Фармацевтичні комбінації

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної комбінації, що включає сполуку-інгібітор РКС, яка являє собою 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діон або його фармацевтично прийнятну сіль, та сполуку-інгібітор МЕК, яка являє собою (2-гідроксіетоксі)амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль; застосування такої комбінації в лікуванні проліферативних захворювань. UA 115250 C2 (12) UA 115250 C2 UA 115250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Цей винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, що містить (а) сполуку-інгібітор протеїнкінази С (PKC) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) одну або щонайменше одну сполуку-інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (MEK) або її фармацевтично прийнятну сіль, та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій; до застосування такої комбінації в лікуванні або попередженні проліферативних захворювань, таких як рак; і до способів лікування суб'єкта, що страждає від проліферативного захворювання, такого як рак, що включає введення терапевтично ефективної кількості такої комбінації. Цей винахід відноситься також до фармацевтичної комбінації, що містить (а) сполукуінгібітор протеїнкінази С (PKC) 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1Hпірол-2,5-діон або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) щонайменше одну сполуку-інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (MEK), вибрану з групи, що містить (2-гідроксиетокси)амід 6(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти, (S)-5-фтор2-(2-фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3карбоксамід, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій; до застосування такої комбінації в лікуванні або попередженні проліферативних захворювань, таких як рак; і до способів лікування суб'єкта, що страждає від проліферативного захворювання, такого як рак, що включає введення терапевтично ефективної кількості такої комбінації. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Увеальна меланома являє собою злоякісне новоутворення, що виникає в пігментованих ділянках ока, зокрема, у райдужній оболонці, циліарному тілі або хоріоідеї. Терапія увеальної меланоми включає локальну терапію з офтальмектомією або брахітерапією. Приблизно у половини пацієнтів розвивається метастатичне захворювання, як правило, в печінці та часто в легенях і кістках, а кількість нових метастазів з часом продовжує зростати, що дозволяє припустити, що захворювання розвивається повільно. Перспектива пацієнтів з метастазами несприятлива. Для цього захворювання нині не існує схваленої терапії. Мутації, що зачіпають будь-який з двох генів, які кодують альфа-субодиниці G-білка гетеротримерних комплексів G-білка (GNAQ та GNA11), були виявлені в переважній більшості пухлин (Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al, Nature (2009); 457-599-601 та Van Raamsdonk CD, Griewank KG, et al (2010), N Eng J Med; 363:2191-9). Ідентифіковані мутації є типовими активуючими мутаціями, , які зачіпають інші G-білки. Незважаючи на численні можливості лікування для онкологічних пацієнтів, зберігається необхідність в ефективних та безпечних терапевтичних засобах, а також необхідність у нових комбінованих терапіях, що можуть бути застосовані для ефективного довгострокового лікування раку. Автори цього винаходу виявили, що гальмування сигнального каскаду нижче від зазначених G-білків може бути придатним для лікування проліферативного захворювання, такого як рак, наприклад, пухлини з мутацією Gα (GNA11/GNAQ) і, зокрема, увеальної меланоми, метастатичної увеальної меланоми та GNAQ- або GNA11-мутантної увеальної меланоми. Було виявлено, що комбінація сполуки-інгібітора протеїнкінази C (PKC) та сполуки-інгібітора MEK є ефективною для відкладення прогресування або лікування проліферативного захворювання, зокрема, увеальної меланоми, метастатичної увеальної меланоми та GNAQ- або GNA11-мутантної увеальної меланоми. Було несподівано виявлено, що комбінація ефективної кількості інгібітора протеїнкінази C (PKC), наприклад, 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5діону або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, його ацетату, з ефективною кількістю щонайменше однієї сполуки-інгібітора MEK, наприклад, (2-гідроксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти або (S)-5-фтор-2-(2фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3карбоксаміду, більш переважно, (2-гідроксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор3-метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти, призводить до несподіваного поліпшення лікування проліферативних захворювань, зокрема, раку та, більш конкретно, увеальної меланоми, метастатичної увеальної меланоми та GNAQ- або GNA11-мутантної увеальної меланоми. При одночасному, послідовному або роздільному введенні переважна сполука-інгібітор протеїнкінази C (PKC) та переважна сполука-інгібітор MEK взаємодіють синергетичним чином, інтенсивно пригнічуючи проліферацію клітин, та є несподівано ефективними в моделях 1 UA 115250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 увеальної меланоми. Ця несподівана синергетична реакція дозволяє знижувати дозу, необхідну для кожної сполуки, що призводить до зниження побічних ефектів та поліпшення довгострокової клінічної ефективності сполук при лікуванні. СУТЬ ВИНАХОДУ У цьому винаході представлені фармацевтичні комбінації та терапевтичні способи, які можуть бути придатними для уповільнення росту клітин пухлини з мутацією Gα (GNA11/GNAQ) та для лікування проліферативних захворювань, зокрема, раку і, більш конкретно, увеальної меланоми, метастатичної увеальної меланоми та GNAQ- або GNA11-мутантної увеальної меланоми. У цьому винаході представлені фармацевтичні комбінації, що містять: (а) інгібітор протеїнкінази С (PKC) або його фармацевтично прийнятну сіль та (b) щонайменше один інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (MEK), та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У цьому винаході представлені також фармацевтичні комбінації, що складаються з: (а) інгібітора протеїнкінази С (PKC) або його фармацевтично прийнятної солі та (b) одного інгібітора мітоген-активованої протеїнкінази (MEK), та, необов'язково, щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія. В описаних вище комбінаціях сполука-інгібітор PKC може бути вибрана з групи, яка складається з 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діону; 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(піперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діону; 3-[2-хлор-7-[(диметиламіно)метил]-1-нафталеніл]-4-[7-[2-(2-метоксиетокси)етокси]-1H-індол3-іл]-1H-пірол-2,5-діону; 3-[3-(4,7-діазаспіро[2,5]окт-7-іл)-ізохінолін-1-іл]-4-(7-метил-1H-індол-3-іл)-пірол-2,5-діону, (9S)-9-[(диметиламіно)метил]-6,7,10,11-тетрагідро-9H, 18H-5,21:12,17-диметенодибензо-[e, k]піроло[3,4-h][1,4,13]оксадіазациклогексадецин-18,20(19H)-діону, рубоксистаурину та 12-(2-ціаноетил)-6,7,12,13-тетрагідро-13-метил-5-оксо-5H-індоло(2,3-а)піроло(3,4-с)карбазолу, або їх фармацевтично прийнятної солі. В описаних вище комбінаціях сполука-інгібітор MEK може бути незалежно вибраною з інгібітора PKC та може бути вибрана з групи, яка складається з (2-гідроксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5карбонової кислоти, (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP74057, RG7167 або RG7420, або фармацевтично прийнятної солі. У цьому винаході представлена також фармацевтична комбінація, що містить: (а) сполукуінгібітор протеїнкінази С (PKC) 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1Hпірол-2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) щонайменше один інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (MEK), вибраний з групи, що містить (2гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5карбонову кислоту (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)-феніламіно)-N-(2гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль, та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У переважному варіанті реалізації цього винаходу компоненти комбінації являють собою (а) сполуку-інгібітор PKC 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль, та (b) щонайменше одну сполукуінгібітор MEK, вибрану з групи, що складається з (2-гідроксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти (Сполука В) або (S)-5фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-карбоксаміду (Сполука С), або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу компоненти комбінації являють собою (а) сполуку-інгібітор PKC 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль, та (b) сполуку-інгібітор MEK (2гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5карбонової кислоти (Сполука В) або її фармацевтично прийнятну сіль. 2 UA 115250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід додатково відноситься до комбінованого препарату або до фармацевтичної композиції, що містить (а) сполуку-інгібітор PCK 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) щонайменше один інгібітор MEK, вибраний з групи, що містить (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль, та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. B одному з варіантів реалізації цей винахід відноситься до комбінованого препарату, що містить: (i) одну або більше одиничних дозованих форм компонента комбінації (а) та (ii) одну або більше одиничних дозованих форм компонента комбінації (b). Цей винахід відноситься, зокрема, до фармацевтичної комбінації, що містить (а) сполукуінгібітор PKC 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) щонайменше один інгібітор MEK, вибраний з групи, що містить (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль, та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, при цьому зазначена комбінація придатна для лікування або попередження проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього. Цей винахід відноситься також до фармацевтичної комбінації, що містить (а) сполукуінгібітор PKC 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) щонайменше один інгібітор MEK, вибраний з групи, що містить (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3метил-3H-бензімідазол-5-карбонову кислоту (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль, та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій для застосування при отриманні фармацевтичної композиції або лікарського засобу для лікування або попередження проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього. Цей винахід відноситься також до застосування інгібітора PKC 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діону (Сполуки А) або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації із щонайменше одним інгібітором MEK, вибраним з групи, що містить (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол5-карбонової кислоти (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)-феніламіно)-N-(2гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль, для отримання фармацевтичної композиції або лікарського засобу для лікування або попередження проліферативного захворювання. Цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта з проліферативним захворюванням, що включає введення вказаному суб'єкту комбінації, що містить (а) сполуку-інгібітор PKC 3-(1Hіндол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) інгібітор MEK, вибраний з групи, що містить (2гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5карбонової кислоти (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)-феніламіно)-N-(2гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль та, необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій у такій кількості, яка є спільно терапевтично ефективною проти проліферативного захворювання. У цьому винаході додатково представлена комерційна упаковка, що містить в якості терапевтичних засобів комбінацію, що містить (а) сполуку-інгібітор PKC 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1H-пірол-2,5-діон (Сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) інгібітор MEK, вибраний з групи, що містить (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4 3 UA 115250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти (Сполука В), (S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтіо)-феніламіно)-N-(2-гідроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-карбоксамід (Сполука С), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167 або RG7420, або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з інструкціями щодо їх одночасного, роздільного або послідовного введення для застосування для відкладення прогресування або лікування проліферативного захворювання. Описані вище комбінації представлені також для одночасного, роздільного або послідовного введення, зокрема, для лікування або попередження проліферативного захворювання. Проліферативне захворювання являє собою рак та, більш конкретно, увеальну меланому, метастатичну увеальну меланому, GNAQ- або GNA11-мутантну увеальну меланому і рак, та, більш конкретно, увеальну меланому, метастатичну увеальну меланому та GNAQ- або GNA11мутантну метастатичну увеальну меланому. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ Фігура 1 ілюструє вплив 3-(1H-індол-3-іл)-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-хіназолін-4-іл]-1Hпірол-2,5-діону (Сполуки А) та (2-гідроксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3метил-3H-бензімідазол-5-карбонової кислоти (Сполуки В) на проліферацію увеальної меланоми in vitro. Ріст клітинних ліній увеальної меланоми протягом 6 днів вимірювали за допомогою технології xCELLigence в присутності 0,5 мкМ ДМСО, 0,5 мкМ AEB071, 0,5 мкМ Сполуки B або 0,5 мкМ AEB071+0,5 мкМ Сполуки В. У клітинних лініях 92.1 та OMM1, що мають мутації GNAQ та GNA11, відповідно, AEB071 уповільнює клітинний ріст, і цей ефект посилюється в комбінації зі Сполукою В. Оскільки Сполука B у якості єдиного засобу має слабкий ефект на ріст обох клітинних ліній увеальної меланоми 92.1 та OMM1, то комбінація цих двох засобів несподівано виявилася здатною повністю пригнічувати проліферацію обох клітинних ліній. Фігура 2 ілюструє більш докладний розгляд схеми синергії між AEB071 та Сполукою B у клітинній лінії увеальної меланоми 92.1 і відображає синергетичний ефект між цими двома засобами. Показана матриця доз двох засобів; вплив на клітинний ріст у порівнянні з необробленими клітинами показано на верхній схемі, надлишкове інгібування – на центральній схемі, а інгібування росту відносно нормалізації відносно нульового дня показано на нижній схемі. Обидва засоби, Сполука B та AEB071, окремо були активними в 92.1, але важливо, що комбінування цих двох засобів призвело до більш ніж адитивного збільшення відповіді при нижчих дозах, що вказує на те, що комбінація обох засобів разом є більш ефективною для інгібування проліферації клітинної лінії увеальної меланоми 92.1 in vitro, ніж кожен засіб окремо. Фігура 3: оцінили біохімічний ефект зазначених засобів після обробки 0,5 мкМ AEB071, 0,5 мкМ Сполуки B або 0,5 мкМ обох засобів разом в клітинних лініях увеальної меланоми 92.1 та OMM-1. Рівні pMARCKS знизилися. Додавання Сполуки B до AEB071 не мало додаткового впливу на експресію pMARCKS. Обробка тих же клітин Сполукою B призвела до зниження рівнів pERK1/2, як можна бачити через 2 години; через 24 години експресія pERK1/2 стала відновлюватися. Крім того, обробка одним засобом, Сполукою B, з плином часу призвела до ініціації експресії pMEK1/2 в обох клітинних лініях; це чітко спостерігалося через 48 годин обробки. Несподівано лише комбінація AEB071 та Сполуки B призвела до стійкого інгібування pERK1/2 та pMEK1/2. Важливо, що AEB071 вочевидь запобігає індукції pMEK, обумовленій обробкою Сполукою B у якості єдиного засобу. Отже, комбінація AEB071 та Сполуки B призводить до стійкого фосфопротеїнового інгібування pMEK, pERK та pMARCKS. Фігура 4 ілюструє in vivo активність AEB071 та Сполуки B в моделі ксенотрансплантата людської увеальної меланоми 92.1 на голих мишах. AEB071 вводили в дозі 91 мг/кг тричі на добу (TID) протягом 21 дня. Ефективність визначали за уповільненням росту пухлини на 17 день, останній день участі в дослідженні всіх мишей. Активність розраховували як відношення пухлина/контроль (П/К), середня процентна зміна об'єму пухлини з 1 по 17 день у мишей, що отримували ліки (ΔП), відносно мишей, що отримували носій, або як П/П0, процентне зниження групового середнього об'єму пухлини з 1 дня. Як показано на Фігурі 4, монотерапія засобом AEB071 призвела до 3 % П/К (p