С10 ефірзаміщені таксани, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування росту пухлин

1. Таксан, що має формулу: R10 R9 X5NH O R7 C2 2 (19) 1 3 75039 4 17. Таксан за п. 14, в якому Х5 є –СОХ10, а Х10 є 37. Таксан за п. 34, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 18. Таксан за п. 2, в якому R2 є бензоїлокси, a R9 є 38. Таксан за п. 30, в якому R2 є бензоїлокси. кето. 39. Таксан за п. 38, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 19. Таксан за п. 18, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. піридил. 40. Таксан за п. 38, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 20. Таксан за п. 18, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіпіридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл, або Х5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл. ніл. 41. Таксан за п. 38, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 21. Таксан за п. 18, в якому Х5 є –СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 42. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо, a R9 є 22. Таксан за п. 2, в якому R14 є гідридо, a R2 є кето. бензоїлокси. 43. Таксан за п. 42, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 23. Таксан за п. 22, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. піридил. 44. Таксан за п. 42, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 24. Таксан за п. 22, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіпіридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл, або Х5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіміщений C1-С8 алкіл, C2-С8алкеніл чи C2-С8 алкініл. ніл. 25. Таксан за п. 22, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 45. Таксан за п. 42, в якому Х5 є –СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 26. Таксан за п. 2, в якому R14 є гідридо, R9 є кето, 46. Таксан за п. 30, в якому R2 є бензоїлокси, a R9 a R2 є бензоїлокси. є кето. 27. Таксан за п. 26, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 47. Таксан за п. 46, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. піридил. 28. Таксан за п. 26, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 48. Таксан за п. 46, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл, чи C2-С8 алкіпіридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл, або Х5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл, чи C2-С8 алкіміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл. ніл. 29. Таксан за п. 26, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 49. Таксан за п. 46, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 30. Таксан за п. 1, в якому R10a є C2-С8 алкіл. 50. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо, a R2 є 31. Таксан за п. 30, в якому Х5 є 2-фурил, 3-фурил, бензоїлокси. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 451. Таксан за п. 50, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, піридил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 432. Таксан за п. 30, в якому Х5 є –СОХ10 а Х10 є піридил. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 352. Таксан за п. 50, в якому Х5 є –СОХ10, а Х10 є фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіфурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4ніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незапіридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіміщений C1-С8алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл. ніл, або Х5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза33. Таксан за п. 30, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіфеніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є трет-бутил. ніл. 34. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо. 53. Таксан за п. 50, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 35. Таксан за п. 34, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 454. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо, R9 є кепіридил. то, a R2 є бензоїлокси. 36. Таксан за п. 34, в якому X5 є –СОХ10, а Х10 є 55. Таксан за п. 54, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 32-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил. піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8алкеніл чи C2-С8 алкі56. Таксан за п. 54, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є ніл, або X5 є –СООХ10, а Х10 є заміщений чи незазаміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіфурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4ніл. піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі 5 75039 6 ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незапіридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаніл. міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі57. Таксан за п. 54, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є ніл. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 77. Таксан за п. 74, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 58. Таксан за п. 1, в якому R10a є етил. феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 59. Таксан за п. 58, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 78. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо, a R2 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4бензоїлокси. піридил. 79. Таксан за п. 78, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 60. Таксан за п. 58, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3піридил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 480. Таксан за п. 78, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкізаміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незафурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіпіридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкініл. ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза61. Таксан за п. 58, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіфеніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. ніл. 62. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо. 81. Таксан за п. 78, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 63. Таксан за п. 62, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 2-тієміл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 482. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо, R9 є кето, піридил. a R2 є бензоїлокси. 64. Таксан за п. 62, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 83. Таксан за п. 82, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 32-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил. піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі84. Таксан за п. 82, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незазаміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіфурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4ніл. піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі65. Таксан за п. 62, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є ніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незафеніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі66. Таксан за п. 58, в якому R2 є бензоїлокси. ніл. 67. Таксан за п. 66, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 85. Таксан за п. 82, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. піридил. 86. Таксан за п. 82, в якому Х5 є -СООХ10, а Х10 є 68. Таксан за п. 66, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є трет-бутил. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 387. Таксан за п. 86, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіпіридил. ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза88. Таксан за п. 86, в якому Х3 є фурил чи тієніл. міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі89. Таксан за п. 86, в якому Х3 є 2-фурил. ніл. 90. Таксан за п. 86, в якому Х3 є 2-тієніл. 69. Таксан за п. 66, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 91. Таксан, що має формулу: феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. R10 R9 70. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо, a R9 є X5NH O кето. R7 71. Таксан за п. 70, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, O X3 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. OH 72. Таксан за п. 70, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є R14 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3HO R2 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4OAc O , піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіде R2 є бензоїлокси; ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незаR7 є гідрокси; міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіR10 є R10aСОО-; ніл. Х3 є гетероцикло; 73. Таксан за п. 70, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є Х5 є -СОХ10, -СООХ10 або -СОNНХ10; феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. Х10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гете74. Таксан за п. 58, в якому R2 є бензоїлокси, a R9 роцикло; а є кето. R10a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гете75. Таксан за п. 74, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, роцикло, причому вказаний гідрокарбіл чи заміще2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4ний гідрокарбіл містять атоми вуглецю в альфа- та піридил. бета-положеннях відносно до атома вуглецю, за76. Таксан за п. 74, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є місником якого є R10а; та заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3Ас є ацетил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4 7 75039 8 92. Таксан за п. 91, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 111. Таксан за п. 91, в якому Х3 є 2-фурил чи 22-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил,3-піридил чи 4тієніл, R10а є етил, X5 є -СООХ10, а Х10 є третпіридил. бутил. 93. Таксан за п. 92, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 112. Таксан за п. 91, в якому Х3 є 2-фурил, R10а є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3етил, X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4113. Таксан за п. 91, в якому Х3 є 2-тієніл, R10а є піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіетил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. ніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза114. Таксан за п. 91, в якому Х3 є піридил, X5 є міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіСООХ10, а Х10 є трет-бутил. 115. Фармацевтична композиція, яка відрізняєтьніл. ся тим, що містить таксан за п. 1 та, принаймні, 94. Таксан за п. 92, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. один фармацевтично прийнятний носій. 95. Таксан за п. 91, в якому Х3 є фурил чи тієніл. 116. Фармацевтична композиція за п. 115, в якій Х3 96. Таксан за п. 95, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3піридил чи 4-піридил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4117. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х5 піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіє -СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіпіридил, 4-піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи ніл. C2-С8 алкініл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений 97. Таксан за п. 95, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є чи незаміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. алкініл. 98. Таксан за п. 91, в якому R10a є етил чи пропіл. 118. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій X5 99. Таксан за п. 98, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, є -СОХ10 , а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4трет-бутил. піридил. 119. Фармацевтична композиція за п. 115, в якій 100. Таксан за п. 99, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є R10а є етил чи пропіл. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3120. Фармацевтична композиція за п. 119, в якій Х3 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіпіридил чи 4-піридил. ніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза121. Фармацевтична композиція за п. 120, в якій X5 міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіє -СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, ніл. 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3101. Таксан за п. 99, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є піридил, 4-піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. C2-С8 алкініл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений 102. Таксан за п. 98, в якому Х3 є фурил чи тієніл. чи незаміщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 103. Таксан за п. 102, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є алкініл. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3122. Фармацевтична композиція за п. 120, в якій X5 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4є -СОХ10 , а Х10 є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкітрет-бутил. ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза123. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіє фурил чи тієніл, R10a є етил, X5 є -СОХ10, а Х10 є ніл. феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 104. Таксан за п. 102, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є 124. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. є заміщений чи незаміщений фурил, R10а є етил, 105. Таксан за п. 98, в якому Х3 є піридил. X5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 106. Таксан за п. 105, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є є трет-бутил. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3125. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4є заміщений чи незаміщений тієніл, R10а є етил, X5 піридил, C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкіє -СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є ніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незатрет-бутил. міщений C1-С8 алкіл, C2-С8 алкеніл чи C2-С8 алкі126. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 ніл. є піридил, R10а є етил, X5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, 107. Таксан за п. 105, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 127. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 108. Таксан за п. 91, в якому Х3 є фурил чи тієніл, є 2-фурил чи 2-тієніл, R10а є етил, X5 є -СООХ10, а R10а є етил, Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є Х10 є трет-бутил. СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 128. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 109. Таксан за п. 91, в якому Х3 є заміщений чи є 2-фурил, R10a є етил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є третнезаміщений фурил, R10а є етил, X5 є -СОХ10, а Х10 бутил. є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 129. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 110. Таксан за п. 91, в якому Х3 є заміщений чи є 2-тієніл, R10a є етил, X5 є -СООХ10, а Х10 є третнезаміщений тієніл, R10а є етил, Х5 є -СОХ10, а Х10 є бутил. феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 130. Фармацевтична композиція за п. 116, в якій Х3 є піридил, X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 9 75039 10 131. Фармацевтична композиція, яка відрізняєть139. Композиція за п. 137, в якій Х3 є фурил чи ся тим, що містить таксан за п. 91 та принаймні тієніл; R10a є етил; X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. один фармацевтично прийнятний носій. 140. Композиція за п. 139, в якій Х3 є фурил. 132. Фармацевтична композиція, яка відрізняєть141. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що ся тим, що містить таксан за п. 95 та принаймні містить пероральне застосування терапевтично один фармацевтично прийнятний носій. ефективної кількості фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що фармацевтична ком133. Композиція для перорального застосування, яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 1 позиція містить таксан за п. 1 та принаймні один та принаймні один фармацевтично прийнятний фармацевтично прийнятний носій. носій. 142. Спосіб за п. 141, в якому Х3 є 2-фурил, 3134. Композиція за п. 133, в якій Х3 є 2-фурил, 3фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. піридил. 143. Спосіб за п. 142, в якому R10а є етил чи про135. Композиція за п. 134, в якій R10а є етил чи піл. пропіл. 144. Спосіб за п. 143, в якому Х5 є -СОХ10 , а Х10 є 136. Композиція за п. 131, в якій X5 є -СОХ10 , а Х10 феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 145. Спосіб за п. 144, в якому R14 є водень, а R7 є 137. Композиція за п. 135, в якій R14 є водень, R2 є бензоїлокси. бензоїлокси, X5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є 146. Спосіб за п. 145, в якому Х3 є піридил; R10а є СООХ10, а Х10 є трет-бутил. етил; X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 138. Композиція за п. 137, в якій Х3 є піридил; R10a 147. Спосіб за п. 145, в якому Х3 є фурил чи тієніл; є етил; X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. R10а є етил; X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 148. Спосіб за п. 147, в якому Х3 є фурил. Даний винахід стосується нових таксанів, що мають виняткову корисність як протипухлинні агенти. Таксани сімейства терпенів, до якого належать бакатин III та таксол, є предметом значного інтересу як з біологічної, так і з хімічної точки зору. Таксол, зокрема, використовується як протираковий хіміотерапевтичний агент з широким діапазоном пухлинно-інгібуючої активності. Таксол має конфігурацію 2'R, 3'S та наступну структурну формулу: де Ас є ацетилом. Колін (Colin) та інші в описі до патенту США №4814470 повідомляють, що деякі аналоги таксолу мають активність, що значно перевищує активність таксолу. Один із таких аналогів, що звичайно відомий як доцетаксел, має наступну структурну формулу: Незважаючи на те, що таксол і доцетаксел є придатними хіміотерапевтичними препаратами, існує межа їхньої ефективності, в тому числі обмеженою є їхня ефективність проти деяких типів раку, та має місце токсичність для суб'єктів при застосуванні їх у різних дозах. Тому залишається потреба у додаткових хіміотерапевтичних препаратах з підвищеною ефективністю та з меншою токсичністю. Таким чином, однією з задач даного винаходу є запровадження таксанів, що вигідно відрізняються від таксолу та доцетакселу в плані їх ефективності як протипухлинних агентів та в плані токсичності. Загалом, ці таксани мають ефірний замісник при С-10, відмінний від форміату, ацетату та гетерозаміщеного ацетату, гідрокси замісник при С-7, та ряд замісників при С-3'. Отже, даний винахід стосується таксанової композиції, по суті, фармацевтичних композицій, що містять таксан і фармацевтично прийнятний носій, та способів їх застосування. Інші задачі та переваги даного винаходу будуть частково очевидними, а частково будуть вказані далі. Детальний опис кращих втілень винаходу В одному з втілень даного винаходу таксани згідно з винаходом, що пропонується, відповідають структурі (1): де R2 є ацилокси; R7 є гідрокси; R9 є кето, гідрокси, чи ацилокси; R10 є R10aCOO-; R10a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло, причому гідрокарбіл чи заміщений гідрокарбіл містить атоми вуглецю в альфа та бета положеннях відносно до вуглецю, замісником якого є R10а; 11 75039 12 R14 є гідридо чи гідрокси; чи незаміщений С2 до С8 алкініл (лінійний чи розХ3 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, галужений), такий як етиніл, лропиніл, бутиніл, алкініл, феніл чи гетероцикло, причому алкіл міспентиніл чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщетить, принаймні, два атоми вуглецю ; ний феніл; або (ν) заміщена чи незаміщена гетеХ5 є -СОХ10, -СООХ10, чи -CONHX10; роароматична група, така як фурил, тієніл чи піриХ10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гедил. Замісниками можуть бути гідрокарбіл або тероцикло; будь-які інші замісники, що містять гетероатом, які Ас є ацетил; а ідентифікуються будь-де в цьому описі як заміщеR7, R9 та R10 незалежно один від одного мають ний гідрокарбіл. В кращому втіленні винаходу R10a альфа чи бета стереохімічну конфігурацію. є етил, лінійний, розгалужений чи циклічний проВ одному з втілень винаходу R2 є складним піл, лінійний, розгалужений чи циклічний бутил, ефіром (R2aC(O)O-), карбаматом (R2aR2bNC(O)O-), лінійний, розгалужений чи циклічний пентил, лінійкарбонатом (R2aOC(O)O-), чи тіокарбаматом ний, розгалужений чи циклічний гексил, лінійний чи (R2aSC(O)O-), де R2a та R2b незалежно один від розгалужений пропеніл, ізобутеніл, фурил чи тієодного є воднем, гідрокарбілом, заміщеним гідроніл. В іншому втіленні винаходу R10a e заміщений карбілом, чи гетероцикло. В кращому втіленні виетил, заміщений пропіл (лінійний, розгалужений чи находу R2 є складним ефіром (R2aC(O)O-), де R2a є циклічний), заміщений пропеніл (лінійний чи розарилом чи гетероароматичною групою. В іншому галужений), заміщений ізобутеніл, заміщений фукращому втіленні винаходу R2 є складним ефіром рил чи заміщений тієніл, причому замісник(и) виб(R2aC(O)O-), де R2a є заміщеним чи незаміщеним раний/вибрані з групи, що складається з фенілом, фурилом, тієнілом чи піридилом. В одгетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, ариному з кращих втілень винаходу R2e бензоїлокси. локси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокТимчасом, як в одному з втілень даного винаси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, ходу R9 є кето, в інших втіленнях винаходу R9 москладноефірних та простих ефірних груп, але не з же мати альфа чи бета стереохімічну конфігурафосфоровмісних груп. цію, краще бета стереохімічну конфігурацію, та Типові Х3 замісники включають заміщений чи незаміщений С2 до С8 алкіл, заміщений чи незаміможе бути, наприклад, а- чи -гідрокси, або а- чи щений С2 до С8 алкеніл, заміщений чи незаміще-ацилокси. Наприклад, коли R9 є ацилокси, це ний С2 до С8 алкініл, заміщені чи незаміщені п'ятиможе бути складний ефір (R9aC(O)O-), карбамат або шестичленні гетероароматичні групи, та замі(R9aR9bNC(O)O-), карбонат (R9aOC(O)O-) чи тіокарщений чи незаміщений феніл. Кращі типові Х3 забамат (R9aSC(O)O-), де R9a та R9b незалежно один місники включають заміщений чи незаміщений від одного є воднем, гідрокарбілом, заміщеним етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, цикгідрокарбілом чи гетероцикло. Якщо R9 є складний логексил, ізобутеніл, фурил, тієніл, та піридил. ефір (R9aC(O)O-), R9a є заміщений чи незаміщений Типові Х5 замісники включають -СОХ10, алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщеСООХ10 чи -CONX10, де Х10 є заміщений чи незаний чи незаміщений арил, або заміщена чи незаміщений алкіл, алкеніл, феніл або гетероароматиміщена гетероароматична група. Ще краще, якщо чна група. Кращі типові Х5 замісники включають R9 є складний ефір (R9aC(O)O-), де R9a є заміщеСОХ10, -СООХ10 чи -CONX10, де Х10 є (і) заміщений ний чи незаміщений феніл, заміщений чи незамічи незаміщений С1 до С8 алкіл, такий як заміщений щений фурил, заміщений чи незаміщений тієніл, чи незаміщений метил, етил, пропіл (лінійний, розабо заміщений чи незаміщений піридил. В одному галужений чи циклічний), бутил (лінійний, розгалуз втілень винаходу R9 є (R9aC(O)O-), де R9a є межений чи циклічний), пентил (лінійний, розгалужетил, етил, пропіл (лінійний, розгалужений чи цикліний чи циклічний), чи гексил (лінійний, чний), бутил (лінійний, розгалужений чи циклічрозгалужений чи циклічний); (іі) заміщений чи нений), пентил (лінійний, розгалужений чи циклічний) заміщений С2 до С8 алкеніл, такий як заміщений чи чи гексил (лінійний, розгалужений чи циклічний). В незаміщений етеніл, пропеніл (лінійний, розгалуіншому втіленні винаходу R9 є (R9aC(O)O-), де R9a жений чи циклічний), бутеніл (лінійний, розгалужеє заміщений метил, заміщений етил, заміщений ний чи циклічний), пентеніл (лінійний, розгалужепропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), заний чи циклічний), чи гексеніл (лінійний, міщений бутил (лінійний, розгалужений чи циклічрозгалужений чи циклічний); (ііі) заміщений чи нений), заміщений пентил (лінійний, розгалужений чи заміщений С2 до С8 алкініл, такий як заміщений чи циклічний) чи заміщений гексил (лінійний, розганезаміщений етиніл, пропиніл (лінійний чи розгалужений чи циклічний), причому замісник(и) виблужений), бутиніл (лінійний чи розгалужений), пенраний/вибрані з групи, що складається з гетероцитиніл (лінійний чи розгалужений), чи гексиніл (лікло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, нійний чи розгалужений); (iv) заміщений чи гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокси, нітро, незаміщений феніл; або (ν) заміщена чи незаміаміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, складноефіщена гетероароматична група, така як фурил, тієрних та простих ефірних груп, але не з фосфороніл, чи піридил, причому замісник(и) вибравмісних груп. ний/вибрані з групи, що складається з В одному з втілень винаходу R10 є R10aCOO-, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, ариде R10a є (і) заміщений чи незаміщений С2 до С8 локси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокалкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий си, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, як етил, пропіл, бутил, пентил чи гексил; (іі) заміскладноефірних та простих ефірних груп, але не з щений чи незаміщений С2 до С8 алкеніл (лінійний, фосфоровмісних груп. розгалужений чи циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл чи гексеніл; (ііі) заміщений 13 75039 14 В одному з втілень винаходу таксани згідно з з альтернатив цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 винаходом, що пропонується, відповідають струкє бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарботурі (2): ніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третде R7 є гідрокси; амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; R10 є R10aCOO-; R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідрокси. В іншій Х3 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є алкініл, чи гетероцикло, причому алкіл містить, бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, принаймні, два атоми вуглецю; краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третХ5 є -СОХ10, -СООХ10, чи -CONHX10; амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Х10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи геR2 є бензоїл, R9 є гідрокси і R14 є гідрокси. В іншій тероцикло; та альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є R10a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, гетероцикло, причому гідрокарбіл чи заміщений краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третгідрокарбіл містять атоми вуглецю в альфа та беамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; та положеннях відносно до вуглецю, замісником R2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 є гідридо. В іншій якого є R10a; альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є Bz є бензоїл; а бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, Ас є ацетил краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третНаприклад, в кращому втіленні винаходу, в амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; якому таксан відповідає структурі (2), R10a може R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідрокси. В бути заміщеним чи незаміщеним етилом, пропілом іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикчи бутилом, краще заміщеним чи незаміщеним ло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклоетилом чи пропілом, ще краще заміщеним чи некарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи заміщеним етилом. Якщо R10a вибрано з перелічетрет-амілоксикарбоніл, ще краще третних груп, в одному з втілень винаходу Х3 є вибрабутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 ний з заміщених чи незаміщених алкілу, алкенілу, є гідридо. В кожній з альтернатив цього втілення, фенілу чи гетероцикло, краще з заміщених чи неколи таксан має структуру 1, R7 та R10 можуть мазаміщених алкенілу, фенілу чи гетероцикло, ще ти бета-стереохімічну конфігурацію, R7 та R10 мокраще з заміщених чи незаміщених фенілу чи гежуть мати альфа- стереохімічну конфігурацію, R7 тероцикло, ще краще з гетероцикло, такого як фуможе мати альфа-стереохімічну конфігурацію, рил, тієніл чи піридил. Якщо R10a та Х3 вибрані з коли R10 має бета-стереохімічну конфігурацію, або перелічених груп, в одному з втілень винаходу Х5 є R7 може мати бета-стереохімічну конфігуравибраний з -СОХ10, де Х10 є феніл, алкіл чи гетецію,коли R10 має альфа-стереохімічну конфігурароцикло, краще феніл. Як альтернатива, якщо R10a цію. та Х3 є вибрані з перелічених груп, в одному з втіТакож, згідно з кращими втіленнями винаходу лень винаходу X5 є вибраний з -СОХ10, де Х10 є таксани відповідають структурам 1 або 2, в яких феніл, алкіл чи гетероцикло, краще феніл, або Х5 є R10 є R10aOCOO-, де R10a є пропіл. У цьому разі Х3 -СООХ10, де Х10 є алкіл, краще трет-бутил. Згідно є краще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений зі втіленням винаходу, якому надається більша феніл, такий як п-нітрофеніл, або гетероцикло, ще перевага, таксани відповідають структурі 2, в якій краще гетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи (і) Х5 є -СООХ10, де Х10 є трет-бутил, або Х5 є піридил; а Х5 є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи СОХ10, де Х10 є феніл, (іі) Х3 є заміщений чи незагетероциклокарбоніл, ще краще бензоїл, третміщений циклоалкіл, алкеніл, феніл чи гетероцикбутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл. В одній ло, краще заміщений чи незаміщений ізобутеніл, з альтернатив цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 феніл, фурил, тієніл чи піридил, ще краще незаміє бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбощений ізобутеніл, фурил, тієніл чи піридил, та (ііі) ніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третR10a є незаміщений етил чи пропіл, краще етил. амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Отже, згідно з кращими втіленнями винаходу R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій таксани відповідають структурі 1 або 2, в яких R10 альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є є R10aOCOO-, де R10a є етил. У цьому разі Х3 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третфеніл, такий як п-нітрофеніл, або гетероцикло, ще амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; краще гетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій піридил; а Х5 є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є гетероциклокарбоніл, ще краще бензоїл, третбензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл. В одній краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет 15 75039 16 амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Алкоксид (4) може бути одержаний із 10R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідрокси. В іншій деацетилбакатину III (або з його похідного) шляальтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є хом селективного захисту С(7) гідроксильної групи бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, з наступною естерифікаціею С(10) гідроксильної краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третгрупи та обробкою амідом металу. В одному з втіамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; лень даного винаходу С(7) гідроксильна група 10R2 є бензоїл, R9 є гідрокси і R14 є гідрокси. В іншій деацетилбакатину Ш селективно захищена силіальтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є льною групою, як описано, наприклад, Денісом бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, (Denis) та інш. [J.Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917]. краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третЗагалом, силілувальні агенти можуть використовуамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; ватись кожний окремо або в комбінації з каталітиR2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 є гідридо. В іншій чною кількістю основи, такої як основа лужного альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є металу. бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, Як альтернатива, С(10) гідроксильна група такраще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третксану може бути селективно ацильована у відсутамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; ності основи, як описано, наприклад, Холтоном R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідрокси. В (Holton) та інш. в міжнародній заявці РСТ № WO іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцик99/09021. Ацилюючі агенти, що можуть використоло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероцикловуватись для селективного ацилювання С(10) гідкарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи роксильної групи таксану, включають заміщені чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще третнезаміщені алкільні чи арильні ангідриди. Хоча бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 ацилювання С(10) гідроксильної групи таксану є гідридо. В кожній з альтернатив цього втілення, відбувається при адекватному співвідношенні баколи таксан має структуру 1, R7 та R10 можуть магатьох ацилюючих агентів, було встановлено, що ти бета-стереохімічну конфігурацію, R7 та R10 мореакційна маса може бути збільшена введенням в жуть мати альфа- стереохімічну конфігурацію, R7 реакційну суміш кислоти Люїса. Краще, коли кисможе мати альфа-стереохімічну конфігурацію, лоти Люїса містять хлорид цинку, хлорид олова, коли R10 має бета-стереохімічну конфігурацію, або трихлорид церію, хлорид міді, трихлорид лантану, R7 може мати бета-стереохімічну конфігурацію, трихдорид диспрозію та трихлорид ітербію. Коли коли R10 має альфа-стереохімічну конфігурацію. ацилюючим агентом слугує дикарбонат, особливу Таксани, що мають загальну формулу 1, моперевагу мають хлорид цинку або трихлорид церію. жуть бути одержані шляхом оброблення -лактаму Похідні 10-деацетилбакатину III, що мають алкоксидом, що має таксанове тетрациклічне ядро альтернативні замісники при С(2), С(9) та С(14), як та оксид металу як замісник при С-13, з утворені способи їх одержання, відомі спеціалістам. Похіням сполук, які мають -амідоефірний замісник дні таксану, що мають при С(2) ацилокси заміснипри С-13 (як описано більш докладно в патенті ки, відмінні від бензоїлокси, можуть бути одержані Холтона(НоКоп) США №5466834), з наступним так, як описано, наприклад, у патенті Холтона та відщепленням гідрокси-захисних груп, -лактам інш. (Holton et al.) США №5728725 або у патенті має наступну структурну формулу (3): Кінгстона та інш. (Kingston et al.) США №6002023. Таксани, що мають при С(9) замість кето ацилокси або гідрокси замісники, можуть бути одержані так, як описано, наприклад, у патенті Холтона та інш. (Holton et al.) США №6011056 або у патенті Гунавардена та інш. (Gunawardana et al.) США №5352806. Таксани, що мають при С(14) бетагідрокси замісник, можуть бути одержані з природного 14-гідрокси-10-деацетилбакатину III. де Р2 є гідрокси-захисною групою, Х3 та Х5 є Процеси одержання та розділення такими,як визначено раніше, а алкоксид має струлактамового вихідного матеріалу, загалом, добре ктурну формулу (4): відомі. Наприклад, -лактам може бути одержаний, як описано Холтоном та інш. (Holton et al.) у патенті США №5430160, а утворені в результаті енатіомерні суміші -лактамів можуть бути розділені шляхом стереоселективного гідролізу з використанням ліпази чи ензиму, як описано, наприклад, у патентах Пателя (Patel) США №5879929 та №5567614, або гомогенату печінки, як описано, наприклад, у міжнародній заявці РСТ №00/41204. У варіанті, якому віддається перевага, де -лактам є заміщеним у положенні С(4) фурилом, -лактам може бути одержано, як показано на наступній де М є металом або амонієм, Р7 є гідроксисхемі реакції: захисною групою, a R10 є таким, як визначено раніше. 17 де Ас є ацетилом, Net3 є триетиламіном, CAN є церистим амонієвим нітратом, a p-TsOH є паратолуолсульфоновою кислотою. Розщеплення яловичої печінки може провадитись, наприклад, комбінуванням енатіомерної -лактамової суміші з суспензією яловичої печінки (що одержана, наприклад, уведенням 20г замороженої яловичої печінки до змішувача з наступним додаванням буфера рН 8 до загального об'єму 1л). Сполуки формули 1 даного винаходу є придатними для інгібування росту пухлин у ссавців, включаючи людей, і застосовуються переважно у формі фармацевтичних композицій, що містять ефективну протипухлинну кількість сполуки згідно з даним винаходом у комбінації з, принаймні, одним фармацевтично чи фармакологічно прийнятним носієм. Носій, відомий також спеціалістам як наповнювач, розріджувач, допоміжний засіб, ад'ювант або розчинник, являє собою речовину, яка є фармацевтично інертною, надає відповідну консистенцію чи форму даній композиції, та не послабляє терапевтичної ефективності протипухлинних сполук. Носій є "фармацевтично чи фармакологічно прийнятним", якщо він не викликає несприятливих, алергічних або інших небажаних реакцій, коли він вживається за призначенням ссавцем або людиною. Фармацевтичні композиції, що містять протипухлинні сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути складені у будь-який звичайний спосіб. Відповідний рецепт залежить від обраної схеми їх введення. Композиції згідно з даним винаходом можуть призначатися для будь-якої схеми їх введення у такій мірі, наскільки доступною при цьому є потрібна тканина. Придатні схеми введення включають, але не обмежуються цим вичерпно, 75039 18 пероральне, парентеральне (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, ректальне, внутрішньом'язове, внутрішньоорбітальне, внутрішньокапсулярне, внутрішньоспінальне, внутрішньоперитонеальне чи внутрішньогрудне), місцеве (назальне, черезшкірне, внутрішньоочне), внутрішньоміхурове, внутрішньооболонкове, ентеральне, легеневе, внутрішньолімфатичне, внутрішньопорожнинне, вагінальне, трансуретральне, внутрішньошкірне, вушне, інтрамамарне, трансбукальне, ортотопічне, внутрішньосуглобове, внутрішньотрахеальне, черезранове, черезшкірне, ендоскопічне, через слизову оболонку, під'язичне та кишкове введення. Фармацевтично прийнятні носи для застосування у композиціях згідно з даним винаходом добре відомі звичайним спеціалістам і вибираються з урахуванням багатьох факторів: особливостей використовуваної протипухлинної сполуки, її концентрації, стабільністості та наперед визначеної біологічної придатності; захворювання, розладу чи стану, що будуть лікуватися цією композицією; віку, розмірів та загального стану суб'єкта; схеми введення ліків. Придатні носії легко визначаються звичайним спеціалістом [див., наприклад, J.G.Nairn, в Remington's Pharmaceutical Science (A.Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985) pp. 1492-1517, зміст якої приєднується до цього посиланням]. Композиції призначаються переважно як таблетки, дисперсні порошки, пілюлі, капсули, гелеві капсули, гелі, ліпосоми, гранули, мікстури, суспензії, емульсії, сиропи, еліксири, драже або інші дозовані форми, які можуть застосовуватись для перорального пройому. Технічні прийоми та складові для виготовлення перорапьних дозованих 19 75039 20 форм, що можуть бути використані в даному винаспиртів, такі як поліалкіленгліколі (наприклад, поході, описані в таких публікаціях: [7 Modern ліпропіленгліколь, поліетиленгліколь), сорбітан, Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & сахароза та холестерол); аміди (наприклад, димеRhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., тилацетамід (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметиPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and лформамід, N- -гідроксиетил)-лактамід, Ν,ΝAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms диметилацетамід, 2-піролідінон, 1-метил-22nd Edition (1976)]. піролідинон або полівінілпіролідон); складні ефіри Згідно з винаходом композиції для перораль(наприклад, 1-метил-2-піролідинон, 2-піролідинон, ного застосування містять ефективну протипухацетатні ефіри, такі як моноацетин, діацетин та линну кількість сполуки згідно з винаходом у фартриацетин, аліфатичні та ароматичні ефіри, такі як мацевтично прийнятному носієві. Придатні носії етилкаприлат або етилоктаноат, алкілолеат, бендля твердих дозованих форм включають цукри, зилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид крохмалі та інші загальноприйнятні речовини, в (ДМСО), гліцеринові ефіри, такі як моно-, ди- або тому числі лактозу, тальк, сахарозу, желатин, картригліцерил цитрати чи тартрати, етилбензоат, боксиметилцелюлозу, агар, манітол, сорбітол, фоетилацетат, етилкарбонат, етиллактат, етилолеат, сфат кальцію, карбонат кальцію, карбонат натрію, складні ефіри жирних кислот сорбітану, складні каолін, альгінову кислоту, акацієву смолу, кукуруефіри ПЕГ жирних кислот, гліцерилмоностеарат, дзяний крохмаль, картопляний крохмаль, натрієгліцеридові ефіридакі як моно-, ди- або тригліцевий сахарин, карбонат магнію, трагакант, мікрокриди, складні ефіри жирних кислот, такі як ізопрористалічну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, пилміристат, складні ефіри ПЕГ жирних кислот, кроскармелоз натрію, стеарат магнію та стеаринотакі як ПЕГ-гідроксиолеат та ПЕГ-гідроксистеарат, ву кислоту. Крім того, такі тверді дозовані форми N-метилпіролідинон, плюронік 60, поліоксиетилен можуть бути як не покритими оболонками, так і сорбітол олеїнові поліефіри, такі як попокритими з використанням відомих технічних лі(етоксилований)30-60 сорбітол полі(олеат)2-4, поприйомів; наприклад, щоб затримати дезінтегралі(оксиетилен)15-20 моноолеат, полі(оксиетилен)15цію та абсорбцію. 20 моно 12-гідроксистеарат та полі(оксиетилен)15-20 Протипухлинні сполуки згідно з даним винахомонорицинолеат, поліоксисорбітанові складні ефідом призначаються також переважно для паренри, такі як поліокси-етиленсорбітан моноолеат, терального застосування, наприклад, для ін'єкції поліокси-етиленсорбітан монопальмітат, поліоксичерез внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, етиленсорбітан монолаурат, поліоксипідшкірний, ректальний, внутрішньом'язовий, внуетиленсорбітан моностеарат та полісорбат трішньоорбітальний, внутрішньокапсулярний, вну(Polysorbate®) 20, 40, 60 або 80 фірми ІСІ трішньоспінальний, внутрішньоперитонеальний чи Americas, Wilmington, DE, полівінілпіролідон, мовнутрішньогрудний шляхи. Композиції згідно з видифіковані алкіленоксидами складні ефіри жирних находом для парентерального застосування міскислот, такі як гідрогенізована поліоксилом 40 ритять ефективну протипухлинну кількість сполуки цинова олія та поліоксиетиловані рицинові олії згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному (наприклад, розчин Кремофору EL (Cremophor® носієві. Дозовані форми, придатні для парентераEL) або розчин Кремофору RH 40(Cremophor® льного застосування включають мікстури, суспенRH)), складні ефіри сахаридів жирних кислот (сезії, дісперсії, емільсії або інші дозовані форми, які ред яких конденсований продукт моносахариду можуть застосовуватись для парентерального (наприклад, пентози, такі як рибоза, рибулоза, введення. Технічні прийоми та складові для пригоарабіноза, ксилоза, ліксоза та ксилулоза, гексози, тування парентеральних дозованих форм відомі такі як глюкоза, фруктоза, галактоза, маноза та спеціалістам. сорбоза, тріози, тетрози, гептози та октози), дисаПридатні носії, що використовуються для хариди (наприклад, сукроза, мальтоза, лактоза та утворення рідких дозованих форм для пероральтрегалоза) або олігосахарид чи його суміш з С4-С22 ного або парентерального застосування, включажирною кислотою (кислотами) (наприклад, насиють безводні фармацевтично прийнятні полярні чені жирні кислоти, такі як каприлова кислота, ларозчинники, такі як олії, спирти, аміди, прості ефіуринова кислота, міристинова кислота, пальмітири, складні ефіри, кетони, вуглеводні та їхні суміші, нова кислота та стеаринова кислота, і ненасичені а також воду, фізіологічні розчини, розчини декжирні кислоти, такі як пальмітолеїнова кислота, стрози (наприклад, 5%), електролітні розчини або олеїнова кислота, елаїдинова кислота, ерукова будь-яку іншу водну, фармацевтично прийнятну кислота та лінолеїлова кислота), або стероїдні рідину. ефіри); алкілові, арилові або циклічні ефіри, що Придатні безводні, фармацевтично прийнятні містять 2-30 атомів вуглецю (наприклад, діетилополярні розчинники включають, але не обмежувий ефір, тетрагідрофуран, диметиловий ізосорються цим вичерпно, алкоголі (наприклад, - глібід, діетиленгліколь моноетиловий ефір); глікофурол (поліетиленгліколевий ефір церолформаль, -гліцеролформаль, 1,3тетрагідрофурфурилового спирту); кетони, що бутиленгліколь, аліфатичні або ароматичні спирти, містять 3-30 атомів вуглецю (наприклад, ацетон, що мають 2-30 атомів вуглецю, таких як метанол, метил-етиловий кетон, метил-ізобутиловий кетон); етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, треталіфатичні, циклоаліфатичні або ароматичні вугбутанол, гексанол, октанол, амілен-гідрат, бензилеводні, що містять 4-30 атомів вуглецю (наприловий спирт, гліцерин (гліцерол), гліколь, гексилеклад, бензен, циклогексан, дихлорометан, діоксонгліколь, тетрагідрофурфуриловий спирт, лаурилани, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, ловий спирт, цетиловий спирт, чи стеариловий сульфолан, тетраметиленсульфон, толуен, димеспирт, складні ефіри жирних кислот або жирних 21 75039 22 тилсульфоксид (ДМСО) або тетраметиленсульфоLaboratories, Chicago, Illinois), 2% емульсію Ліпозин ксид); мінеральні масла, рослинні олії, тваринні III (Liposin®lll) (2% розчин жирової емульсії, яка жири, ефірні олії та синтетичні масла (наприклад, містить 100мг сафлорової олії, 100мг соєвої олії, мінеральні масла, такі як аліфатичні вуглеводні 12мг фосфатидів яєчного жовтка та 25мг гліцерину або вуглеводні на парафінофій основі, ароматичні на 1мл розчину; Abbott Laboratories, Chicago, вуглеводні, змішані аліфатичні та ароматичні вугIllinois), похідні натурального або синтетичного леводні, та рафіноване парафінове масло, росгліцеролу, які містять докозагексаєнольну групу на линні олії, такі як льняна, тунгова, сафлорова, сорівні між 25% та 100% по масі від загального вмісєва, рицинова, бавовняна, свиріпова, кокосова, ту жирної кислоти (Dhasco® (фірми Martek пальмова, маслинова, кукурудзяна, кунжутова, Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® персикова та арахісова олія, та гліцериди, такі як (Datio Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal®Ta моно-, ди- або тригліцериди, тваринні жири, такі як Travemulsion®. Етанол є кращим розчинником для риб'ячий жир, жири морських тварин, спермацетозастосування при розчинянні протипухлинних сповий жир, жир з печінки тріски, сквален, сквалан та лук у форму розчинів, емульсій і тому подібне. жир з печінки акули, олеїнові олії, поліоксиетилоДодаткові другорядні компоненти, які можуть вана рицинова олія); алкілові або арилові галогебути включені в композиції згідно з винаходом для ніди, що містять 1-30 атомів вуглецю та факультарізноманітних цілей, добре відомі у фармацевтичтивно більш ніж один галоген-замісник; ному виробництві. Ці компоненти здебільшого наметиленхлорид; моноетаноламін; нафтовий бендають властивостей, які покращують збереження зин; троламін; омега-3 поліненасичені жирні киспротипухлинної сполуки в місцеположенні введенлоти (наприклад, альфа-лінолева кислота, ейкозаня, захищають стабільність композиції, регулюють пентаєнова кислота, докозапентаєнова кислота рН, полегшують приведення протипухлинної споабо докозагексаенова кислота); полігліколевий луки до фармацевтичних форм і тому подібне. ефір 12-гідроксистеаринової кислоти та поліетиКраще, коли кожен з цих компонентів окремо є ленгліколь (солютол (Solutol®) HS-15 фірми BASF, присутнім в кількості менш ніж приблизно 15 масоЛюдвігсгафен, Німеччина); поліоксиетиленгліцевих % від загальної кількості композиції, ще краще роль; лаурат натрію; олеат натрію або сорбітан - менш ніж приблизно 5 масових % та найкраще моноолеат. менш ніж приблизно 0,5 масових %. Деякі компоІнші фармацевтично прийнятні розчинники для ненти, такі як наповнювачі або розріджувачі, мозастосування у винаході добре відомі звичайним жуть становити до 90 масових % від загальної кіспеціалістам та ідентифіковані в [The лькості композиції, як це добре відомо в Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens рецептурній справі. Ці домішки включають кріозаPublishing), The Handbook of Pharmaceutical хисні речовини для запобігання репреципітації Excipients. (American Pharmaceutical Association, таксану, поверхнево-активні, рідкі або емульсовані Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of речовини (наприклад, лецитин, полісорбат-80, Твін Great Britain, London, England, 1968), Modern 80 (Tween®80), плюронік 60, поліоксиетиленовий Pharmaceutics. (G. Banker et al., eds., 3d ed.) стеарат), запобіжники (наприклад, етил-п(Marcel Dekker, Inc., New York, 1995), The гідробензоат), протимікробні запобіжники (наприPharmacological Basis of Therapeutics. [Goodman & клад, бензиловий спирт, фенол, м-крезол, хлороGilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical бутанол, сорбієва кислота, тимеросал та парабен), Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds., ) (Marcel речовини для регулювання рН або буферні речоDekker, Inc., New York, 1980), Remington's вини (наприклад, кислоти, основи, ацетат натрію, Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) сорбітан монолаурат), речовини для регулювання (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United осмолярності (наприклад, гліцерин), загусники States Pharmacopeia 24. The National Formulary 19. (наприклад, моностеарат алюмінію, стеаринова (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. кислота, цетиловий спирт, стеариловий спирт, Spiegel et al., та Use of Nonaqueuous Solvents in гуарова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропілParenteral Products, Journal of Pharmaceutical целюлоза, тристеарин, цетиловий ефір, поліетиSciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927(1963)]. ленгліколь), барвники, розріджувачі, нелетючі сиКращими розчинниками є ті, що відомі як сталікони (наприклад, циклометикон), глини білізатори протипухлинних сполук, такі як олії, ба(наприклад, бентоніти), адгезиви, нагромаджувачі, гаті на тригліцериди, наприклад, сафлорова олія, ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, адсорбесоєва олія або їхні суміші, та модифіковані алкіленти, наповнювачі (наприклад, цукри, такі як лактоноксидами складні ефіри жирних кислот, такі як за, цукроза, маніт або сорбіт, целюлоза або сульгідрогенізована поліоксилом 40 рицинова олія та фат кальцію), розріджувачі (наприклад, вода, поліоксиетиловані рицинові олії (наприклад, розфізіологічний розчин, електролітні розчини), зв'ячин Кремофору EL (Cremophor® EL) або розчин зуючі речовини (наприклад, крохмалі, такі як маїКремофору RH 40 (Cremophor® RH 40). Комерційсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий но досяжні тригліцериди включають емульговану крохмаль або картопляний крохмаль, желатин, соєву олію Інтраліпід (Intralipid® Kabi-Pharmacia трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилInc., Stockholm, Sweden), емульсію Нутраліпід целюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поліві(Nutralipid®) (McGaw, Irvine, California), 20% емульнілпіролідон, цукри, полімери, камедь акацієвого сію Ліпозин II (Liposyn®ll) (20% розчин жирової дерева), дезінтегратори (наприклад, крохмалі, такі емульсії, яка містить 100мг сафлорової олії, 100мг як кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, соєвої олії, 12мг фосфатидів яєчного жовтка та рисовий крохмаль, картопляний крохмаль або ка25мг гліцерину на 1мл розчину; Abbott рбоксиметиловий крохмаль, зшитий полівінілпіро 23 75039 24 лідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така як препаратів містить, принаймні, 20мг протипухлинальгінат натрію, кроскармелоза натрію або кросної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта повідон), мастила (наприклад, кремнезем, тальк, або, принаймні, 50, 100, 150, 200, 300, 400 чи стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат ма500мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі повегнію або поліетиленгліколь), оболонкові речовини рхні тіла пацієнта, причому в середньому площа 2 (наприклад, концентровані цукрові розчини, вклюповерхні тіла людини сягає 1,8м . Краще, якщо чаючи гуміарабік, тальк, полівініл піролідон, карокрема доза композиції для перорального застобопол гель, поліетиленгліколь або диоксид титасування містить від приблизно 20мг до приблизно ну), та антиоксиданти (наприклад, метабісульфіт 600мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі повенатрію, бісульфіт натрію, сульфіт натрію, декстрорхні тіла пацієнта, ще краще від приблизно 25 до за, феноли та тіофеноли). приблизно 400мг/м2, ще краще від приблизно 40 В кращому втіленні винаходу фармацевтична до приблизно 300мг/м2 та ще краще від приблизно композиція згідно з винаходом містить, принаймні, 50 до приблизно 200мг/м2. Краще, коли композиції один безводний фармацевтично прийнятний роздля парентерального застосування приготовані в чинник та протипухлинну сполуку з розчинністю в такий спосіб, що окрема доза містить, принаймні, етанолі, принаймні, приблизно 100, 200, 300, 400, 20мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі повер500, 600, 700 або 800мг/мл. Хоча для цього немає хні тіла пацієнта або, принаймні, 40, 50, 100, 150, теоретичного підгрунтя, все ж вважається., що 200, 300, 400 чи 500мг протипухлинної сполуки на етанолова розчинність протипухлинної сполуки 1м2 площі поверхні тіла пацієнта. Краще, якщо безпосередньо пов'язана з її ефективністю. Проокрема доза в тому чи іншому парентеральних типухлинна сполука може бути також здатною до препаратах містить від приблизно 20мг до прибликристалізації з розчину. Інакше кажучи, кристалічзно 500мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі на протипухлинна сполука, така як сполука 1393, поверхні тіла пацієнта, ще краще від приблизно 40 може бути розчинена в розчиннику до стану роздо приблизно 400мг/м2 та ще краще від приблизно чину, а потім рекристалізована шляхом випарову60 до приблизно 350мг/м2. Проте, дозування може вання розчинника, не утворюючи ніякої аморфної змінюватись в залежності від схеми дозування, яка протипухлинної сполуки. Перевагою є також те, що може бути встановлена як необхідна для досягпротипухлинна сполука має значення показника нення бажаного терапевтичного ефекту. Потрібно ІД50 (тобто концентрація ліків, яка викликає 50% звернути увагу на те, що діапазони ефективних інгібування колонії) принаймні в 4, 5, 6, 7, 8, 9 або доз, що передбачені тут, не призначені до обме10 разів менше, ніж у паклітаксела, як показали ження винаходу і репрезентують діапазони доз, проведені згідно з протоколом виміри, що предяким віддається перевага. Найбільш сприятливе ставлені далі в робочих прикладах. дозування повинно бути пристосоване до індивіЗастосування дозованої форми може бути дуального суб'єкта, як це розуміє і визначає кожен безперервним або переривчатим в залежності, з обізнаних у справі фахівців без непідхожого екснаприклад, від фізіологічного стану пацієнта, від периментування. того, чи є мета застосування терапевтичною або Концентрація протипухлинної сполуки в рідкій профілактичною, та від інших факторів, добре віфармацевтичній композиції знаходиться переваждомих кваліфікованим професіоналам. но поміж приблизно 0,01мг та приблизно 10мг на Дозування та схеми застосування фармацев1мл композиції, краще між приблизно 0,1мг та тичних композицій згідно з винаходом можуть бути приблизно 7мг на 1мл, ще краще між приблизно легко визначені тими, хто має досвід звичайного 0,5мг та приблизно 5мг на 1мл, та найкраще між лікування раку. Зрозуміло, що доза протипухлинприблизно 1,5мг та приблизно 4мг на 1мл. Відносної сполуки залежатиме від віку, статі, стану здоно низькі концентрації є взагалі такими, яким наров'я та ваги реципієнта, виду іншого одночасного дається перевага, бо протипухлинна сполука є лікування, частоти лікування та природи бажаного найбільш розчинною в розчинах з низькою конценефекту. При будь-якому способі застосування фатрацією. Концентрація протипухлинної сполуки у ктична кількість протипухлинної сполуки, що призтвердій фармацевтичній композиції для пероральначається, також як і схема дозування, необхідна ного застосування є переважно поміж приблизно 5 для досягнення сприятливих ефектів, описаних масових % та приблизно 50 масових % по віднотут, повинні залежати, зокрема, від таких факторів, шенню до загальної ваги композиції, краще між як біопридатність протипухлинної сполуки, розлад, приблизно 8 масових % та приблизно 40 масових що потребує лікування, бажана терапевтична доза %, та ще краще між приблизно 10 масових % та та інші фактори, очевидні для професіоналів. Доприблизно 30 масових %. за, що застосовується для тварин, і особливо при Згідно з одним з втілень винаходу мікстури лікуванні людей, в контексті даного винаходу подля перорального застосування готують шляхом винна бути достатньою для того, щоб викликати розчинення протипухлинної сполуки в будь-якому бажану терапевтичну відповідь у тварини протяфармацевтично прийнятному розчиннику (напригом поміркованого періоду часу. Краще, якщо ефеклад, етанолі чи метиленхлориді), здатному розктивна кількість протипухлинної сполуки, котра чинити сполуку з утворенням розчину. Відповідну застосовується пероральним чи іншим шляхом, є кількість носія у формі розчину, такого як розчин такою кількістю, яка призводить до бажаної тераКремофор EL (Cremophor® EL), додають до розпевтичної відповіді, коли вона застосовується тачину при помішуванні з утворенням фармацевтичким шляхом. Краще, коли композиції для перорано прийнятної мікстури для перорального застосульного застосування приготовані в такий спосіб, вання пацієнтом. При бажанні, ці мікстури можуть що окрема доза в тому чи іншому з пероральних бути утворені так, щоб вони містили мінімальну 25 75039 26 кількість етанолу або щоб вони взагалі були вільприйнятною рідиною, такою як сольовий розчин, у ними від етанолу, який, як відомо спеціалістам, форму з прийнятною для застосування концентпризводить до несприятливих фізіологічних реакрацією таксану, як це відомо спеціалістам. цій, коли застосовується в певних концентраціях в Визначення пероральних формах. Терміни „вуглеводень" та „гідрокарбіл", як вони В іншому втіленні винаходу порошки або табтут вживаються, характеризують органічні сполуки летки для перорального застосування готують та радикали, що містять виключно атоми вуглецю шляхом розчинення протипухлинної сполуки у та водню. Вони включають алкіли, алкеніли, алкібудь-якому фармацевтично прийнятному розчинніли та арили. Вони включають також алкільні, нику (наприклад, в етанолі чи метиленхлориді ), алкенільні, алкінільні та арильні групи, заміщені здатному розчинити сполуку з утворенням розчиіншими аліфатичними або циклічними вуглеводнену. Розчинник факультативно може бути здатен вими групами, такими як алкарил, алкенарил та випаровуватись, коли розчин висушують у вакуумі. алкінарил. Якщо не вказано інше, ці групи переваДодатковий носій, такий як розчин Кремофор EL жно містять від 1 до 20 атомів вуглецю. (Cremophor® EL), може бути доданий до розчину „Заміщені гідрокарбільні” групи, що описані перед сушінням. Розчин, одержаний таким чином, тут, є гідрокарбільними групами, які заміщені привисушують у вакуумі до утворення склистої маси. наймні одним атомом, відмінним від вуглецю, Цю масу змішують потім зі зв'язуючим для утвовключаючи групи, в яких атом вуглецевого ланцюрення порошку. Порошок може бути змішаний з га заміщено гетероатомом, таким як атом азоту, наповнювачами або з іншими загальноприйнятими кисню, кремнію, фосфору, бору, сірки або атом таблетуючими речовинами та оброблений у форгалогену. Ці замісники включають галоген, гетерому таблеток для перорального застосування паціцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, єнтом. Порошок може бути також додано до будьгідрокси, захищену гідрокси, кето, ацил, ацилокси, якого рідкого носія, що був описаний раніше, щоб нітро, аміно, амідо, ціано, тіол, кеталі, ацеталі, утворити розчин, емульсію, суспензію чи тому попрості ефіри та складні ефіри. дібне для перорального застосування. Термін „гетероатом” означає атоми інші, ніж Емульсії для парентерального застосування атоми вуглецю та водню. можуть бути приготовлені шляхом розчинення „Гетерозаміщені метильні” групи, що предстапротипухлинної сполуки у будь-якому фармацеввлені в даному описі, характеризують метильні тично прийнятному розчиннику (наприклад, в етагрупи, в яких атом вуглецю є ковалентно поєднанолі чи метиленхлориді), здатному розчинити споний з, принаймні, одним гетероатомом та, при полуку з утворенням розчину. Відповідну кількість требі, з атомом водню, причому гетероатомом, носія в формі емульсії, такої як емульсія Ліпозин II наприклад, може слугувати атом азоту, кисню, (Liposyn® II) або Ліпозин III (Liposyn® III), додають силіцію, фосфору, бору, міді або галогену. Гетеродо розчину при помішуванні для творенням фаратом, в свою чергу, може бути заміщений іншими мацевтично прийнятної емульсії для парентеральатомами в формі гетероцикло, алкокси, алкенокси, ного застосування пацієнтом. При бажанні, ці емуалкінокси, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, льсії можуть бути утворені так, щоб вони містили окси, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталей, мінімальну кількість або щоб вони взагалі були ацеталей, складних ефірів або простої ефірної вільними від етанолу чи розчину Кремофор групи. (Cremophor®), які, як відомо спеціалістам, призво„Гетерозаміщені ацетатні" групи, що предстадять до несприятливих фізіологічних реакцій, коли влені в даному описі, характеризують ацетатні застосовуються в певних концентраціях у паренгрупи, в яких вуглець метильної групи є коваленттеральних формах. но поєднаний з, принаймні, одним гетероатомом Розчини для парентерального застосування та, при потребі, з атомом водню, причому гетероаможуть бути приготовані шляхом розчинення протомом, наприклад, може слугувати атом азоту, типухлинної сполуки у будь-якому фармацевтично кисню, силіцію, фосфору, бору, міді або галогену. прийнятному розчиннику (наприклад, в етанолі чи Гетероатом, в свою чергу, може бути заміщений метиленхлориді), здатному розчинити сполуку з іншими атомами в формі гетероцикло, алкокси, утворенням розчину. Відповідну кількість носія у алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеформі розчину, такого як розчин Кремофор ної гідрокси, окси, ацилокси, нітро, аміно, амідо, (Cremophor®), додають до розчину при помішутіолу, кеталей, ацеталей, складних ефірів або ванні для утворення фармацевтично прийнятного простої ефірної групи. розчину для парентерального застосування пацієЯкщо не зазначено інше, алкільні групи, що нтом. При бажанні, ці розчини можуть бути утвоописані тут, є переважно нижчим алкілом, який рені так, щоб вони містили мінімальну кількість містить від одного до восьми атомів вуглецю в або щоб вони взагалі були вільними від етанолу головному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони чи розчину Кремофор (Cremophor®), які, як відомо можуть являти собою лінійний чи розгалужений спеціалістам, призводять до несприятливих фізіоланцюг або цикл і включають метил, етил, ізопрологічних реакцій, коли застосовуються в певних піл, бутил, гексил і тому подібне. концентраціях в парентеральних формах. Якщо не зазначено інше, алкенільні групи, що При бажанні, описані вище емульсії або розописані тут, є переважно нижчим алкенілом, який чини для перорального чи парентерального застомістить від двох до восьми атомів вуглецю в голосування можуть бути впаковані в ампули, пляшечвному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони моки або інші звичайні контейнери в концентрованій жуть являти собою лінійний чи розгалужений ланформі та розбавлені будь-якою фармацевтично цюг або цикл і включають етеніл, пропеніл, 27 75039 28 ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, гексеніл і тому або гетероцикло, a R2 є воднем, гідрокарбілом або подібне. заміщеним гідрокарбілом. Якщо не зазначено інше, алкінільні групи, що Термін „ацилокси", який тут вживається окреописані тут, є переважно нижчим алкінілом, який мо або як частина іншої групи, означає ацильну містить від двох до восьми атомів вуглецю в гологрупу, зв'язану, як було описано вище, через кисвному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони моневий зв'язок (--О--), наприклад, RC(O)O-, де R є жуть являти собою лінійний чи розгалужений лантаким, що визначений стосовно терміну „ацил". цюг або цикл і включають етиніл, пропиніл, Якщо не зазначено інше, описані тут алкоксибутиніл, ізобутиніл, гексиніл і тому подібне. карбонілокси-групи включають нижчий вуглевоТерміни „арил" або „ар", які вживаються у дадень, або заміщений вуглеводень, або заміщені ному тексті окремо або як частина назви іншої вуглеводневі групи. групи, означають заміщені чи незаміщені гомоцикЯкщо не зазначено інше, описані тут карбамолічні ароматичні групи, краще моноциклічні або їлокси-групи є похідними карбамінової кислоти, в біциклічні групи, що містять від 6 до 12 атомів вугякій один чи обидва атоми аміно-групи є замінені, лецю в кільці, такі як феніл, біфеніл, нафтил, запри потребі, гідрокарбілом, заміщеним гідрокарбіміщений феніл, заміщений біфеніл або заміщений лом або гетероцикло. нафтил. Феніл та заміщений феніл є арилами, Терміни „гідроксил-захисна група" та „гідроксияким надається більша перевага. захисна група", які тут вживаються, означають Терміни „галоген" або „гало", які тут вживаютьгрупу, що здатна захистити вільну гідроксильну ся окремо або як частина назви іншої групи, стогрупу („захищений гідроксил"), яка, внаслідок просуються хлору, брому, фтору та йоду. ведення реакції для її захисту, може бути видалеТерміни „гетероцикло" або „гетероциклічний", на без порушення залишку молекули. Різновиди які тут вживаються окремо або як частина назви захисних груп для гідроксильної групи та їх синтез іншої групи, означають заміщені чи незаміщені, можна знайти в книзі „Захисні групи в органічному цілком насичені чи ненасичені, моноциклічні чи синтезі" ["Protective Grups in Organic Synthesis" by біциклічні, ароматичні чи неароматичні групи, що T.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981, or мають, принаймні, один гетероатом у, принаймні, Fieser&Fieser]. Типові гідроксил-захисні групи одному кільці, та краще від 5 до 6 атомів у кожновключають метоксиметил, 1-етоксиетил, бензилому кільці. Гетероциклічна група переважно має 1 ксиметил, (бета-триметилсилілетокси)метил, тетабо 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми сірки, та/або від рагідропіраніл, 2,2,2-трихлорометоксикарбоніл, 1 до 4 атомів азоту в кільці, та може бути зв'язана трет-бутил(дифеніл)силіл, триалкілсиліл, трихлоз залишком молекули через атом вуглецю або рометоксикарбоніл та 2,2,2-трихлороетоксиметил. гетероатом. Типові гетероцикло включають гетеЯк тут вживається, "Ас" означає ацетил; "Bz" роароматичні групи, такі як фурил, тієніл, піридил, означає бензоїл; "Et" означає етил; "Me" означає оксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл метил; "Ph" означає феніл; "іРr" означає ізопропіл; і тому подібне. Типові замісники включають одну "tBu" та "t-Bu" означають трет-бутил; "R" означає або більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщенижчий алкіл, якщо не вказано інше; "ру" означає ний гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, піридин або піридил; "TES" означає триетилсиліл; ацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, "TMS" означає триметилсиліл; "LAH" означає арилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, алюмогідрид літію; "10-DAB" означає 10кеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. дезацетилбакатин III; „аміно-захисна група" вклюТермін „гетероароматична група", який тут чає, але не обмежується цим вичерпно, карбамавживається окремо або як частина назви іншої ти, наприклад, 2,2,2-трихлорометилкарбамат або групи, означає заміщені чи незаміщені ароматичні трет-бутилкарбамат; „захищена гідрокси" означає групи, що мають, принаймні, один гетероатом у, OP, де Ρ є гідрокси-захисна група ; "tBuOCO" та принаймні, одному кільці, та краще від 5 до 6 ато"ВOC" означають трет-бутоксикарбоніл; "tAmOCO" мів у кожному кільці. Гетероароматична група пеозначає трет-амілоксикарбоніл; "PhCO" означає реважно має 1 або 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми фенілкарбоніл; "2-FuCO" означає 2сірки, та/або від 1 до 4 атомів азоту в кільці, та фурилкарбоніл; "2-ТhСО" означає 2-тієнілкарбоніл; може бути з'єднана з залишком молекули через "2-РуСО" означає 2-піридилкарбоніл; "3-РуСО" атом вуглецю або гетероатом. Типові гетероароозначає 3-піридилкарбоніл; "4-РуСО" означає 4матичні групи включають фурил, тієніл, піридил, піридилкарбоніл; "С4Н7СО" означає бутенілкарбооксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл ніл; "ЕtOСО" означає етоксикарбоніл; "ibueCO" і тому подібне. Типові замісники включають одну означає ізобутенілкарбоніл; "іВuСО" означає ізоабо більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщебутилкарбоніл; "iВuОСО" означає ізобутоксикарний гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, боніл; "iРrOСО" означає ізопропілоксикарбоніл; ацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, "nРrОСО" означає н-пропілоксикарбоніл; "nРrСО" арилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, означає н-пропілкарбоніл; "tC3Н5СО" означає кеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. транс-пропенілкарбоніл; "ibue" означає ізобутеніл; Термін „ацил", який тут вживається окремо або "THF" означає тетрагідрофуран; "DMAP" означає як частина назви іншої групи, означає групу, утво4-диметиламінопіридин; "LHMDS" означає гексарену шляхом видалення гідроксильної групи з груметилдисілазанид літію. пи -СООН органічної карбонової кислоти, наприНаступні приклади ілюструють винахід. клад, RC(O)-, де R є R1, R1O-, R1R2N- або R1S-, R1 Приклад 1 є гідрокарбілом, гетерозаміщеним гідрокарбілом, 29 75039 10-Пропіоніл-10-деацетил бакатин III. До суміші, яка містить 0,2г (0,367ммоль) 10-деацетил бакатину III та 0,272г (1,10ммоль) СеСІ3 в 10мл THF при температурі 25°С додали 2,35мл (18,36ммоль) пропіонового ангідриду. Через 30 хвилин реакційну суміш розбавили 200мл ЕtOАс, потім тричі промили 50-ма мл насиченого водного розчину NaHCO3 та сольового розчину. Органічний екстракт висушили над Na2SO4 та зконцентрували у вакуумі. Напівфабрикат очистили шляхом тонкошарового хроматографічного розподілу на колонці з силікагелем, використовуючи 70%-й ЕtOАс/гексан як елюент; вихід 0,199г (90%) 10пропіоніл-10-деацетил бакатину III. 7-Диметилфенілсиліл-10-пропіоніл-10деацетил бакатин III. До розчину, який містить 200г (0,333ммоль) 10-пропіоніл-10-деацетил бакатину III в 12мл THF при температурі -10°С в атмосфері азоту, додали крапельно 0,668мл (4,00ммоль) хлородиметилфенілсилану та 2,48мл (30,64ммоль) піридину. Через 90 хвилин суміш розбавили 100мл суміші 1:1 етилацетату та гексану. Суміш промили 20-ма мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію та відділили органічний шар. Водний шар екстрагували 30-ма мл суміші 1:1 етилацетату та гексану, а об'єднаний органічний екстракт промили сольовим розчином, висушили над Na2SO4 та зконцентрували у вакуумі. Напівфабрикат очистили шляхом тонкошарового хроматографічного розподілу на колонці з силікагелем, використовуючи 50%-й EtOAc/гексан як елюент; вихід 0,242г (99%) 7-диметилфенілсиліл10-пропіоніл-10-деацетил бакатину III. 30 7-Диметилфенілсиліл-2'-О-триетилсиліл-3'десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-пропіоніл-10-деацетил таксол. До розчину, який містить 0,400г (0,544ммоль) 7-диметилфенілсиліл-10-пропіоніл10-деацетил бакатину III в 5,5мл THF при температурі - 45°С в атмосфері азоту, додали 0,681мл (0,681ммоль) 1М розчину LHMDS в THF. Через 1 годину повільно додали розчин 0,317г (0,818ммоль) цис-N-бензоїл-N-триетилсилілокси-4(2-тієніл) азетидину-2-один в 3мл THF. Суміш нагріли до температури 0°С і через 3 години додали 10мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію та тричі екстрагували розчин 50-ма мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Na2SO4 та зконцентрували у вакуумі. Напівфабрикат очистили шляхом тонкошарового хроматографічного розподілу на колонці з силікагелем, використовуючи 40%-й EtOAc/гексан як елюент; вихід 0,531г (87%) 7-диметилфенілсиліл-2'-О-триетилсиліл-3'десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-пропіоніл-10-деацетил таксолу. 3'-Десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-пропіоніл-10деацетил таксол. До розчину, який містить 0,521г (0,464ммоль) 7-диметилфенілсиліл-2'-Отриетилсиліл-3'-десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-пропіоніл10-деацетил таксолу в 2мл CH3CN та 2мл піридину при температурі 0°С, додали 0,5мл розчину 30% THF в Н2О. Через 3 години додали 20мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію та тричі екстрагували розчин 50-ма мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Na2SO4 та зконцентрували у вакуумі. Напівфабрикат очистили шляхом тонкошарового хроматографічного розподілу на колонці з силікагелем, використовуючи 70%-й ЕtOАс/гексан як елюент; вихід 0,405г (100%) 3'десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-пропіоніл-10-деацетил таксолу. Тпл 154-155°С; [a]D25 = - 45,0 (с 0,1 в СНСІ3); Анал. розраховано для C46H51NO14S: С, 63,22; Η, 5,88; Виявлено: С, 62,94; Η, 5,97. Дані спектра 1Н NMR (CDCI3) 3'-Десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-пропіоніл-10-деацетил таксолу Протон 2 2 ОΗ 3' 5' 1ОН 2 3 4Ас ppm 4,78 3,51 6,07 7,04 1,68 5,69 3,85 2,42 структура dd d dd dd s d d s J(Гц) Η3 ·(2,1), 2 ОΗ(4,1) H2'(4,1) NH(8,6), H2'(2,1) (3,5), (5,0) H3(7,0) Н2(7,0) 31 5 6а 6b 7 7ОН 10 13 14а 14b Me 16 Me 17 Me 18 Me 19 20a 20b о-бензоат о-бензамід NH CH3CH2 СН3СН2 75039 4,96 2,45-2,60 1,89 4,42 2,45-2,60 6,32 6,27 2,40-2,43 2,34 1,16 1,25 1,84 1,70 4,31 4,22 8,14-8,16 7,72-7,73 6,88 1,24 2,45-2,60 32 app d app m ddd ddd app m s app t appm dd s app m s s d d m m d t app m Н7(10,9), Н5(2,5), Н6а(14,5) 7ОН(4,2), Н6а(6,8), Н6b(10,8) Н14а,b(9,0) Н14а(15,5), Н13(9,0) H20b(8,5) H20a(8,5) H3'(8,6) CH3CH2(7,0) Приклад 2 Процедури, описані в Прикладі 1, були повторені, але -лактам Прикладу 1 було заміщено іншими відповідно захищеними -лактамами, щоб приготувати серії сполук, які мають структурну формулу (13) та комбінації замісників, що наведені в наступній таблиці: Сполука 0499 0503 0517 0521 0536 0549 0550 0562 0578 0583 0596 0602 0611 0625 0634 0647 0659 0663 0670 0687 0691 0706 0719 0720 0732 0748 0838 0843 0854 0860 0879 0882 Х5 tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCO Х3 ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл циклопропіл ізопропіл циклобутил п-нітрофеніл феніл ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл циклопропіл ізопропіл циклобутил п-нітрофеніл феніл ізобутеніл 2-фурил 2-тієніл циклопропіл п-нітрофеніл феніл R10 EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOO 33 0890 0908 0919 0923 0937 0947 0951 0966 0978 0983 0999 1003 1011 1020 1031 1044 1060 1879 1883 1892 1900 1911 1923 1939 1948 1954 1964 1970 1988 2101 2111 2124 2132 2142 2159 2164 2173 2181 2199 2202 2212 2226 2238 2242 2255 2269 2273 2287 2291 2306 2319 2320 2332 2348 2353 2366 2379 2380 2392 2408 2413 2424 2439 75039 PhCOPhCOPhCOPhCOPhCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCO 34 ізобутеніл 2-фурил 2-тієніл циклопропіл феніл ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл циклопропіл ізопропіл циклобутил феніл ізобутеніл 2-піридил 2-фурил 2-тієніл п-нітрофеніл 3-фурил 3-тієніл 3-піридил 4-піридил ізопропіл циклобутил феніл ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл ізоопропіл циклобутил п-нітрофеніл феніл ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл ізопропіл циклобутил п-нітрофеніл ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл ізопропіл циклобутил п-нітрофеніл cproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOРrСОО2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-ThCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOO2-FuCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOtC3Н5СООtC3Н5СООtC3H5COOtC3Н5СООtC3Н5СООtC3H5COOtC3Н5СООtC3H5COOtC3Н5СООtC3H5COOtC3H5COO 35 2442 2455 2464 2472 2488 2499 2503 2511 2520 2781 2794 2802 2813 2826 2838 2844 2855 2869 3053 3071 3096 3102 3110 3129 3132 3148 3163 3204 3219 3222 3258 3265 3297 3314 3352 3361 3370 3408 3417 3425 3453 3482 3494 3513 3522 3535 3543 3588 3595 3603 3644 3656 3663 3677 3686 3693 3800 3818 3853 3866 3909 3938 3945 75039 tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOPhCOPhCOPhCOPhCOPhCO2-FuCOiPrOCO EtOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOnPrCOnPrCOiBuOCOPhCOnPrCOnPrCOPhCOiBuOCO2-FuCOnPrCO2-FuCOiPrOCOЕtOСО2-ThCOiPrOCO2-ThCO2-ThCOPhCOtC3H5COtC3H5COiPrOCOEtOCOC4H7COC4H7COtC3H5COC4H7CO2-ThCO2-ThCO2-ThCOEtOCO2-FuCOEtOCOC4H7CO2-FuCOiPrOCO2-FuCOiPrOCOC4H7COC4H7CO 36 феніл ізобутеніл 2-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 4-піридил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 4-піридил п-нітрофеніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл циклопропіл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-фурил 2-фурил tC3Н5СООibueCOOibueCOOibueCOOibueCOOibueCOOibueCOOibueCOOibueCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOcproCOOPrCOOcproCOOPrCOOcproCOOcproCOOPrCOOEtCOOPrCOOEtCOOРrСООРrСООРrСООсрrоСООРrСООРrСООEtCOOEtCOOPrCOOPrCOOEtCOOcproCOOPrCOOEtCOOcproCOOEtCOOEtCOOcproCOOEtCOOPrCOOPrCOOEtCOOPrCOOcproCOOcproCOOPrCOOPrCOOPrCOOEtCOOcproCOOcproCOOPrCOOcproCOOEtCOO 37 3957 3971 3982 3994 4051 4062 4112 4121 4190 4207 4329' 4335 4344 4665 4704 4711 4720 4799 4808 4834 4888 4919 4944 5011 5040 5065 5144 5232 5495 6522 75039 iBuOCOtC3H5COtC3H5COtC3H5COEtOCOnPrCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO4-PyCOibueCOibueCOibueCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOtC3H5COtC3H5COtC3H5COiBuOCOtC3HsCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOtBuOCOtAmOCO 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 3-фурил 3-фурил 3-тієніл ізобутеніл циклопропіл циклопропіл 3-тієніл 3-фурил 3-фурил 3-фурил 3-тієніл 3-тієніл ізобутеніл ізобутеніл циклопропіл 3-фурил 2-фурил Приклад З Способами, що описані в Прикладі 1 та будьде в цьому описі, можуть бути одержані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 14, де R10 є таким, як це раніше визначено, включно і таким, де R10 є R10aCOO-, a R10a є (і) заміщений чи незаміщений С2 до С8 алкіл, такий як етил, чи лінійний, розгалужений або циклічний пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (іі) заміщений чи незаміщений С2 до С8 алкеніл, такий як етеніл, чи лінійний, розгалужений або циклічний пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) заміщений чи незаміщений С2 до С8 алкініл, такий як етиніл, чи лінійний або розгалужений пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщений феніл; або (ν) заміщена чи незаміщена гетероароматична група, така як фурил, тієніл, чи піридил. Замісниками можуть бути будь-які із заX5 tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCO 38 PrCOOcproCOOEtCOOPrCOOсрrоСООсрrоСООсрrоСООEtCOOРrСООEtCOOсрrоСООEtCOOРrСООсрrоСООРrСООEtCOOсрrоСООEtCOOnРrСООnРrCООEtCOOnPrCOOcproCOOсрrоСООcproCOOEtCOOnPrCOOcproCOOEtCOOEtCOO місників, що визначені будь-де в цьому описі як такі для заміщеного гідрокарбілу. В одному з втілень, R10 може бути R10aCOO-, де R10a є етил, лінійний, розгалужений або циклічний пропіл, лінійний або розгалужений пропеніл, ізобутеніл, фурил чи тієніл. Х3 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл R10 RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO 39 бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO 75039 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл цикпопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл цикпопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил 40 RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO 41 3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COЕtOСОEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCO 75039 циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-птридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тіеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл 42 RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO 43 iBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiPrOCOiPrOCOiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOtBuOCOбензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO 75039 циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл циклопентил циклопентил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 44 RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO 45 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7CO 75039 ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил цикпопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил 46 EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOЕЮООEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO 47 C4H7COC4H7COEtOCOEtOCOEtOCOЕЮСОЕЮСОEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiPrOCOiРrOСОnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCO 75039 циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 48 EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO 49 nPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCO 75039 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл цикпобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл Приклад 4 Способами, що описані в Прикладі 1 та будьде в цьому описі, можуть бути приготовані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 15, де в кожній із серій (тобто кожна з серій від „А" до „К") R7 є гідрокси, a R10 є таким, як раніше визначено, в тому числі R10 є R10aOCOO-, a R10a є (і) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, С2 до С8 алкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (іі) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, С2 до С8 алкеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, С2 до С8 алкініл (лінійний чи розгалужений), такий як етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, феніл; або (ν) заміщена чи незаміщена, переважно незаміщена, гетероароматична група, така як фурил, тієніл, чи піридил. В сполуках серій „А", якщо не вказано інше, Х10 є таким, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), a R7 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „В", якщо не вказано інше, Х10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „С", якщо не вказано інше, Х10 та R9a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), R9a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий 50 EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO алкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „D" та „Е", якщо не вказано інше, Х10 та є таким, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), a R7, R9 (тільки серії „D") та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „F", якщо не вказано інше, Х10, R2a та R9a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „G", якщо не вказано інше, Х10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „Н", якщо не вказано інше, Х10 є таким, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третбутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл чи нижчий алкіл, a R7 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „І", якщо не вказано інше, Х10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, 51 75039 52 трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незанижчий алкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета міщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий стереохімічну конфігурацію. алкіл, a R7 та R10 кожен мають бета стереохімічну Будь-якими замісниками кожного з Х3, X5, R2, конфігурацію. R9, R10 можуть бути гідрокарбіл або будь-які заміВ сполуках серій „J", якщо не вказано інше, сники, що містять гетероатом, вибрані з групи, Х10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, яка включає гетероцикло, алкокси, алкенокси, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи алкінокси, арилокси, гідрокси, захищену гідрокси, незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є пекето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіол, кеталь, реважно заміщений чи незаміщений фурил, тієацетапь, прості ефірні та складноефірні групи, ніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, але не фосфоровмісні групи. трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій „К", якщо не вказано інше, Х10, R2a та R9a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи Серії А1 А2 A3 Х5 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 А4 -СООХю А5 -СОХ10 А6 -CONHX10 А7 -СООХ10 А8 -СОХ10 А9 -CONHX10 А10 -СООХ10 А11 -СОХ10 А12 -CONHX10 В1 В2 В3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 В4 -СООХ10 В5 -СОХ10 В6 -CONHX10 Х3 гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений R10 R10aCOOR10aCOOR10aCOO R2 C6H5COOC6H5COOC6HSCOO R9 O О О R14 Η Η Η R10aCOO C6H5COO О Η R10aCOO C6H5COO О Η R10aCOO C6H5COO О Η R10aCOO C6HSCOO о Η R10aCOO C6H5COO о Η R10aCOO C6H5COO О Η R10aCOO C6H5COO О Η R10aCOO C6H5COO о Η R10aCOO C6H5COO О Η R10aCOOR10aCOOR10aCOO R2aCOOR2aCOOR2aCOO О О О Η Η Η R10aCOO R2aCOO О Η R10aCOO R2aCOO О Η R10aCOO R2aCOO О Η 53 В7 -СООХ10 B8 -СОХ10 Β9 -CONHX10 Β10 -СООХ10 Β11 -СОХ10 Β12 -CONHX10 С1 С2 С3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 С4 -СООХ10 С5 -СОХ10 С6 -CONHX10 С7 -СООХ10 С8 -СОХ10 С9 -CONHX10 С10 -СООХ10 С11 -СОХ10 С12 -CONHX10 D1 D2 D3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 D4 -СООХ10 D5 -СОХ10 D6 -CONHX10 D7 -СООХ10 D8 -СОХ10 75039 С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8алкіл заміщений чи незаміщений С2-C8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи 54 R10aCOO R2aCOO о Η R10aCOO R2aCOO 0 Η R10aCOO R2aCOO 0 Η R10aCOO R2aCOO о Η R10aCOO R2aCOO 0 Η R10aCOO R2aCOO о Η R10aCOOR10aCOOR10aCOO C6H5COOC6H5COOC6H5COO R9aCOOR9aCOOR8aCOO Η Η Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOO C6H5COO R9aCOO Η R10aCOOR10aCOOR10aCOO C6H5COOC6H5COOC6H5COO OH OH OH Η Η Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η 55 D9 -CONHX10 D10 -СООХ10 D11 -СОХ10 D12 -CONHX10 E1 E2 Е3 -СООХ10 -СОХю -CONHX10 Е4 -СООХ10 Е5 -СОХ10 Е6 -CONHX10 Е7 -СООХ10 Е8 -СОХ10 Е9 -CONHX10 Е10 -СООХ10 E11 -COX10 E12 -CONHX10 F1 F2 F3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 F4 -СООХ10 F5 -СОХ10 F6 -CONHX10 F7 -СООХ10 F8 -СОХ10 F9 -СОNНХ10 75039 незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл 56 R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOO C6H5COO OH Η R10aCOOR10aCOOR10aCOO C6H5COOC6H5COOC6H5COO O O O ОН ОН ОН R10aCOO C6H5COO O ОН R10aCOO C6H5COO O ОН R10aCOO C6H5COO O ОН R10aCOO C6H5COO О ОН R10aCOO C6H5COO О ОН R10aCOO C6H5COO О ОН R10aCOO C6H5COO О ОН R10aCOO C6H5COO O OH R10aCOO C6H5COO O OH R10aCOOR10aCOOR10aCOO R2aCOOR2aCOOR2aCOO R9aCOOR9aCOOR9aCOO Η Η Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η 57 F10 -СООХ10 F11 -СОХ10 F12 -СОNНХ10 G1 G2 G3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 G4 -СООХ10 G5 -СОХ10 G6 -CONHX10 G7 -СООХ10 G8 -СОХ10 G9 -CONHX10 G10 -СООХ10 G11 -СОХ10 G12 -CONHX10 H1 Н2 Н3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 Н4 -СООХ10 Н5 -СОХ10 Н6 -СОNНХ10 Н7 -СООХ10 Н8 -СОХ10 Н9 -CONHX10 Н10 -СООХ10 Н11 -СОХ10 75039 заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений 58 R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOO R2aCOO R9aCOO Η R10aCOOR10aCOO,R10aCOO R2aCOOR2aCOOR2aCOO OH OH OH Η Η Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOO R2aCOO OH Η R10aCOOR10aCOOR10aCOO C6H5COOC6H5COOC6H5COO OH OH OH ОН ОН ОН R10aCOO C6HSCOO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOO C6H5COO OH ОН 59 Н12 -CONHX10 l1 12 І3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 14 -COOX10 15 -COX10 16 -CONHX10 17 -СООХ10 18 -COX10 19 -CONHX10 110 -СООХ10 111 -COX10 112 -CONHX10 J1 J2 J3 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 J4 -СООХ10 J5 -СОХ10 J6 -CONHX10 J7 -СООХ10 J8 -СОХ10 J9 -СОNНХ10 J10 -СООХ10 J11 -СОХ10 J12 -CONHX10 K1 -СООХ10 75039 С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С6 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло 60 R10aCOO C6H5COO OH ОН R10aCOOR10aCOOR10aCOO R2aCOOR2aCOOR2aCOO O O O ОН ОН ОН R10aCOO R2aCOO O OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOO R2aCOO О OH R10aCOOR10aCOOR10aCOO R2aCOOR2aCOOR2aCOO OH OH OH OH OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO OH OH R10aCOO R2aCOO R9aCOO OH