Похідні індолу

1. Производные индола общей формулы (І): R, R2 N SO2(CH2)2 где R, представляет атом водорода или С 1 4 алкильную группу, R2 представляет атом водорода или С,.,, алкильную группу, R3 представляет атом водорода или С,.3 алкильную группу, и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 2. Производное индола по п. 1, в котором R, представляет атом водорода или С,.3 алкильную группу. 3. Производное индола по п. 1, в котором R2 представляет атом водорода или С,.э алкильную группу. 4. Производное индола по любому из пп. 1-3, в котором Rz представляет С 1 - 3 алкильную группу. 5. Производное индола по любому из пп. 1-4, в котором R3 представляет С ) Э алкильную группу. 6. Производное индола по п. 1, представляющее Ы-метил-2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 7. Производное индола по п. 1, представляющее М,Ы-диметил-2-[3-(1-метил-4пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 8. Производное индола по п. 1, представляющее М-этил-2-[3-(4-пиперидинил)1Н-индол-5-ил]этансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 9. Производное индола по п. 1, представляющее Ы-метил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 10. Производное индола по п. 1, представляющее 2-[3-{1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 11. Производные индола по любому из п п . 1-10, п р о я в л я ю щ и е а к т и в ность агонистов 5-НТ,-подобных р е ц е п торов. KJ О 26977 Изобретение относится к производным индола, обладающих свойствами, благодаря которым они могут быть полезны в медицине, например, при лечении мигреней. Ранее предполагалось, что боль при мигренях может быть связана о чрезмерным расширением краниальных сосудов, и известное лечение мигрени включает введение соединений, обладающих свойствами сужения сосудов, таких как эрготамин. Однако, эрготамин является неселективным агентом, сужающим сосуды, он сужает кровеносные сосуды во всем теле, и обладает нежелательными и потенциально опасными побочными эффектами. Мигрень можно также лечить принимая анальгетики, обычно в сочетании с противорвотными препаратами, но оба эти способа имеют ограниченную ценность. Совсем недавно в литературе были описаны производные индола, которые являются селективными БНТ^подобными рецепторами агонистами, демонстрируют селективную активность по сужению сосудов, в качестве препаратов полезных при лечении мигрени (см. например, A.Doenicke, J.Brand, V.LPerrin, Lancet 1988, 1309-1311). Мы обнаружили новую группу производных индола, которые не только демонстрируют 5НТ,-подобную рецепторную агонистическую активность и являются селективными сужающими сосуды агентами, но они также обладают повышенной общей биодоступностью после введения, в частности после не-парэнтерального введения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает индолы формулы (!) 5 10 15 . 20 25 30 35 ' 40 N-R. 0) 45 где R, является атомом водорода или С 1 Ч алкильнои группой; 50 R2 является атомом водорода или С Ь 4 алкильнои группой; R3 является атомом водорода или С,.3 алкильиой группой; и их фармацевтически приемлемые соли 55 и сольваты (например, гидраты). Все оптические изомеры соединений общей формулы (!) и их смеси, включая мх рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения. В том смысле как здесь использовано, алкильная группа может быть неразветвленной (например, метильной или эти/тьной) или разветвленной алкильнои группой. Подходящие фармацевтически приемлемые соли индолов общей формулы (I) включают соли присоединения кислот, образованные с органическими или неорганическими кислотами, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фумараты и малеаты. Другие соли могут оказаться полезными при получении соединений формулы (I), например, аддукты креативинсульфата. Предпочтительным классом соединений, представленных общей формулой (I), являются те соединения, в которых R, является атомом водорода или С ь з алкильнои группой, например, метильной группой. Другим предпочтительным классом соединений являются соединения, в которых R2 является атомом водорода или С,,3 алкильной группой, например, метилом. Обычно R, и R2 вместе содержат от 1 до 3 атомов углерода. Заместитель R3 обычно является С ^ алкильной группой, например, метилом. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются: Ы-метил-2-[3-(1-метил-4-пилеридинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, Ы,Ы-диметил-2-[3-{1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, Ы-этил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, Ы-метил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, 2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Селективная бНТ^подобная рецепторная агонистическая активность и селективная сужающая сосуды активность соединений настоящего изобретения были продемонстрированы in vitro. Кроме того, соединения настоящего изобретения селективно сужают каротидное артериальное русло у анестезированных собак, при этом почти не оказывая воздействие на кровяное давление. После непарэнтерального, включая мнтрадуоденальное, введение животным соединений настоящего изобретения они демонстрируют повышенный показатель биодоступности. Соединения настоящего изобретения пригодны при лечении состояний с голов 26977 ной болью. В частности, соединения пригодны для лечения мигреней, кластерных головных болей, хронических пароксимальных мигреней и головных болей, связанных с заболеваниями сосудов, и для снятия связанных с ними симптомов. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут входить в состав фармацевтических композиций, которые включают, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты (например, гидраты). Такие композиции приготавливают, предпочтительно, в формах приспособленных для применения в медицине, в частности для лечения людей, и могут быть удобно приготовлены обычным образом, используя один или более из фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде готовых препаративных форм, например, для орального, парэнтерального приема, приема под язык, ректального или приема через нос, или в форме пригодных для введения в виде ингаляций или вдуваний (либо через нос, либо через рот). Для орального введения фармацевтические композиции могуть иметь, например, форму таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как связывающие агенты {например, предварительно желированный кукурузный крахмал, поливинил пиррол идон или гидроксипропил метил целлюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающими агентами (например, стеаратом магния, тальком или двуокисью кремния); дезинтегрирующими агентами (например, картофельным крахмалом или натрийгликоллятом крахмала); или смачивающими агентами (например, натрийлаурилсульфатом). Таблетки могут быть с покрытиями, нанесенными обычными способами. Жидкие препараты для орального введения могут быть, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть в виде сухого продукта для разбавления водой или другими носителями перед применением. Такие жидкие препараты можно приготавливать обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками такими как суспендирующие агенты (например, сорбитол, метилцеллюлоза или гидрированные съедобные жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 неводные носители (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для орального приема композиции могут быть в виде таблеток или лепешек, приготовленных обычным способом. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены для парэнтерального введения в виде инъекций, обычно внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, например, в виде дозированных инъекций или непрерывных внутривенных вливаний. Композиции для инъекций могут быть как в единичных дозах, например, в ампулах, так и в контейнерах с большим количеством доз, с добавлением консервантов. Композиции могут иметь такой вид как суспензии, растворы или эмульсии в водных или масляных разбавителях, и могут содержать такие агенты как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания перед употреблением с подходящим носителем, например, стерильной свободной от пирогенов водой. Соединения настоящего изобретения могут быть также приготовлены в виде таких композиций для ректального введения, как суппозитории или свечи, например, содержащие обычные суппозитории на основе масла какао или других глицеридов. Для орального введения можно аналогичным образом приготовить таблетки. Для введения через нос соединения настоящего изобретения можно использовать, например, в виде жидких спреев, в виде порошков или в виде капель. Для введения в виде ингаляций соединения настоящего изобретения обычно поставляют в виде аэрозольных спреев в виде упаковок под давлением или в распылителях для использования с подходящими пропеллантами, например, дихлордифторметаном, трихлорфторметаном, дихлортетрафторэтаном, двуокисью углерода или другим подходящим газом. Можно приготавливать капсулы и облатки, например, из желатина, для использова-. ния в ингаляторах или препаратах для вдувания, и они могут содержать смесь порошка соединения настоящего изобретения и соответствующего порошкообразного носителя, например, крахмала или лактозы. 26977 Следует учитывать, что точная доза для приема будет зависеть от возраста и состояния пациента, конкретного соединения и частоты и способа введения лекарственной формы. Соединение можно вводить в единичной или дробных дозах, и его можно принимать либо один раз, или несколько раз в день, например, от 1 до 4 раз в день. Соединения настоящего изобретения можно при желании вводить в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами такими как анальгетики, противовоспалительные агенты и агенты против тошноты, и приготавливать для приема любым удобным способом обычным образом. Соответствующие дозировки могут легко выбрать специалисты. Соединения формулы (!) и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) можно получить способами известными специалистам для получения аналогичных соединений. В частности, соединения формулы (I) можно получить способами перечисленными ниже. В нижеописанных способах R,, R2, R3 имеют значения указанные для формулы (!), если нет других указаний. Согласно одному общему способу (А) соединения формулы (I) можно получить восстановлением соответствующих соединений формулы (II) > 2 Гсн 2 ) г N н 10 (ИО ' или его защищенного или активированного производного, с пиперидоном формулы (IV): 15 (IV) 20 25 30 35 40 Процесс восстановления удобно вести в присутствии водорода и катализатора на основе благородного металла как палладий, никель Ренеп, платина, оксид 45 платины или родий, которые могут быть нанесены, например, на древесный уголь. В другом варианте можно использовать такой гомогенный катализатор как трис(трифенилфосфин)родийхлорид. 50 Восстановление можно вести в таком растворителе как спирт, например, метанол или этанол; в эфире, например, диоксане; з сложном эфире, например, этилацетате или в амиде, например, диме- 55 тилформамиде и обычИо при температуре от -10 до +50'С. Соединения формулы {31} можно получить конденсируя соединение формулы или его солью или защищенным производным. Реакцию конденсации можно вести в подходящей реакционной среде в присутствии кислоты или основания, и обычно при температуре от 25 до 120'С. Кислоты, которые можно использовать в вышеуказанном способе включают органические и неорганические кислоты, такие как сульфо-кислоты (например, паратолуолсульфокислота), карболовые кислоты (например, уксусная кислота), и предпочтительно сильные неорганические кислоты, такие как полифосфорная кислота, серная кислота и соляная кислота. Подходящими растворителями для реакции являются такие инертные растворители, как простые эфиры (тетрагидрофуран или диоксан), спирты (например, этанол) и хлорированные углеводороды (например, хлороформ или четыреххлористый углерод). В некоторых случаях кислота может в реакции играть роль растворителя. Основания, которые можно использовать в вышеописанном способе, включают гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксиды, этоксиды или трет.-бутоксиды натрия или калия), гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия) и амиды щелочных металлов (например, амид натрия). Подходящие растворители для такой реакции включают спирты (например, метанол или этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан) и диметилсульфоксид. 26977 Wiley InterScience, New York, или по способу (А) описанному здесь В соответствии с еще одним общим способом (С), соединение формулы (I) можно получить циклизацией соединения формулы (VI). Промежуточные соединения формулы (III) можно получить обычными способами, например, при взаимодействии амина формулы RtR2NH с 3-незамещенными аналогами соединений формулы (V) (как будет описано далее), используя способы описанные в способе (В) далее. В соответствии с другим общим способом (В), соединение формулы (I) можно получить с помощью конденсации амина формулы R.FLNH с кислотой формулы (V) , ^ . H(7-SO2-(CH3) 10 = снсн 2 - ч 15 20 или соответствующими ей ацилирующим агентом, или ее солью (например, солью присоединения органической или неорганической кислоты, тако,й как гидрохлорид, гидробромид, малеат, сульфат или аддукт 25 креатининсульфата), или ее защищенными производными. * Ацилирующие агенты, соответствующие кислоте общей формулы (V), которые удобно использовать в вышеуказанном 30 способе, включают галоидангидриды,'например, сул ьфо нил хлориды. Процесс конденсации, использующий ацилирующие агенты, можно вести в подходящем растворителе, и удобно при 35 температуре от -70 до +150'С. Эту реакцию конденсации с использованием галоидангидрида можно вести в подходящем растворителе, таком как амид (например, Ы,Ы-диметилформамид); эфир 40 (например, тетрагидрофуран); натрил (например, ацетонитрил); галоидалкан (например, дихлорметан) или их смеси, необязательно в присутствии такого основания, как пиридин или триэтиламин, 45 или такого неорганического основания, как карбонат кальция или бикарбонат натрия. Если нужно получить соединение формулы (І), в котором R, и R2 оба являются 50 атомами водорода, можно использовать аммиак в виде водного аммиака или в таком растворителе как метанол. Соединения формулы (V) или соответствующие им ацилирующие агенты 55 можно получить способами аналогичными способам описанным в патентной заявке Великобритании 2150932 и в "A Chemistry of Heterocyclis compaunds - Indoles. Part II", Chapter VI, изданном W.Houithan (1972) NR. (VI) Способ желательно вести в присутствии полифосфатного сложного эфира в реакционной среде, которая может включать один или более органических растворителей, предпочтительно таких галоидированных углеводородов как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, дихлордифторметан или их смеси. Полифосфатный сложный эфир представляет собой смесь сложных эфиров, которые можно получить из пентоксида фосфора, диэтилового эфира и хлороформа по способу описанному в "Regents for Organic Synthesis" (Fieser and Freser, John Wiley and Sons 1967). В другом варианте циклизацию можно вести в водных или неводных средах в присутствии кислотного катализатора. Когда используют водную среду, это она может быть водным органическим растворителем, как, например, водный спирт (например, метанол, этанол или изопропанол) или водный простой эфир (например, диоксан или тетрагидрофуран), а также смеси таких растворителей, а кислотными катализаторами могут быть, например, также неорганические кислоты, как концентрированная соляная, серная или полифосфорная кислота (в некоторых случаях кислотный катализатор может также служить растворителем в реакции). В безводной реакционной среде, которая может содержать один или более из спиртов или-простых эфиров (например, как указано ранее) или сложных эфиров (например, этилацетата) кислотным катализатором обычно является такая кислота Льюиса как трифторид бора, хлорид цинка или хлорид магния. Реакцию циклизации удоб но вести при температурах от 20 до 200*С, предпочтительно от 50 до 125*С. В соответствии с конкретным вариантом этого способа соединения формулы (I) можно получать непосредственно при вази моде йствии соединения формулы (Vlt): 12 26977 11 Например, соединение формулы (IX) можно восстановить каталитическим гидрированием, используя такой катализатор как палладий на угле, с получением амина, который можно диазотировать используя, например, азотистую кислоту, а про(VII) дукт этой реакции можно затем восстаноNHNH, вить, используя, например, хлористое олово (2) с получением соединения общей 10 формулы (VII). В соответствии с другим общим способом (1) соединение формулы (I) можно или его соли, с соединением формулы получить, восстанавливая соединение фор(VIII): мулы (X) 15 (VW) нсосн. / ,л 20 или его солью или его защищенным производным (таким как ацеталь полученный, например, из соответствующего алкилортоформата), используя соответствующие условия описанные выше. Следует учитывать, что в этом варианте соединение формулы (V!) получают в качестве промежуточного соединения, и оно может реагировать in situ с получением целевого соединения общей формулы (І). Соединения формулы (VI) можно, при желании, выделить в виде промежуточных соединений во время способа получения соединений формулы (I), при котором соединение формулы (VII) или его соль или его защищенное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) или его солью или защищенным производным, в воде или в подходящем растворителе, таком как водный спирт {например, метанол) при температуре, например, от 20 до 100'С. Если используют ацеталь или кеталь соединения формулы (VIII), может оказаться необходимым вестиреакцию в присутствии кислоты (например, уксусной или хлористоводородной кислоты). Соединения формулы (VII) можно получить с помощью ряда обычных стадий из соединения формулы (IX) — NO, МП. (X) 25 Эту реакцию можно вести, используя условия реакции аналогичные условиям описанным для общего способа (А), описанного ранее. Соединения формулы (X) можно полу30 чить, конденсируя соединение формулы (XI) 35 :NR, I 40 II 1! (XI) I н (где X является отщепляемым атомом 45 или группой, например, атомом галоида, например, брома), с алкеном R,R2NSO2CH=CH2. Реакцию обычно ведут в присутствии палладиевого катализатора и основания. 50 Этот катализатор может быть, например, палладием на угле или палладиевой солью. Палладиевые соли, которые можно использовать как катализаторы, включают соли органических кислот такие как аце(IX) 55 таты, или соли неорганических кислот, такие как хлориды или бромиды. Основание может быть, например, третичным азотным основанием, например, триэтиламином или три -н- бутилам ином или карбонатом щелочного металла, таким как 13 26977 карбонат натрия. Реакцию можно необязательно вести в присутствии фосфина, например, триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или триортотолилфосфин. Присутствие фосфина необходимо, если способ ведут с соединением формулы (XI), где X является атомом брома. Общий способ (D) можно вести в присутствии растворителя или без него. Можно использовать безводную или водную реакционную среду, содержащую один или более из растворителей. Подходящие растворители включают нитрилы, например, ацетонитрил, спирты, например, метанол, амиды, например, диметилформамид, метил пир рол и дон или гексаметилфосфорамид; и воду. Реакцию удобно вести при температуре от 25 до 200'С, предпочтительно от 75 до 150*С. Соединения формулы (XI) можно получить из известных соединений способами аналогичными описанным здесь. Б соответствии с еще одним общим способом (Е) соединение формулы (I) по способу настоящего изобретения можно превратить в другое соединение настоящего изобретения, используя обычные процедуры. В соответствии с одним вариантом общего способа (Е), соединение общей формулы (I), где один или более из R,, R2 и R3 являются атомами водорода, можно алкилировать, используя обычные методики. Реакция может проводиться с использованием подходящих алкилирующих агентов, например, алкилгалогенида, алкилтозилата или диалкилсульфата. Реакцию алкилирования удобно вести в инертном органическом растворителе, таком как амид (например, диметилформамид) или эфир {например, тетрагидрофуран), предпочтительно в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, или алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид, этоксид или трет.-бутоксид натрия или калия. Реакцию алкилирования обычно ведут при температуре от 25 до 1ОСГС. В соответствии с другим общим процессом (F) соединение формулы (I), где R2 является С3.6алкильной группой, можно получить восстановлением соответствующего соединения (I), где R2 является С3.6 алкенильной группой. Процесс восстановления можно вести, используя описанные ранее условия для восстановления группы СН~СН2 в -соединениях формулы (II). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14 Соединения аналогичные соединениям формулы (І), в которых R2 является С3.8 алкенильной группой, можно получить способами аналогичными способам описанным для получения соединений формулы (I). В соответствии со следующим общим способом (С), соединение формулы (I) настоящего изобретения, или его соль можно получить удаляя защитную группу или группы у защищенного производного формулы (I) или его соли. Таким образом на начальных стадиях получения соединения формулы (t) или его соли может оказаться необходимым и/или желательным защитить одну или более чувствительную группу в молекуле во избежании нежелательных побочных реакций. Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), можно использовать обычным образом. Смотри, например, "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed. J. FW. Me. Omie/Plenum Press 1973/ или "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W.Green (John Wiley and sons 1981). В соединениях формулы (I), где R4 является водородом, группу NH4 можно защитить, например, протонированием или обычной аминозащитной группой. Такие группы могут включать, например, арапкильные группы, такие как бензил, дифенилметил или трифенилметил; такие ацильные группы как N-бензилоксикарбонил или трет.бутоксикарбонил. Индольный азот можно также защитить, например, такой аралкильной группой, как бензил. Таким образом, соединения общей формулы (I), где группа R3 является водородом, можно получить, удаляя защитные группы из соответствующего защищенного соединения. Удаление любых представленных защитных групп можно осуществить обычными способами. Так, такую аралкильную группу как бензил, можно отщеплять гидролизом в присутствии катализатора (например, палладия на угле); такую ацильную группу как N-бензилоксикарбонил можно удалить гидролизом, например, бромистым водородом в уксусной кисло-, те, или восстановлением, например, каталитическим гидрированием. В некоторых из общих способов от (А) до (F) описанных ранее может оказаться необходимым или желательным защитить какие-либо чувствительные группы в молекуле, как было только что описано. Так, стадию реакции, включающую 15 26977 удаление защитной группы у защищенного производного общей формулы (I) или его соли можно осуществлять после любого из вышеописанных способов от (А) до (F), Нижеследующие реакции можно, при необходимости и/или при желании вести в любой последовательности в соответствии с любым из способов от (А) до (F): (і) удаление всех защитных групп; и (ii) превращение соединения формулы (I) или его соли в фармацевтически приемлемую соль или сольват (например, гидрат) его. Когда желательно выделить соединение настоящего изобретения в виде соли, например, в виде кислотно-аддитивной соли, это можно осуществить, обрабатывая свободное основание общей формулы (I) соответствующей кислотой, предпочтительно эквивалентным количеством, или креатин и н сульфатом в подходящем растворителе (например, водном этаноле). Также как и в виде использования в качестве последней основной стадии в последовательности реакций получения, общие способы, указанные выше для получения соединений настоящего изобретения, можно также использовать для введения целевых групп на промежуточных стадиях при получении нужных соединений. Поэтому следует учитывать, что в таких многостадийных способах, последовательность реакций должна быть выбрана такой, чтобы условия реакции не влияли на присутствующие в молекуле группы, которые должны сохраниться в целевом продукте. Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Все температуры приведены в °С. Промежуточное соединение 1 Ы-метш1-3~(1,2,3,6-тетрагидро-1-метил4-пиридинил)-1Н-индол-5-этансульфонамидоксалат Раствор Ы-метил-1Н-индол-5-этансульфонамида (1,0 г) в метаноле (50 мл), содержащем гидроксид калия {5,6 г) и Nметил-4-пиперидон (1,0 мл), нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают, и полученный твердый продукт отфильтровывают {1,0 г). Твердый образец (0,2 г) растворяют в горячем метанольном растворе щавелевой кислоты (0,06 г), раствор охлаждают, и полученную соль осаждают, добавляя этилацетат (20 мл) и сухой эфир (50 мл). Эту соль отфильтровывают, и сушат в вакууме до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого продукта 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 16 (0,12 г), т.плавления 87-90'С (с усадкой). Элементный анализ для C17H33N3O2S x х С2НгО4 • 0,6Н2О: Найдено: С 52,2; Н 5,6; N 9,5 Вычислено: С 52,5; Н 6,0; N 9,7 Промежуточное соединение 2 5-Бром-4-( і -метил-4-пиперидинил)-1 Ниндол Смесь 5-броминдола (39,2 г), N-метил-4-пиперидона {25,0 г) и таблеток гидроксида калия (12,0 г) в метаноле (250 мл) перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов, а затем охлаждают до 5*С при перемешивании. Полученную смесь фильтруют. Остаток промывают последовательно метанолом, водой, снова метанолом, и эфиром и сушат в вакууме до попучения промежуточного тетрагидропиридина (43,3 г) в виде порошка, т.плавления 256-261'С, который используют без дальнейшей характеристики на следующей стадии. Приготавливают раствор этанольного хлористого водорода, добавляя ацетилхлорид (20 мл) к охлаждаемому льдом перемешиваемому этанолу (1,31). Промежуточный тетрагидропиридин (43,2 г) растворяют в части (0,95 л) этого раствора. Осаждается гидрохлорид промежуточного соединения. Для того, чтобы снова растворить эту соль, суспензию нагревают на паровой бане и добавляют порцию 2 норм.соляной кислоты (10 мл), воду (15 мл) и концентрированную (11 н) соляную кислоту (10 мл). Полученный раствор добавляют к предварительно гидрированной суспензии 5% оксида платины на угле (7,0 г) в этанольном растворе НСІ {0,35 л вышеуказанного раствора), и полученную смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Полученную смесь фильтруют, и раст воритель выпаривают. Остаток повторно суспендируют в этилацетате (600 мл). Добавляют карбонат натрия (2н, 350 мл) при перемешивании, и полученную смесь фильтруют. Остаток промывают водой и этилацетатом и сушат в вакууме до получения указанного в заглавии соединения (33,4 г) в виде порошка, т. плавления 160-165'С. Промежуточное соединение 3 5-бром-3-[1,2 Д6-тетрагидро-1 -(фенилметил)-4-пиридинил]-1Н-индол Свежеперегнанный 1 -бензил-4-пиперидон (11,7 г) добавляют к перемешиваемому раствору 5-броминдола (11,0 г) и 2М гидроксида калия в метаноле (81 мл). Полученную смесь перемешивают при кипя 17 26977 чении с обратным холодильником в течение 8 часов, а затем оставляют остывать до 25'С за 8 часов. Твердую часть собирают фильтрованием, промывают смесью метанол:вода (2:1, 2x15 мл) и сушат в вакууме при 50'С в течение 18 часов до получения указанного в заглавии соединения в виде кристаллического твердого продукта (18,6 г), т.плавления 173-175*С (с разложением). Промежуточное соединение 4 5-бром-3-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]-1 Н-индол Раствор промежуточного соединения 3 (4,00 г) в этанольном хлористом водороде (330 мл), полученный при добавлении ацетилхлорида (1,65 г) к этанолу (250 мл) при перемешивании, гидрируют над 5% платиной на угле (3,0 г) при комнатной температуре и атмосферном давлении до завершения гидрирования. Катализатор удаляют фильтрованием. Твердую часть промывают этанолом (15 мл), и объединенные фильтраты выпаривают до получения маслянистого остатка. Остаток распределяют между 2М водным карбонатом натрия (75 мл) и этилацетатом (175 мл), фазы разделяют, и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои затем промывают водой (50 мл), экстрагируют насыщенным солевым раствором (50 мл>, сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают до получения указанного в заглавии соединения в виде масла (3,3 г), ТСХ на StO2 CH2CI2:Et0H: :0,88NH3 (100:8:1) R(0,44 П р и м е р 1. М-метил-2~[3-(1-метил4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид Промежуточное соединение 1 (в виде свободного основания (0,36 г, 0,001 моля) в абсолютном спирте (70 мл) и безводном дим етил форм амиде {5 мл) гидрируют в присутствии 5% палладия на активированном угле (0,36 г) при комнатной температуре и атмосферном давлении. Спустя 20 часов поглощения водорода (25 см 3 , теоретич. = 24 см3) прекращается. Катализатор отфильтровывают, и растворитель удаляют в вакууме до получения непрозрачной смолы, которая затвердевает в виде мягкого твердого вещества белого цвета (0,3 г). После очистки с помощью мгновенной хроматографии (Сорбсил С60 силикагель, CH2CI2/EtOH/0,88 аммиак 50:80:1) получают бесцветное масло (0,21 г), которое тщательно растирают с эфиром до получения указанного в заглавии соеди 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 18 нения (0,17 г), т.плавления 156-158*. ТСХ SiO2(CH2CI2/EtOH/0,86 аммиак; 50.8-1) Rf 0,4; детектирование, УФ, IPA. Анализ воды: найдено 0,12% вес/вес = 0,02 мол.эквивалента Элементный анализ для C17H25N3O2S x х 0,02Н2О Рассчитано: С 60,8; Н 7,5; N 12,5% Найдено: С 60,5; Н 7,3; N 12,1 П р и м е р 2. М-метил-2-[3-(1метил-4-пиперидинил)-1 Н-индол-5ил]этансульфонамид I (i) (E)-N-Merwi-2-[3-(1 -метил-4-пиперидинил)-1И-индол-5-ил]-этенсульфонамид Смесь промежуточного соединения 2 (1,00 г) N-метилэтенсульфонамида (530 мг), три-орто-толилфосфина (300 мг), ацетата палладия (50 мл) и триэтиламина (730 мг) в сухом ацетонитриле (добавлен для доведения полного объема до 10 мл) перемешивают и нагревают в запаянной ампуле при 120'С в течение 1,25 часа, а затем при 80*С в течение 16 часов. Реакцию повторяют в том же объеме 10 раз. В каждом случае запаянную ампулу нагревают при 100-110*С в течение 3,5 часа. Запаянные ампулы охлаждают, содержимое объединяют, и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (450 мг), используя смесь дихлорметана, этанола и аммиака (вначале 80:8:1, постепенно повышая полярность до 65:8:1). Фракции, содержащие продукт объединяют и выпаривают до получения полутвердого вещества. Его быстро растируют в смеси циклогексана и этилацетата (1:1, 100 мл) до получения твердого продукта, который фильтруют и сушат до получения указанного в заглавии соединения {6,85 г) в виде порошка, т.плавления 190-192"С. (ii) М-метил-2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-ИНДОЛ-5-ил]этансульфонамид Раствор продукта со стадии (і) (5,78 г) в смеси этанольного хлористого водорода (полученного при добавлении ацетилхлорида (1,71 г, 21,8 ммоля) к IMS этанолу (400 мл) при перемешивании) и диметилформамида (300 мл, добавленному к вышеуказанному для растворения исходного материала), гидрируют при комнатной температуре и атмосферном дав-, лении, используя 10% палладий на угле (5,00 г, 50% вес/вес с водой) в качестве катализатора до прекращения поглощения водорода. Полученную смесь фильтруют, и полученный фильтрат выпаривают до получения твердого продукта. Этот твердый продукт разделяют между 2 норм. карбонатом натрия (60 мл) и этилацета 19 26977 том (200 мл), и полученную смесь нагревают до тех пор, пока не растворится твердая часть. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл), и объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до получения смолы. Эту смолу кристаллизуют из этилацетата (60 мл) до получения указанного в заглавии соединения (4,30 -г) в виде кристаллов с т.плавления 170-17ГС. Элементный анализ для C,7H25N3O2S * Рассчитано: С 60,9; Н 7,5; N 12,5% Найдено: С 60,9; Н 7,6; N 12,4 П р и м е р 3. 1Ч-метил-2-[3-(1м етил-4- пи перидинил)-1Н- индол-5ил]этансульфонамид Раствор 4-гидразино-М-метилбензолэтансульфонамид (0,5 г) и 1-метил-4-липеридинацетальдегида (0,35 г) в смеси воды (10 мл) и 2 норм, соляной кислоты (1,0 мл, 2,00 ммоля) перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Добавляют следующую порцию альдегида (0,35 г), ^перемешивание продолжают в течение еще 30 минут. Полученный раствор затем подщелачивают 8% бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме до получения неочищенного гидразона в виде масла (1,0 г). Раствор гидразона (1,0 г) в хлороформе (20 мл), содержащем сложный полифосфатный эфир (10 г), нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 минут. Этот раствор выливают на лед (200 г), перемешивают в течение 2 часов, обрабатывают 2м карбонатом натрия (20 мл) и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na^SOJ, выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния 9385, 100 г), элюируя CH2CI2/Et0H/NH3 (75:8:1) до получения нечистого материала в виде желтого масла. Повторная мгновенная хроматография (двуокись кремния 9385, 100 г) и элгаирование, CH2Ctz/ /EtOH/NH3 (100:8:1) дают продукт в виде масла (0,05 г). Его кристаллизуют из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, т.плавления 156-157*С. ТСХ SiOz, CH2q,/Et0H/NH3 (50:8:1) R,0,6. П р и м е р 4. КМ-диметил-2-[3~(1метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5ил]этансульфонамид • 5 10 15 20 25 , 30 35 40 45 50 20 Гидрид натрия (60% вес/вес с парафином) осторожно добавляют к перемешиваемому раствору продукта примера 1 в сухом диметилформамиде (20 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 0,25 часа, затем в поток добавляют раствор метилиодида (440 мг) в су- 1 хом диметилформамиде (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Реакционную смесь гасят водой (3 мл), выпаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния (150 г), элюируют дихлорметаном, этанолом и аммиаком (80:10.1) до получения смолы. Эту смолу быстро растирают в диэтиловом эфире, и указанное в заголовке соединение кристаллизуют в виде порошка (238 мг), т.плавления 170-172*С. ТСХ Si02(CH20,:EtOH:NH3 50:8:1 )R, 0,57. П р и м е р 5. (і) (E^-N.N-диметил2-[3~(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5ил]этенсульфонамид Смесь 5-бром-3-(1-метил-4-пиперидинил)-1 Н-индола (2,0 г ) , N,Nдиметилэтенсульфонамида (1,184 г), три-орто-толилфосфина (0,6 г), ацетата палладия (0,1 г), тризиламина (1,0 мл) и безводного ацетонитрила (12 мл) нагревают в двух 10 мл запаянных ампулах при перемешивании при 107*С (температура масляной бани) в течение 2,25 часа. Реакционную смесь объединяют, растворитель удаляют в роторном испарителе, и остаток в виде пены очищают хроматографически, элюируя смесью дихлорметан/этанол/ 0,88 аммиак {100:8:1). В результате роторного испарения соответствующих фракций получают продукт в виде пены (1,92 г) TGX SiO 2 изопропанол/ этанол/вода/0,88 аммиак (20:20:8:1) R, (первостепенный) + 0,55 (второстепенный) + 0,4 (следы). (и) М,Ы-диметил-2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид Раствор продукта со стадии (і) (1,5 г) в 200 мл этанола добавляют к взвеси 5% палладия на активированном угле (1,5 г) в этаноле (100 мл). Полученную смесь ГИДрИруЮТ ПрИ 6 5 фуНТ/КВ.ДЮЙМ ПрИ КОМ- натной температуре в течение 17 часов. Смесь фильтруют, и полученный фильт55 рат выпаривают, оставляя твердый продукт (1,0 г), который промывают изопропанолом (3x20 мл) до получения твердого продукта (0,8 г), т.плавления 215-225'С, После кристаллизации из горячего этанола (60 мл) получают указанное в заголов 21 26977 ке соединение в виде микроиголок (0,29 г), т.плавления 228-232'С. ТСХ SiO2 изопропанол/эфир/вода/0,88 аммиак (20:20:8:1) R, 0,5. П р и м е р 6. 2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид (і) (Е)-2-[3-( 1 -метил-4-пиперидинил)1Н-индол-5-ил]этенсульфонамид Смесь промежуточного соединения 2 (2,0 г), винилсульфонамида (0,88 г), ацетата палладия (100 мл), три/орто-толил/ фосфина (0,60 г), триэтиламина (1,0 г) и ацетонитрила (14 мл) разделяют на две равные порции и помещают в две запаянные ампулы (10 мл) и нагревают при 100"С в течение 4 часов. В каждую ампулу добавляют дополнительное количество винилсульфонамида (0,22 г), и полученную смесь нагревают при 100"С еще 16 часов. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме, и остаток очищают хроматографически (двуокись кремния 9385, 400 г) элюируя CH2CI2/EtOH/NH3 (100:8:1) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (0,8 г), т.плавления 208-209*С. (ii) 2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Ниндол-5-ил]этансульфонамид Смесь продукта со стадии (і) (0,8 г) в "этанольном хлористом водороде (80 мл) гидрируют на предварительно восстановленном 10% палладии на угле (50% паста с водой, 0,8 г) до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, промывают горячим этанолом (50 мл), и фильтрат выпаривают в вакууме до получения неочищенного материала (0,15 г). Затем кристаллический осадок нагревают до 70'С с 2 норм.соляной кислотой (200 мл), фильтруют, и полученный фильтрат выпаривают досуха в вакууме (азеотропная перегонка с толуолом). Остаток объединяют с неочищенным продуктом, полученным ранее, и очищают с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния 9385, 100 г), элюируя CH2O/Et0H/NH3 (50:8.1) до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого продукта (0,2 г), т.плавления более 95'С (пенится). ТСХ SiO2, СН 2 а^ЕЮН/Н э (25:8:1) R, 0,5. П р и м е р 7. ЬІ-метил-[3-(4-пиперидинил)-1Н -индол -5-ил]этансульфонамидгидрохлорцд (і) (Ё)-Ы-метил-2-[3-(1-фенилметил)-4пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этенсульфонамид В каждой из трех запаянных ампул смесь промежуточного соединения 4 (1,10 г), N-метил-этенсульфонамида (422 мг), триэтиламина *(843 мкл), три-орто-толил 22 фосфина (242 мг) и ацетата палладия (39 мг) в сухом ацетонитриле (объем доводят до 10 мл) перемешивают и нагревают при 100* в течение 4 часов. После охлаждения 5 до 25*С содержание ампул объединяют, и • растворитель выпаривают в вакууме при 40*С до получения маслянистого остатка. Этот остаток очищают на хроматографической колонке на силикагеле (Merck 7229, 10 300 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (300:8:1 до 200:8:1 до 100:8:1). Соответствующие фракции объединяют растворитель, выпаривают в вакууме до получения указанного в заголовке 15 соединения в виде пены (2,14 г), ТСХ SiO2CH2CI2:EtOH:0,88NH3 (200:8:1) R, 0,41. (ii) !М-метил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Ниндол-5-ил]этансульфонамид, гидрохлорид 20 Раствор продукта со стадии (і) (2,14 г) в этанольном хлористом водороде (350 мл, полученный при добавлении ацетилхлорида (860 мг) к этанолу (350 мл) при перемешивании (гидрируют над предва25 рительно восстановленном 10% палладии на древесном угле (6,4 г) при 25*С и давлении 1 атм. в течение-18 часов. Реакционную смесь продувают азотом и добавляют раствор аммонийформата (8,2 г) в метаноле (100 мл). Полученную смесь 3 0 перемешивают и доводят до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 10 минут, охлаждают до 25'С, а затем катализатор удаляют фильтрованием. После выпаривания фильтрата в ва35 кууме получают твердый остаток (8,5 г), который снова растворяют в воде (75 мл) и насыщают твердым хлоридом натрия. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (1,5 мл) и эфи40 ром (10 мл) и сушат в вакууме при 45*С в течение 18 часов до получения указанного в заглавии соединения в виде кристаллического твердого продукта (640 мг), т.плавления 253-255еС. 45 ТСХ SiO2CH2CL:EtOH:0,88NH3 (25:8:1) Rf 0,14 П р и м е р 8. Ы-этил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид (і) (Е)-этил-2-[3-(1-фенилметил)-4-пипе50 ридинилЬ! Н-индол-5-ил]этенсульфонамид В каждую из двух 10 мл запаянных ампул помещают ацетат платины (50 мл), • три-орто-толилфосфин (300 мг), тризтиламин (650 мг), N-этилэтенсульфонамид 55 (275 мг) и промежуточное соединение 4 (710 мг). Каждую смесь доводят до 10 мл сухим ацетонитрилом. Ампулы нагревают при 100*С в течение 16 часов, затем оставляют при комнатной температуре на 4 дня. Содержимое запаянных ампул объе 23 26977 диняют, и растворитель и триэтиламин удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают хроматографически на двуокиси кремния , (205 мг, Merck 9385), элюируя дихлорметаном, этанолом и аммиаком (100:8:1) до получения пенообразного вещества (759 мг). Эту пену кристаллизуют из горячей смеси этилацетата и циклогексане до получения указанного в заглавии соединения (582 г) в виде микрокристаллов, т плавления 178-180*С. (и) {М-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол5-ил]этансульфонамид Раствор продукта со стадии (і) (370 мг) в этанольном хлористом водороде (полученный HRH добавлении ацетилхлорида (105 мг, 1,34 ммоля) к IMS этанолу (50 мл) при перемешивании) гидрируют над предварительно восстановленным 10% оксидом палладия на угле (50% вес/вес с Н2О; 1,13 г), при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Полученную смесь фильтруют, и полученный фильтрат выпаривают до получения пены (280 мг), которую растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют карбонат натрия - (2 норм., 1 мл), и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл), и объединенные органические фракции сушат (Na2SO4) и выпаривают до получения смолы 235 мг, которая кристаллизуется из смеси этилацетата и эфира (10 мл, главным образом, этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (104 мг) в виде порошка, т.плавления 95-100'С. ТСХ SiO2CH2CI2 EtOH.NH3 (25:5:1) Rt0,3 П р и м е р 9. ІЧ-метил-2-[3-(4пиперидинил)-1Н-индол~5-ил]этансульфонамид, 'гидрохлорид Раствор продукта примера 1 (50 мг) в горячем этаноле (0,5 мл) добавляют к этанольному хлористому водороду, полученному добавлением ацетилхлорида (33 мг, 0,420 ммоля) к этанолу (1 мл) при комнатной температуре в потоке при перемешивании, при комнатной температуре Твердый продукт выкристаллизовывается из первоначально прозрачного раствора. Полученную суспензию перемешивают и охлаждают до 5'С за 15 минут, затем фильтруют с подсосом. Остаток промыаают небольшим количеством этанола, затем сушат при 60*С в вакууме в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения (44 мг) в виде микрокристаллов, т.плавления 237-239*С. 5 10 15 20 25 30 35 40 24 ТСХ SiO2CH2CI2:EtOH:NHa (50:8:1) Rf 0,45 Данные активности Определение величины ЕСШ и отношения эквипотенциальной концентрации. Величины ЕС50 (молярная концентрация соединения необходимая для достижения 50% его максимального эффекта) и соотношение эквипотенциальной концентрационной с 5-гидрокситриптамином (5НТ) определялись для соединения данного изобретения относительно 5НТ,-подобного рецептора, посредника сужения изолированной подкожной вены собаки по методу, опианному (Apperley и др. 1980, Вг. J.Pharmacol, 68, 215-224). Пример ЕС50 (мкМ) ртношение эквипотенциальной концентрации * (5НТ=1) 1 0,06 1,1 4 0,64 24 6 1,81 14 7 0,15 4 8 2,9 20 Соединения настоящего изобретения не оказывают значительного влияния на кровяное давление или пульс анестезированных гончих собак в дозах до 0,3 мг/кг веса, внутривенно. Соединение по примеру 1 в дозе 10 мг/кг веса внутривенно не оказывает побочного эффекта у крыс. Приведены результаты испытания на биодоступность соединений изобретения при интрадуоденальном введении (и.д.) в сравнении с соединением известным из патента Великобритании (пример 26). Соединение % И.Д. макс/внутри' венно макс Пример пат.Великобритании 2124210 29 45 Примера 1, 2, 3, 9 50 Примера 4, 5 Примера 7 45 Примера 8 47 55 Данные ясно показывают, что показатель биодоступности определенный в виде отношения и.д, макс/в.в.макс выше для соединений настоящего изобретения, чем для соединения по патенту Великобритании 2124210. 26977 Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Самборська Замовлення 545 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл- 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 УКРАЇНА 26977 о. О 26977 • Изобретение относится к производным индола, обладающих свойствами, благодаря которым они могут быть полезны в медицине, например, при лечении мигреней. Ранее предполагалось, что боль при мигренях может быть связана о чрезмерным расширением краниальных сосудов, и известное лечение мигрени включает введение соединений, обладающих свойствами сужения сосудов, таких как эрготамин. Однако, эрготамин является неселективным агентом, сужающим сосуды, он сужает кровеносные сосуды во всем теле, и обладает нежелательными и потенциально опасными побочными эффектами. Мигрень можно также лечить принимая анальгетики, обычно в сочетании с противорвотными препаратами, но оба эти способа имеют ограниченную ценность. Совсем недавно в литературе были описаны производные индола, которые являются селективными 5НТ,-подобными рецепторами агонистами, демонстрируют селективную активность по сужению сосудов, в качестве препаратов полезных при лечении мигрени (см. например, A.Doenicke, J.Brand, V.LPerrin, lancet 1988, 1309-1311). Мы обнаружили новую группу производных индола, которые не только демонстрируют 5НТ,-подобную рецепторную агонистическую активность и являются селективными сужающими сосуды агентами, но они также обладают повышенной общей биодоступностью после введения, в частности после не-парэнтерального введения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает индолы формулы (I) (I) 5 10 15 . 20 25 30 35 40 45 где R, является атомом водорода или С м алкильнои группой; 50 Нг является атомом водорода или С,.4 алкильнои группой; R3 является атомом водорода или С 1 3 алкильнои группой; и их фармацевтически приемлемые соли 55 и сольваты (например, гидраты). Все оптические изомеры соединений общей формулы (S) и их смеси, включая мх рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения. В том смысле как здесь использовано, алкильная группа может быть неразаетвленной {например, метильной или этильной) или разветвленной алкильнои группой. Подходящие фармацевтически приемлемые соли индолов общей формулы (I) включают соли присоединения кислот, образованные с органическими или неорганическими кислотами, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фумараты и малеаты. Другие соли могут оказаться полезными при получении соединений формулы (I), например, аддукты креатининсульфата. Предпочтительным классом соединений, представленных общей формулой (I), являются те соединения, в которых Я, является атомом водорода или С,.3 алкильнои группой, например, метильной группой. Другим предпочтительным классом соединений являются соединения, в которых R2 является атомом водорода или С,.3 алкильнои группой, например, метилом. Обычно R, и R2 вместе содержат от 1 до 3 атомов углерода. Заместитель R3 обычно является С,^ алкильнои группой, например, метилом. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются: 1Ч-метил-2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]зтансульфонамид, М,Ы~диметил-2-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1 Н-индол-5-ил]этансульфонамид, Ы-этил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, 1М-метил-2-[3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-5-ил]этансульфонамид, 2-[3-( 1 -метил-4-пиперидинил)-1 Н-индол-5-ил]этаисульфонамид, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Селективная 51-ІТ^подобная рецепторная агонистическая активность и селективная сужающая сосуды активность соединений настоящего изобретения были продемонстрированы in vitro. Кроме того, соединения настоящего изобретения селективно сужают каротидное артериальное русло у анестезированных собак, при этом почти не оказывая воздействие на кровяное давление. После непарзнтерального, включая интрадуоденальное, введение животным соединений настоящего изобретения они демонстрируют повышенный показатель биодоступности. Соединения настоящего изобретения пригодны при лечении состояний с голов 26977 ной болью. В частности, соединения пригодны для лечения мигреней, кластерных головных болей, хронических пароксимальных мигреней и головных болей, связанных с заболеваниями сосудов, и для снятия связанных с ними симптомов. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут входить в состав фармацевтических композиций, которые включают, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты (например, гидраты). Такие композиции приготавливают, предпочтительно, в формах приспособленных для применения в медицине, в частности для лечения людей, и могут быть удобно приготовлены обычным образом, используя один или более из фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде готовых препаративных форм, например, для орального, парэнтерального приема, приема под язык, ректального или приема через нос, или в форме пригодных для введения в виде ингаляций или вдуваний (либо через нос, либо через рот). Для орального введения фармацевтические композиции могуть иметь, например, форму таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как связывающие агенты (например, предварительно желированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающими агентами (например, стеаратом магния, тальком или двуокисью кремния); дезинтегрирующими агентами (например, картофельным крахмалом или натрийгликоллятом крахмала); или смачивающими агентами (например, натрий л аури л сульфатом). Таблетки могут быть с покрытиями, нанесенными обычными способами. Жидкие препараты для орального введения могут быть, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть в виде сухого продукта для разбавления водой или другими носителями перед применением. Такие жидкие препараты можно приготавливать обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками такими как суспендирующие агенты (например, сорбитол, мети л целлюлоза или гидрированные съедобные жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 неводные носители (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты {например, метил или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для орального приема композиции могут быть в виде таблеток или лепешек, приготовленных обычным способом. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены для парэнтерального введения в виде инъекций, обычно внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, например, в виде дозированных инъекций или непрерывных внутривенных вливаний. Композиции для инъекций могут быть как в единичных дозах, например, в ампулах, так и в контейнерах с большим количеством доз, с добавлением консервантов. Композиции могут иметь такой вид как суспензии, растворы или эмульсии в водных или масляных разбавителях, и могут содержать такие агенты как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания перед употреблением с подходящим носителем, например, стерильной свободной от пирогенов водой. Соединения настоящего изобретения могут быть также приготовлены в виде таких композиций для ректального введения, как суппозитории или свечи, например, содержащие обычные суппозитории на основе масла какао или других глицеридов. Для орального введения можно аналогичным образом приготовить таблетки. Для введения через нос соединения настоящего изобретения можно использовать, например, в виде жидких спреев, в виде порошков или в виде капель. Для введения в виде ингаляций соединения настоящего изобретения обычно поставляют в виде аэрозольных спреев в виде упаковок под давлением или в распылителях для использования с подходящими пропеллантами, например, дихлордифторметаном, трихлорфторметаном, дихлортетрафторэтаном, двуокисью углерода или другим подходящим газом. Можно приготавливать капсулы и облатки, например, из желатина,-для использова-. ния в ингаляторах или препаратах для вдувания, и они могут содержать смесь порошка соединения настоящего изобретения и соответствующего порошкообразного носителя, например, крахмала или лактозы. 26977 Следует учитывать, что точная доза для приема будет зависеть от возраста и состояния пациента, конкретного соединения и частоты и способа введения лекарственной формы. Соединение можно вводить в единичной или дробных дозах, и его можно принимать либо один раз, или несколько раз в день, например, от 1 до 4 раз в день. Соединения настоящего изобретения можно при желании вводить в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами такими как анальгетики, проти во воспалительные агенты и агенты против тошноты, и приготавливать для приема любым удобным способом обычным образом. Соответствующие дозировки могут легко выбрать специалисты. Соединения формулы (!) и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) можно получить способами известными специалистам для получения аналогичных соединений. В частности, соединения формулы (I) можно получить способами перечисленными ниже. В нижеописанных способах R,, R2, R3 имеют значения указанные для формулы (I), если нет других указаний. Согласно одному общему способу (А) соединения формулы (I) можно получить восстановлением соответствующих соединений формулы (II) NR, N н 15 или его защищенного или активированного производного, с пиперидоном формулы (IV): 'NR. (IV) 20 25 30 35 (И) (III) 40 Процесс восстановления удобно вести в присутствии водорода и катализатора на основе благородного металла как палладий, никель Ренея, платина, оксид 45 платины или родий, которые могут быть нанесены, например, на древесный уголь. В другом варианте можно использовать такой гомогенный катализатор как трис(трифенилфосфин)родийхлорид. 50 Восстановление можно вести в таком растворителе как спирт, например, метанол или этанол; в эфире, например, диоксане; в сложном эфире, например, этилацетате или в амиде, например, диме- 55 тилформамиде и обычно при температуре от -10 до +50"С. Соединения формулы (И) можно получить конденсируя соединение формулы или его солью или защищенным производным. Реакцию конденсации можно вести в подходящей реакционной среде в присутствии кислоты или основания, и обычно при температуре от 25 до 120*С. Кислоты, которые можно использовать в вышеуказанном способе включают органические и неорганические кислоты, такие как сульфо-кислоты (например, паратолуолсульфокислота), карболовые кислоты (например, уксусная кислота), и предпочтительно сильные неорганические кислоты, такие как полифосфорная кислота, серная кислота и соляная кислота. Подходящими растворителями для реакции являются такие инертные растворители, как простые эфиры (тетрагидрофуран или диоксан), спирты (например, этанол) и хлорированные углеводороды (например, хлороформ или четыреххлористый углерод). В некоторых случаях кислота может в реакции играть роль растворителя. Основания, которые можно использовать в вышеописанном способе, включают гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксиды, этоксиды или трет.-бутоксиды натрия или калия), гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия) и амиды щелочных металлов (например, амид натрия). Подходящие растворители для такой реакции включают спирты (например, метанол или этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан) и диметилсульфоксид. 26977 Промежуточные соединения формулы (III) можно получить обычными способами, например, при взаимодействии амина формулы F^RjNH с 3-незамещенными аналогами соединений формулы (V) (как бу- 5 дет описано далее), используя способы описанные в способе (В) далее. В соответствии с другим общим способом (В), соединение формулы (I) можно получить с помощью конденсации ами- 10 на формулы R R NH с кислотой формулы N/R 15 (V) 20 или соответствующими ей ацилирующим агентом, или ее солью (например, солью присоединения органической или неорганической кислоты, такр,й как гидрохлорид, гидробромид, малеат, сульфат или аддукт креатининсульфата), или ее защищенными производными. * Ацилирующие агенты, соответствующие кислоте общей формулы (V), которые удобно использовать в вышеуказанном способе, включают галоидангидриды,'например, сул ьфо нил хлор иды. • Процесс конденсации, использующий ацилирующие агенты, можно вести в подходящем растворителе, и удобно при температуре от -70 до +150°С. Эту реакцию конденсации с использованием галоидангидрида можно вести в подходящем растворителе, таком как амид (например, N.N-диметилформамид)! эфир {например, тетрагидрофуран); натрил (например, ацетонитрил); галоидалкан (например, дихлорметан) или их смеси, необязательно в присутствии такого основания, как пиридин или триэтиламин, или такого неорганического основания, как карбонат кальция или бикарбонат натрия. Если нужно получить соединение формулы {!), в котором R, и R2 оба являются атомами водорода, можно использовать аммиак в виде водного аммиака или в таком растворителе как метанол. Соединения формулы (V) или соответствующие им ацилирующие агенты можно получить способами аналогичными способам описанным в патентной заявке Великобритании 2150932 и в "A Chemistry of Heterocyclis compaunds - indoles. Part II", Chapter VI, изданном W.Houlihan (1972) 25 30 35 40 45 • 50 55 10 Wiley InterScience, New York, или по способу (А) описанному здесь. В соответствии с еще одним общим способом (С), соединение формулы (I) можно получить циклизацией соединения формулы