Похідні 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу і його фармацевтична композиція для лікування передчасної еякуляції

Реферат: В даній заявці розкриті нові похідні 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, представлені Формулою 1, або їх фармацевтично прийнятні солі. Також розкрита фармацевтична композиція для лікування або попередження передчасної еякуляції, що містить дану сполуку. Похідні 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу мають короткий період напіврозпаду і затримують процес еякуляції селективним інгібуванням зворотного захоплення серотоніну за допомогою переносника зворотного захоплення серотоніну, присутнього в пресинаптичному нейроні. Таким чином, сполуки можна застосовувати при лікуванні і попередженні передчасної еякуляції. UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід відноситься до похідних 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, представлених нижче Формулою 1, або їх фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичної композиції для лікування або попередження передчасної еякуляції, що включає те саме в якості ефективного інгредієнта. [Формула 1] Є різні концепції передчасної еякуляції. Не вистачає загальновизнаних визначень передчасної еякуляції. Відповідно до DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) передчасну еякуляцію визначають як стійке або періодично повторюване настання оргазму і еякуляції при мінімальній сексуальної стимуляції перед, під час або невдовзі після проникнення і до бажання самої людини. Передчасна еякуляція визнана найбільш поширеним чоловічим сексуальним розладом, що стосується приблизно 30 % чоловіків. Цей показник поширеності в три рази вище, ніж для еректильної дисфункції (Int J Impot Res 2005 17:39-57). Еректильна дисфункція поширена в чоловіків середнього віку, а також у літніх чоловіків, в той час як передчасна еякуляція виникає у чоловіків різного віку і має пагубний вплив на якість життя. Передчасну еякуляцію, як правило, класифікують або як первинну, або як вторинну. Первинна форма відноситься до чоловіків, у яких стан з'явився тоді, як вони стали здатні статево функціонувати (тобто, після статевого дозрівання). Первинна передчасна еякуляція (ПЕ) пов'язана зі змінами нейротрансмітерів, які викликані різноманітністю психологічних впливів. Вторинною ПЕ вважається, коли людина раніше була в змозі контролювати свою еякуляцію і не було ніяких проблем, але пізніше стала не в змозі робити це через психічний стрес, еректильну дисфункцію, простатит, уретрит або прийом лікарського засобу. Двома основними причинами, які сприяють передчасній еякуляції, є біологічні і психогенні фактори. Біологічні фактори включають підвищену чутливість статевого члена, підвищену збудливість еякуляторного рефлексу, підвищене сексуальне збудження, ендокринопатію, генетичну схильність і 5-HT дисфункцію рецепторів. Психогенні фактори ризику включають тривогу, ранній сексуальний досвід, методи контролю еякуляції і психодинаміку (J Sex Med 2004 1:58-65). Еякуляторний спосіб опосередкований комплексною взаємодією нейротрансмітерів, таких як 5-гідрокситриптамін (5-HT) і допамін. Також було показано, що холінергічні, адренергічні, ГАМКнергічні і окситоцинергічні нейрони беруть участь в регуляції еякуляції. З них 5-HT, як відомо, відіграє важливу роль у регуляції еякуляції (Urology 2003 61:623-628). Було показано, що загальна роль серотоніну (5-HT) на еякуляцію є інгібіторною (Physiol Behav 2004 83:291-307). 5HT, звільнений при L3-L5 сегментах спинного мозку з терміналів аксонів, що походять від ростральної області парагігантоклітинних ядер (nPGi) в стовбурі мозку, чинять інгібіторну роль на еякуляцію (Exp Brain Res 1992 88:313-320). Також еякуляція інгібується, коли 5-HT звільняється від серотонінових нейронів в медіальній преоптичній області (MПOО), яка є гіпоталамічною областю мозку. (Eur J Pharmacol 1992 210:121-129). Серотонін звільняється від пресинаптичних нейронів і діє на рецептори на постсинаптичних нейронах, в яких 5-HT2C рецептор є посередником дії серотоніну на еякуляцію. Пресинаптичний 5-HT1B і соматодендритичний 5-HT1A ауторецептори викликають негативний зворотний зв'язок контролю за викидом 5-HT і запобігає надстімуляції постсинаптичних 5-HT рецепторів, щоб інгібувати еякуляцію. Потім 5-HT молекули, присутні в синапсі, знову поглинаються назад в пресинаптичний нейрон за допомогою 5-HT переносника, який локалізований на клітинних тілах пресинаптичного нейрона. Таким чином, 5-HT залучений в контроль еякуляції (European Urology 2006 50:454-466). Є безмедикаментозне лікування і медикаментозне лікування передчасної еякуляції. Безмедикаментозне лікування передчасної еякуляції в рівній мірі називають поведінковою терапією. Найбільш поширеними способами є метод стиснення, розроблений Мастерсом і Джонсон (1970), і метод стоп-старта, розроблений Семансом (1956). Тим не менш, є проблеми з двома методами в вираженні того, що вони забирають багато часу і вимагають належної участі 1 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 свого партнера, призводячи до труднощів у практиці і низьких показників успіху (Contemp Urol 2001 13:51-59). Жоден лікарський засіб від передчасної еякуляції не схвалений Американською FDA (комісія з контролю за ліками і живильними речовинами). Тим не менш, багато досліджень показали, що місцеві анестетики, використання антидепресантів за порушеними інструкціями застосування і подібне є ефективними в лікуванні передчасної еякуляції. Найбільш часто використовуваним місцево-анестетичним кремом, що десенсибілізує голівку пеніса, є EMLA крем або аерозоль, який містить лідокаїн і прілокаїн. Було показано, що склад лідокаїн-прілокаїну є частково ефективним у передчасній еякуляції і для поліпшення сексуального задоволення при застосуванні за 30 хвилин до статевого акту, але викликає зниження чутливості статевого члена і вагінальне оніміння у партнерки (Int J Impot Res 2003 15:277-281). Поширений на внутрішньому ринку Кореї SS крем, який готують з екстракту 9 китайських трав'яних ліків, значно підвищує інтравагінальний латентний час еякуляції (ІВЛЧЕ) у клінічному випробуванні, але в даний час не продається через його низьку ефективність і побічні ефекти, включаючи місцеве печіння і біль (Yonsei Med J 1997 38:91-95). Трициклічні антидепресанти (TCA) і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) в даний час використовуються не за прямим призначенням. TCA є менш селективними в інгібуванні зворотного захоплення серотоніну і мають більше побічних ефектів, ніж SSRI (Contemp Urol 2001 13:51-59). SSRI, такі як Флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам і флувоксамін, показали свою ефективність в лікуванні передчасної еякуляції. Зокрема, патент США № 4136193 розкриває антидепресивні 1-диметиламінопропіл-1-фенілфталани, які включають сполуку циталопрам, схожу на сполуки відповідно до даного винаходу. Коли були протестовані різні дози і схеми введення, безперервне щоденне введення SSRI за 2-тижневий період пролонгувало ІВЛЧЕ на 3-10 хвилин і було, таким чином, більш ефективним в передчасній еякуляції, ніж однократне дозування перед взаємодією (J Urol 1998 159: 1935-1938). Проте, тривале застосування SSRI збільшує розповсюдженість побічних ефектів, такими як блювота, сухість у роті, сонливість, знижене лібідо і анеякуляція (J Sex Marital Ther 1999 25:89101). Що стосується ефективності, SSRI мають ще один вирішальний недолік того, що не має показань до їх використання в лікуванні передчасної еякуляції. Крім того, SSRI призначені для постійного застосування, а не застосування на вимогу, тому що вони мають тривалий період напіврозпаду і тривале Tмакс, яке представляє собою час максимального досягнення концентрації в плазмі, і потрібно багато часу, щоб SSRI почали чинити терапевтичний ефект або ефективність, і це важко передбачити. Коли лікарські засоби SSRI застосовуються в комбінації з інгібіторами моноаміноксидази, такими як літій, суматриптан і триптофан, існує підвищений ризик серотонінового синдрому з побічними ефектами, включаючи жар, делірій, кому, потіння і запаморочення (N Eng J Med 2005 352:1112-1120). У цьому відношенні винахідники даної заявки провели інтенсивне і ретельне дослідження з метою розвитку сполуки, що має гарний еякуляційно-затримуючий вплив, приблизно в три рази коротший період напіврозпаду і кращу безпечність і яка, таким чином, підходить для застосування на вимогу в лікуванні передчасної еякуляції. Дослідження призвели до висновків, що нові похідні 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу або їх фармацевтично прийнятні солі мають гарний еякуляційно-затримуючий ефект з коротким періодом напіврозпаду, тим самим призводячи до даного винаходу. Технічна проблема Таким чином, об'єктом даного винаходу є забезпечення нових похідних 1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу або їх фармацевтично прийнятних солей і спосіб приготування того самого. Ще одним об'єктом даного винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції для лікування або попередження передчасної еякуляції, композиції з коротким періодом напіврозпаду і гарним еякуляційно-затримуючим впливом. Технічне рішення З метою виконання вищевказаних об'єктів, даний винахід забезпечує нові похідні 1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу або їх фармацевтично прийнятні солі. Переважні ефекти Відповідно до даного винаходу, похідні 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу мають короткий період напіврозпаду і інгібують процес еякуляції шляхом селективного інгібування зворотного захоплення серотоніну за допомогою переносника зворотного захоплення серотоніну, присутнього в пресинаптичному нейроні. Таким чином, даний винахід можна 2 UA 99492 C2 5 застосовувати в лікуванні або попередженні передчасної еякуляції. Кращий варіант виконання винаходу Нижче даний винахід буде детально описаний. В одному аспекті даний винахід забезпечує похідні 1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, представлені нижче Формулою 1, або їх фармацевтично прийнятні солі: [Формула 1] 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід включає наступні похідні. 1) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою заміщений або незаміщений феніл; або гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламін або заміщений, або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 2) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою заміщений або незаміщений феніл; або гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і 1 фурилу; і в випадку, коли R містить замісник, замісник представляє собою C1-C6 алкіл, C1-C6 алкілокси, C1-C6 діалкіламін або галоген; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно або заміщений, або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 3) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою заміщений або незаміщений феніл; або гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, піразоліл або імідазоліл; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 4) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою феніл заміщений C1-C6 алкілокси; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, або заміщений або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою метоксифеніл; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, або заміщений або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В більш переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою метоксифеніл; 2 R представляє собою диметиламін, піразоліл або імідазоліл; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 3 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою незаміщений феніл або феніл заміщений C 1-C6 алкілом; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно або заміщений, або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою незаміщений феніл або толіл; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, або заміщений або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В більш переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою незаміщений феніл або толіл; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, піразоліл або імідазоліл; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 6) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою феніл, заміщений C1-C6 діалкіламіном; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, або заміщений або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою диметиламінофеніл; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламіно, або заміщений або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В більш переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою диметиламінофеніл; 2 R представляє собою диметиламін, піразоліл або імідазоліл; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 7) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою тієніл; 2 R представляє собою C1-C6 діалкіламін або заміщений, або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою тієніл; 2 R представляє собою диметиламін, піразоліл або імідазоліл; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 8) Похідну, представлену Формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 R представляє собою феніл заміщений галоген; 2 R представляє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, вибраний з піридинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піримідинілу, інданілу, бензтіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, оксазолілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, піролідинілу, тієнілу, тріазолілу, піролілу і фурилу; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. 1 В переважному варіанті здійснення даного винаходу R представляє собою феніл, заміщений галогеном; 2 R представляє собою піразоліл або імідазоліл; і n представляє собою ціле число від 1 до 3. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули 1 включають кислотно-адитивні солі, утворені неорганічними кислотами або органічними кислотами. Приклади неорганічних кислот включають соляну кислоту, бромістоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту і фосфорну кислоту. Приклади органічних кислот включають p-толуолсульфонову кислоту, 4 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, p-бромфенілсульфонову кислоту, вугільну кислоту, бурштинову кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту і оцтову кислоту. Приклади таких фармацевтично прийнятних солей включають сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бiсульфіт, фосфат, моногідрогенфосфатфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, хлорид, дихлорид, ізобутірат, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, α-гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат і манделат. Переважні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі є ті, що утворюються з неорганічних кислот, таких як соляна кислота і бромістоводнева кислота, і ті, що утворюються з органічних кислот, таких як щавлева кислота і малеїнова кислота. Особливо переважні приклади сполуки Формули 1 відповідно до даного винаходу включають наступні: 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил оксалат; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-метоксифеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-метоксифеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-метоксифеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-метоксифеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-феніл-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-феніл-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил оксалат; 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 5 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил оксалат; 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил оксалат; 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид; 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил; і 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлорид. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб приготування сполуки, представленою Формулою 1, або його фармацевтично прийнятної солі. Даний спосіб показаний нижче на Схемі реакції 1. 6 UA 99492 C2 [Схема реакції 1] 5 10 15 20 25 30 35 Сполуку Формули 1 відповідно до даного винаходу, як показано на Схемі реакції 1, можна отримати через ряд етапів, виходячи зі сполуки 5-ціанофталіміду Формули 2. На Схемі реакції 1 1 2 R , R і n є такими самими, як визначено в Формулі 1. Спосіб включає етапи, на яких: 1 1) готують сполуку Формули 3 реакцією сполуки 5-ціанофталіміду Формули 2 з R MgBr (етап 1); 2) готують сполуку Формули 4 реакцією відновлення сполуки Формули 3 (етап 2); 3) готують сполуку Формули 5 за реакцією циклізації сполуки Формули 4 (етап 3); 4) готують сполуку Формули 6 за допомогою введення алкільної групи в положення 1 сполуки Формули 5 (етап 4); 5) готують сполуку Формули 7 за допомогою зняття захисних груп сполуки Формули 6 (етап 5); 6) готують сполуку Формули 8 за реакцією сполуки Формули 7 з метансульфонілхлоридом (етап 6); 2 7) готують сполуку Формули 1 за реакцією заміщення сполуки Формули 8 R групою і сальтацією (HCl або щавлевою кислотою) (етап 7): Кожен етап способу нижче описаний більш детально. 5-Ціанофталімід Формули 2, застосований як вихідна сполука на етапі 1, можна приготувати, використовуючи відомий спосіб (Il Farmaco 2001, 56, 715). На етапі 1 реакцію Гриньяра 1 здійснюють з R MgBr. Приклади розчинників, які можна застосовувати в реакції, включають тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, діетиловий ефір, диметоксиетан і дихлорметан. Дихлорметан є переважним. Реакцію здійснюють при температурі від 0 °C до кімнатної температури протягом 10-20 годин. На етапі 2 реакцію відновлення можна здійснити, застосовуючи боргідрид натрію в якості відновлюючого реагенту. Відновлюючий реагент використовуються в кількості від 0,5 до 3 еквівалентів і переважно 2 еквіваленти. На етапі 3 реакцію циклізації Формули 4 здійснюють в кислих умовах. Приклади кислот, які можна застосовувати, включають соляну кислоту, сірчану кислоту і фосфорну кислоту, фосфорна кислота є переважною. На етапі 4 можна використовувати основи, такі як діізопропіламін літію, гідрид натрію, nбутиламін, метоксид натрію і t-бутилат калію. Гідрид натрію є переважним. Приклади придатних розчинників включають диметилсульфоксид, диметилформамід, N-метилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан. Диметилсульфоксид є переважним. Реакцію здійснюють при 50 С - 110 С протягом 12-36 годин. На етапі 5 захисну групу Формули 6 можна видалити за допомогою фториду водню, фториду калію, тетрабутиламоній фториду, соляної кислоти, сірчаної кислоти або подібного. 7 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Тетрабутиламоній фторид є переважним. Реакцію зняття захисних груп здійснюють за допомогою тетрагідрофурану в якості розчинника при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. На етапі 6 відхідну групу можна ввести в сполуку Формули 8 за допомогою метансульфонілхлориду, p-толуолсульфонілхлориду, трихлорметансульфонілхлориду або подібного. Метансульфонілхлорид є переважним. Реакцію здійснюють в присутності дихлорметану в якості розчинника при 0 С протягом приблизно 1 години. 2 На етапі 7 основи, придатні для застосування в R реакції заміщення, включають карбонати, такі як карбонат натрію, карбонат кальцію, карбонат калію і карбонат цезію, і гідроксиди, такі як гідроксид натрію, гідроксид кальцію і гідроксид калію. Карбонат калію є переважним. Приклади розчинників, придатних для застосування в реакції, включають диметилсульфоксид, диметилформамід, N-метилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан, і диметилформамід є переважними. Реакцію здійснюють при 50 С – 110 С протягом 12-36 годин для того, щоб отримати цільову сполуку Формули 1, похідну 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу. Факультативно, сполука реагує з соляною кислотою або щавлевою кислотою протягом 10-60 хвилин для того, щоб отримати похідну 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу в формі солі гідрохлориду або оксалату. У ще одному аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування або попередження передчасної еякуляції, що включає нову похідну 1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, представлену нижче Формулою 1, або його фармацевтично прийнятну сіль в якості ефективного інгредієнта, композицію, що має короткий період напіврозпаду і гарний інгібіторний вплив на еякуляцію. Похідні 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу відповідно до даного винаходу мають короткий період напіврозпаду і інгібують процес еякуляції, вибірково інгібуючи зворотне захоплення серотоніну за допомогою переносника зворотного захоплення серотоніну, присутнього в пресинаптичному нейроні. Дані сполуки, таким чином, можна застосовувати в лікуванні і попередженні передчасної еякуляції. Фармацевтичну композицію, що включає нову похідну 1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу відповідно до даного винаходу або його фармацевтично прийнятну сіль в якості ефективного інгредієнта, можна застосовувати в загальних фармацевтичних лікарських формах. Тобто, сполуки даного винаходу можна вводити в найрізноманітніших оральних і парентеральних лікарських формах, виходячи з клінічного використання, оральне введення є переважним в даному винаході. Склад можна приготувати з загально використовуваними розріджувачами або допоміжних засобів, такими як наповнювачі, загусники, зв'язуючі, зволожувачі, дезінтегратори і поверхнево-активні речовини. Тверді склади для орального введення можуть включати таблетки, драже, порошки, гранули і капсули, і готуються шляхом змішування похідної 1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з одним або більше формоутворювачами, такими як крохмаль, карбонат кальцію, сахароза, лактоза і желатин. Також, тверді склади можуть включати на додаток до простого формоутворювача, змащувальну речовину, таку як стеарат магнію або тальк. Рідкі склади для орального введення можуть включати суспензії, внутрішні розчини, емульсії і сиропи. Рідкі склади можуть включати на додаток до звичайно використовуваних простих розріджувачів, таких як вода і рідкий парафін, різні формоутворювачі, прикладами яких є зволожувачі, підсолоджувачі, ароматичні речовини і консерванти. Склади для парентерального введення можуть включати стерильні водні розчини, неводні розчини, суспензії, емульсії, ліофілізовані препарати і супозиторії. Неводні розчини і суспензії можна приготувати з пропіленгліколю, поліетиленгліколю, рослинних олій, таких як оливкова олія, і ін'єкційних складних ефірів, таких як етилолеат. В якості основи для супозиторіїв можна використовувати Witepsol, макрогол, Tween 61, олію какао, лауринову олію і гліцерінезований желатин. Дозування фармацевтичної композиції даного винаходу, що включає похідну 1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу або його фармацевтично прийнятну сіль в якості ефективного інгредієнта, може варіюватися в залежності від ваги пацієнта, віку, статі і харчування, тривалості і способу введення, інтенсивності екскреції і тяжкості захворювання. Дану композицію можна ввести в ефективній кількості в діапазоні 0,1-1000 мг і переважно в щоденному дозуванні 10-50 мг. Щоденне дозування може бути прийняте в однократній дозі або може бути розділене на декілька доз. Спосіб для винаходу Краще розуміння даного винаходу можна досягти за допомогою наступних прикладів, які викладені для ілюстрації, але не повинні тлумачитися як обмеження даного винаходу. 8 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Молекулярну структуру даної сполуки Формули 1 визначали за допомогою інфрачервоної спектроскопії, УФ-видимої спектроскопії, ядерної магнітно-резонансної спектроскопії, масспектроскопії і порівняння розрахункових і експериментальних значень елементного аналізу представника сполуки. ПРИКЛАД 1: Приготування 1-(4-метоксифеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу (сполука 1) Етап 1: Приготування 3-гідроксиметил-4-(4-метоксибензоїл)бензонітрилу 20,0 г (125,6 ммоль) 5-ціанофталіміду розчинили в 200 мл безводного дихлорметану. Розчин був охолоджений до -78 °C, і 188 мл 4-метоксифенілмагній броміду (1 M в THF, 188 ммоль) додали по краплях. Суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин, з наступним додаванням насиченого розчину хлориду амонію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Розчинник випарили при зниженому тиску, тим самим виробляючи жовту сполуку, представлену Формулою 3. Сполуку, отриману таким чином, застосовували у наступній реакції без подальшого очищення. 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 3,89(s, 3H), 4,60(d, J=6,0 Hz, 2H), 6,95(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,48(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,65(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,75(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,86(s, 1H). Етап 2: Приготування 4-{гідрокси(4-метоксифеніл)метил}-3-(гідроксиметил)бензонітрилу 33,6 г (125,6 ммоль) 3-гідроксиметил-4-(4-метоксибензоїл)бензонітрилу, приготовленого на етапі 1, розчинили в 200 мл дихлорметану і 100 мл метанолу. Розчин охолодили до 0 °C і повільно додали 9,5 г (251,1 ммоль) борогідриду натрію. Суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом 3 годин, з наступним додаванням насиченого розчину хлориду амонію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Розчинник випарили при зниженому тиску, тим самим отримуючи жовту сполуку, представлену Формулою 4. Сполуку, отриману таким чином, застосовували у наступній реакції без подальшого очищення. 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 3,70(s, 3H), 4,28(dd, J=14,8 Hz, 5,4 Hz, 1H), 4,57(dd, J=14,8 Hz, 5,4 Hz, 1H), 5,37(t, J=5,4Hz. 1H), 5,83(d, J=4,2 Hz, 1H), 5,94(d, J=4,2 Hz, 1H), 6,85(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,15(d, J=8,8 Hz, 2H), 6,69-7,73(m, 2H), 7,75(s, 1H). Етап 3: Приготування 1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу 33,82 г (125,6 ммоль) 4-{гідрокси(4-метоксифеніл)метил}-3-(гідроксиметил)бензонітрилу, приготовленого на етапі 2, розчинили в 150 мл етилацетату і додали 150 мл 85 % водного розчину фосфорної кислоти при кімнатній температурі. Суміш нагріли до 80 °C і перемішувалась протягом 3 годин. Реакційну суміш потім знову охолодили до кімнатної температури і вимили водою і насиченим розчином NaCl. Органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Розчинник випарили при зниженому тиску. Залишок обробили 2-пропанолом для забезпечення 18,0 г білої твердої речовини (вихід: 57 %). 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,73(s, 3H), 5,10(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,27(dd, J=13,0 Hz, 1H), 6,17(s, 1H), 6,91(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,17-7,24(m, 3H), 7,70(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,87(s, 1H). Етап 4: Приготування 1-(3-трет-бутилдиметилсилілоксипропіл)-1-(4-метоксифеніл)-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу 23,0 г (91,3 ммоль) 1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, приготовленого на етапі 3, розчинили в 200 мл диметилсульфоксиду. 5,5 г (137,0 ммоль) гідриду натрію повільно додали до розчину при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 0,5 години. Потім до суміші додали 34,7 г (137,0 ммоль) бром-1-(третбутилдиметилсиліл)пропану. Результуючу суміш нагріли до 80 °C, перемішували протягом 12 годин і знову охолодили до кімнатної температури. Реакційну суміш змішали з водою, екстрагували етилацетатом і вимили з водою і насиченим розчином NaCl. Органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Розчинник випарили при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії для забезпечення 34,1 г (вихід: 88 %) блідо-жовтої цільової сполуки. 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 0,06(s, 6H), 0,89(s, 9H), 1,34(m, 1H), 1,52(m, 1H), 1,95(m, 1H), 2,21(m, 1H), 3,57(t, J=6,2 Hz, 1H), 3,65(t, J=6,2 Hz, 1H), 3,76(s, 3H), 5,16(m, 2H), 6,85(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33-7,35(m, 3H), 7,49(s, 1H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H). Етап 5: Приготування 1-(3-гідроксипропіл)-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 34,1 г (80,8 ммоль) 1-(3-трет-бутилдиметилсилілоксипропіл)-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро5-ізобензофуранкарбонітрилу, приготовленого на етапі 4, розчинили в 200 мл тетрагідрофурану. 121,1 мл (121,1 ммоль) 1 M тетрабутиламонійфторид тетрагідрофурану додали по краплях до розчину при кімнатній температурі, і суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавили в етилацетаті і вимили водою і насиченим розчином NaCl. 9 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Розчинник випарили при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії для забезпечення 15,0 г блідо-жовтої цільової сполуки (вихід: 60 %). 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,46(m, 1H), 1,55(m, 1H), 2,18(m, 1H), 2,30(m, 1H), 3,59(m, 2H), 3,76(s, 3H), 5,15(m, 2H), 6,83(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31-7,38(m, 3H), 7,48(s, 1H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H). Етап 6: Приготування 1-(3-метансульфонілоксипропіл)-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 15,0 г (48,5 ммоль) 1-(3-гідроксипропіл)-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, приготовленого на етапі 5, розчинили в 200 мл дихлорметану, і 7,4 г (72,7 ммоль) тріетиламіну і 6,7 г (58,2 моль) метансульфонілхлориду додали по краплях при 0 °C. Розчин потім перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш вимили водою і насиченим розчином NaCl. Органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Розчинник випарили при зниженому тиску для забезпечення 18,2 г жовтої цільової сполуки (вихід: 79 %). Сполуку, отриману таким чином, застосовували у наступній реакції без подальшого очищення. 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,64(m, 1H), 1,71(m, 1H), 2,19(m, 1H), 2,30(m, 1H), 2,94(s, 3H), 3,76(s, 3H), 4,20(m, 2H), 5,15(m, 2H), 6,84(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47(s, 1H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H). Етап 7: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу (сполука 1) 18,2 г (47,0 ммоль) 1-(3-метансульфонілоксипропіл)-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, приготовленого на етапі 6, розчинили в 300 мл диметилформіміду, і 13,0 г (94,0 ммоль) карбонату калію і 94,0 мл (188,0 ммоль) 2 M диметиламіну в тетрагідрофурані додали при кімнатній температурі. Температуру розчину потім підвищили до 80 °C і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш розвели в етилацетаті і вимили водою і насиченим розчином NaCl. Результуючий органічний шар висушили над безводним сульфатом магнію і відфільтрували. Після того, як розчинник випарили при зниженому тиску, залишок очистили колонковою хроматографією для забезпечення 8,3 г (вихід: 53 %) блідо-жовтої сполуки, 1-(4-метоксифеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу. 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,42(m, 1H), 1,55(m, 1H), 2,11-2,31(m, 7H), 2,42(m, 2H), 3,75(s, 3H), 4,20(m, 2H), 5,15(m, 2H), 6,83(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,34(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,40(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46(s, 1H), 7,59(d, J=7,8 Hz, 1H). ПРИКЛАД 2: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу оксалату 8,3 г (24,7 ммоль) 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, приготовленого в Прикладі 1, розчинили в 85 мл етанолу, і 3,4 г (27,2 ммоль) щавлевої кислоти повільно додали при кімнатній температурі. Розчин перемішувався при кімнатній температурі протягом 0,5 години, і він був охолоджений до 0 °C і далі перемішувався протягом 1 години. Розчин відфільтрували для отримання осаду. Осад вимили з гексаном і висушили для забезпечення 7,1 г цільової сполуки як білої твердої речовини (вихід: 67 %). 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,41(m, 1H), 1,49(m, 1H), 2,18(m, 2H), 2,61(s, 6H), 2,95(t, J=7,8 Hz, 2H), 3,65(s, 3H), 5,19(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,12(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,88(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,68(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,78(s, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 19,3, 36,9, 42,2, 55,0, 56,6, 70,9, 90,2, 110,2, 113,6, 118,6, 122,8, 125,5, 125,9, 131,8, 135,5, 139,6, 149,2, 158,1, 164,1. ПРИКЛАД 3: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 8,3 г (24,7 ммоль) 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, приготовленого в Прикладі 1, розчинили в 50 мл дихлорметану, і 24,7 мл (49,4 ммоль) 2 M соляної кислоти в діетилефірі додали по краплях при кімнатній температурі. Суміш потім перемішували протягом 0,5 години. Після того, як розчин був відкинутий, осад вимили діетилефіром і висушили для забезпечення 8,7 г блідо-жовтої цільової сполуки (вихід: 95 %). 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,45(m, 1H), 1,56(m, 1H), 2,24(t, J=7,6 Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 2,61(s, 3H), 2,98(m, 2H), 3,70(s, 3H), 5,12(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,21(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,87(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,70(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,78(s, 1H), 10,62(brs, 1H). 10 UA 99492 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 19,0, 36,9, 41,8, 41,9, 55,0, 56,3, 70,6, 90,2, 110,2, 113,6, 118,6, 122,9, 125,5, 125,8, 131,7, 135,6, 139,6, 149,2, 158,1. Відповідно до такого ж способу, як описано в Прикладах 1-3, нижче сполуки Прикладів 4-68 приготували за допомогою реактиву Гриньяра, аміну і кислоти, що відповідають кожному заміснику сполук Прикладів 4-68. ПРИКЛАД 4: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,69(m, 1H), 1,78(m, 1H), 1,98(m, 1H), 2,14(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,94(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,13(m, 2H), 6,78-6,85(m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,23-7,29(m, 3H), 7,45(s, 1H), 7,54-7,57(m, 2H). ПРИКЛАД 5: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,67(m, 1H), 1,71(m, 1H), 2,14(m, 2H), 3,69(s, 3H), 4,17(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,09(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,86(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,39(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,64-7,67(m, 2H), 7,73-7,77(m, 3H) 9,18(s, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 24,9, 36,7, 48,3, 55,0, 70,9, 90,1, 110,2, 113,6, 118,0, 119,5, 121,7, 122,9, 125,4, 125,8, 131,7, 134,9, 135,5, 139,6, 149,1, 158,1. ПРИКЛАД 6: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,62(m, 1H), 2,77(m, 1H), 377(s, 3H), 4,00(t, J=7,8 Hz, 2H), 5,17(m, 2H), 6,84-6,88(m, 3H), 7,05(s, 1H), 7,36(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,45(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,50(s, 1H), 7,59(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,92(s, 1H). ПРИКЛАД 7: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,85(m, 2H), 3,71(s, 3H), 4,10(m, 2H), 5,13(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,22(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,89(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,44(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,56(s, 1H), 7,65-7,75(m, 3H), 7,79(s, 1H), 8,95(s, 1H), 14,23(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,1, 44,7, 55,1, 71,1, 89,1, 110,4, 113,7, 118,5, 119,3, 121,8, 122,8, 125,5, 125,7, 131,8, 135,0, 135,1, 139,3, 148,2, 158,2. ПРИКЛАД 8: Приготування 1-(4-метоксифеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,74(m, 1H), 1,85(m, 1H), 2,03(m, 1H), 2,15(m, 1H), 3,74(s, 3H), 4,09(m, 2H), 5,12(m, 2H), 6,20(s, 1H), 6,34(s, 1H), 6,81(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,23-7,29(m, 3H), 7,45(s, 1H), 7,53(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,61(s, 1H). ПРИКЛАД 9: Приготування 1-(4-метоксифеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,54(m, 1H), 1,63(m, 1H), 2,09(m, 2H), 3,69(s, 3H), 4,04(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,07(d, J=13,6 Hz, 1H), 5,14(d, J=13,6 Hz, 1H), 6,16(m, 1H), 6,29(m, 1H), 6,85(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,59-7,75(m, 4H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 25,3, 37,2, 50,9, 55,1, 70,9, 90,3, 105,1, 110,2, 113,6, 118,7, 122,9, 125,5, 125,9, 130,3, 131,8, 135,7, 137,6, 139,7, 149,4, 158,1. ПРИКЛАД 10: Приготування 1-(4-метоксифеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,78(m, 2H), 4,14(m, 2H), 5,18(m, 2H), 6,10(s, 1H), 6,84(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,16(s, 1H), 7,34-7,37(m, 3H), 7,44-7,46(m, 2H), 7,52(d, J=8,0 Hz, 1H). ПРИКЛАД 11: Приготування 1-(4-метоксифеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,72(m, 2H), 3,71(s, 3H), 3,97(m, 2H), 5,15(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,25(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,11(s, 1H), 6,88(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,32(s, 1H), 7,47(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,59(s, 1H), 7,68-7,74(m, 2H), 7,78(s, 1H), 11,82(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,4, 47,1, 55,1, 71,2, 89,2, 105,0, 110,3, 113,7, 118,6, 122,9, 125,5, 125,8, 130,2, 131,8, 135,3, 137,7, 139,4, 148,6, 158,2. ПРИКЛАД 12: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,40(m, 1H), 1,52(m, 1H), 2,10-2,48(m, 10H), 5,17(m, 2H), 7,227,33(m, 4H), 7,43-7,47(m, 3H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H). ПРИКЛАД 13: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,43(m, 1H), 1,52(m, 1H), 2,25(m, 2H), 2,56(s, 6H), 2,96(m, 2H), 5,16(m, 2H), 7,20(m, 1H), 7,29(m, 2H), 7,53(m, 2H), 7,65-7,85(m, 3H), 10,69(brs, 1H). 11 UA 99492 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 18,8, 36,8, 41,7, 41,8, 56,1, 71,0, 90,2, 110,1, 118,3, 122,8, 124,3, 125,3, 126,8, 128,0, 131,6, 139,3, 143,3, 148,5. ПРИКЛАД 14: Приготування 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,22(s, 6H), 2,29(m, 2H), 2,41(m, 2H), 5,14(m, 2H), 7,23-7,42(m, 6H), 7,47(s, 1H), 7,57(d, J=7,8 Hz, 1H). ПРИКЛАД 15: Приготування 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,66-2,70(m, 4H), 2,71(s, 3H), 2,87(s, 3H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,24(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,27(m, 1H), 7,36(m, 2H), 7,57(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,77-7,82(m, 2H), 7,94(s, 1H), 10,75(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 35,0, 42,8, 42,9, 53,4, 72,2, 89,9, 111,5, 119,3, 123,9, 125,3, 126,6, 128,3, 129,3, 132,9, 140,2, 143,6, 148,7. ПРИКЛАД 16: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,68(m, 1H), 1,70(m, 1H), 2,03(m, 1H), 2,16(m, 1H), 3,91(m, 2H), 5,28(m, 2H), 6,80(s, 1H), 7,02(s, 1H), 7,23-7,39(m, 6H), 7,47(s, 1H), 7,59(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,99(s, 1H). ПРИКЛАД 17: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,62(m, 1H), 1,70(m, 1H), 2,17(t, J=7,4 Hz, 2H), 4,15(t, J=7,2 Hz, 2H), 5,13(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,19(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,21-7,34(m, 3H), 7,51(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,64(s, 1H), 7,71-7,79(m, 4H), 9,08(s, 1H), 14,44(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 24,1, 36,0, 47,9, 70,6, 89,3, 109,2, 117,5, 118,9, 121,3, 122,4, 123,7, 124,8, 126,2, 127,5, 131,1, 134,3, 138,5, 142,5, 147,6. ПРИКЛАД 18: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,69(m, 1H), 2,79(m, 1H), 4,02(m, 2H), 5,16(d, J=12,8 Hz, 1H), 5,23(d, J=12,8 Hz, 1H), 6,86(s, 1H), 7,08(s, 1H), 7,32(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42-7,44(m, 3H), 7,51(s, 1H), 7,54(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,61(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29(s, 1H). ПРИКЛАД 19: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-феніл-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,80(m, 1H), 2,93(m, 1H), 4,22(m, 2H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,26(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,41(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56-7,61(m, 3H), 7,68-7,78(m, 4H), 7,82(s, 1H), 9,00(s, 1H), 14,80(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 38,1, 44,5, 71,3, 88,9, 110,7, 118,4, 119,2, 121,8, 122,9, 125,6, 126,4, 128,3, 131,9, 132,0, 135,0, 139,3, 142,3, 147,3. ПРИКЛАД 20: Приготування 1-феніл-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,74(t, J=6,8 Hz, 2H), 4,10(t, J=6,8 Hz, 2H), 5,15(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,23(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,06(s, 1H), 7,12(s, 1H), 7,27(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,32-7,40(m, 5H), 7,46(s, 1H), 7,51(d, J=7,6Hz, 1H). ПРИКЛАД 21: Приготування 1-феніл-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,75(m, 2H), 3,99(t, J=7,6 Hz, 2H), 5,18(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,28(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,11(s, 1H), 7,25(m, 1H), 7,32-7,36(m, 3H), 7,58-7,60(m, 3H), 7,74-7,78(m, 3H), 12,00(brs, 1H). ПРИКЛАД 22: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,51(m, 1H), 1,64(m, 1H), 2,17(m, 1H), 2,29(s, 3H), 2,32(m, 1H), 2,37(s, 6H), 2,56(s, 2H), 5,14(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,19(d, J=13,2 Hz, 1H), 7,12(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,33(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,43-7,46(m, 2H), 7,56(d, J=8,4 Hz, 1H). ПРИКЛАД 23: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,46(m, 1H), 1,55(m, 1H), 2,14-2,31(m, 5H), 2,59(s, 6H), 2,99(m, 2H), 5,12(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,21(d, J=13,0 Hz, 1H), 7,12(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,42(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,70-7,77(m, 3H), 10,82(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 19,0, 20,5, 36,9, 41,8, 56,2, 71,0, 90,4, 110,2, 118,6, 122,9, 124,5, 125,4, 128,8, 131,7, 136,1, 139,5, 140,6, 149,1. 12 UA 99492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРИКЛАД 24: Приготування 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,26(s, 6H), 2,29(s, 3H), 2,32-2,50(m, 4H), 5,13(d, J=12,8 Hz, 1H), 5,17(d, J=12,8 Hz, 1H), 7,13(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,32(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,43(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47(s, 1H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H).ПРИКЛАД 25: Приготування 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(4-толіл)-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,24(s, 3H), 2,67(s, 6H), 2,70-2,87(m, 4H), 5,15(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,23(d, J=13,2 Hz, 1H), 7,16(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,45(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,74-7,81(m, 3H), 11,13(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 20,6, 34,1, 41,8, 52,5, 71,1, 89,0, 110,6, 118,5, 122,9, 124,4, 125,6, 129,0, 131,9, 136,6, 139,3, 139,7, 148,2. ПРИКЛАД 26: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,72(m, 1H), 1,77(m, 1H), 1,99(m, 1H), 2,16(m, 1H), 2,29(s, 3H), 3,97(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,14(m, 2H), 6,84(s, 1H), 7,07(s, 1H), 7,11(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46(s, 1H), 7,55(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,69(s, 1H). ПРИКЛАД 27: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,61(m, 1H), 1,70(m, 1H), 2,16(m, 2H), 2,20(s, 3H), 4,19(m, 2H), 5,09(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,18(d, J=13,0 Hz, 1H), 7,10(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,37(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,647,93(m, 5H), 9,24(s, 1H), 15,17(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 20,7, 25,1, 36,9, 48,5, 71,1, 90,4, 110,4, 118,7, 119,6, 121,9, 123,1, 124,6, 125,6, 129,0, 131,9, 135,0, 136,3, 139,8, 140,7, 149,2. ПРИКЛАД 28: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,31(s, 3H), 2,57(m, 1H), 2,74(m, 1H), 3,96(m, 2H), 5,16(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,21(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,82(s, 1H), 7,02(s, 1H), 7,15(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,33(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49(s, 1H), 7,58(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69(s, 1H). ПРИКЛАД 29: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,23(s, 3H), 2,80(m, 1H), 2,95(m, 1H), 4,11(m, 2H), 5,15(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,25(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,13(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,44(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,57(s, 1H), 7,707,77(m, 3H), 7,78(s, 1H), 9,08(s, 1H), 14,89(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 20,6, 40,1, 44,7, 71,2, 89,2, 110,4, 118,6, 119,2, 121,8, 122,9, 124,3, 125,5, 128,9, 131,8, 134,9, 136,5, 139,4, 140,2, 148,1. ПРИКЛАД 30: Приготування 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,79(m, 1H), 1,88(m, 1H), 2,05(m, 1H), 2,20(m, 1H), 2,28(s, 3H), 4,20(t, J=6,8 Hz, 2H), 5,14(m, 2H), 6,26(s, 1H), 7,11(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23-7,35(m, 4H), 7,45(s, 1H), 7,52-7,56(m, 2H). ПРИКЛАД 31: Приготування 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,57(m, 1H), 1,66(m, 1H), 2,09(m, 2H), 2,18(s, 3H), 4,13(m, 2H), 5,06(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,13(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,29(s, 1H), 7,07(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,33(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,58-7,70(m, 4H), 7,79(s, 1H), 13,47(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 20,6, 25,2, 37,1, 50,9, 70,9, 90,4, 105,3, 110,2, 118,7, 122,9, 124,5, 125,4, 128,8, 130,8, 131,8, 136,1, 137,3, 139,7, 140,7, 149,2. ПРИКЛАД 32: Приготування 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,29(s, 3H), 2,79(m, 2H), 4,15(m, 2H), 5,19(m, 2H), 6,11(s, 1H), 7,13(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,17(s, 1H), 7,34(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45-7,53(m, 3H).ПРИКЛАД 33: Приготування 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(4-толіл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,21(s, 3H), 2,77(m, 2H), 4,05(m, 2H), 5,13(d, J=12,8 Hz, 1H), 5,24(d, J=12,8 Hz, 1H), 6,18(s, 1H), 7,12(d, J=7,0 Hz, 2H), 7,43(d, J=7,0 Hz, 2H), 7,51(s, 1H), 7,607,80(m, 4H), 11,81(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 20,6, 40,2, 47,1, 71,2, 89,3, 105,2, 110,3, 118,6, 122,9, 124,4, 125,4, 128,9, 130,6, 131,8, 136,3, 137,4, 139,4, 140,4, 148,4. ПРИКЛАД 34: Приготування 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу 13 UA 99492 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,32(m, 1H), 1,50(m, 1H), 2,08-2,27(m, 10H), 2,91(s, 6H), 5,29(m, 2H), 6,66(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,27(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,35(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47(s, 1H), 7,55(d, J=8,0 Hz, 1H). ПРИКЛАД 35: Приготування 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил оксалату 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,41(m, 1H), 1,53(m, 1H), 2,14(m, 2H), 2,62(s, 6H), 2,83(s, 6H), 2,97(t, J=8,0 Hz, 2H), 5,08(d, J=13,6 Hz, 1H), 5,17(d, J=13,6 Hz, 1H), 6,65(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,62(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,75(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77(s, 1H). 13 C ЯМР (100 MHz, ДМСО-d6): 19,3, 30,7, 36,8, 42,1, 56,6, 70,8, 90,3, 110,0, 112,0, 118,7, 122,8, 125,3, 125,4, 130,9, 131,7, 139,6, 149,3, 149,7, 164,1. ПРИКЛАД 36: Приготування 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,44(m, 1H), 1,52(m, 1H), 2,23(t, J=7,2 Hz, 2H), 2,69(s, 3H), 2,70(s, 3H), 2,94(s, 6H), 3,00(m, 2H), 5,13(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,21(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,64(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,25(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,70-7,80(m, 3H), 9,91(brs, 1H). 13 C ЯМР (100 MHz, ДМСО-d6): 19,3, 36,8, 41,8, 41,9, 56,2, 71,2, 90,2, 110,5, 112,0, 118,6, 122,9, 125,6, 126,0, 130,9, 131,9, 139,6, 148,4, 149,3. ПРИКЛАД 37: Приготування 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро5-ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,69(m, 1H), 1,80(m, 1H), 2,01(m, 1H), 2,17(m, 1H), 2,92(s, 6H), 3,92(m, 2H), 5,30(m, 2H), 6,66(d, J=7,4 Hz, 2H), 6,83(s, 1H), 7,04(s, 1H), 7,19-7,23(m, 3H), 7,41(s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,56(d, J=7,6 Hz, 1H). ПРИКЛАД 38: Приготування 1-(4-диметиламінофеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро5-ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,62(m, 1H), 1,72(m, 1H), 2,12(m, 2H), 2,88(s, 6H), 4,15(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,09(d, J=13,6 Hz, 1H), 5,15(d, J=13,6 Hz, 1H), 6,82(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,34(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,62-7,94(m, 5H), 9,08(s, 1H). ПРИКЛАД 39: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,56(m, 1H), 1,73(m, 1H), 2,25(m, 1H), 2,35-2,50(m, 7H), 2,62(m, 2H), 5,19(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,24(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,92-6,95(m, 2H), 7,19(m, 1H), 7,41(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,50(s, 1H), 7,60(d, J=7,6 Hz, 1H). ПРИКЛАД 40: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил оксалату 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,41(m, 1H), 1,59(m, 1H), 2,26(t, J=7,6 Hz, 2H), 2,62(s, 6H), 2,97(t, J=7,8 Hz, 2H), 5,16(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,21(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,99(m, 1H), 7,12(d, J=3,6 Hz, 1H), 7,40(d, J=5,2 Hz, 1H), 7,64(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,83(s, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 19,2, 37,5, 42,1, 56,4, 71,4, 89,2, 110,7, 118,6, 122,7, 122,8, 124,9, 125,7, 127,4, 132,0, 139,3, 148,1, 148,7, 164,3. ПРИКЛАД 41: Приготування 1-{3-(диметиламіно)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,45(m, 1H), 1,56(m, 1H), 2,29(t, J=7,6 Hz, 2H), 2,64(s, 3H), 2,65(s, 3H), 3,01(m, 2H), 5,17(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,22(d, J=13,2 Hz, 1H), 7,00(m, 1H), 7,13(d, J=3,6 Hz, 1H), 7,40(d, J=5,2 Hz, 1H), 7,67(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,82(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85(s, 1H), 9,92(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 18,9, 37,5, 41,7, 41,8, 56,1, 71,4, 89,2, 110,7, 118,5, 122,7, 122,8, 124,8, 125,7, 127,3, 132,0, 139,2, 148,1, 148,7. ПРИКЛАД 42: Приготування 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,58-2,70(m, 8H), 2,80(m, 2H), 5,19(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,24(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,92-7,00(m, 2H), 7,22(m, 1H), 7,47-7,52(m, 2H), 7,63(d, J=8,0 Hz, 1H). ПРИКЛАД 43: Приготування 1-{2-(диметиламіно)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,60-2,78(m, 8H), 2,82(m, 2H), 5,18(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,23(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,02(m, 1H), 7,25(d, J=2,8 Hz, 1H), 7,42(d, J=4,4 Hz, 1H), 7,69(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,82-7,85(m, 2H), 11,21(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 34,5, 41,8, 41,9, 52,3, 71,4, 87,8, 111,0, 118,4, 122,8, 123,0, 125,3, 125,8, 127,5, 132,2, 138,9, 147,4, 147,3. ПРИКЛАД 44: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 14 UA 99492 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,78(m, 1H), 1,92(m, 1H), 2,10(m, 1H), 2,28(m, 1H), 4,07(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,18(d, J=12,8 Hz, 1H), 5,25(d, J=12,8 Hz, 1H), 6,86(m, 1H), 6,91(s, 1H), 6,95(m, 1H), 7,14(s, 1H), 7,22(m, 1H), 7,32(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,52(s, 1H), 7,61(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,95(s, 1H). ПРИКЛАД 45: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил оксалату 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,55(m, 1H), 1,75(m, 1H), 2,18(m, 2H), 4,05(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,16(m, 2H), 6,98(m, 1H), 7,06(d, J=3,2 Hz, 1H), 7,25(s, 1H), 7,38(d, J=4,8 Hz, 1H), 7,41(s, 1H), 7,60(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,81(s, 1H), 8,34(s, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 25,3, 37,6, 47,0, 71,4, 89,2, 110,7, 118,5, 120,4, 122,6, 122,7, 123,8, 124,8, 125,7, 127,3, 132,0, 136,0, 139,2, 148,1, 148,7, 162,7. ПРИКЛАД 46: Приготування 1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,61(m, 1H), 1,79(m, 1H), 2,21(m, 2H), 4,02(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,20(m, 2H), 6,98(m, 1H), 7,08(d, J=3,6 Hz, 1H), 7,39(d, J=4,8 Hz, 1H), 7,63(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,65(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,83(s, 1H), 9,09(s, 1H), 14,42(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 24,8, 37,3, 48,2, 71,4, 89,1, 110,7, 118,5, 119,5, 121,7, 122,7, 122,8, 124,8, 125,7, 127,3, 132,0, 134,9, 139,2, 148,0, 148,6. ПРИКЛАД 47: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,66(m, 1H), 2,84(m, 1H), 4,07(m, 2H), 5,22(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,28(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,88(s, 1H), 6,96-6,99(m, 2H), 7,07(s, 1H), 7,25(m, 1H), 7,43(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55(s, 1H), 7,63(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90(s, 1H). ПРИКЛАД 48: Приготування 1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,95(m, 2H), 4,16(m, 2H), 5,21(m, 2H), 7,00(m, 1H), 7,22(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,41(d, J=4,4 Hz, 1H), 7,57-7,75(m, 5H), 9,12(s, 1H), 14,94(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,1, 44,5, 71,5, 88,0, 110,8, 118,5, 119,1, 121,8, 122,8, 123,0, 125,1, 125,8, 127,5, 132,0, 134,9, 139,0, 147,2, 148,0. ПРИКЛАД 49: Приготування 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,82(m, 1H), 1,99(m, 1H), 2,14(m, 1H), 2,29(m, 1H), 4,26(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,18(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,24(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,30(s, 1H), 6,86(s, 1H), 6,93(m, 1H), 7,20(m, 1H), 7,32(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40(s, 1H), 7,51(s, 1H), 7,57-7,61(m, 2H). ПРИКЛАД 50: Приготування 1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,56(m, 1H), 1,74(m, 1H), 2,16(m, 2H), 4,14(m, 2H), 5,13(m, 2H), 6,26(s, 1H), 6,94(s, 1H), 7,03(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,53-7,57(m, 2H), 7,73-7,79(m, 2H), 8,27(s, 1H), 13,64(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 25,1, 37,8, 50,8, 71,4, 89,3, 105,3, 110,9, 118,6, 122,6, 122,7, 124,8, 125,7, 127,3, 130,7, 132,0, 137,4, 139,3, 148,2, 148,8. ПРИКЛАД 51: Приготування 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,87(m, 2H), 4,22(m, 2H), 5,26(m, 2H), 6,13(s, 1H), 6,92-6,96(m, 2H), 7,19-7,22(m, 2H), 7,34(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47(s, 1H), 7,51(s, 1H), 7,55(d, J=7,6 Hz, 1H). ПРИКЛАД 52: Приготування 1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1-(2-тієніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,83(m, 2H), 4,11(m, 2H), 5,20(m, 2H), 6,19(s, 1H), 6,95(s, 1H), 7,15(s, 1H), 7,36(s, 1H), 7,50-7,59(m, 2H), 7,68-7,76(m, 2H), 8,23(s, 1H), 14,18(brs, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,5, 46,9, 71,7, 88,1, 105,4, 110,7, 118,6, 122,8, 122,9, 125,0, 125,7, 127,5, 131,1, 132,0, 133,3, 139,0, 147,5, 148,4. ПРИКЛАД 53: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,68(m, 1H), 1,76(m, 1H), 1,99(m, 1H), 2,14(m, 1H), 3,96(t, J=6,8 Hz, 2H), 5,12(m, 2H), 6,82(s, 1H), 6,98(m, 2H), 7,05(s, 1H), 7,28-7,38(m, 3H), 7,48(s, 1H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,64(s, 1H). ПРИКЛАД 54: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1.62(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.17(m, 2H), 4.15(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.13(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.19(d, J=13.6 Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.64-7.80(m, 5H), 9.09(s, 1H). 15 UA 99492 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 24,9, 36,8, 48,3, 71,0, 90,1, 110,4, 115,0(d, JCF=21 Hz), 118,5, 3 1 119,5, 121,7, 123,0, 125,5, 126,7(d, JCF=8 Hz), 131,9, 134,9, 139,6, 139,7, 148,5, 161,0(d, JCF=242 Hz). ПРИКЛАД 55: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,79(m, 1H), 2,91(m, 1H), 4,13(m, 2H), 5,15(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,23(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,93(s, 1H), 7,03(m, 2H), 7,18(s, 1H), 7,48-7,51(m, 3H), 7,61-7,68(m, 2H), 9,03(s, 1H). ПРИКЛАД 56: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,81(m, 1H), 2,90(m, 1H), 4,10(m, 2H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,25(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,18(m, 2H), 7,56-7,62(m, 3H), 7,76-7,78(m, 3H), 7,81(s, 1H), 8,95(s, 1H), 14,00(brs, 1H). 13 2 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,1, 44,6, 71,3, 89,0, 110,6, 115,1(d, JCF=21 Hz), 118,5, 119,2, 1 121,8, 122,9, 125,6, 126,6(d, 3JCF=8 Hz), 131,9, 135,0, 139,3, 147,6, 162,2(d, JCF=242 Hz). ПРИКЛАД 57: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,74(m, 1H), 1,90(m, 1H), 2,04(m, 1H), 2,15(m, 1H), 4,09(m, 2H), 5,10(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,16(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,20(s, 1H), 6,39(s, 1H), 6,97(m, 2H), 7,23-7,35(m, 4H), 7,46(s, 1H), 7,55(d, J=7,6 Hz, 1H). ПРИКЛАД 58: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,55(m, 1H), 1,62(m, 1H), 2,12(t, J=7,6 Hz, 2H), 4,05(t, J=7,2 Hz, 2H), 5,10(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,16(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,17(m, 1H), 6,38(m, 1H), 7,14(m, 2H), 7,37(m, 1H), 7,52(m, 2H), 7,63-7,78(m, 3H). ПРИКЛАД 59: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,76(m, 2H), 4,12(m, 2H), 5,16(d, J=12,8 Hz, 1H), 5,23(d, J=12,8 Hz, 1H), 6,08(s, 1H), 7,00(m, 2H), 7,14(s, 1H), 7,35(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,40-7,44(m, 3H), 7,48(s, 1H), 7,53(d, J=7,6 Hz, 1H). ПРИКЛАД 60: Приготування 1-(4-фторфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,77(m, 2H), 4,02(d, J=7,0 Hz, 2H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,25(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,15(s, 1H), 7,14(m, 2H), 7,43(s, 1H), 7,59-7,65(m, 3H), 7,73-7,77(m, 3H), 12,03(brs, 1H). 13 2 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,4, 47,0, 71,3, 89,1, 105,0, 110,5, 115,1 (d, JCF=20 Hz), 118,6, 3 4 123,0, 125,5, 126,7 (d, JCF=8 Hz), 130,1, 131,9, 137,8, 139,4, 139,6 (d, JCF=3 Hz), 148,1, 161,1 (d, 1 JCF=242 Hz).ПРИКЛАД 61: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро5-ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,72(m, 2H), 2,00(m, 1H), 2,11(m, 1H), 3,97(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,14(m, 2H), 6,83(s, 1H), 7,06(s, 1H), 7,24-7,32(m, 5H), 7,48(s, 1H), 7,57(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66(s, 1H). ПРИКЛАД 62: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(імідазол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,62(m, 2H), 2,16(m, 2H), 4,14(t, J=7,0 Hz, 2H), 5,13(d, J=13,6 Hz, 1H), 5,19(d, J=13,6 Hz, 1H), 7,39(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,54(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,64(s, 1H), 7,71-7,80(m, 4H), 9,08(s, 1H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 24,8, 36,6, 48,3, 71,1, 90,0, 110,5, 118,5, 119,5, 121,7, 123,0, 125,6, 126,6, 128,2, 131,8, 131,9, 134,9, 139,6, 142,5, 148,3. ПРИКЛАД 63: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,60(m, 1H), 2,71(m, 1H), 3,96(m, 2H), 5,15(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,22(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,81(s, 1H), 7,01(s, 1H), 7,30-7,41(m, 4H), 7,45(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51(s, 1H), 7,60(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74(s, 1H). ПРИКЛАД 64: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(імідазол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,81(m, 1H), 2,91(m, 1H), 4,12(m, 2H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,25(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,42(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,57-7,61(m, 3H), 7,68-7,78(m, 3H), 7,82(s, 1H), 8,97(s, 1H), 14,00(brs, 1H). 16 UA 99492 C2 13 5 10 15 20 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40,1, 44,6, 71,4, 89,0, 110,7, 118,5, 119,2, 121,8, 122,9, 125,6, 126,5, 128,3, 131,9, 132,1, 135,0, 139,3, 142,1, 147,3.ПРИКЛАД 65: Приготування 1-(4хлорфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 1,74(m, 1H), 1,83(m, 1H), 2,03(m, 1H), 2,15(m, 1H), 4,10(m, 2H), 5,10(d, J=13,0 Hz, 1H), 5,15(d, J=13,0 Hz, 1H), 6,20(s, 1H), 7,24-7,32(m, 5H), 7,45-7,46(m, 2H), 7,55(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,73(s, 1H). ПРИКЛАД 66: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{3-(піразол-1-іл)пропіл}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 1,59(m, 2H), 2,12(m, 2H), 4,05(d, J=7,2 Hz, 2H), 5,11(d, J=13,4 Hz, 1H), 5,17(d, J=13,4 Hz, 1H), 6,17(m, 1H), 7,35-7,38(m, 3H), 7,52(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63-7,69(m, 2H), 7,76-7,78(m, 2H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 25,2, 37,1, 50,8, 71,1, 90,2, 105,0, 110,5, 118,6, 122,9, 125,6, 126,6, 128,2, 130,1, 131,9, 133,3, 137,8, 139,6, 142,7, 148,5. ПРИКЛАД 67: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу 1 H ЯМР(400 MHz, CDCl3): 2,78(m, 2H), 4,14(t, J=7,6 Hz, 2H), 5,16(d, J=13,2 Hz, 1H), 5,23(d, J=13,2 Hz, 1H), 6,09(s, 1H), 7,14(s, 1H), 7,27-7,43(m, 5H), 7,44(s, 1H), 7,47(s, 1H), 7,53(s, 1H). ПРИКЛАД 68: Приготування 1-(4-хлорфеніл)-1-{2-(піразол-1-іл)етил}-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил гідрохлориду 1 H ЯМР(400 MHz, ДМСО-d6): 2,75(m, 2H), 3,98(m, 2H), 5,18(d, J=14,0 Hz, 1H), 5,28(d, J=14,0 Hz, 1H), 6,10(m, 1H), 7,33-7,41(m, 3H), 7,58-7,63(m, 3H), 7,52-7,79(m, 3H). 13 C ЯМР(100 MHz, ДМСО-d6): 40.3, 46.9, 71.4, 89.1, 104.9, 110.6, 118.6, 122.9, 125.5, 126.5, 128.3, 129.9, 131.9, 137.9, 139.4, 142.4, 143.8, 147.8. Структури прикладів 1-68 описані нижче в Таблиця 1 і 2. 25 Таблиця 1 Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 1 R 4-метоксифеніл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ феніл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 4-толіл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 2 n 3 3 3 3 3 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 3 R диметиламіно ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-піразоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ диметиламіно ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-піразоліл ‫״‬ диметиламіно ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-піразоліл 17 сіль сіль щавлевої кислоти сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl UA 99492 C2 Продовження таблиці 1 31 32 33 ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 3 2 2 сіль HCl сіль HCl Таблиця 2 Приклад 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 5 10 15 1 R 4-диметиламінофеніл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 2-тієніл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 4-фторфеніл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 4-хлорфеніл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 2 n 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 3 3 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 R диметиламіно ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ диметиламіно ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-піразоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-піразоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-імідазоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ 1-піразоліл ‫״‬ ‫״‬ ‫״‬ сіль сіль щавлевої кислоти сіль HCl сіль HCl сіль щавлевої кислоти сіль HCl сіль HCl сіль щавлевої кислоти сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl сіль HCl ТЕСТОВИЙ ПРИКЛАД 1: Оцінка еякуляційно-затримуючого впливу Сполуки, приготовлені в вищезгаданих прикладах, оцінювались, щоб визначити, чи мають вони вплив затримування еякуляції. Оцінку здійснювали за допомогою тваринної моделі відповідно до способу, описаному в Yonezawa et al., Life Sci. 2000, 67(25) p3031-9. Використовували щурів-самців Wistar вагою 240-260 г. Кожну сполуку суспендували в 1 % HPMC (гідроксипропілметилцелюлоза) і потім орально вводили кожній тварині. Через 60 хвилин, тварин анестезували і зафіксували. Через 20 хвилин, інтраперитонеально ввели парахлорамфетамін (p-PCA) в дозі 5 мг/кг для того, щоб викликати еякуляцію. Потім спостерігали еякуляторне реагування на p-PCA у анестезованих щурів через 30 хвилин. Еякуляторне реагування вважали викликаним, коли відбувалось ритмічне скорочення бульбокавернозних м'язів і виділення сім'яної рідини. Застосовували шість або більше тварин для кожної сполуки. Був проведений екстракційний тест Фішера для порівняння частини щурів, що відреагували (еякульовані щури) для того, щоб визначити значення різниці між групою обробки і контролем з носієм. Час для досягнення еякуляції виражали як середнє ± стандартне відхилення. 18 UA 99492 C2 5 Було встановлено, що сполуки, приготовлені в Прикладах 1-68, мають гарний інгібіторний вплив на еякуляцію. Еякуляційно-інгібуючий вплив представників сполук наведений нижче в Таблиці 3. Кожну тестову сполуку вводили в дозі 50 мг/кг. Еякуляцію було виявлено у всіх семи тварин контрольної групи. На відміну від цього, введення сполук, приготовлених в Прикладах 168, значно знизили кількість щурів, що відреагували. Ці результати показали, що дані сполуки є дуже ефективними в інгібуванні еякуляції. Циталопрам, що є загальноприйнятим SSRI лікарським засобом, відомий, що має еякуляційно-затримуючий вплив, застосовувався як контрольна сполука. Таблиця 3 Сполука Контроль Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 Приклад 13 Приклад 14 Приклад 15 Приклад 16 Приклад 17 Приклад 18 Приклад 19 Приклад 20 Приклад 21 Приклад 22 Приклад 23 Приклад 24 Приклад 25 Приклад 26 Приклад 27 Приклад 28 Приклад 29 Приклад 30 Приклад 31 Приклад 32 Приклад 33 Приклад 34 Відношення 7/7 5/9 0/9 1/6 4/9 3/7 4/7 5/9 4/9 4/7 4/9 3/7 4/9 1/6 3/7 4/9 4/9 3/6 3/7 5/9 3/7 4/7 3/7 4/7 3/7 4/9 4/7 3/7 3/7 5/9 3/7 3/9 4/9 3/7 4/9 Латентність 778±344 1024±256 НВ 1234 1300±124 986±342 889±284 963±304 1230±421 950±245 889±360 974±289 1025±189 327 1032±451 1345±510 856±365 949±330 691±361 954±275 978±378 799±387 830±287 967±274 1021±367 841±254 904±304 864±257 734±451 1054±287 876±300 754±401 1000±401 698±374 807±304 Сполука Приклад 35 Приклад 36 Приклад 37 Приклад 38 Приклад 39 Приклад 40 Приклад 41 Приклад 42 Приклад 43 Приклад 44 Приклад 45 Приклад 46 Приклад 47 Приклад 48 Приклад 49 Приклад 50 Приклад 51 Приклад 52 Приклад 53 Приклад 54 Приклад 55 Приклад 56 Приклад 57 Приклад 58 Приклад 59 Приклад 60 Приклад 61 Приклад 62 Приклад 63 Приклад 64 Приклад 65 Приклад 66 Приклад 67 Приклад 68 Відношення 0/9 2/6 4/7 4/7 5/9 3/9 1/7 4/9 3/7 4/7 2/9 0/7 4/7 3/7 5/9 3/7 4/7 3/7 4/9 5/9 4/7 2/6 4/9 4/9 3/7 4/9 3/7 4/7 3/7 4/7 5/9 4/7 3/7 4/9 Латентність НВ 554±77 950±241 764±304 854±287 876±110 702 906±275 888±275 904±350 676±10 НВ 814±278 904±321 807±301 979±347 1042±451 869±274 1054±320 1247±352 1450±671 606±130 951±342 850±362 954±287 1010±400 930±247 888±284 904±307 1032±299 801±401 960±350 853±352 908±274 Відношення: Кількість тварин, що відреагували/загальна кількість тварин Латентність: Час (сек.) для відображення еякуляторного реагування. НВ: не визначені 10 15 ТЕСТОВИЙ ПРИКЛАД 2: Визначення напіврозпад сполук у щурів Напіврозпади даних сполук визначались як зазначено далі. Кожну сполуку вводили орально самцям щурів Sprague-Dawley вагою приблизно 270 г в дозі 10 мг/кг. 5 мг/кг кожної сполуки суспендували в 0,5 % метилцелюлози і потім вводили щурам. Проби крові збирали через 0,017, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 5, 7 і 24 годин після введення і центрифугували при 1000 rpm протягом 3 хвилин, щоб розділити плазму. Концентрацію кожної сполуки в плазмі визначали, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію, яку проводили з рухомою фазою 10 мM 19 UA 99492 C2 5 форміату амонію (pH 3,0) і ацетонітрилу (50:50), колонка atlanis dC18 (2,1×100 мм, 3 мкм), і швидкістю потоку 0,2 мл/хвилина. Результати наведені нижче в Таблиці 4. Дані сполуки, що показали значення T макс (час досягнення максимальної концентрації плазми), подібні до циталопраму, який є загальноприйнятим SSRI лікарським засобом, відомим, що має еякуляційно-затримуючі впливи, але показали напіврозпади в три рази коротші за циталопрам. Ці результати показали, що дані сполуки швидко абсорбуються в організм і швидко виділяються з організму, і, таким чином, мають нижчий ризик виникнення побічних ефектів і поліпшену безпечність. Таблиця 4 T1/2 (год.) Tмакс (год.) Циталопрам 3,24 0,33 Приклад 2 1,28 0,33 Приклад 35 3,51 0,25 Приклад 40 1,26 0,25 Приклад 45 1,06 0,25 10 15 20 25 30 35 ТЕСТОВИЙ ПРИКЛАД 3: Оцінка механізму даних сполук Механізм даних похідних досліджували оцінкою їх інгібіторних впливів на нейротрансмітери і спорідненість зв'язування лігандів до серотонінових рецепторів. По-перше, ефекти даних сполук на клітинне засвоєння допаміну, норепінефрину і серотоніну оцінювались за допомогою взятих у людини CHO-1, MDCK і HEK-293 клітинних ліній. Кожну -5 4 клітинну лінію дозували 10 мкM - 10 мкM сполуками Прикладів 2, 35, 40 і 45, і потім інкубували 3 3 3 з [ H]допаміном, [ H]норепінефрином і [ H]серотоніном в буфері. Через 10 хвилин кількість кожного нейротрансмітера, поглинутого в клітині, визначали шляхом підрахунку радіоактивності за допомогою рідкого сцинтиляційного лічильника (РСЛ). Результати наведені нижчі в Таблиці 5. Було встановлено, що дана сполука не втягнута в допамінове або норепінефринове зворотне захоплення, але було встановлено селективну дію на серотонін для інгібування його зворотнього захоплення. На додаток, зв'язування лігандів до 5HT1A, 5-HT1B і 5-HT2C рецепторів і 5-HT переносника оцінювали зі взятими у людини рекомбінантними CHO клітинами, із взятими у щурів Wistar церебральними кірковими клітинами, із взятими у людини рекомбінантними CHO-K1 клітинами і 5 з взятими у людини рекомбінантними HEK-293 клітинами. Кожну клітинну лінію дозували 104 мкM-10 мкM сполуками Прикладів 2, 35, 40 і 45, і потім інкубували з радіо-міченим лігандом для 3 конкурентного зв'язування. Застосовуваними лігандами були [ H]8-OH-DPAT, 125 3 3 [ I]Ціанопіндолол, [ H]Мезулергін і [ H]Пароксетин, відповідно. Випробування конкурентного зв'язування здійснювали в 50 мM Трис-HCl буфері при 25 °C або 37 °C протягом 60-90 хвилин. Випробування радіоліганду виявили, що дана сполука високо асоційована з 5-HT2C рецептором і 5-HT переносником. Ці результати показують, що похідні 1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу інгібують еякуляторне реагування селективним інгібуванням зворотнього захоплення серотоніну за допомогою переносника зворотного захоплення серотоніну, присутнього в пресинаптичному нейроні, одним з декількох механізмів центральної нервової системи, утягнутого в еякуляцію. Таблиця 5 Тест Рецептори Приклад 2 Випробування радіоліганду IC50 (мікромоль) Приклад 35 Приклад 40 Приклад 45 805 1120 967 898 5-HT1B 5-HT2C 5-HT переносник Випробування клітинного зворотного захоплення 5-HT1A >1000 7,12 >1000 8,98 >1000 10,12 >1000 8,88 1×10 -3 12,5×10