозе в зависимости от различных условий, меньНаилучший способ для использования изошие дозы, нежели приведенный выше уровень, в бретения. некоторых случаях часто также могли бы быть В следующем разделе суть настоящего изоудовлетворительными. бретения будет объяснена более подробно с поВ качестве твердых составов, предназначенмощью приведенных ниже примеров. Получение ных для применения настоящего изобретения, исходных соединений, предназначенных для исприемлемыми являются таблетки, порошок, а пользования в этих примерах, описано в справочтакже гранулы. В твердых составах этого типа ных примерах. одно или более активное вещество смешивают с Справочный пример 1. по меньшей мере одним инертным наполнителем, таким как лактоза, маннитол, глюкоза, гидроксипропил целлюлоза, высокоочищенная кристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинил пирролидон и метасиликат алюмината магния. Подобный 80мл бензола добавили к 8,4г 4-амино-1,2,4состав с помощью стандартного метода может в триазола, 13,1г п-цианобензальдегида и 1,9г монеобязательном порядке включать другие добавногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и нагреки, отличные от инертных наполнителей, напривали полученную смесь при дефлегмации в течемер, смазочный материал, такой как стеарат магние 4 часов в условиях азеотропного ния, дезинтегрирующий агент, такой как кальций дегидрирования. Кристаллы, выпавшие в осадок гликолат целлюлоза, стабилизирующий агент, после охлаждения смеси, отобрали с помощью такой как лактоза, а также агент, способствующий фильтрации с количественным получением 4-[(4растворению, такой как глютаминовая кислота или цианобензилиден)амино]-4Н-1,2,4-триазола. аспарагиновая кислота. Таблетки и пилюли могут Масс спектрометрия (m/z): 198 (M++141). в необязательном порядке быть покрыты пленкой 8 17 Справочный пример 2. 41295 18 и 4-фторнитробензол. Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 6,59(2Н, d, J=9Гц), 8,16(2Н, d, J=9Гц), 8,20(1H, s), 8,85(1H, s), 10,80(1H, s). Масс спектрометрия (m/z):205(М+). 2,52г 4-амино-1,2,4-триазола маленькими порСправочный пример 5-2. циями добавили при комнатной температуре к диметилсульфоксидной суспензии 1,2г гидрида натрия. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре к смеси добавили 1,21г 4-фторбензонитрила в виде одной порции и продолжали перемешивание в течение еще одно2,28г борогидрида натрия постепенно добавиго часа. К реакционному раствору добавили воду, ли к суспензии 9,85г 4-[(4после чего экстрагировали полученную смесь этил цианобензилиден)амино]-4Н-1,2,4-триазола, полуацетатом. Органический слой просушили над безченного в справочном примере 1, в 100мл метаводным сульфатом магния и удалили растворинола в условия х о хлаждения до температуры тель посредством перегонки при пониженном давльда. Реакционную смесь перемешивали при той лении. Образовавшиеся кристаллы промыли этил же температуре в течение 1 часа, после чего удаацетатом с получением 1,09г 4-[(4лили растворитель посредством перегонки при цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. пониженном давлении. Для последующего высаСпектр ядерного магнитного резонанса ливания к смеси добавили воду и хлорид натрия и (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) экстрагировали смесь этил ацетатом. Органичеδ: 6,57(2Н, d, J=9Гц), 7,69(2Н, d, J=9Гц), ский слой просушили над безводным сульфатом 8,83(2Н, s) магния и удалили растворитель посредством пеМасс спектрометрия (m/z):185(М+). регонки при пониженном давлении. Остаток подСправочный пример 3. вергли хроматографии на силикагельной колонке, Осуществляли так же, как описано в справочгрубые кристаллы, полученные из элюата смесью ном примере 2, получили следующее соединение хлороформа и метанола в соотношении 15:1, промыли хлороформом с получением 4,2г 4-[(4цианобензил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. Физикохимические характеристики: Спектр ядерного магнитного резонанса 4-[(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) Исходные соединения: 4-амино-1,2,4-триазол δ: 4,31(2Н, d, J=4Гц), 7,29(1H, t, J=4Гц), и 4-фторнитробензол. 7,51(2Н, d, J=9Гц), 7,82(2Н, d, J=9Гц), 8,48(2H, s). Спектр ядерного магнитного резонанса Пример 1. (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 6,53-6,70(2Н, m), 8,08-8,31 (2Н, m), 8,8 (2Н, s), 10,52 (1Н, s). Масс спектрометрия (m/z):205(М+). Справочный пример 4. Осуществляли так же, как описано в справочном примере 2, получили следующее соединение Каталитическое количество никеля Рэнея добавили к 50мл раствора этанола, содержащего 3,74г 4-[N-(4-бромбензил)-N-(4нитрофенил)амино1-4Н-1,2,4-триазола, и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов в 1-[(4-цианосфенил )амино]-1Н-1,2,4-триазол. присутствии газообразного водорода при комнатИсходные соединения: 1-амино-1,2,4-триазол ной температуре. После удаления катализатора с и 4-фторбензонитрил. помощью фильтрации. полученный фильтрат Спектр ядерного магнитного резонанса сконцентрировали при пониженном давлении и (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) очистили остаток посредством хроматографии на δ: 6,56(2Н, d, J=9Гц), 7,70(2Н, d, J=9Гц), силикагельной колонке с получением 1,1г 4-[N-(48,18(1H, s), 8,82(1H, s), 10,51(1H, brs). аминофенил)-N-(4-бромбензил)амино]-4Н-1,2,4Масс спектрометрия (m/z):185(М+). триазола из элюата смесью хлороформа и метаСправочный пример 5-1. нола в соотношении 50:1. Осуществляли так же, как описано в справочМасс спектрометрия (m/z):344(М+). ном примере 2, получили следующее соединение. Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO d, TMS вн утренний стандарт) δ: 4,71(2Н, s), 4,98 (2Н, br), 6,52(2Н, d, J=9Гц), 6,58(2Н, d, J=9Гц), 7,26(2Н, d, J=9Гц), 7,48(2Н, d, J=9Гц), 8,73(2Н, s). 1[(4-нитрофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол. Пример 2. Исходные соединения: 1-амино-1,2,4-тоиазол 9 19 41295 20 2, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N-метиламино]-4Н-1,2,4триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и метил иодид. Элементный анализ (для C10H9N5). 0,3г 4-[(4-цианофенил)амино]-4Н-1,2,4триазола, полученного в справочном примере 2, добавили маленькими порциями к суспензии 65мг гидрида натрия в 5мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После добавления всего вещества реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут, а затем остудили. К смеси по каплям добавили 5мл раствора N,Nдиметилформамида, содержащего 0,20г 4фторбензонитрила. После добавления реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 часов и удалили растворитель посредством перегонки при пониженном давлении. К остатку добавили воду, после чего экстрагировали смесь хлорофором. Хлороформный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, растворитель удалили с помощью перегонки. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке, получили грубые кристаллы из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 100:1. Эти грубые кристаллы перекристаллизовали из этил ацетата с получением 0,28г 4-[бис(4цианофенил )амино]-4Н-1,2,4-триазола. Элементный анализ (для C16H10N6). Масс спектрометрия (m/z):199(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 3,36(ЗН, s), 6,60(2H, d, J=9Гц), 7,60(2H, d, J=9Гц), 8,41(2H, s). Пример 5. Осуществляли так же, как описано в примере 2, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N-пропиламино]-4Н1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и метил иодид. Элементный анализ (для C12H13N5) Масс спектрометрия (m/z):286(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 7,04(4Н, d, J=9Гц), 7,69(4Н, d, J=9Гц), 8,44(2H, s). Пример 3. Осуществляли так же, как описано в примере 2, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):227(М+), 198. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 1,03(ЗН, t, J=7Гц), 1,45-1,76(2Н, m), 3,67(2Н, dd, J=7Гц, J=7Гц), 6,54(2Н, d, J=9Гц), 7,56(2Н, d, J=9Гц), 8,33(2Н, s). Пример 6. Осуществляли так же, как описано в примере 2, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N-(4-нитрофенил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4фторнитробензол. Элементный анализ (для C15H10N6O2). 4-циано-N-(4-цианофенил)-N-(4H-1,2,4триазол-4-ил)-бензамид. Исходные соединения: 4[(4-цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и цианобензоил хлорид. Элементный анализ (для C17H10N6O) Масс спектрометрия (m/z):307(М++1). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 6,98-7,16(4Н, m), 7,72(2H, d, J=9Гц), 8,26(2H, d, J=9Гц), 8,46(2H, s). Пример 4. Осуществляли так же, как описано в примере Масс спектрометрия (m/z):314(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса 10 21 41295 22 (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 3,16(ЗН, s), 7,23(2Н, d, J=8Гц), 7,75(2Н, d, δ: 7,61(2Н, d, J=9Гц), 7,77-7,99(6Н, m), 9,13 J=9Гц), 7,80(2Н, s.) 8,13(2Н, d, J=9Гц), 8,87(2Н, s). (2Н, s). Масс спектрометрия (m/z):335(М+) Пример 7. 2. 30мл метанола и 1г никеля Рэнея добавили Осуществляли так же, как описано в примере к 1,8г 4-[N-(4-цианофенил)-N-[(3-метиламино-42, получили следующее соединение. нитро)фенил]амино]-4Н-1,2,4-триазола, полученного в предыдущем пункте 1, и подвергли смесь каталитическому восстановлению в атмосфере водорода при нормальном давлении. После удаления никеля Рэнея и удаления растворителя посредством перегонки при пониженном давлении, количественно выделили искомый 4-[[N-(4аминоЗ-метиламино)фенил]-N-(4-цианофенил 4-[N-(4-цианофенил )-N-(2,4-динитрофенил )амино]-4Н-1,2,4-триазол. Полученное вещество )амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: растворили в 30мл 6 N соляной кислоты и к реак4-[(4-цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 2,4ционной смеси по каплям добавили 2мл водного динитрофторбензол. раствора 0,37г нитрита натрия при температуре Элементный анализ (для C14H9N7O6) ниже 5°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 5°С в течение 30 минут, а затем подщелочили водным раствором гидроксида натрия. Полученную смесь + экстрагировали этил ацетатом, отделенный оргаМасс спектрометрия (m/z):371(М ) нический слой промыли водой и просушили над Спектр ядерного магнитного резонанса безводным сульфатом магния, удалили раствори(DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) тель посредством перегонки при пониженном давδ: 6,82(2Н, d J=9Гц), 7,95(1Н, d, J=9Гц), лении. Остаток очистили с помощью хроматогра8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,71(1H, d, J=9Гц), 8,95(1H, d, фии на силикагельной колонке, получили грубые J=3Гц), 9,21(2H,s). кристаллы из элюата смесью этил ацетата и меПример 8. танола в соотношении 100:1. Эти грубые кристалОсуществляли так же, как описано в примере лы перекристаллизовали из этил ацетата с полу2, получили следующее соединение. чением 0,17г 6-[N-(4-цианофенил)-N-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)амино]-1-метил-1Н-бензотриазола. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3+DMSO-d6, TMS внутренний стандарт) δ: 2,81(3Н, s), 6,75(2H, d, J=9Гц), 7,36 (1Н, dd, J=9Гц J=2Гц), 7,59(1H, d, J=2Гц), 7,63(1H, d, J=9ru), 8,11 (2H, d, J=9ru), 8,73 (,2H, S). Масс спектрометрия (m/z):316(М+), 220. 4-[бис(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Пример 10. Исходные соединения: 4-[(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4фторнитробензол. Элементный анализ (для C14H10N6O4) К суспензии 0,37г 4-[(4-нитрофенил)амино]4Н-1,2,4-триазола, полученного в справочном примере 3, в 20мл 2-бутанона при комнатной температуре последовательно добавили 0,83г безводного карбоната калия, 1,30г п-нитробензил бромида и каталитическое количество иодида натрия, после чего нагревали реакционную смесь при условиях дефлегмации в течение 2 часов. После охлаждения растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, к остатку добавили необходимое количество воды, после чего несколько раз экстрагировали его этил ацетатом. Отделенный этил ацетатный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, растворитель удалили с помощью перегонки при пониженном давлении. Образующийся остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке с получением грубы х кристаллов из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 100:1. Выделенные Масс спектрометрия (m/z):326(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 7,24(4Н, d, J=9Гц), 8,30(4Н, d, J=9Гц), 9,28(2Н, s). Пример 9. 1. Осуществляли таким же способом, как это описано в примере 2, за исключением того, что вместо 4-фторбензонитрила использовали 4фтор-2-метиламинонитробензол с получением 4[N-(4-цианофенил)-N-[(3-метиламино-4нитро)фенил]амино]-4Н-1,2,4-триазола. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) 11 23 41295 24 таким образом, грубые кристаллы перекристалли(DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) зовали из этанола с получением 0,28г 4-[N-(4δ: 5,12(2Н, s), 6,79(2Н, d, J=9Гц), 7,29(2Н, d, нитробензил)-N-(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4J=9Гц), 7,54(4Н, d, J=9Гц), 8,19(2Н, d, J=9Гц), 8,84 триазола. (2Н, s). Элементный анализ (для C15H12N6O4) Пример 13. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):340(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,33(2Н, s), 6,77(2Н, d, J=9Гц), 7,66(2Н, d, J=9Гц), 8,20(4H, d, J=9Гц), 8,93(2Н, s). Пример 11. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-метилбензил)-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4триазол и 4-метилбензил бромид. Элементный анализ (для C16H15N5O2) 4-[N-(4-цианобензил)-N-(4-цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4цианобензил бромид. Масс спектрометрия (m/z):300(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт). δ: 4,98(2Н, s), 6,64(2Н, d, J=9Гц), 7,26-7,74(6Н, m), 8,20(2H, s). Пример 12. Масс спектрометрия (m/z):309(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 2,34(ЗН, s), 4,90(2Н, s), 6,68(2Н, d, J=6Гц), 7,08(2Н, d, J=8Гц), 7,16(2Н, d, J=8Гц), 8,10(2Н, s), 8,19(2Н, d, J=6Гц). Пример 14. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-метоксибензил)-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4триазол и п-метоксибензил хлорид. Элементный анализ (для C16H15N5O3) 8мл ацетонитрила добавили к 0,63г 4-[N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола, 0,82г 4бромбензил бромида и 0,62г безводного карбоната калия и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, а к полученному остатку добавили воду, после чего экстрагировали его хлороформом. Отобранный хлороформный слой промыли водой и просушили, над безводным сульфатом магния, растворитель удалили с помощью перегонки. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке с получением грубых кристаллов из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 100:1. Эти грубые кристаллы перекристаллизовали из ацетона с получением 0,71г 4-[N-(4-бромбензил)-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. Т.пл.: 241°С. Элементный анализ (для C15H12BrN5O2). Масс спектрометрия (m/z):325(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 3,73(ЗН, s), 5,04(2Н, s), 6,76-6,92(4H, m), 7,22(2Н, d, J=9Гц), 8,19(2Н, d, J=9Гц), 8,75(2Н, s). Пример 15. 40мл ацетонитрила добавили к 3,15г 4-[N-(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола, 4,25г 4бромбензил бромида и 3,52г безводного карбоната калия и перемешивали полученную смесь в Масс спектрометрия (m/z):374(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса 12 25 41295 26 течение 3 часов пои комнатной температуре. Растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, а к полученному остатку добавили воду, после чего экстрагировали его Масс спектрометрия (m/z):313(М+). хлороформом. Отобранный хлороформный слой Спектр ядерного магнитного резонанса промыли водой и просушили над безводным (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) сульфатом магния, растворитель удалили с поδ: 5,12(2Н, s), 6,81(2Н, d, J=9Гц), 7,05-7,46(4Н, мощью перегонки. Остаток очистили посредством m), 8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,81(2Н, s). хроматографии на силикагельной колонке с полуПример 18. чением грубых кристаллов из элюата смесью хлоОсуществляли так же, как описано в примере роформа и метанола в соотношении 100:1. Эти 10, получили следующее соединение. грубые кристаллы перекристаллизовали из этанола с получением 3,92г 4-[N-(4-бромбензил)-N-(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. Т.пл.: 203°С. Элементный анализ (для C16H12BrN5) 4-[N-(4-хлорбензил)-N-(4-нитрофенил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и пхлорбензил бромид. Элементный анализ (для C15H12ClN5O2) Масс спектрометрия (m/z):354(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,06(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,27(2H, d, J=9Гц), 7,53(2H, d, J=9Гц), 7,75(2H, d, J=9Гц), 8,81(2H, s). Пример 16. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):329(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,14(2Н, s), 6,79(2Н, d, J=9Гц), 7,36(2Н, d, J=9Гц), 7,40(2Н, d, J=9Гц), 8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,84(2Н, s). Пример 19. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-нитрофенил)-N-(4-тиазометил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4(хлорметил)тиазолрид. Элементный анализ (для C12H10N6O2S) 4-[N-(4-иодбензил)-N-(4-нитрофенил)амино]4Н-1,2,4-тразол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и пиодбензил хлорид. Элементный анализ (для C15H12 IN5O 2) Масс спектрометрия (m/z):302(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,28(2H, s), 6,77(2H, d, J=9Гц), 7,77(1H, brs), 8,17(2H, d, J=9Гц), 8,80(2H, s), 9,12(1H, brs). Пример 17. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):422(М++1). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,10(2Н, s), 6,78(2Н, d, J=9Гц), 7,14(2Н, d, J=9Гц), 7,70(2Н, d, J=9Гц), 8,19(2H, d, J=9Гц), 8,84(2H, s). Пример 20. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-(фторбензил)-N-(4-нитрофенил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и пфторбензил бромид. Элементный анализ (для C15H12FN5O2) 13 27 41295 28 Масс спектрометрия (m/z):320(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,27(2Н, s), 6,74(2Н, d, J=9Гц), 7,65(2Н, d, J=9Гц), 7,77(2Н, d, J=9Гц), 8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,90(2Н, s). Пример 23. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 2-[[N-(4-нитрофенил)-N-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]метил]хинолин. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)аминоЗ-4Н-1,2,4-триазол и 2(хлорметил) хинолин. Элементный анализ (для C18H14N6O2) Масс спектрометрии (m/z):347(М++1). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d,TMS вн утренний стандарт) δ: 5,52(2H, s), 6,70(2H, d, J=8Гц), 7,61 (1H, t, J=6Гц), 7,67(1Н, d, J=7Гц), 7,76 (1H, t, J=6Гц), 7,988,03(2H, m), 8,42(1H, d, J=7Гц), 9,08(2H, s). Пример 21. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианобензил)-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и цианобензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N6O2) 4-[(44 Масс спектрометрия (m/z):320(М+, EI). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,27(2Н, s), 6,76(2Н, d, J=9Гц), 7,57(2Н, d, J=9Гц), 7,84(2Н, d, J=9Гц), 8,20(2H, d, J=9Гц), 8,91(2H, s). Пример 24. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-нитрофенил)-N-(4пиридилметил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4триазол и 4-пиколил хлорид. Элементный анализ (для C14H12N6O 2) Масс спектрометрия (m/z):297(М++1). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,23(2Н, s), 6,27(2Н, d, J=9Гц), 7,40(2Н, d, J=6Гц), 8,19(2Н, d, J=9Гц), 8,55(2Н, d, J=6Гц), 8,97(2Н, s). Пример 22. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-нитрофенил)-N-[(4трифторметил)бензил]амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4(трифторметил)бензил бромид. Элементный анализ (для C16H12F3N5O 2) Масс спектрометрия (m/z):363(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,27(2H, s), 6,78(2H, d, J=7Гц), 7,59(2H, d, J=8Гц), 7,72(2H, d, J=8Гц), 8,21(2H, d, J=7Гц), 8,91(2H, s). Пример 25. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N-(4-нитрофенил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4нитробензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N6O2) 14 29 41295 30 Масс спектрометрия (m/z):320(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 5,04(2Н, s), 6,67(2Н, d, J=9Гц), 7,54(2Н, d, J=9Гц), 7,58(2Н, d, J=9Гц), 7,96(1H, s), 8,05(1H, s), 8,21(2Н, d, J=9Гц). Пример 28. Осуществляли так же, как описано в примере 2, получили следующее соединение. 1-[N-(4-нитробензил)-N-(4-нитрофенил]амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[(4нитрофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и пнитробензил бромид. Элементный анализ (для C15H12N6O4) Масс спектрометоия (m/z):340(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,33(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,72(2Н, d, J=9Гц), 8,10-8,27(2Н, m), 8,84(1H, s). Пример 26. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 1-[бис-(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4триазол. Исходные соединения: нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и нитрофторбензол. Элементный анализ (для C14H10N6O4) 1-[(4п Масс спектрометрия (m/z):326(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 7,22(4Н, d, J=9Гц), 8,28(4Н, d, J=9Гц), 8,37(1H, s), 9,24(1H, s). Справочный пример 6. 1-[N-(4-бромбензил)-N-(4-нитрофенил )амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[(4нитрофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и пбромбензил бромид. Элементный анализ (для C15H12BrN5O2) Масс спектрометрия (m/z):374(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,10(2Н, s), 6,76(2Н, d, J=9Гц), 7,33(2Н, d, J=9Гц), 7,54(2Н, d, J=9Гц), 8,17(2Н, d, J=9Гц), 8,20(1H, s), 8,72(1H, s). Пример 27. Осуществляли так же, как описано в примере 10, получили следующее соединение. 2,8мл уксусного ангидрида добавили к 15мл пиридинового раствора, содержащего 0,62г 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола, при комнатной температуре и перемешивали полученную смесь в течение примерно 2 часов. После завершения реакции растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, а к полученному остатку добавили необходимое количество водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего этот остаток несколько раз экстрагировали этил ацетатом. Этил ацетатный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удалили с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке с получением 0,52г 4-[Nацетил-N-(4-нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4триазола из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 100:1. Масс спектрометрия (m/z):247(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 2,13(ЗН, s), 7,49(2Н, d, J=9Гц), 8,28(2Н, d, J=9Гц), 8,52(2Н, s). 1-[N-(4-цианофенил)-N(4-нитробензил]амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и пнитробензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N6O2) 15 31 Справочный пример 7. 41295 32 лаждения нейтрализовали раствор водным раствором карбоната натрия, а затем несколько раз экстрагировали его этил ацетатом. Образовавшийся этил ацетатный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении. Полученный остаток очиНеобходимое количество 10%-ного угольного стили с помощью хроматографии на силикагельпалладия добавили к 15мл металового раствора, ной колонке с выделением 0,18г 4-[(4содержащего 0,38г 4-[N-ацетил-N-(4бромфенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола из элюата нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола, а полученсмесью хлороформа и метанола в соотношении ную смесь подвергали каталитическому восста50:1. новлению в присутствии газообразного водорода Масс спектрометрия (m/z):239(М+). при комнатной температуре в течение приблизиСпектр ядерного магнитного резонанса тельно 40 минут. После завершения реакции ка(DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) тализатор удалили с помощью фильтрации, а поδ: 6,45(2H, d, J=9Гц), 7,41(2H, d, J=9Гц), лученный фильтрат сконцентрировали при 8,77(2H, s), 9,62(1Н, s). пониженном давлении. Остаток очистили посредСправочный пример 10. ством хроматографии на силикагельной колонке с получением 0,33г 4-[N-ацетил-N-(4аминофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 50:1. Масс спектрометрия (m/z):217(М+). 26,70г трет-бутоксида калия растворили в Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) 100мл безводного диметилсульфоксида, к смеси δ: 1,97(ЗН, s), 5,53(2Н, br), 6,58(2Н, d, J=9Гц), добавили 20,00г 4-амино-4Н-1,2,4-триазола, после 7,35(2Н, d, J=9Гц), 8,88(2Н, s). чего перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем, за проСправочный пример 8. межуток времени в 20 минут в раствор по каплям добавили 50мл раствора безводного диметилсульфоксида, содержащего 11,00г 5фторбензофуразана, после чего перемешивали полученную смесь в течение 15 минут. Реакцион1мл раствора 47%-ной соляной кислоты, соную смесь вылили в 500мл воды и 500г льда, а держащего 0,32г 4[N-ацетил-N-(4затем промыли 200мл этил ацетата. В дальнейаминофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола, охладили шем с помощью 1 N соляной кислоты довели рН до температуры от 0 до 5°С и постепенно добавраствора до 7,0, что привело к выделению криляли к нему 1мл водного раствора, содержащего сталлов. Полученные кристаллы собрали посред0,1г нитрита натрия. Полученную смесь перемеством фильтрации, а оставшийся маточный расшивали в течение примерно 20-ти минут при той твор экстрагировали этил ацетатом. Этил же температуре. В дальнейшем, эту смесь вылили ацетатный слой промыли водой и насыщенным в заранее приготовленный холодный водный расводным раствором хлорида натрия, после чего твор, содержащий 0,55г бромида меди и 1мл 47%просушили над безводным сульфатом натрия. ной бромистой кислоты, а полученную смесь пеРастворитель удалили посредством перегонки при ремешивали в течение приблизительно 20 часов пониженном давлении, а полученные таким обрапри комнатной температуре. Реакционную смесь зом грубые кристаллы перекристаллизовали из нейтрализовали водным раствором гидрокарбонаэтанола. Выделенные кристаллы объединили с та натрия, после чего несколько раз экстрагироваобразовавшимися ранее кристаллами с полученили этил ацетатом. Образовавшийся этил ацетатем 12,49г [(4Н-1,2,4-триазол-4ный слой промыли водой и просушили над ил)амино]бензофуразана. безводным сульфатом магния. Растворитель удаМасс спектрометрия (m/z):202(М+). лили посредством перегонки при пониженном Спектр ядерного магнитного резонанса давлении с получением грубых кристаллов, кото(DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) рые промывали эфиром с выделением 0,28г 4-[Nδ: 6,09(1Н, dd, J=2Гц, 1Гц), 7,29(1Н, dd, ацетил-N-(4-бромфенил)амино]-4Н1,2,4-триазола. J=10Гц, 2Гц), 8,17(1Н, dd, J=10Гц, 1Гц), 8,89(2H, s), Масс спектрометрия (m/z):281(М+). 10,46(1Н, brs). Спектр ядерного магнитного резонанса Справочный пример 11. (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 2,00(3Н, s), 7,74(4Н, m), 9,06(2H, s). Справочный пример 9. 6,67г трет-бутоксида калия растворили в 36мл безводного диметилсульфоксида, к смеси добавили 5,00г 4-амино-4Н-1,2,4-триазола, после чего перемешивали полученную смесь в течение 15 минут при комнатной температуре. В дальнейшем, 5мл 4 N соляной кислоты добавили к 0,22г 4[N-ацетил-N-(4-бромфенил)амино]-4Н-1,2,4триазола, а полученную смесь выдерживали при темпрпатуре 90°С в течении 40 минут. После ох 16 33 41295 34 за промежуток времени в 10 минут в раствор по ил]амино]-1Н-1,2,4-триазол. каплям добавили 9мл раствора безводного димеИсходные соединения: 4-[(4тилсульфоксида, содержащего 3,23г 2нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 2-бром-5фторбензонитрила, после чего перемешивали нитропиридин. полученную смесь в течение еще 15 минут. РеакЭлементный анализ (для C13H9N7O4) ционную смесь вылили в 90мл воды и 90г льда, а затем с помощью 1 N соляной кислоты довели рН раствора до 5,7. Выпавшие в осадок кристаллы собрали посредством фильтрации и высушили с получением 2,64г 4-[(2-цианофенил)амино]-4НМасс спектрометрия (m/z):327(М+). 1,2,4-триазола. Спектр ядерного магнитного резонанса Масс спектрометрия (m/z):185(М+). (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) Спектр ядерного магнитного резонанса δ: 6,77(1Н, d, J=9Гц), 7,74(2Н, d, J=9Гц), (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) 8,38(2Н, d, J=9Гц), 8,53(1Н, d, J=9Гц), 9,13 (1Н, s), δ: 6,22(1Н, d, J=8Гц), 7,05(1Н, m), 7,54(1H, m), 9,25(2Н, s). 7,74(1Н, dd, J=8Гц, 1Гц), 8,81(2H, s), 10,14(1Н, s). Пример 31. Пример 29. 40мл ацетонитрила добавили к 500мг 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола, 0,42мл 4фторбензил бромида и 746мг карбоната калия и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, к полученному остатку добавили воду, а затем экстрагировали его хлороформом. Хлороформный слой просушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удалили с помощью перегонки. Остаток подвергли хроматографии на силикагельной колонке с получением грубы х кристаллы из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 100:2. Эти грубые кристаллы перекристаллизовали из этил ацетата с выделением 314мг 4-[N-(4-цианофенил)-N-(4фторбензил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. Элементный анализ (для C16H12N5F). 0,3г 4-[(4-цианофенил)амино]-4Н-1,2,4триазола добавили маленькими порциями к суспензии 0,12г гидрида натрия в 6мл N,Nдиметилформамида при комнатной температуре. После добавления всего вещества реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 50°С, а затем остудили. По мере охлаждения смеси к ней добавили 0,42г 5-фторбензофуразана, после чего перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при 100°С. Растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, к полученному остатку добавили воду, а затем экстрагировали смесь хлороформом. Хлороформный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удалили с помощью перегонки. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке с получением грубых кристаллы из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 200:1. Эти грубые кристаллы перекристаллизовали из этил ацетата с выделением 0,17г 5-[N-(4цианофенил)-N-(4H-1,2,4-триазола-4ил)амино]бензофразана. Элементный анализ (для C15H9N7O) Масс спектрометрия (m/z):293(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,05(2Н, s), 6,77(2Н, d, J=9Гц), 7,04-7,44(4Н, m), 7,76(2Н, d, J=9Гц), 8,78(2Н, s). Пример 32. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 7,06-7,27(4Н, m), 7,74(2Н, d, J=9Гц), 7,93(1Н, d, J=9Гц), 8,49(2Н, s). Пример 30. Осуществляли так же, как описано в примере 29, получили следующее соединение. 4-[N-(4-хлорбензил)-N-(4-цианофенил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4хлорбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N5Cl) 4-[N-(4-нитрофенил)-N-(5-нитропиридин-2 17 35 41295 Масс спектрометрия (m/z):309(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,07(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,37(4Н, s), 7,76(2Н, d, J=9Гц), 8,80(2Н, s). Пример 33. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 36 4-[N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-N-(4нитрофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 2-хлор-5(хлорметил)тиофен. Элементный анализ (для C13H10N5ClO2S) Масс спектрометрия (m/z):335(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,30(2Н, s), 6,74-7,02(4Н, m), 8,20(2H, d, J=10Гц), 8,81(2H, s). Пример 36. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N-(4-иодбензил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4иодбензил хлорид. Элементный анализ (для C16H12N5I) 4-[N-(4-нитрофенил)-N-(тиенилметил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и (2(хлорметил)тиофен. Элементный анализ (для C13H11N5O2S) Масс спектрометрия (m/z):401(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,03 (2Н, s), 6,74(2Н, d, J=9Гц), 7,13(2Н, d, J=8Гц), 7,68(2Н, d, J=8Гц), 7,76(2Н, d, J=9Гц), 8,81(2Н, s). Пример 34. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):301(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,35(2H, s), 6,80-7,02(4Н, m), 7,54(1H, d, J=5Гц), 8,20(2H, d, J=10Гц), 8,74(2H, s). Пример 37. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N-[(4трифторметил)бензил]амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4(трифторметил)бензил бромид. Элементный анализ (для C17H12N5F3) 4-[N-(4-бромфенил)-N-(4-цианобензил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4бромфенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и -бром-птолунитрил. Элементный анализ (для C16H12N5Br) Масс спектрометрия (m/z):343(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,20(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,58(2Н, d, J=8Гц), 7,71(2Н, d, J=8Гц), 7,77(2Н, d, J=9Гц), 8,88(2Н, s). Пример 35. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):354(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,07(2Н, s), 6,66(2Н, d, J=10Гц), 7,457,90(6Н, m), 8,84(2Н, s). Пример 38. 18 37 41295 Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 38 Масс спектрометрия (m/z):295(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,13(2Н, s), 6,79(2Н, d, J=9Гц), 7,33(5Н, s), 8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,83(2Н, s). Пример 41. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[N-(4-бромфенил)-N-(4-нитробензил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4бромфенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4нитробензил бромид. Элементный анализ (для C15H12N5O2Br) 5-[[N-(4-цианофенил)-N-(4H-1,2,4-триазол-4ил)амино]метил]бензофуразан. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 5бромметилбензофуразан. Элементный анализ (для C16H11N7O) Масс спектрометрия (m/z):374(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,13(2Н, s), 6,68(2Н, d, J=9Гц), 7,51(2Н, d, J=9Гц), 7,65(2Н, d, J=9Гц), 8,19(2Н, d, J=9Гц), 8,88(2Н, s). Пример 39. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):317(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,27(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,61(1H, d, J=9Гц), 7,78(2Н, d, J=9Гц), 8,02(1H, s), 8,08(1H, d, J=9Гц), 8,99(2Н, s). Пример 42. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[N-бензил-N-(4-цианофенил)амино]-4Н-1,2,4триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и бензил бромид. Элементный анализ (для C16H13N5) 5-[[N-(4-нитрофенил)-N-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]метил]бензофуразан. Исходные соединения: 4-[(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 5бромметилбензофуразан. Элементный анализ (для C15H11N7O3) Масс спектрометрия (m/z):275(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,07(2Н, s), 6,76(2Н, d, J=9Гц), 7,32(5H, s), 7,76(2Н, d, J=9Гц), 8,80(2Н, s). Пример 40. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. Масс спектрометрия (m/z):337(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,33(2H, s), 6,78(2H, d, J=7Гц), 7,61(1Н, d, J=9Гц), 8,04(1Н, s), 8,09(1H, d, J=9Гц), 8,21(2H, d, J=7Гц), 9,03(2H, s). Пример 43. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[N-бензил-N-(4-нитрофенил)амино]-1Н-1,2,4триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитробензил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и бензил бромид. Элементный анализ (для C15H13N5O2) 19 39 4-[N-(4-цианофенил)-N-(3,4дихлорбензил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и дихлорбензил хлорид. Элементный анализ (для C16H11ClN5) 41295 Масс спектрометрия (m/z):334(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 2,99(2Н, t, J=7Гц), 4,18(2Н, t, J=7Гц), 6,26(2Н, d, J=9Гц), 7,61(2Н, d, J=9Гц), 7,72(2Н, d, J=9Гц), 8,17(2Н, d, J=9Гц), 8,88(2Н, s). Пример 46. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[(43,4 Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,09(2H, s), 6,74(2H, d, J=9Гц), 7,31(2H, dd, J=9Гц, J=2Гц), 7,60(1H, d, J=9Гц), 7,63(1H, d, J=2Гц), 7,77(2H, d, J=9Гц), 8,86(2H, s). Пример 44. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[N-(4-цианофенил)-N[1нитрофенил)этил]амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и иодэтил)нитробензол. Элементный анализ (для C17H14N6O2) 4-[N-(2-бромбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 2бромбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12BrN5) Масс спектрометрия (m/z):353(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,14(2H, s), 6,75(2H, d, J=9Гц), 7,27-7,36(3Н, m), 7,65(1Н, d, J=7Гц), 7,78(2H, d, J=9Гц), 8,80(2H, s). Пример 47. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[(44-(1 Масс спектрометрия (m/z):334(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 1,48(ЗН, d, J=7Гц), 5,88(1Н, q, J=7Гц), 6,66(2Н, d, J=9Гц), 7,68(2Н, d, J=9Гц), 7,74(2Н, d, J=9Гц), 8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,77(2Н, s). Пример 45. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[[N-(4-цианофенил)-N-[2-(4нитрофенил)этил]амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и нитрофенетил бромид. Элементный анализ (для C17H14N6O2) 40 4-[N-(3-бромбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4[(цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 3бромбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12BrN5) Масс спектрометрия (m/z):353(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,09(2H, s), 6,75(2H, d, J=9Гц), 7,27-7,34(2H, m), 7,50(1Н, d, J=7Гц), 7,56(1H, s), 7,77(2H, d, J=9Гц), 8,86(2H, s). Пример 48.Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[(44 20 41 41295 42 Масс спектрометрия (m/z):355(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 4,92(2Н, s), 7,37(2H, d, J=9Гц), 7,40-7,53(2H, m), 7,54(2H, d, J=9Гц), 7,75-7,79(1H, m), 7,89(1H, d, J=8Гц), 8,86(2H, s). Пример 51. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 5-[N-(4-нитробензил)-N-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино] бензофуразан. Исходные соединения: 5-[(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]бензофуразан и 4-нитробензил бромид. Элементный анализ (для C15H11N7O3) Масс спектрометрия (m/z):337(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,29(2Н, s), 7,04(1Н, dd, J=10Гц, 2Гц), 7,15(1Н, d, J=2Гц), 7,69(2Н, d, J=9Гц), 8,05(1Н, d, J=10Гц), 8,21(2Н, d, J=9Гц), 8,92(2Н, s). Пример 49. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 4-[[N-(4-бромнафтален-1-ил)метил]-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(4нитрофеиил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4-дибром1-метилнафтален. Элементный анализ (для C19H14N5BrO2) Масс спектрометрия (m/z):425(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,61(2H, s), 6,90(2H, d, J=9Гц), 7,35(1H, d, J=8Гц), 7,68-7,83(ЗН, m), 8,09-8,29(4H, m), 8,64(2H, s). Пример 52. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 5-[N-(4-бромбензил)-N-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]бензофуразан. Исходные соединения: 5-[(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]бензофуразан и 4-бромбензил бромид. Элементный анализ (для C15H11BrN6O) Масс спектрометрия (m/z):370(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,07(2Н, s), 7,02(1Н, dd, J=10Гц, 2Гц), 7,18(1Н, d, J=2Гц), 7,31(2Н, d, J=8Гц), 7,54(2Н, d, J=8Гц), 8,03(1Н, d, J=10Гц), 8,83(2Н, s). Пример 50. Осуществляли так же, как описано в примере 31, получили следующее соединение. 1-[N-(4-бромбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4бромбензил бромид. Физико-химические характеристики: Элементный анализ (для C16H12N5Br) Масс спектрометрия (m/z):353(М+-1). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 4,87(2Н, s), 6,69(2Н, d, J=9Гц), 7,14(2Н, d, J=9Гц), 7,47(2Н, d, J=9Гц), 7,57(2Н, d, J=9Гц), 7,87(1H, s), 8,03(1H, s). Справочный пример 12. 4-[N-(4-бромбензил)-N-(2-цианофенил)амино]4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[(2цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 4бромбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N5Br) 3,36г трет-бутоксида калия добавили к 15мл безводного диметилсульфоксида и перемешивали 21 43 41295 44 полученную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к раствору добавили 2,52г 4-амино4Н-1,2,4-триазола. После того, как реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, к ней добавили Масс спектрометрия (m/z):333(М+). 1,64г 4-фторбензотрифторида и перемешивали Спектр ядерного магнитного резонанса полученную смесь в течение еще 30 минут при (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) комнатной температуре. К реакционной смеси δ: 3,84(ЗН, s), 5,18(2Н, s), 6,74(2Н, d, J=9Гц), добавили воду со льдом, после чего нейтрализо7,49(2Н, d, J=9Гц), 7,76(2Н, d, J=9Гц), 7,91(2H, d, вали эту смесь разведенной соляной кислотой. J=9Гц), 8,84(2Н, s). Выпавшие в осадок кристаллы собрали с помоПример 55. щью фильтрации с получением 1,93г 4-[(4трифторметилфенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 6,62(2Н, d, J=8Гц), 7,60(2H, d, J=8Гц), 8,82(2H, s), 10,06(1H, br). Пример 53. 4-[N-(4-метоксикарбонилбензил)-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и метил 4бромметилбензоат. Элементный анализ (для C17H15N5O4) 0,23г 4-[(4-трифторметилфенил)амино]-4Н1,2,4-триазола, 0,28мл 4-бромбензил бромида и 0,17г безводного карбоната калия добавили 15мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили посредством перегонки, добавили к полученному остатку воду, а затем экстрагировали его хлороформом. Хлороформный слой просушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удалили с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке с получением грубых кристаллов из элюата хлороформом. Выделенные грубые кристаллы перекристаллизовали из растворителя, представляющего собой смесь этил ацетата и эфира с получением 0,22г 4-[N-(4-бромбензил)-N-(4трифторметилфенил)амино]-4Н-1,2,4-триазола. Элементный анализ (для C16H12N4BrF3) Масс спектрометрия (m/z):353(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 3,85(ЗН, s), 5,25(2H, s), 6,79(2H, d, J=9Гц), 7,51(2H, d, J=8Гц), 7,93(2H, d, J=8Гц), 8,20(2H, d, J=9Гц), 8,88(2H, s). Пример 56. 1-метил-6-[[N-(4-нитрофенил)-N-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)амино]метил]-1Н-бензотриазол. Исходные соединения: 4-[N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 6хлорметил-1-метил-1Н-бензотриазол. Элементный анализ (для C16H14N8O2) Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 4,86(2Н, s), 6,74(2Н, d, J=9Гц), 7,13(2Н, d, J=Гц), 7,49(2Н, d, J=9Гц), 7,57(2Н, d, J=9Гц), 8,22(2Н, s). Таким же способом, как это описано в примере 53, получили следующие соединения. Пример 54. Масс спектрометрия (m/z):333(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 4,28(3Н, s), 5,34(2Н, s), 6,82(2Н, d, J=9Гц), 7,37(2Н, dd, J=9Гц, 2Гц), 7,84(1Н, d, J=2Гц), 8,00(2Н, d, J=9Гц), 8,21(2Н, d, J=9Гц), 8,91(2Н, s). Пример 57. 4-[N-(4-цианофенил)-N-(4метоксикарбонилбензил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-[N-(4цианофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и метил 4бромметилбензоат. Элементный анализ (для C18H15N5O2) 2-метил-5-[[N-(4-нитрофенил)-N-(4H-1,2,4 22 45 41295 46 триазол-4-ил)амино]метил]-1Н-бензотриазол. нитрофенил)амино-4Н-1,2,4-триазол и 2-бром-5Исходные соединения: 4-[N-(4(бромметил)тиазол. нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 5Элементный анализ (для C12H7N6O2BrS) хлорметил-2-метил-2Н-бензотриазол. Элементный анализ (для C16H14N8O2) Масс спектрометрия (m/z):379(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,42(2Н, s), 6,83(2Н, d, J=10Гц), 7,61(1Н, s), 8,21(2Н, d, J=10Гц), 8,88(2Н, s). Пример 61. Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 4,74(ЗН, s), 5,28(2Н, s), 6,84(2Н, d, J=9Гц), 7,42(2Н, dd, J=9Гц, 2Гц), 7,84(1Н, d, J=2Гц), 7,89(2Н, d, J=9Гц), 8,21(2Н, d, J=9Гц), 8,84(2Н, s). Пример 58. 4-[N-[(2-бромтиазол-5-ил)метил]-N(цианофенил)амино-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-(4цианофенил)амино-4Н-1,2,4-триазол и 2-бром-5(бромметил)тиазол. Элементный анализ (для C13H9N6SBr) 1-метил-5-[[N-(4-нитрофенил)-N-(4H-1,2,4триазол-4-ил)амино]метил]-1Н-бензотриазол. Исходные соединения: 4-[N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 5хлорметил-1-метил-1Н-бензотриазол. Элементный анализ (для C16H14N8O2) Масс спектрометрия (m/z):362(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,36(2Н, s), 6,79(2Н, d, J=9Гц), 7,58(1Н, s), 7,79(2Н, d, J=9Гц), 8,84(2Н, s). Пример 62. Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 4,30(ЗН, s), 5,30(2Н, s). 6,85(2Н, d, J=9Гц), 7,54(2Н, dd, J=9Гц, 2Гц), 7,84(1H, d, J=9Гц), 7,98(1H, d, J=2Гц), 8,21(2H, d, J=9Гц), 8,84(2H, s). Пример 59. 0,28мл уксусного ангидрида при комнатной температуре добавили к 10мл пиридинового раствора, содержащего 0,35г 4-[N-(4-аминофенил)-N(4-бромбензил)амино]-4Н-1,2,4-триазола и перемешивали полученную смесь в течение 20 минут. После реакции растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, а к полученному остатку добавили необходимое количество водного раствора кислого карбоната натрия, после чего экстрагировали этот остаток этил ацетатом. Этил ацетатный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, растворитель удалили с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагельной колонке с получением 0,33г 4-[N-(4ацетиламинофенил)-N-(4-бромбензил)амино]-4Н1,2,4-триазола из элюата смесью хлороформа и метанола в соотношении 50:1. Элементный анализ (для C17H16N5OBr) 6-[[N-(4-нитрофенил)-N-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]метил]-1Н-бензотриазол. Исходные соединения: 4-[N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол и 6(хлорметил)бензотриазол. Масс спектрометрия (m/z):352(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,31(2H, s), 6,81(2H, d, J=9Гц), 7,52(1H, dd, J=9Гц, J=2Гц), 8,06(1H, d, J=9Гц), 8,17(1H, d, J=2Гц), 8,21(2H, d, J=9Гц), 8,89(2H, s), 9,40 (1H, s). Пример 60. 4-[N-[(2-бромтиазол-5-ил)метил]-N-(4нитрофенил)амино]-4Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 4-(4 23 47 41295 Масс спектрометрия (m/z):387(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 2,01(ЗН, s), 4,86(2Н, s), 6,78(2H, d, J=9,0Гц), 7,27(2H, d, J=8,6Гц), 7,51(4Н, d, J=9,0Гц), 8,75(2H, s), 9,88(1Н, br). Пример 63. 48 Масс спектрометрия (m/z):300(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,18(2Н, s), 6,70(2Н, d, J=9Гц), 7,61(2Н, d, J=9Гц), 7,75(2Н, d, J=9Гц), 7,82(2Н, d, J=9Гц), 8,19(1Н, s), 8,77(1Н, s). Пример 65. 0,23г 4-[(4-трифторметилфенил)амино]-4Н1,2,4-триазола маленькими порциями добавили к N,N-диметилформамидной суспензии, содержащей 0,04г гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, добавили к ней 0,15г 4фторнитробензола и перемешивали смесь в течение 15 минут при 100°С. Растворитель удалили посредством перегонки при пониженном давлении, а к полученному остатку добавили воду, после чего экстрагировали его хлороформом. Хлороформный слой промыли водой и просушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удалили с помощью перегонки. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовали из растворителя, представляющего собой смесь этил ацетата и эфира, с получением 280мг 4-[N-(4нитробензил)-N-(4-трифторметилфенил)амино]4Н-1,2,4-триазола. Элементный анализ (для C15H10N5F3O 2) 1-[N-(4-цианофенил)-N-(4метоксибензил)амино]-1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4метоксибензил хлорид. Элементный анализ (для C17H15N5O) Масс спектрометрия (m/z):305(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 3,72(ЗН, s), 4,93(2Н, s), 6,77(2Н, d, J=9Гц), 6,85(2Н, d, J=9Гц), 7,23(2Н, d, J=9Гц), 7,74(2Н, d, J=9Гц), 8,15(1H, s), 8,53(1H, s). Пример 66. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт). δ: 6,90(2Н, d, J=9Гц), 7,24(2Н, d, J=8Гц), 7,72(2Н, d, J=8Гц), 8,22(2Н, d, J=9Гц), 8,47(2Н, s). Таким же способом, как это описано в примере 53, получили следующие соединения. Пример 64. 1-[N-(4-хлорбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4хлорбензил хлорид. Элементный анализ (для C16H12N5Cl) Масс спектрометрия (m/z):309(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,05(2Н, s), 6,74(2Н, d, J=9Гц), 7,38(4Н, s), 7,75(2Н, d, J=9Гц), 8,17(1H, s), 8,66(1H, s). Пример 67. 1-[N-(4-цианобензил)-N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4-цианофенил )амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4-цианобензил бромид. Элементный анализ (для C17H12N6) 24 49 41295 50 триазол. Исходные соединения: цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и бромид. Элементный анализ (для C16H13N5) 1-[N-(4бензил Масс спектрометрия (m/z):275(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,03(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,28-7,36(5H, m), 7,75(2H, d, J=9Гц), 8,62(1H, s). Пример 70. 1-[N-(2-бромбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 2бромбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N5Br) Масс спектрометрия (m/z):353(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,10(2Н, s), 6,76(2Н, d, J=9Гц), 7,24-7,34(3Н, s), 7,66(1Н, dd, J=9Гц, 8Гц), 7,71(2Н, d, J=9Гц), 8,17(1Н, s), 8,56(1Н, s). Пример 68. 1-[N-(4-фторбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4фторбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N5F) Масс спектрометрия (m/z):293(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,02(2H, s), 6,76(2H, d, J=9Гц), 7,03-7,47(4H, m), 7,75(2H, d, J=9Гц), 8,15(1H, s), 8,60(1H, s). Пример 71. 1-[N-(3-бромбензил)-N-(4-цианофенил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 3бромбензил бромид. Элементный анализ (для C16H12N5Br) 1-[N-(4-цианобензил)-N-(4-иодбензил)амино]1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4иодбензил хлорид. Элементный анализ (для C16H12N5I) Масс спектрометрия (m/z):353(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,07(2Н, s), 6,72(2Н, d, J=9Гц), 7,29(1H, t, J=8Гц), 7,38(1Н, d, J=8Гц), 7,49(1H, d, J=8Гц), 7,61(1H, s), 7,75(2Н, d, J=9Гц), 8,19(1H, s), 8,74(1H, s). Пример 69. Масс спектрометрия (m/z):401(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 4,85(2Н, s), 6,69(2Н, d, J=7Гц), 7,01(2Н, d, J=8Гц), 7,52-7,71(4Н, m), 7,87(1H, s), 8,02(1H, s). Пример 72. 1-[N-бензил-N-(4-цианофенил)амино]-1Н-1,2,4 25 51 41295 52 Масс спектрометрия (m/z):337(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,33(2Н, s), 6,78(2Н, d, J=9Гц), 7,70(1Н, d, J=9Гц), 8,07(1Н, s), 8,10(1H, d, J=9Гц), 8,20(2Н, d, J=9Гц), 8,26(1H, s), 8,95(1H, s). Пример 75. 1-[N-(4-цианофенил)-N-(4метилбензил)амино]-1Н-1,2,4-триазол. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и -бром-пксилол. Элементный анализ (для C17H15N5) Масс спектрометрия (m/z):289(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, TMS внутренний стандарт) δ: 2,32(ЗН, s), 4,85(2Н, s), 6,71(2Н, d, J=9Гц), 7,11(4Н, s), 7,56(2Н, d, J=7Гц), 7,80(1H, s), 8,01(1H, s). Пример 73. 5-[N-(4-тиазолилметил)-N-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)амино]бензофуразан. Исходные соединения: 5-[N-(4Н-1,2,4-триазол4-ил)амино]бензофуразан и 4-хлорметилтиазол. Элементный анализ (для C10H9N7OS) Масс спектрометрия (m/z):299(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,26(2H, s), 7,04-7,06(2H, m), 7,75(1H, s), 8,01(1H, d, J=9Гц), 8,77(2H, s), 9,11(1H, s). 5-[[N-(4-цианофенил)-N-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)амино]метил]-бензофуразан. Исходные соединения: 1-[N-(4цианофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 4бромметилбензофуразан. Элементный анализ (для C16H11N7O) Масс спектрометрия (m/z):317(М+). Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d6, TMS вн утренний стандарт) δ: 5,26(2Н, s), 6,75(2Н, d, J=9Гц), 7,68(1H, d, J=9Гц), 7,77(2Н, d, J=9Гц), 8,03(1H, s), 8,08(1H, d, J=9Гц), 8,22(1H. s), 8,89(1H, s). Пример 74. 5-[[N-(4-нитрофенил)-N-(1Н-1,2,4--триазол-1ил)амино]метил]-бензофуразан. Исходные соединения: 1-[N-(4нитрофенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол и 5бромметилбензофуразан. Элементный анализ (для C15H11N7O3) Получение таблеток на 1мг: 7г соединения из примера 15 и 534,8г лактозы смешали в полиэтиленовом мешке. Смесь перемешали и измельчили в дозировочной мельнице (производимого Hosakawa Micron Co.), 541,8г измельченной смеси и 135,1г кукурузного крахмала смешали до получения однородной массы с использованием оборудования (производимого 26 53 41295 54 Ohkawara Manufacturing Co.), осуществляющего гранул формировали таблетки весом в 100мг. В гранулирование жидкости и покрытие ее оболочоборудовании, предназначенном для покрытия кой. Для гранулирования эту смесь обрызгали оболочкой (производимом Freund Industrial Co.), 210г 10%-ного раствора гидроксипропил целлюлотаблетки обрызгали 350г жидкости, образующей зы. После высушивания образовавшиеся гранулы оболочку и содержащей 20,3г гидроксипропил мепротерли через 20-ти ячеистое сито, к ним добатилцеллюлозы, 2,8г полиэтиленгликоля 6000, вили 2,1г стеарата магния. 11,2г диоксида титана и 0,7г талька, с получением С помощью роторной машины, производящей покрытых пленкой таблеток с 5мг оболочки на таблетки, (выпускаемой Hata Ironworks Co.), а тактаблетку. же с использованием ступки 6,5ммф x 1,8R из этих _______________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ____________________________________________________________ 27