Кристалічна безводна форма (форма а) n-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2e-2-пропенаміду

1. В основному чиста кристалічна безводна форма (форма А) лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2Е-2пропенаміду, де кристалічна форма вибрана з: DL-лактату, який характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше два максимуми, вибрані з групи, що включає 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 та 30,0 (градусів 2); L-лактату, який характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше два максимуми, вибрані з групи, що включає 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2 та 29,9 (градусів 2); D-лактату, який характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше два максимуми, вибрані з групи, що включає 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6 та 25,2 (градусів 2). 2. В основному чиста кристалічна безводна форма DL-лактату за п. 1, яка характеризується порошко C2 2 (19) 1 3 97243 Рівень техніки Поліморфізм означає існування більше однієї кристалічної структури сполуки. Ця здатність хімічної сполуки кристалізуватися більш, ніж в одній кристалічній модифікації може значно впливати на строк придатності, розчинність, характеристики при створенні композицій та характеристики переробки лікарського засобу. Крім того, поліморфізм молекули лікарського засобу може впливати на дію лікарського засобу. Різні поліморфні форми можуть мати різні швидкості надходження в організм, що приводить до більшої або меншої біологічної активності, ніж необхідна. У граничних випадках небажана поліморфна форма навіть може бути токсичною. Утворення невідомої поліморфної форми під час одержання може приводити до небажаних наслідків. Дослідження та регулювання поліморфізму забезпечує певні переваги при виведенні нових лікарських засобів на ринок. По-перше та у першу чергу, прогнозування існування можливих поліморфних форм лікарського засобу можна використовувати для зведення до мінімуму можливості забруднення лікарського засобу іншими поліморфними формами під час одержання або зберігання. У деяких випадках неможливість видалення домішок може привести до загрозливих для життя наслідків. Кристалізація непередбачуваної поліморфної форми під час виготовлення може привести до того, що будуть потрібні тижні або навіть місяці простою технологічної лінії, поки дослідники виявлять та усунуть причину утворення нової кристалічної форми або проведуть додатковий цикл досліджень, щоб одержати дозвіл для застосування нової форми. По-друге, встановлення того, які кристалічні структури можливі, у ряді випадків дозволяє дослідникам домогтися максимальних бажаних характеристик сполуки, таких як розчинність, характеристики при створенні композицій, характеристики переробки та строк придатності. Вивчення цих факторів на ранній стадії розробки нового лікарського засобу може привести до більш активного, більш стабільного або більш дешевого у виробництві лікарського засобу. Сполука N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамід (альтернативно, N-гідрокси-3-(4-{[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)-етиламіно]-метил}-феніл)-акриламід) має формулу (I): O OH H N N H N H (I) , описану в WO 02/22577. Цій сполуці приписані цінні фармакологічні характеристики; зокрема, її можна використовувати, наприклад, як інгібітор гістондезацетилази, що застосовують для лікування захворювань, які реагують на інгібування активності гістондезацетилази. Інформація про можливі поліморфні форми N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2 4 пропенаміду застосовна для розробки підходящої дозованої форми, оскільки неможливість використання однієї поліморфної форми при клінічних дослідженнях та дослідженнях стабільності може призвести до того, що використані або досліджені дозовані форми виявляться різними при переході від однієї партії до іншої. Після вибору поліморфної форми важливо, щоб її можна було одержувати відтворюваним чином та щоб у розробленій дозованій формі вона протягом тривалого часу залишалася незмінною. Також бажано розробити спосіб одержання N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду високої чистоти, оскільки наявність домішок може привести до небажаних токсикологічних ефектів. У WO 02/22577 відсутня інформація про всі можливі кристалічні модифікації N-гідрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміди. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що різні кристалічні модифікації (нові поліморфні форми N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду), охарактеризовані нижче, можна одержати з використанням спеціально підібраних умов здійснення способу, наприклад, шляхом вибору системи розчинників, тривалості кристалізації тощо. Короткий виклад сутності винаходу Даний винахід відноситься в основному до чистих кристалічних форм вільної основи N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил] феніл]-2E-2-пропенаміду та до в основному чистих кристалічних форм солей N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають: (a) терапевтично ефективну кількість в основному чистої кристалічної форми вільної основи Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду або його солі, що пропонують в даному винаході; та (b) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або інертний наповнювач. Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання, яке реагує на інгібування активності гістондезацетилази, що включає стадію введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості в основному чистої кристалічної форми вільної основи Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду або його солі, що пропонується в даному винаході. Короткий опис креслень На фіг. 1 приведені порошкові рентгенограми (ПРРГ) форм A, B, C, HA та HB вільної основи Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 2 приведені порошкові рентгенограми форм A та HA малеату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, що пропонується в даному винаході. 5 На фіг. 3 приведені порошкові рентгенограми форм A, B та C гемі-тартрату N-гідрокси-3-[4-[[[2(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 4 приведені порошкові рентгенограми форм A та B мезилату (метансульфонату) Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 5 приведені порошкові рентгенограми форм A та SA ацетату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 6 приведені порошкові рентгенограми форм A, SA та SB бензоату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 7 приведені порошкові рентгенограми форм A, B та HA гемі-фумарату N-гідрокси-3-[4-[[[2(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 8 приведені порошкові рентгенограми форм A та SA гемі-малату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 9 приведені порошкові рентгенограми форм A, SA, SB та HA фосфату N-гідрокси-3-[4-[[[2(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 10 приведені порошкові рентгенограми форм A та SA пропіонату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 11 приведені порошкові рентгенограми форм A та SA сульфату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 12 приведені порошкові рентгенограми форм A, B, SA та HA гемі-сукцинату N-гідрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 13A, 13B та 13C приведені порошкові рентгенограми форм A, HA та SA відповідно DLлактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2-пропенаміду, що пропонується в даному винаході. На фіг. 13D та 13E приведені порошкові рентгенограми безводних L-лактату та D-лактату відповідно N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2-пропенаміду. Докладний опис винаходу Вільну основу N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду можна одержати в нових поліморфних формах A, B, C, HA та HB. Ці "кристалічна модифікація (модифікації)" (або "поліморфна форма (форми)", "кристалічна форма (форми)", як терміни будуть використовуватися в даному винаході, як взаємозамінні) розрізняються по порошкових рентгенограмах, фізико-хімічних та фармакокінетичних характеристиках та термодинамічній стабі 97243 6 льності. Для завдань даного винаходу різні гідратні та сольватні форми включені в обсяг терміну "поліморфні форми". Кристалічні форми вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, до яких відноситься даний винахід характеризують за допомогою порошкових рентгенограм (ПРРГ), наведених на фіг. 1. При використанні в даному винаході терміни "виділений" та/або "в основному чистий" означають, що більше 50 % кристалічного N-гідрокси-3[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду або його солі знаходиться в одній з форм, описаних у даному винаході, та переважно, якщо міститься не менше 70 %, більш переважно - не менше 80 % та найбільш переважно - не менше 90 % однієї із кристалічних форм, описаних у даному винаході. Перший варіант здійснення даного винаходу відноситься до в основному чистої поліморфної форми A вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,9, 9,2, 12,5, 15,2, 18,4, 19,4, 19,7, 19,8, 27,7 та 28,7 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 1. Безводну форму A можна виділити безпосередньо з розчинів етанол-вода з низьким вмістом води (EtOH:H2O=20:1). Проміжний вміст води (EtOH:H2O=10:1 та 7,5:1) приводить до сумішей форми A та форми HB (моногідрат форми A). Форма A розчинна в гарячому етанолі та має широкий діапазон температур плавлення з початком близько 110 °C з наступним розкладанням приблизно при 130 °C. Втрати при сушінні (ВПС) становлять менше 0,7 % при 110 °C. Другий варіант здійснення даного винаходу відноситься до в основному чистої поліморфної форми B вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 10,6, 12,1, 13,6, 14,1, 15,7, 16,9, 19,4, 20,3, 22,2, 23,4, 24,4, 24,8, 25,5 та 27,7 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми B вільної основи N-гідрокси-3[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 1. Безводна форма B нерозчинна в гарячому етанолі; при нагріванні вона розкладається без плавлення приблизно при 187 °C. ВПС становлять менше 0,15 % при 160 °C. Третій варіант здійснення даного винаходу відноситься до в основному чистої поліморфної форми C вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду. Її порошкова рентгенограма містить 7 не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 8,5, 9,7, 11,6, 12,8, 13,6, 15,1, 16,1, 17,1, 18,2, 19,4, 20,4, 21,5, 22,9, 23,4, 24,5, 25,5, 29,9 та 30,5 (градусів 2θ). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми C вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 1. Форму HA можна повністю дегідратувати із перетворенням у безводну форму C, що може повторно гідратуватися у форму HA при зберіганні при умовах навколишнього середовища. Безводна форма C розчинна в гарячій суміші етанол-вода; при нагріванні вона плавиться з розкладанням приблизно при 149 °C. ВПС становлять менше 0,9 % при 140 °C. Четвертий варіант здійснення даного винаходу відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,7, 13,0, 13,4, 14,4, 16,7, 17,5, 17,8, 18,5, 19,8, 20,1, 21,7, 22,0, 22,3, 22,7, 23,3, 24,2, 24,4, 25,6, 27,0, 28,1 та 29,5 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 1. Форма HA являє собою моногідрат форми C. Більший вміст води (EtOH:H2O=5:1 або 3:1) приводить до утворення форми HA. Форма HA повністю дегідратується та перетворюється у форму C у вакуумі навіть при температурі навколишнього середовища. Форма C самовільно повторно гідратується у форму HA при зберіганні при умовах навколишнього середовища. Форма HA має відносно високу температуру розкладання, рівну 150 °C. Вона дещо гігроскопічна, має погану розчинність у воді, рівну приблизно 0,004 мг/мл, та кращу розчинність у звичайних органічних розчинниках (приблизно 1,5 мг/мл у етанолі, приблизно 2,3 мг/мл у метанолі, приблизно 5,6 мг/мл в етилацетаті). ВПС, рівні 4,8 %, відповідають моногідрату. П'ятий варіант здійснення даного винаходу відноситься до в основному чистої поліморфної форми HB вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 8,0, 9,5, 10,2, 14,3, 16,9, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1, 19,4, 21,2, 21,4 та 27,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HB вільної основи N-гідрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 1. Форма HB являє собою моногідрат форми A. При нагріванні вона починає розкладатися приблизно при 115 °C. ВПС, рівні приблизно 5,0 %, відповідають моногідрату. 97243 8 Крім того, також показано, що різні виділені солі N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду також мають поліморфізм. Наприклад, малеат, гемітартрат, мезилат, ацетат, бензоат, гемі-фумарат, гемі-малат, фосфат, пропіонат, сульфат, гемісукцинат та лактат мають поліморфні форми. При використанні в даному винаході "сіль" означає сполуку, отриману за реакцією лікарського засобу у вигляді органічної кислоти або основи з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою або основою; підходящі фармацевтично прийнятні неорганічні та органічні кислоти та основи перераховані в таблицях 1-8 у публікації Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl та C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334345. Форми A та HA малеату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 2. Форми A, B та C гемітартрату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 3. Форми A та B мезилату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 4. Форми A та SA ацетату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 5. Форми A, SA та SB бензоату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 6. Форми A, B та HA гемі-фумарату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 7. Форми A та SA гемі-малату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 8. Форми A, SA, SB та HA фосфату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 9. Форми A та SA пропіонату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 10. Форми A та SA сульфату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 11. Форми A, B, HA та SA гемі-сукцинату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 12. Форми A, HA та SA DL-лактату можна бачити на ПРРГ, наведеній на фіг. 13A-13C. Відповідно до цього, додаткові варіанти здійснення даного винаходу відносяться до кожної із цих в основному чистих поліморфних форм зазначених солей N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду. Форма A малеату, єдина сіль сполуки 1:1 солеутворюючих агентів з дикарбоновими кислотами, при нагріванні розкладається без плавлення приблизно при 177 °C. Її ВПС становлять менше 0,2 % при 150 °C та вона не є гігроскопічною. Малеат має гарну розчинність у воді, рівну 2,6 мг/мл, та високу швидкість розчинення. Він має високу розчинність у метанолі та етанолі та істотну розчинність в інших звичайних органічних розчинниках. Його порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 6,9, 8,9, 9,3, 10,3, 13,7, 16,8, 17,8, 19,6, 20,7, 24,7, 25,4 та 27,7 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A малеату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 2. Форма HA малеату, гідрат форми A, при нагріванні розкладається без плавлення приблизно при 150 °C. ВПС становлять приблизно 6,0 % при 100 °C. Його порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, виб 9 рані із числа розташованих при 7,0, 8,5, 9,4, 11,0, 11,7, 12,4, 13,7, 23,1, 24,2, 24,9, 28,5 та 30,2 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA малеату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 2. Форма A L-тартрату, безводний гемі-тартрат, при нагріванні розкладається без плавлення приблизно при 209 °C. ВПС становлять менше 0,3 % при 150 °C, та форма A дещо гігроскопічна (вологість дорівнює менше 0,5 % при відносній вологості 85 %). L-Тартрат має гарну розчинність у воді, рівну 3,5 мг/мл, та високу швидкість розчинення. Він має високу розчинність в ацетоні, етилацетаті та інших звичайних органічних розчинниках та обмеженій розчинності в спиртах. Після встановлення рівноваги форма A перетворюється у форму C у метанолі, у хлорид в 0,1 н. HCl та у вільну основу у фосфатному буфері (pН=6,8). Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,8, 11,9, 14,2, 15,8, 16,8, 20,2, 21,1, 21,7 та 25,0 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A тартрату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 3. Форма B тартрату, а також безводний гемітартрат при нагріванні розкладається без плавлення при температурі вище 160 °C. ВПС становлять менше 2,0 % при 150 °C, що вказує на гігроскопічність. Його порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,7, 11,9, 13,7, 14,2, 15,8, 17,8, 18,8, 21,2, 21,7, 24,9, 25,9 та 27,9 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми B тартрату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 3. Форму C тартрату одержують шляхом встановлення рівноваги форми A в ацетоні при температурі навколишнього середовища. Її порошкова рентгенограма містить максимуми при 10,2, 11,5, 13,3, 16,1, 16,9, 17,2, 19,8 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми C тартрату Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 3. Форма A мезилату при нагріванні розкладається без плавлення приблизно при 192 °C. Її ВПС становлять менше 0,2 % при 150 °C, та форма A дуже слабко гігроскопічна (вологість дорівнює менше 0,35 % при відносній вологості 85 %). Мезилат має прекрасну розчинність, рівну 12,9 мг/мл, та високу швидкість розчинення. Він має високу розчинність у метанолі та етанолі та помітну розчинність в інших органічних розчинниках. Після встановлення рівноваги форма A перетворюється у форму B у воді, у гідрохлорид в 0,1 н. HCl та у вільну основу у фосфатному буфері (pН=6,8). Його 97243 10 порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 4,1, 8,2, 14,5, 18,1, 18,4, 19,8, 23,5 та 24,6 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A мезилату N-гідрокси-3-[4-[[[2(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 4. Форму B мезилату можна одержати за реакцією в етилацетаті при температурі навколишнього середовища з наступним нагріванням суспензії до 50 °C або шляхом перетворення форми A у воді. Його порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,6, 11,5, 13,8, 15,1, 17,3, 18,9, 20,4, 21,7, 23,7 та 24,0 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми B мезилату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 4. Форма A ацетату при нагріванні швидко розкладається без плавлення при температурі вище 60 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 2 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,1, 8,2, 8,1, 12,6, 16,3, 21,8 та 23,2 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A ацетату N-гідрокси-3[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 5. Форма SA ацетату являє собою сольват з ацетоном, що має ВПС, рівні 13,5 %, приблизно при 140 °C. Цей сольват стабільний при температурі нижче 90 °C. Його порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,9, 8,4, 9,0, 16,5, 20,3, 22,6, 23,4 та 24,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA ацетату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 5. Форма A бензоату, що виділяють після реакції в ацетоні, має прекрасну кристалічність та високу температуру розкладання, що перевищує 160 °C. Її ВПС становлять менше 0,6 % при 140 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 0,7 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 6,6, 7,9, 13,2, 16,4, 16,8, 19,1, 23,6 та 24,1 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A бензоату N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил] феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 6. Форма SA бензоату являє собою сольват з етанолом, що має ВПС, рівні 5,2 %, до розкладання, що відбувається при температурі вище 110 °C. 11 Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,2, 9,6, 11,5, 12,6, 18,5, 19,4, 23,1 та 23,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA бензоату N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил] феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 6. Форма SB бензоату являє собою сольват з 2пропанолом, що має ВПС, рівні 5,2 %, до розкладання, що відбувається при температурі вище 100 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,3, 11,6, 12,2, 17,9, 21,0, 23,3, 24,1 та 24,6 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SB бензоату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 6. Форма A гемі-фумарату, що виділяють після реакції в етанолі та воді (1:0,05), має прекрасну кристалічність та високу температуру розкладання, рівну 217 °C. Її ВПС становлять менше 0,7 % при 200 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 0,4 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 11,5, 12,5, 15,8, 17,2, 18,8, 22,9, 24,5 та 25,0 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A гемі-фумарату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 7. Форма B гемі-фумарату, що виділяють після реакції в етанолі, має гарну кристалічність та температуру розкладання, що перевищує 160 °C. Вона характеризується двостадійними ВПС: близько 1,1 % аж до 150 °C та потім 1,7 % між 150 та 200 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 11,6, 11,9, 12,5, 14,1, 15,8, 22,9, 24,2 та 27,9 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми B геміфумарату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 7. Вона характеризується двостадійними ВПС: близько 3,5 % аж до 75 °C та потім 6 % між 75 °C та 150 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,0, 10,1, 11,2, 15,1, 22,1 та 22,8 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA геміфумарату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 7. Форма A гемі-малату, що виділяють після реакції в етанолі та воді, (1:0,05) або в нерозбавлено 97243 12 му етанолі та 2-пропанолі, має прекрасну кристалічність та високу температуру розкладання, рівну 206 °C. Вона має рівні 2 % ВПС аж до 175 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 1,4 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,7, 12,0, 14,2, 15,9, 16,9, 20,3, 21,4 та 21,9 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A гемі-малату Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 8. Форму SA гемі-малату одержували за реакцією утворення солі в ацетоні. Вона має прекрасну кристалічність, але поступово розкладається, починаючи приблизно з 80 °C. Її ВПС при температурі до 75 °C становлять 0,6 %. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 6,6, 7,2, 9,4, 16,1, 18,4, 19,0, 21,9 та 22,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA гемі-малату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 8. Форма A фосфату, що виділяють після реакції в ацетоні, має прекрасну кристалічність та високу температуру розкладання, рівну 187 °C. Вона має рівні 1 % ВПС аж до 165 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 6 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,3, 9,4, 16,7, 17,7, 18,4, 21,5, 24,3 та 26,9 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A фосфату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 9. Форма SA фосфату, що виділяють після реакції в етанолі, має гарну кристалічність та при нагріванні поступово втрачає масу. Вона має рівні 6,6 % ВПС аж до 150 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 8,4, 16,5, 20,2, 21,8, 23,6, 25,4 та 31,0 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA фосфату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 9. Форма SB фосфату, що виділяють після реакції в 2-пропанолі, має прекрасну кристалічність та при нагріванні поступово втрачає масу. Вона має рівні приблизно 7 % ВПС аж до 150 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 6,2, 7,5, 8,2, 17,9, 22,1, 22,6, 23,7 та 25,5 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої полі 13 морфної форми SB фосфату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 9. Форма HA фосфату, гідрат, виділений після реакції в етанолі та воді, (1:0,05), має прекрасну кристалічність та високу температуру розкладання, рівну приблизно 180 °C. Вона має рівні 7 % ВПС аж до 150 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,4, 7,6, 8,3, 16,2, 17,4, 18,1 та 24,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA фосфату Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 9. Форма A пропіонату, що виділяють після реакції в ацетоні, має прекрасну кристалічність; її температура розкладання дорівнює приблизно 99 °C. Вона має рівні приблизно 7 % ВПС аж до 140 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 4 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,0, 8,2, 9,5, 12,6, 14,1, 14,5, 18,4, 22,0, 23,9 та 25.5 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A пропіонату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 10. Форма SA пропіонату, що виділяють після реакції в 2-пропанолі, являє собою сольват з 2пропанолом із прекрасною кристалічністю. При нагріванні вона поступово втрачає масу та має рівні приблизно 15 % ВПС аж до 140 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,0, 8,1, 8,7, 11,2, 12,0, 12,5, 16,1, 19,8 та 22,3 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA пропіонату N-гідрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 10. Форма A сульфату, що виділяють після реакції в етилацетату у вигляді жовтого гігроскопічного порошку, має погану кристалічність, високу температуру розкладання, рівну приблизно 160 °C, та має рівні приблизно 7 % ВПС аж до 150 °C. Вона має видиму гігроскопічність за умов навколишнього середовища. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 8,9, 10,2, 13,4, 16,1, 18,5, 22,0, 22,7 та 23,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A сульфату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 11. Форма SA сульфату, що виділяють після реакції в 2-пропанолі, являє собою сольват з 2 97243 14 пропанолом із прекрасною кристалічністю та високу температуру розкладання, рівну приблизно 162 °C. Вона має рівні приблизно 9-12 % ВПС аж до 150 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 4,6, 9,1, 13,7, 15,2, 18,4, 20,2, 22,5 та 22,9 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA сульфату Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 11. Форма A гемі-сукцинату відтворювано виділювана після реакції в етанолі та воді (1:0,05) або в нерозбавленому етанолі, має прекрасну кристалічність та дуже високу температуру розкладання, рівну приблизно 204 °C. Вона має рівні приблизно 1,1 % ВПС аж до 200 °C. Вона має розчинність у воді, рівну приблизно 0,4 мг/мл. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 11,6, 12,5, 15,6, 17,3, 18,8, 23,1 та 24,7 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A гемі-сукцинату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 12. Форма B гемі-сукцинату, що виділяють після реакції в ацетоні або етилацетаті, має гарну кристалічність та високу температуру розкладання, що перевищує 150 °C. Вона характеризується двостадійними ВПС: приблизно 1,5 % аж до 125 °C та ще 1,3-2,9 % аж до 150 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,2, 7,7, 9,7, 11,5, 13,1, 15,1, 16,1 та 19,1 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми B гемісукцинату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 12. Форма SA гемі-сукцинату, що виділяють після реакції в 2-пропанолі, являє собою сольват з 2пропанолом з гарною кристалічністю та високу температуру розкладання, рівну приблизно 155 °C. Вона характеризується двостадійними ВПС: приблизно 3 % аж до 70 °C та ще 4,6 % аж до 140 °C. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,0, 10,2, 10,6, 11,1, 18,1 та 19,9 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA гемі-сукцинату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил] феніл]-2E2-пропенаміду, представленої на фіг. 12. Форма HA, моногідрат гемі-сукцинату, що виділяють після реакції в 2-пропанолі та воді (1:0,05), має непогану кристалічність та високу температуру розкладання, рівну приблизно 180 °C. Вона має рівні приблизно 4,6 % ВПС аж до 160 °C, що відповідає моногідрату. Її порошкова рентгенограма 15 містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 7,5, 11,6, 12,5, 14,1, 17,4, 23,0, 24,3 та 28,4 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA гемісукцинату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 12. Форма A DL-лактату (безводний DL-лактат) плавиться та розкладається приблизно при 183186 °C та є дещо гігроскопічною та має ВПС, рівні 0,2 % до 120 °C. У воді та у більшості органічних розчинників, форма A стабільніше інших форм DLлактату. За більшості умов форма A не перетворюється в яку-небудь іншу форму, однак після встановлення рівноваги при pН 1 та 2 утворюється хлорид та при 0 °C та 10 °C та у суміші ацетон/вода форма A виявляється разом з формою HA. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 та 30,0 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми A DLлактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, представленої на фіг. 13A. Форма HA DL-лактату (моногідрат DL-лактату) плавиться та розкладається приблизно при 120 °C та є дещо гігроскопічною та має ВПС, рівні 0,4 % до 110 °C, 3,0 % до 130 °C та 4,4 % до 155 °C (з розкладанням). За більшості умов форма HA повільно перетворюється у форму A, однак після встановлення рівноваги при pН 1 та 2 утворюється хлорид. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 5,8, 8,5, 9,0, 11,7, 13,7, 14,5, 15,1, 17,1, 17,4, 17,7, 18,5, 20,5 та 21,2 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми HA DL-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 13B. Після встановлення рівноваги в метанолі форма HA DL-лактату перетворюється у форму SA, що є монометанольним сольватом DL-лактату. Форма SA плавиться та розкладається приблизно при 123 °C та має ВПС, рівні 5,9 % до 140 °C (з розкладанням). Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,9, 17,2, 17,7, 18,1, 19,5, 20,5, 21,4, 21,7, 22,5, 23,6, 24,6 та 26,1 (градусів 2). Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA DL-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду, представленої на фіг. 13C. Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA L-(+)-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2 97243 16 пропенаміду; більш переважно, якщо лактат являє собою безводний L-(+)-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]2E-2-пропенаміду. ПРРГ L-(+)-лактату N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил] феніл]-2E-2-пропенаміду наведена на фіг. 13D. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2, і 29,9 (градусів 2). І плавлення, і розкладання безводної форми L-(+)-лактату Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2-пропенаміду відбуваються приблизно при 184,7 °C. Особливо кращий варіант здійснення відноситься до в основному чистої поліморфної форми SA D-(-)-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду; більш переважно, якщо лактат являє собою безводний D-(-)-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]2E-2-пропенаміду. ПРРГ D-(-)-лактату N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду наведена на фіг. 13E. Її порошкова рентгенограма містить не менше двох, більш переважно - не менше чотирьох та найбільш переважно - всі максимуми, вибрані із числа розташованих при 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, і 25,2 (градусів 2). І плавлення, і розкладання безводної форми D-(-)лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду відбуваються приблизно при 184,1 °C. Різні методики можна використовувати для одержання поліморфних форм кожної вільної основи та зазначених вище солей N-гідрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду. Такими методиками є представлені вище та представлені в наведених нижче прикладах. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що включає: (a) терапевтично ефективну кількість в основному чистої кристалічної форми вільної основи Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду або його солі, запропонованої в одному з попередніх варіантів здійснення даного винаходу; та (b) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або інертний наповнювач. Переважно, якщо більше 50 %, більш переважно - не менше 70 %, ще більш переважно - не менше 80 % та найбільш переважно - не менше 90 % кристалічної форми, що містяться в композиції, являє собою одну з форм, запропонованих у даному винаході. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість поліморфної форми, запропонованої в даному винаході, що при введенні суб'єктові, який цього потребує, є достатньою для лікування патологічних станів, протікання яких полегшується шляхом інгібування активності гістондезацетилази. 17 Кількість конкретної сполуки, запропонованої в даному винаході, що буде терапевтично ефективною, змінюється залежно від таких факторів, як патологічний стан та його важкість, індивідуальність суб'єкта, який цього потребує, тощо, та цю кількість легко можуть визначити фахівці із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або інертний наповнювач може легко визначити фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки та воно буде залежати від обраного шляху введення. Ілюстративні приклади підходящих шляхів введення включають пероральне, назальне, парентеральне, місцеве, крізьшкірне та ректальне. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можуть перебувати в будь-якій фармацевтичній формі, яку фахівець у даній галузі техніки вважає підходящої. Підходящі фармацевтичні форми включають тверді, напіврідкі, рідкі та ліофілізовані препарати, такі як таблетки, порошки, капсули, супозиторії, суспензії, ліпосоми та аерозолі. Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування захворювання, що реагує на інгібування активності гістондезацетилази, що включає стадію введення суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості в основному чистої кристалічної форми N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, запропонованої в одному з попередніх варіантів здійснення даного винаходу. Краще, якщо більше 50 %, більш переважно - не менш 70 %, ще більш переважно - не менш 80 % та найбільш переважно - не менш 90 % кристалічної форми, що вводять, являє собою одну з форм, запропонованих у даному винаході. Як відзначено вище, ілюстративні приклади шляхів введення включають пероральне, назальне, парентеральне, місцеве, крізьшкірне та ректальне. Введення кристалічної форми можна виконувати шляхом введення фармацевтичної композиції, запропонованої в даному винаході, або шляхом введення інших ефективних засобів. Нижче за допомогою прикладів будуть описані кращі варіанти здійснення даного винаходу. Слід розуміти, що ці приклади наведені тільки для ілюстрації даного винаходу та їх не слід розглядати як будь-яким чином обмежуючі обсяг даного винаходу. У наведених нижче прикладах при зазначенні ступеню кристалічності "прекрасна" вказує на ма 97243 18 теріал, що має основні піки на ПРРГ, які є вузькими та мають інтенсивності, що перевищують приблизно 70 імпульсів; "гарна" вказує на матеріал, що має основні піки на ПРРГ, які є вузькими та мають інтенсивності в діапазоні 30-70 імпульсів; та "погана" вказує на матеріал, що має основні піки на ПРРГ, які є широкими та мають інтенсивності менше 30 імпульсів. Крім того, ВПС означає втрату маси, визначену при температурі між температурою навколишнього середовища та температурою розкладання. Остання приблизно означає точку початку росту на залежності першої похідної від температури на термогравіметричній кривій. Це не є точним початком розкладання, оскільки втрата маси для різних солей відбувається з різною швидкістю. Тому реальна температура розкладання може бути нижче зазначеної. Утворення солі, стехіометричний склад та наявність або відсутність розчинників підтверджується за допомо1 гою хімічних зсувів H-ЯМР (ядерний магнітний резонанс) для відповідних солеутворюючих реагентів та розчинників, використовуваних у реакції (у таблицях наведене тільки один характеристичний хімічний зсув для солеутворюючих реагентів або розчинників). За даними ЯМР неможливо визначити вміст води, оскільки піки води є широкими. Ступінь протонування вільної основи оцінюють по зміні хімічного зсуву бензильних (Hbz) протонів. Крім того, солі, запропоновані в даному винаході, осаджуються у вигляді сипучих порошків (СПП), клейких аморфних речовин (КАР) (які мають смолоподібну консистенцію та схильні до агломерації з утворенням єдиної сферичної маси або прилипають до стінок ємкості, у якій проводять реакцію) або аморфних гелів (АГ). Крім того, "-" указує, що вимірювання не проводилися. Приклад 1 Одержання ацетату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 1. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість оцтової кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА (термогравіметричний ана1 ліз) та в окремих випадках за допомогою H-ЯМР. 19 97243 20 Таблиця 1 Розчинник T, °C Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма ВПС, % Tрозкладання (Tдесольватації) 1 H-ЯМР навколишнього середовища СПП Прекрасна SA 13,5 (107,9) 147,9 1,89 (ацетат, 3H) 2,08 (ацетон, 6H) 3,74 (Hbz) ІПС (ізопропіловий спирт) 60 СПП Гарна A ~10,5 (72,5) 148,7 AcOEt 60 СПП Гарна A 9,3 (105,1) 147,9 1,89 (ацетат, 3H) 3,73 (Hbz) Ацетон Реакція утворення солі в ацетоні давала висококристалічну сіль із співвідношенням N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду до ацетату 1:1, визначеним як стехіометричний сольват з ацетоном SA. Реакція утворення солі в ізопропіловому спирті та етилацетаті при 60 °C давала такий же кристалічний, несольватованний ацетат (форма A). Втрата маси, що відбувається при цьому, при°температурі вище 105 °C відбувається або через втрату води або через втрату оцтової кислоти або через втрату і води і оцтової кислоти. Приклад 2 Одержання бензоату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 2. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість бензойної кислоти. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих випадках за 1 допомогою H-ЯМР. Таблиця 2 Розчинник T, °C Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма EtOH:H2O (1:0,05) навколишнього середовища СПП Прекрасна SA ІПС:H2O (1:0,05) навколишнього середовища СПП Прекрасна SB EtOH навколишнього середовища СПП Прекрасна SA ІПС навколишнього середовища СПП Прекрасна SB Ацетон навколишнього середовища СПП Прекрасна A ВПС, % T 1,5 до розкладання при 110 °C 6,3 * (ізотермічно при 120 °C) 1 H-ЯМР 1,02 (ІПС, 6H) 3,83 (Hbz) 1,04 (EtOH, 5H) 5,2 * 3,43 (EtOH, 1H) (ізотермічно при 7,93 (бензоат, 2H) 120 °C) 3,85 (Hbz) 1,5 % до розкладання при 100 °C 0,5 % 7,93 (бензоат, 2H) 160,2 3,84 (Hbz) * ізотермічне витримування при 120 °C протягом 10 хвил. Реакція утворення солі тільки в етанолі та в етанолі з водою давала такий же сольват з етанолом SA. Стехіометричний склад суміші протонована основа:бензоат:етанол за даними ЯМР становив 1:1:0,5. Втрата розчиннику та розкладання відбувалися при близьких температурах при швидкості нагрівання 10 C/хвил. та вміст етанолу взагалі неможливо визначити. У результаті, вміст етанолу визначали при витримуванні при 120 °C протягом 10 хвил. ВПС, що становлять 5,2 %, відповідають 0,5 моль етанолу на молекулу речовини. Чистий ізопропіловий спирт та ізопропіловий спирт із водою дають однаковий сольват з ізопро панолом (ІПС) SB. Стехіометричний склад суміші протонована основа:бензоат за даними ЯМР становить 1:1. Втрата розчиннику та розкладання відбувалися при близьких температурах при швидкості нагрівання 10 °C/хвил., і вміст ізопропанолу взагалі неможливо визначити. У результаті, вміст ізопропанолу визначали при витримуванні при 120 °C протягом 10 хвил. 6,3 % ВПС відповідає 0,5 моль ІПС на молекулу речовини. На підставі даних про вміст розчиннику та ПРРГ два сольвати SA та SB очевидно, є ізоструктурними. Реакцією утворення солі в ацетоні одержували бензоат, що не містить розчинник та воду, сіль зі стехіометричним 21 97243 складом 1:1 має гарну кристалічність та високу температуру розкладання (форма A). Приклад 3 Одержання гемі-фумарату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таб 22 лиці 3. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість фумарової кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих ви1 падках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 3 Розчинник T, °C Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма ВПС, % Tрозкладання 1,1+1,7 (2стадійні) 213,2 EtOH навколишнього середовища від СПП до КАР до СПП Прекрасна B ІПС навколишнього середовища СПП містить один інтенсивний пік HA 3,4+6,0 (2стадійні) 159,8 EtOH:H2O (1:0,05) ІПС:H2O (1:0,05) ІПС:H2O (1:0,05) EtOH:H2O (1:0,025) EtOH:H2O (1:0,05) навколишнього середовища навколишнього середовища навколишнього середовища навколишнього середовища навколишнього середовища Прекрасна A Прекрасна A Прекрасна A Погана A Прекрасна A 0,7 217,4 1,5 208,2 від СПП до КАР до СПП СПП СПП від СПП до КАР до СПП від СПП до КАР до СПП Реакція утворення солі у ізопропіловому спирті та ацетоні при температурі навколишнього середовища давала фумарат зі стехіометричним складом 2:1 (протонована основа:фумарат), тобто гемі-фумарати. Незважаючи на те, що жоден з них не був сольватом, вони мали погану кристалічність та низьку температуру розкладання. ВПС для ізопропілового спирту при температурі навколишнього середовища найбільше ймовірно був пов'язаний із втратою води (найбільше ймовірно форма HA). Реакція утворення солі в етанолі, етанолі та воді та в ізопропіловому спирті та воді, у всіх випадках при температурі навколишнього середовища або при 60 °C, давала фумарат зі стехіометричним складом 2:1 (протонована основа:фумарат), тобто гемі-фумарат. Реакція утворення солі в етанолі та воді та ізопропіловому спирті та воді (1:0,05) при температурі навколишнього середовища або при 60 °C давала однакові спектри ПРРГ (безводна форма A). Незважаючи на те, що спектр солі, 1 3,93 (Hbz) 6,50 (1H, фумарат) 3,91 (Hbz) 6,50 (1H, фумарат) тільки невелику кількість ІПС 3,90 (Hbz) 6,49 (1H, фумарат) 0,7 154,8 0,9 217,1 H-ЯМР 3,90 (Hbz) 6,49 (1H, фумарат) отриманої за допомогою етанолу при температурі навколишнього середовища, подібний із зазначеними, на ньому виявляються невеликі відмінності, що може вказувати на своєрідну поліморфну модифікацію гемі-фумарату (форма B) подібної структури. Приклад 4 Одержання малеату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 4. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість малеїнової кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих 1 випадках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 4 Розчинник EtOH ІПС Ацетон Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма від КТ (кімнатна від прозорого роПрекрасна температура) до 4 зчину до СПП HA? Прекрасна 60 від КАР до СПП A Прекрасна 60 від КАР до СПП A T, °C ВПС, % Tрозкладання 6,2 (КТ) 150 0,2 178,1 0,2 176,1 1 H-ЯМР 4,22 (Hbz) 6,01 (2H, малеат) 4,22 (Hbz) 6,01 (2H, малеат) 4,22 (Hbz) 6,01 (2H, малеат) 23 97243 Реакція утворення солі в ізопропіловому спирті та ацетоні при 60 °C давала висококристалічні безводні тверді речовини, які розкладалися при температурі вище ~180 °C. Малеїнова кислота була єдиною дикарбоновою кислотою, що давала сіль із N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамідом у 1 співвідношенні 1:1. На спектрі H-ЯМР виявляється резонанс при 6,01 част./млн., що відповідає двом олефіновим протонам, та резонанс при 10,79 част./млн. внаслідок однієї непротонованої карбонової кислоти. Малеїнова кислота також утворить сіль із високим вмістом води, що втрачається в умовах помірного нагрівання. Реакція утворення солі в етанолі (від КТ до 4 °C), імовірно, дає гідрат (форму HA). 24 Приклад 5 Одержання гемі-малату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 5. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість яблучної кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих 1 випадках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 5 Розчинник EtOH:H2O (1:0,05) EtOH ІПС Ацетон EtOH:H2O (1:0,05) Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма Прекрасна 60 від КАР до СПП A Прекрасна 60 від КАР до СПП A Прекрасна 60 від КАР до СПП A Прекрасна 60 від КАР до СПП SA Навколишнього Прекрасна від КАР до СПП середовища A T, °C Реакція утворення солі в етанолі та воді, етанолі та ізопропіловому спирті давала такий же кристалічний та безводний гемі-малат. Розходження в ВПС між етанолом та водою (1:0,05) та етанолом може свідчити про різні кількості аморфної речовини у двох зразках. Реакція утворення солі в ацетоні давала інший гемі-малат, що безупинно втрачає масу при температурі вище ~95 °C. Ця сіль являє собою сольват з ацетоном (форма SA). Втрата розчиннику та розкладання відбувалися при близьких температурах. ВПС, % Tрозкладання 1,9 206,0 0,4 199,3 3,96 (Hbz) 3,83 (0,5H, малат) 0,6 95 3,97 (Hbz) 3,84 (0,5H, малат) 1 H-ЯМР Приклад 6 Одержання мезилату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 6. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість метансульфонової кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих 1 випадках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 6 Розчинник T, °C Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма ВПС, % Tрозкладання Ацетон 60 від КАР до СПП Прекрасна A+B ? 1,6 172,8 AcOEt навколишнього середовища СПП Прекрасна A 1,3+1,3 (2стадійні) 170,9 Реакція утворення солі в етилацетаті після перемішування при кімнатній температурі давала жовту сіль. Сіль (форма A) була кристалічною, характеризувалася 2-стадійною втратою маси та за даними ЯМР не містила ніякого розчиннику, але, видимо, містила більше однієї молекули метансульфонату (мезилату). Реакція утворення солі 1 H-ЯМР 4,22 (Hbz) 2,33 (~5H, метансульфонат) 4,22 (Hbz) 2,36 (~5H, метансульфонат) в ацетоні після нагрівання при 60 °C давала білий порошок. Порошок мав чудовий ступінь кристалічності, але міг являти собою суміш більше однієї поліморфної форми (форми A та B). За даними ЯМР не містила ніякого розчиннику, але, видимо, містила більше однієї молекули метансульфонату. Інша реакція утворення солі в етилацетаті, що 25 97243 ініціювали при температурі навколишнього середовища та потім отриману суспензію жовтуватого порошку нагрівали до 50 °C, дозволяла виділити нову форму B, представлену на фіг. 4. Приклад 7 Одержання фосфату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду су 26 спендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 7. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість фосфорної кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих 1 випадках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 7 Розчинник EtOH:H2O (1:0,05) EtOH ІПС T, °C 60 навколишнього середовища навколишнього середовища Ацетон від КТ до 60 AcOEt від КТ до 60 Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма Прекрасна СПП HA Гарна СПП SA Прекрасна СПП SB Прекрасна від КАР до СПП A Гарна від КАР до СПП A Реакція утворення солі в етанолі та ізопропіловому спирті одержували гемі-сольвати з етанолом та ізопропанолом (форми SA та SB, відповідно). В етанолі та воді за допомогою ЯМР були виявлені тільки сліди етанолу, незважаючи на більші ВПС. Речовина була або гігроскопічною або гідратом (форма HA), що втрачає воду при обережному нагріванні та у вакуумі (втрата води, вимірювана за допомогою ТГА, завершувалася при ~60 °C при швидкості нагрівання 10 °C/хвил.). Реакція утворення солі в ацетоні та етилацетаті давала аналогічний кристалічний та безводний фосфат (форма A). Стехіометричний склад, найімовірніше, становив 1:1. Сіль мала високу температуру розкладання. ВПС, % Tрозкладання 7,0 179,6 ~6,6 ~7,0 1,0 187,4 1,2 175,5 1 H-ЯМР 3,94 (Hbz) 1,1 (~1,5 H, EtOH) 4,00 (Hbz) 1,02 (3-4 H, ІПС) 4,00 (Hbz) 4,00 (Hbz) Приклад 8 Одержання пропіонату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 8. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість пропіонової кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих 1 випадках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 8 Розчинник T, °C Фізичні характе- Ступінь кристаліристики чності та форма ІПС 60 СПП Ацетон 60 СПП AcOEt 60 СПП Реакція утворення солі в етанолі давала вільну основу, що не прореагувала, (найімовірніше форма HB). Ізопропіловий спирт давав сольват пропіонату з ІПС (форма SA). По даним ЯМР вміст ІПС становив ~0,5. Сіль характеризується втратою маси, що становить 15 %, що відповідає втраті ІПС та неідентифікованого компоненту. Реакція утворення солі в ацетоні та етилацетаті давала однакову кристалічну та несольватовану сіль (форма A). Втрата маси, що становить 6,3-7 %, яка починається при ~100 °C, відбувається через втрату води, пропіонової кислоти або розкладання проду ВПС, % Tрозкладання Прекрасна SA 15,1 Прекрасна A Прекрасна A 7,0 98,9 6,3 ~ 100 1 H-ЯМР 0,97 (3H, пропіонат) 1,02 (~4 H, ІПС) 3,73 (Hbz) 0,97 (3H, пропіонат) 3,73 (Hbz) кту. Після завершення втрати маси (~140 °C) сіль розкладається. Слід зазначити, що при розчиненні речовини в ДМСО (диметилсульфоксид) для аналізу методом ЯМР були виявлені вільна пропіонова кислота та тільки сліди пропіонату. Приклад 9 Одержання сульфату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 9. Потім до суспензії додавали стехіометрич 27 97243 ну кількість сірчаної кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речо 28 вини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих випадках за 1 допомогою H-ЯМР. Таблиця 9 Розчинник ІПС AcOEt T, °C Фізичні характери- Ступінь кристалістики чності та форма ВПС, % Tрозкладання 1 H-ЯМР 60 від КАР до СПП Прекрасна SA 8,9 до 12 162 1,02 (6H, ІПС) + 1,10 (3H, ІПС ) 4,22 (Hbz) навколишнього середовища СПП Погана A ~6,7 ~160 4,22 (Hbz) Реакцією утворення солі в ізопропіловому спирті виділяли білу кристалічну сіль. Цю сіль визначали як сольват з ізопропанолом (форма SA), що містить 1,5 моль ІПС на молекулу речовини. У ДМСО 0,5 моль ІПС протоновані. Реакцією утворення солі в етилацетаті виділяли жовтий гігроскопічний порошок (форма A). У процесі фільтрування зразок помітно поглинав воду та його поганий ступінь кристалічності пояснюється цим ефектом. Приклад 10 Одержання гемі-сукцинату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 10. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість бурштинової кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих 1 випадках за допомогою H-ЯМР. Таблиця 10 Розчинник EtOH:H2O (1:0,05) ІПС:H2O (1:0,05) EtOH ІПС Ацетон AcOEt EtOH EtOH:H2O (1:0,025) EtOH:H2O (1:0,05) Фізичні характе- Ступінь кристаліВПС, % Tрозкладання ристики чності та форма Прекрасна 1,1 60 від КАР до СПП A 203,7 Прекрасна 60 від КАР до СПП 4,6 HA навколишнього від СПП до КАР Прекрасна 1,1 середовища до СПП A 194,6 2,8+4,6 (90,6) навколишнього Гарна СПП (2-стадійні) середовища SA 155,8 1,5+1,3 навколишнього Гарна СПП (2-стадійні) середовища B 162,3 навколишнього Гарна 1,3+2,9 СПП середовища B 154,5 Прекрасна 60 від КАР до СПП A Прекрасна 1,0 60 від КАР до СПП A 197,3 Прекрасна 60 від КАР до СПП A T, °C Виділяли чотири явно різних гемі-сукцинати: моногідрати (форма A) (етанол при температурі навколишнього середовища), гемі-сольват з ізопропанолом (форма SA) (ізопропіловий спирт) та дві несольватовані форми A та B. Форма A мала більш високий ступінь кристалічності, мінімальну втрату маси аж до 200 °C та більш високу температуру розкладання. Крім того, форму А можна синтезувати з гарною відтворюваністю, як показано синтезом в етанолі та етанолі та воді при 60 °C. 1 H-ЯМР 2,31 (2H, сукцинат) 3,86 (Hbz) 2,31 (2H, сукцинат) 3,85 (Hbz) 2,31 (2H, сукцинат) 3,85 (Hbz) 1,02 (~3H, ІПС) 2,32 (2H, сукцинат) 3,88 (Hbz) 2,31 (2H, сукцинат) 3,86 (Hbz) 2,31 (2H, сукцинат) 3,85 (Hbz) Приклад 11 Одержання гемі-L-тартрату Приблизно 40-50 мг моногідрату вільної основи N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 11. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість винної кислоти. Суміш перемішували або при 60 °C, або при температурі навколишнього 29 середовища (одержували прозорий розчин, перемішування продовжували при 4 °C). Тверді речовини збирали фільтруванням та аналізували за 97243 30 допомогою ПРРГ, ТГА та в окремих випадках за 1 допомогою H-ЯМР. Таблиця 11 Розчинник EtOH:H2O (1:0,05) EtOH:H2O (1:0,025) EtOH:H2O (1:0,05) EtOH ІПС:H2O (1:0,05) Фізичні характерис- Ступінь кристалі1 ВПС, % Tрозкладання H-ЯМР тики чності та форма від СПП до КАР до Прекрасна 0,5 3,86 (1H, тартрат) від КТ до 60 СПП A 206,9 3,95 (Hbz) Прекрасна 60 від КАР до СПП A Прекрасна 0,5 3,86 (1H, тартрат) 60 від КАР до СПП A 207,6 3,95 (Hbz) Прекрасна 60 від КАР до СПП A Гарна 1,9 та 3,4 3,90 (1H, тартрат) 60 від КАР до СПП B > 160 °C 3,96 (Hbz) T, °C Реакція утворення солі вільної основи з винною кислотою вимагала нагрівання до підвищених температур. Висококристалічну безводну сіль, що розкладається при температурі вище 200 °C, виділяли у вигляді гемі-тартрату та позначали, як форму A. Форму B виділяли в ізопропіловому спирті та воді при 60 °C та, незважаючи на структуру, дуже подібну зі структурою форми A, на ПРРГ були видні істотні розходження. Приклад 12 Одержання L-тартрату 3,67 г (10 ммоль) Моногідрату вільної основи (N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду) та 50 мл абсолютного етанолу поміщали в 250 мл тригорлу колбу з магнітною мішалкою та краплинною лійкою. Суміш нагрівали до 60 °C та до гарячої суспензії по краплях додавали 0,83 г (5,5 ммоль, 10 % надлишок) L-винної кислоти в 15 мл абсолютного етанолу. Спочатку формувалися більші жовті агломерати, які перешкоджали ефективному перемішуванню, але згодом вони перетворювалися в сипучий та жовтий порошок, що піддається перемішуванню. Перемішування продовжували при 60 °C протягом 2 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та поміщали в баню з льодом приблизно на 30 хвил. Жовтий порошок збирали фільтруванням та один раз промивали холодним абсолютним етанолом (10 мл). Порошок сушили протягом ночі у вакуумі та одержували 4,1 г L-тартрату (гемі-тартрату) Nгідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду (96,6 %). Приклад 13 Одержання мезилату 3,67 г (10 ммоль) Моногідрату вільної основи (N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду) та 75 мл етилацетату поміщали в 250 мл тригорлу колбу з магнітною мішалкою та краплинною лійкою. До суспензії при перемішуванні по краплях додавали 0,65 мл (10 ммоль) метансульфокислоти в 20 мл етилацетату та одержували суспензію сипучого жовтого, що піддається перемішуванню, порошку. Суміш нагрівали до 50 °C та витримува ли протягом ночі та протягом цього часу жовтий порошок перетворювався в білу тверду речовину. Суспензію охолоджували до кімнатної температури та білу тверду речовину збирали фільтруванням. Речовину один раз промивали холодним етилацетатом (15 мл) та сушили протягом ночі у вакуумі та одержували 4,38 г мезилату N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил] феніл]-2E-2-пропенаміду (98,3 %). Слід відзначити, що спочатку жовтий порошок, що утворюється, являє собою форму мезилату, що містить більше, ніж еквімолярну кількість метансульфокислоти. У результаті ця тверда речовина дуже гігроскопічна. Після обережного нагрівання при 40 °C або 50 °C протягом 2-4 год. жовтий порошок перетворюється в білу кристалічну речовину, що містить еквімолярну кількість метансульфокислоти. Ця сіль негігроскопічна. Також рекомендується додавати метансульфокислоту при температурі навколишнього середовища та потім підвищувати температуру. Було виявлено, що додавання кислоти при підвищеній температурі приводить до швидкого випадання осаду солі у вигляді м'якого та смолоподібного матеріалу. Приклад 14 Одержання малеату 3,67 г (10 ммоль) Моногідрату вільної основи (N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду) та 75 мл ацетону поміщали в 250 мл тригорлу колбу з магнітною мішалкою та краплинною лійкою. Суміш нагрівали до 45 °C та до гарячої суспензії по краплях додавали 1,16 г (10 ммоль) малеїнової кислоти в 25 мл ацетону. Незважаючи на те, що додавання проводили повільно, сіль випадала в осад у вигляді м'якої та смолоподібної твердої речовини, що утрудняє перемішування. Перемішування продовжували при 45 °C протягом ночі та протягом цього часу тверда речовина перетворювалася в сипучий білий порошок. Суміш охолоджували до кімнатної температури та поміщали в баню з льодом приблизно на 30 хвил. Білу тверду речовину збирали фільтруванням, один раз промивали холодним ацетоном (15 мл) та сушили протягом ночі у вакуумі та одержували 4,21 г малеату N-гідрокси3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3 31 іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду (90,5 %). Слід відзначити, що більш підходящим розчинником для синтезу є 2-пропанол. Однак при оптимізації умов синтезу було виявлено, що на додаток до шуканої форми з 2-пропанолу може бути виділена ще одна поліморфна модифікація у вигляді жовтого порошку з низькою температурою розкладання (118,9 °C). Приклад 15 Одержання безводного DL-лактату DL-молочну кислоту (4,0 г, 85 % розчин у воді, що відповідає 3,4 г чистої DL-молочної кислоти) розбавляли водою (27,2 г) та розчин нагрівали при 90 °C (внутрішня температура) протягом 15 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури та використовували як розчин молочної кислоти на наступній стадії одержання солі. Вільну основу N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду форми HA (10,0 г) поміщали в чотиригорлу колбу для проведення реакції з механічною мішалкою. Додавали демінералізовану воду (110,5 г) та суспензію нагрівали при 65 °C (внутрішня температура) протягом 30 хвил. До цієї суспензії протягом 30 хвил. при 65 °C додавали розчин DLмолочної кислоти. Під час додавання розчину лактату суспензія перетворювалася в розчин. Краплинну лійку промивали демінералізованою водою (9,1 г) та розчин перемішували при 65 °C ще протягом 30 хвил. Розчин охолоджували до 45 °C (внутрішня температура) та при цій температурі додавали зародкові кристали (10 мг моногідрату DL-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду). Суспензію охолоджували до 33 °C та перемішували при цій температурі протягом ще 20 год. Суспензію ще раз нагрівали до 65 °C, перемішували протягом 1 год. при цій температурі та охолоджували до 33 °C протягом 1 год. Після додаткового перемішування при 33 °C протягом 3 год. продукт відокремлювали фільтруванням та відфільтрований осад промивали демінералізованою водою (220 г). Вологий відфільтрований осад сушили у вакуумі при 50 °C та одержували безводний DLлактат N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2-пропенаміду у вигляді кристалічного продукту. По даним ВЕРХ та 1 H-ЯМР продукт відповідав моногідрату солі (фо1 рма HA), однак у спектрах H-ЯМР спостерігалися широкі сигнали води. ПРРГ вказувала на присутність безводної форми. Додаткові експерименти по одержанню солі проводили за методикою, описаною вище, розчин продукту фільтрували при 65 °C, а потім охолоджували до 45 °C, вносили зародки та кристалізували. У всіх випадках як продукт одержували формуA (безводна форма). Приклад 16 Одержання безводного DL-лактату DL-молочну кислоту (2,0 г, 85 % розчин у воді, що відповідає 1,7 г чистої DL-молочної кислоти) розбавляли водою (13,6 г) та розчин нагрівали при 90 °C (внутрішня температура) протягом 15 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури та 97243 32 використовували як розчин молочної кислоти на наступній стадії одержання солі. Вільну основу N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду форми HA (5,0 г) поміщали в чотиригорлу реакційну колбу з магнітною мішалкою. Додавали демінералізовану воду (54,85 г) та суспензію нагрівали до 48 °C (внутрішня температура) протягом 30 хвил. До цієї суспензії протягом 30 хвил. при 48 °C додавали розчин DL-молочної кислоти. Додавали зародкові кристали (у вигляді суспензії 5 мг DL-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E2-пропенаміду, безводна форма A, в 0,25 г води) та перемішування продовжували протягом ще 2 год. при 48 °C. Температуру підвищували до 65 °C (внутрішня температура) протягом 30 хвил. та суспензію перемішували протягом ще 2,5 год. при цій температурі. Потім температуру знижували до 48 °C протягом 2 год. та продовжували перемішування при цій температурі протягом ще 22 год. Продукт відокремлювали фільтруванням та відфільтрований осад промивали демінералізованою водою (210 г). Вологий відфільтрований осад сушили у вакуумі при 50 °C та одержували безводний DL-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду (форма A) у вигляді кристалічного продукту. Плавлення та розкладання відбувалися одночасно при 183,3 °C. Приклад 17 Перетворення моногідрату DL-лактату в безводний DL-лактат DL-молочну кислоту (0,59 г, 85 % розчин у воді, що відповідає 0,5 г чистої DL-молочної кислоти) розбавляли водою (4,1 г) та розчин нагрівали при 90 °C (внутрішня температура) протягом 15 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури та використовували як розчин молочної кислоти на наступній стадії одержання солі. 10 г Моногідрату DL-лактату N-гідрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду форми HA поміщали в чотиригорлу реакційну колбу. Додавали воду (110,9 г), потім додавали розчин молочної кислоти. Краплинну лійку, через яку додавали молочну кислоту, промивали водою (15,65 г). Суспензію нагрівали до 82 °C (внутрішня температура) та одержували розчин. Розчин перемішували протягом 15 хвил. при 82 °C та у гарячому вигляді фільтровували в іншу колбу для проведення реакції та одержували прозорий розчин. Температуру знижували до 50 °C та додавали зародкові кристали (у вигляді суспензії 10 мг DLлактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, безводна форма, в 0,5 г води). Температуру знижували до 33 °C та перемішування продовжували протягом ще 19 год. при цій температурі. Отриману суспензію повторно нагрівали при 65 °C (внутрішня температура) протягом 45 хвил., перемішували при 65 °C протягом 1 год. та охолоджували до 33 °C протягом 1 год. Після перемішування при 33 °C протягом ще 3 год. продукт відокремлювали фільтруванням та вологий відфільтрований осад 33 97243 промивали водою (50 г). Продукт сушили у вакуумі при 50 °C та одержували кристалічний безводний DL-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду (форма A). Приклад 18 Одержання безводного DL-лактату DL-молочну кислоту (8,0 г, 85 % розчин у воді, що відповідає 6,8 г чистої DL-молочної кислоти) розбавляли водою (54,4 г) та розчин нагрівали при 90 °C (внутрішня температура) протягом 15 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури та використовували як розчин молочної кислоти на наступній стадії одержання солі. Вільну основу N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду форми HA (20 г) поміщали в скляний реактор об'ємом 1 л та додавали суміш етанол/вода (209,4 г суміші 1:1 мас./мас.). Світложовту суспензію нагрівали при 60 °C (внутрішня температура) протягом 30 хвил. та протягом 30 хвил. при цій температурі додавали розчин молочної кислоти. Краплинну лійку промивали водою (10 г). Розчин охолоджували до 38 °C протягом 2 год. та при 38 °C додавали зародкові кристали (20 мг DL-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]-метил]феніл]-2E-2пропенаміду, безводна форма). Після перемішування при 38 °C протягом ще 2 год. суміш охолоджували до 25 °C протягом 6 год. Охолодження продовжували від 25 до 10 °C протягом 5 год., від 10 до 5 °C протягом 4 год. та від 5 до 2 °C протягом 1 години. Суспензію перемішували протягом ще 2 години при 2 °C та продукт відокремлювали фільтруванням. Вологий відфільтрований осад промивали водою (230 г) та продукт сушили у вакуумі при 45 °C та одержували кристалічний 34 безводний DL-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду (форма A). Приклад 19 Одержання моногідрату DL-лактату 3,67 г (10 ммоль) Вільної основи (N-гідрокси-3[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду) форми HA та 75 мл ацетону поміщали в тригорлу колбу об'ємом 250 мл з магнітною мішалкою та краплинною лійкою. До суспензії при перемішуванні по краплях додавали 10 мл 1 M молочної кислоти у воді (10 ммоль) в 20 мл ацетону та одержували прозорий розчин. Перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища та приблизно через 1 год. біла тверда речовина випадала в осад. Суміш охолоджували в бані з льодом та перемішували протягом ще 1 години. Білу тверду речовину збирали фільтруванням та один раз промивали холодним ацетоном (15 мл). Потім речовину сушили у вакуумі та одержували 3,94 г моногідрату DL-лактату N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2пропенаміду (86,2 %). Приклад 20 Одержання моногідрату DL-лактату Приблизно 40-50 мг N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1H-індол-3-іл)етил]аміно]-метил]феніл]-2E2-пропенаміду вільної форми HA суспендували в 1 мл розчиннику, наведеного в таблиці 12. Потім до суспензії додавали стехіометричну кількість молочної кислоти. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища та після утворення прозорого розчину перемішування продовжували при 4 °C. Тверду речовину збирали фільтруванням 1 та аналізували за допомогою ПРРГ, ТГА та HЯМР. Таблиця 12 Розчинник T, °C ІПС 4 Ацетон 4 Фізичні характе- Ступінь кристалічристики ності та форма Прекрасна СПП HA Прекрасна СПП HA Реакція утворення солі в ізопропіловому спирті та ацетоні при 4 °C давала моногідрат DL-лактату зі стехіометричним складом (1:1). Сіль є кристалічною, починає дегідратуватися при температурі вище 77 °C та розкладається при температурі вище 150 °C. Приклад 21 Одержання безводного L-(+)-лактату Вільну основу N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду (20,0 г) обробляли L-(+)-молочною кислотою (6,8 г) за методикою, описаною в прикладі 19, та одержували кристалічний L-(+)-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, безводну форму. Плавлення та розкладання відбувалися одночасно при 184,7 °C. ПРРГ наведена на ВПС, % Tрозкладання 4,3 (79,3) 156,3 4,5 (77,8) 149,5 1 H-ЯМР 4,18 (Hbz) фіг. 13D (2 = 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2, 29,9). Приклад 22 Одержання безводного D-(-)-лактату Вільну основу N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Hіндол-3-іл)етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2пропенаміду (20,0 г) обробляли D-(-)-молочною кислотою (6,8 г) за методикою, описаною в прикладі 19, та одержували кристалічний D-(-)-лактат N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду, безводну форму. Плавлення та розкладання відбувалися одночасно при 184,1 °C. ПРРГ наведена на фіг. 13E (2 = 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2). 35 97243 36 Морфологічні характеристики Параметр Вільна основа У вихідному вигляді - ДСК (диференційна скануюча Незастосовна калориметрія) - ПРРГ (ступінь Прекрасна кристалічності) ** ВВ зразку, % Сорбція Десорбція 1,5 0,00 НП 5 0,06 4,11 25 3,39 5,11 50 5,17 5,21 75 5,22 5,31 85 5,24 5,33 95 5,37 5,37 ПРРГ Перехід в нову Метанол форму (A) Перехід в нову Етанол форму (A) 2-Пропанол Без змін Ацетон Без змін Етилацетат Без змін L-тартрат Мезилат Малеат Незастосовна Незастосовна Незастосовна Прекрасна Прекрасна Прекрасна Сорбція Десорбція 0,00 НП 0,04 -0,09 0,11 0,03 0,20 0,16 0,31 0,36 0,35 0,42 0,49 0,49 ПРРГ Перехід в нову форму (C) Сорбція Десорбція 0,00 НП 0,03 -0,03 0,10 0,07 0,16 0,16 0,23 0,25 0,31 0,33 0,82 0,82 ПРРГ Сорбція Десорбція 0,00 НП 0,02 -0,02 0,07 0,05 0,12 0,10 0,16 0,17 0,17 0,19 0,21 0,21 ПРРГ НП Без змін Без змін Без змін Без змін Без змін Без змін Без змін Без змін Без змін Без змін Перехід в нову форму (B) Перетворення в гідрохлорид Перетворення в вільну основу (HA) Без змін Без змін Без змін Вода Без змін Без змін 0,1 н. HCl Перетворення в гідрохлорид pH=6,8 буфер Без змін Перетворення в гідрохлорид Перетворення в вільну основу (HA) Агломерати блоків неправильної форми Блоки НП Без змін Перетворення в гідрохлорид Без змін Блоки та мікрокристалічний порошок *НЗ - Незастосовна; **ВВ - відносна вологість. Ізотерми сорбції десорбції реєстрували за допомогою ваг VTI для дослідження вологості. Солі (N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенаміду спочатку направляли на стадію сушіння (25 °C, ВВ менше 2 %, 2 год.) та потім піддавали сорбціїдесорбції-сорбції, витримуючи при кожному значенні ВВ протягом 3 год. Вільну основу витримували при ВВ менш 2 % протягом декількох годин та після стадії сушіння вона було повністю дегідратована. У таблиці наведені дані тільки для першого циклу сорбції, оскільки у всіх випадках ці два цикли сорбції були дуже подібними. Хоча даний винахід описаний вище за допомогою кращих варіантів здійснення, зрозуміло, що без відхилення від основних положень, розкритих у даному винаході, у нього можна внести численні зміни та модифікації. Відповідно до цього передбачається, що всі такі зміни та модифікації входять у сутність та у широкому смислі в обсяг прикладеної формули винаходу. Всі заявки на патенти, патенти та інші публікації, процитовані в даному винаході, у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання. 37 97243 38 39 97243 40 41 97243 42 43 97243 44 45 97243 46 47 97243 48 49 97243 50 51 97243 52 53 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 97243 Підписне 54 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601