Похідні 8-феніл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-ону, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполука формули (І):

, (І)

в якій:

R1, R2 та R3 кожний незалежно являє собою: водень;

алкільну групу, котра є незаміщеною або заміщеною гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, ациламіно, карбамоїл або алкілкарбамоїлгрупою; або групу формули

- (СН2)n-R6,

в котрій n є цілим числом від 0 до 4 та R6 являє собою:

циклоалкільну групу; фенільну групу, яка може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторометилгрупами; або 3-7-членне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами або однією або більше алкілгрупами, котрі в свою чергу можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно- або діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами; або R4 та R5 разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 3-7-членне кільце, що містить сумарно від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, оксоалкіл, карбамоїл, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, трифтороацетил, аміно, моно- або діалкіламіно групами або алкіленгрупою, або однією або більше алкіл, алкеніл або алкінілгрупами, які в свою чергу можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, аміно або моно- або діалкіламіногрупами, або

R4 та R5 незалежно являють собою водень, амідиногрупу або алкіл, алкеніл або алкінілгрупу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіногрупами, або

R4 являє собою водень або алкільну групу та R5 являє собою групу формули

- (CH2)n-R7,

в котрій n є цілим числом від 0 до 4 та R7 являє собою:

циклоалкілгрупу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіламідо, нітро, ціано або трифторометилгрупами; фенілгрупу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторометилгрупами; або 3-7-членне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно-алкіламіно, діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами або однією або більше алкілгрупами, котрі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно- або діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами;

або її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1, в якій R1 являє собою водень, С1-С4 алкільну групу або групу формули

- (CH2)nR6,

у котрій n є 0, 1 або 2 та R6 являє собою феніл, піридил або морфолініл.

3. Сполука за п. 1 або 2, в якій R2 та R3 незалежно являють собою C1-C5 алкільну групу, С3-10 циклоалкільну групу, або групу формули

- (CH2)nR6,

у котрій n є 0, 1 або 2 та R6 являє собою незаміщену або заміщену феніл або піридилгрупу.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R1 являє собою метил, етил, пропіл, піридил, піридилметил, бензил або N-морфолінілметилгрупу; R2 являє собою етил, пропіл, п-бутил, і-бутил, п-пентил, метоксіетил, заміщену або незаміщену бензил або 3-піридилметилгрупу; та R3 являє собою етил, пропіл або п-бутилгрупу.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 4, в якій кільце, утворене за допомогою R4, R5 та атому азоту, до якого вони прикріплені, являє собою піперидил, піперазиніл, [1,4]діазепан-1-іл, морфолініл, піразоліл, азетидиніл, діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил або гексагідропіроло[1,2-а]піразинілгрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше групами, вибраними з С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл, карбамоїл, аміно, ді-С1-С4-алкіламіно, (2-гідроксіетил)метиламіно, гідроксил, 2,2,2-трифтороетаноїл, 2,2,2-трифтороетил, форміл та гідроксіалкілгруп, алкоксіалкілгруп та гідроксіалкоксіалкілгруп, в яких алкільний залишок містить від 1 до 4 атомів вуглецю.

6. Сполука за п. 5, в якій R4 та R5 разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, являють собою 4-гідроксипіперидил, 4-карбамоїлпіперидил, 3-карбамоїлпіперидил, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-етилпіперазиніл, 4-формілпіперазиніл,

[1,4]-діазепан-1-іл, 4-метил[1,4]-діазепан-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазиніл, 4 -[2-(2-гідроксіетокси)етил]піперазиніл, морфолініл, амінопіразоліл, діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 5-метилдіазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 5-(2-гідроксіетил)діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 3(S)-метилпіперазиніл, 3(R)-метилпіперазиніл, (3R,5S)-3,5-диметилпіперазиніл, (2R,5S)-2,5-диметилпіперазиніл, (2S,5R)-2,5-диметилпіперазиніл, 3-диметиламіноазетидиніл, 3-диметиламінометилазетидиніл, 4-алілпіперазиніл, 4-пропілпіперазиніл, гексагідропіроло[1, 2-а]піразин-2-іл,

(3R,5S)-3,4,5-триметилпіперазиніл, 4-(2-метоксіетил)піперазиніл, 4-(2-гідроксіетил)[1,4]діазепан-1-іл, 4-(2-гідрокси-1-метилетил)піперазиніл, 4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазиніл, 4-(2,2,2-трифтороетил)піперазиніл, 4-

(3-гідроксипропіл)піперазиніл, 4-(ізопропіл)піперазиніл, 4-(2-етоксіетил)піперазиніл, 4-(2,2,2-трифтороетаноїл)піперазиніл, 3-гідроксіазетидиніл, 3-(2-гідроксіетил)метиламіноазетидиніл або 4-(2-гідроксіетил)піперидилгрупу.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R4 та R5 незалежно являють собою водень, С1-С4алкільну групу, яка є незаміщеною або заміщеною гідрокси- або диметиламіногрупою, пропінілгрупою або амідиногрупою.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R4 являє собою водень або С1-С4алкільну групу та R5 являє собою групу формули

- (CH2)nR7,

у котрій n є 0, 1, 2 або 3 та R7 являє собою піридил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, триазоліл, тетразоліл, піролідиніл, 1-етиламіноциклогекс-1-ил, 1-діетиламіноциклогекс-1-ил, 1-етиламіноциклогепт-1-ил, 1-діетиламіноциклогепт-1-ил, 3,4-диметоксифеніл, 1-метил-4-фенілпіперидин-4-ил, імідазоїл, 1-метилпіперид-4-ил, тетрагідрофураніл, 2,2,6,6,-тетраметилпіперид-4-ил, 4-гідроксипіперид-4-ил, 1-ацетамідоциклогепт-1-ил, 1-метил-3-азетидиніл або 4-метилпіперазин-1-ілгрупу.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка характеризується тим, що має значення IC50 для інгібування PDE 5 менше, ніж 30 нМ.

10. Сполука за п. 1, яка являє собою

6-етил-8-[5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло [3,4-і]пурин-5-он,

8-[2-бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл]-6-етил-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло [3,4-і]пурин-5-он,

8-[5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло [3,4-i]пурин-5-он,

8-{5-[4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл]-2-пропоксифеніл}-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[5-(4-метил-[1,4]діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

6-бутил-8-{5-[4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл]-2-пропоксифеніл}-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-8-іл)-4-пропокси-N-піридин-4-ілбензенсульфонамід,

8-[5-((S)-3-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

8-[5-((1S,4S)-5-метил-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептан-2-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

8-[5-(3-диметиламінометилазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і] пурин-5-он,

8-[5-((3R,5S)-3,5-диметилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

N-(3-диметиламіно-2,2-диметилпропіл)-3-(оксопропіл-6,9-дигідро-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфонамід,

8-{5-[4-(2-гідроксіетил)-[1,4]діазепан-1-сульфоніл]-2-пропоксифеніл}-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і] пурин-5-он,

8-{5-[4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл]-2-пропоксифеніл}-6-пропіл-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

6-бутил-8-{5-[4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл]-2-пропоксифеніл}-6,9-дигідро-[1,2,4]триазоло[3,4-і]пурин-5-он,

або її фармацевтично прийнятну сіль.

11. Спосіб одержання сполуки, описаної у будь-якому з пп. 1-10, який включає взаємодію гідразинопуринпохідної формули (II):

, (ІІ)

у котрій R2, R3, R4 та R5 є такі, як описано у будь-якому з пп. 1-10, з відповідною карбоксильною кислотою загальної формули (III):

R1-CO2H, (III)

у котрій R1 є такий, як описано у будь-якому з пп. 1-10, або її реакційноздатною похідною необов'язково у присутності полярного апротонного розчинника.

12. Спосіб за п. 11, в якому вказану реакцію проводять у присутності органічної основи.

13. Сполука формули (II):

, (ІІ)

в якій R2, R3, R4 та R5 є такі, як описано у п. 1.

14. Сполука формули (IV):

, (ІV)

в якій R2, R3, R4 та R5 є такі, як описано у п. 1.

15. Сполука формули (V):

, (V)

в якій R2, R3, R4 та R5 є такі, як описано у п. 1.

16. Сполука формули (VI):

, (VI)

в якій R2 та R3 є такі, як описано у п. 1.

17. Сполука за будь-яким з пп. 13-16, яка застосовується як проміжна у виробництві сполуки, описаної у п. 1.

18. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-10, який включає взаємодію фенілксантину формули (IX):

, (ІX)

у котрій R1, R2 та R3 є такі, як визначено у будь-якому з пп. 1-10, з хлоросульфоновою кислотою з одержанням сульфонілхлориду формули (X):

, (Х)

в якій R1, R2 та R3 є такі, як визначено у будь-якому з пп. 1-10, та взаємодію сульфонілхлориду формули (X) з аміном формули (VIII):

, (VIII)

у котрій R4 та R5 є такі, як визначено у будь-якому з пп. 1-10.

19. Спосіб за п. 13, в якому реакцію утворення сульфонілхлориду формули (X) проводять у надлишку хлоросульфонової кислоти або використовуючи хлоросульфонову кислоту як розчинник, та перетворення сульфонілхлориду формули (X) проводять у полярному апротонному розчиннику та у присутності органічної основи.

20. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт, принаймні одну сполуку, описану у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт.

21. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або композиція за п. 20 для використання у способі лікування людини або тварини.

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, яка застосовується у виробництві медикаменту для лікування стабільної, нестабільної або варіантної стенокардії, гіпертензії, легеневої гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності, атеросклерозу, станів зниженої дії кровоносних судин, периферичного судинного захворювання, судинних розладів, удару, бронхіту, хронічної астми, алергічної астми, алергічного риніту, глаукоми, чоловічої еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції або захворювань, які характеризуються розладами рухливості кишечнику.

23. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для лікування людини або тварини, що страждає від стабільної, нестабільної або варіантної стенокардії, гіпертензії, легеневої гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності, атеросклерозу, станів зниженої дії кровоносних судин, периферичного судинного захворювання, судинних розладів, удару, бронхіту, хронічної астми, алергічної астми, алергічного риніту, глаукоми, чоловічої еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції або захворювань, які характеризуються розладами рухливості кишечнику, введенням ефективної кількості сполуки із алкоксикарбоніл, аміно, моно- або діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами; та їх фармацевтично прийнятних солей.