Тартратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і фармацевтична композиція на її основі

Представлений винахід стосується тартратних солей 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну: і їх фармацевтичних композицій. Представлений винахід, зокрема, стосується L-тартратної солі, і, крім того, різних поліморфів L-тартратної солі, включаючи два окремі безводні поліморфи (тут далі згадуються як Форми А і В) і гідратованого поліморфу (тут далі згадується як Форма С). На додаток, представлений винахід також стосується D-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну і її різних поліморфів; також як і її D,L-тартратної солі і її поліморфів, і її мезо-тартратної солі і її поліморфів. Сполука, 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.0 4,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн, зв'язує специфічні сайти нейронного рецептору нікотинацетилхоліну і є корисною у модулюванні холінергічної функції. Ця сполука є корисною при лікуванні запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикальної деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, особливо, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; включаючи використання в терапії відміни куріння. Тартратні солі цього винаходу також можуть бути використані в фармацевтичній композиції в комбінації з антидепресантами, такими як, наприклад, трициклічні антидепресанти або антидепресанти, що інгібують повторне поглинання серотоніну (ІППС), для того щоб лікувати як когнітивні погіршення, так як депресії обумовлені ΧΑ, ΧΠ, інсультом, хореєю Хантінгтона або травматичним ушкодженням мозку (ТУМ); в комбінації з мускаріновими антагоністами для стимулювання центральних мускаринових і нікотинових рецепторів для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінгтона і ТУ М; в комбінації з нейротрофічними факторами, такими як NGF для максимізації холінергічного покращення для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінгтона і ТУМ; або в комбінації з агентами, що уповільнюють або затримують ХА, такими як агенти, що підсилюють когнітивні функції, інгібітори крохмальної агрегації, інгібітори секретази, інгібітори тау-кінази, нейрональні протизапальні агенти і естрогенподбіні терапії. Сполуками, що зв'язують сайти нейронного нікотинового рецептору, є 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен і його гідрохлоридна сіль, які описані в WO 99/35131, що опублікована 15 липня 1999 [що відповідає US №09/402,010, що подана 28 вересня 1999 і 09/514,002, що подана 25 лютого 2000]. Згадані заявки, належать до даної заявки і включені сюди як посилання у всій своїй повноті, і взагалі згадують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук згаданих тут. L-тартратна сіль представленого винаходу проявляє наступні властивості, включаючи такі як твердотільна стабільність і сумісність з деякими екціпієнтами рецептур лікарського засобу, що є значно кращими порівняно з раніше відомими солями 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека2(11),3,5.7,9-пентаєну. Крім того, D-тартрат і D,L-тартратні солі проявляють такі властивості, що також робить їх прийнятними для використання як активної речовини рецептури. Фіг.1 є порошковою дифрактограмою безводної L-тартратної солі, Форма А, 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.2 є порошковою дифрактограмою безводної L-тартратної солі, Форма В, 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.3 є порошковою дифрактограмою гідрату L-тартратної солі, Форма С, 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.4А розрахована порошкова рентгенограма безводної, Форма В, L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.4Б розрахована порошкова рентгенограма Форми С, гідрат L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.5А розрахована порошкова рентгенограма (нижня крива) лежить над дифрактограмою, що спостерігається, (верхня крива) для безводної, Форма В, L-тартратної солі 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.5Б розрахована порошкова рентгенограма (під кривою) лежить над дифрактограмою, що спостерігається, (над кривою) для Форми С, гідрат L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.6 є накладеними порошковими рентгенограмами Форми А (нижня крива), Форми В (середня крива) і Форми С (верхня крива) L-тартратних солей 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градусах 2 тета). Фіг.7А, 7Б і 7В є спектрами твердотільного 13С ЯМР L-тартратних солей 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А, В і С, відповідно, виміряними за допомогою крос-поляризаційного обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295К на 7мм зонді Bruker з широкою амплітудою обертання під магічним кутом (ШАОМК) розташованого в ЯМР спектрометрі Bruker Avance DRX 500МГц. Піки позначені зірочками (*) є бічними смугами обертання, які зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реального піку (центральні смуги). Фіг.8А є стр уктурою визначною за допомогою рентгеноструктурного аналізу (абсолютна конфігурація) для, безводної, Форма В, L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну. Фіг.8Б є структурою визначною за допомогою рентгеноструктурного аналізу (абсолютна конфігурація) для Форми С, гідрату L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну. Фіг.9А, 9Б і 9В є кривими диференціальної скануючої калориметрії L-тартратних солей Форми А, В і С, відповідно, 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Фіг.10А і 10Б є порошковими рентгенограмами D,L-тартратної солі, Форми X і Y, відповідно, 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градуса х 2 тета). Фіг.11А і 11Б є кривими диференціальної скануючої калориметрії D,L-тартратних солей, Форми X і Y, відповідно, 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Представлений винахід стосується тартратних солей 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну. Тартратні солі винаходу включають L-тартратні, D-тартратні, D,L-тартратні і мезотартратні солі. Зокрема, представлений винахід стосується L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,-5,7,9-пентаєну. В одному з втілень винаходу, L-тартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну є безводною L-тартратною сіллю, тут далі згадується як Форма А. L-тартрат, Форма А, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2q і d-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): d-значення (Å) (±0,2) Кут 2q (±0,2) 6,1 14,5 12,2 7,2 13,0 6,8 14,7 6,0 16,8 5,3 19,4 4,6 21,9 4,1 24,6 3,6 Кристал L-тартрату, Форма А, характеризується початком плавлення приблизно при 223°С, як виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії при нагріванні із швидкістю 5 градусів на хвилину. L-тартрат, Форма А, також характеризується тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного 13С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу (±0,1м.ч.) нижче 100м.ч. (адамантан, як стандарт, 29,5м.ч.): 178,4, 149,3, 147,4, 145,1 і 122,9м.ч.. В іншому втіленні винаходу, L-тартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну є іншим безводним поліморфом L-тартратноі солі, тут далі згадується як Форма В. L-тартратна сіль, Форма В, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2q і dвідстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): d-значення (Å) (±0,2) Кут 2q (±0,2) 5,9 15,0 12,8 6,9 14,4 6,1 15,3 5,8 16,9 5,2 17,2 5,2 21,8 4,1 23,8 3,7 25,1 3,5 L-Тартратна сіль, Форма В, має форму окремого кристалу визначену за допомогою рентгеноструктурного аналізу (абсолютна конфігурація) показану на Фіг.8А. Крім того, Форма В утворює орторомбічні кристали, що належать до просторової групи Р2(1)2(1)2(1). Форма В, крім того, характеризується початком плавлення приблизно при 215°С, як виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії при нагріванні із швидкістю 5 градусів на хвилину. Крім того, Форма В винаходу також характеризується розчинністю у воді приблизно 156мг/мл і природним pH приблизно 3,3 у воді. На додаток, Форма В має гігроскопічність приблизно 0,2% при відносній вологості 90%. L-тартрат, Форма В, також характеризується тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного 13С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу (±0,1м.ч.) нижче 100м.ч. (адамантан, як стандарт, 29,5м.ч.): 179,2, 178,0, 147,4, 145,2, 144,4, 124,8 і 122,5м.ч. В іншому втіленні винаходу, L-тартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну є гідратом L-тартратної солі, тут далі згадується як Форма С L-тартрат, Форма С, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2q і d-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): d-значення (Å) (±0,2) Кут 2q (±0,2) 5,9 15,1 11,8 7,5 16,5 5,4 21,2 4,2 23,1 3,8 23,8 3,7 26,5 3,4 Крістал гідрату L-тартрату, Форма С, має структур у окремого кристалу показану на Фіг.8Б. Крім того, гідрат, Форма С, утворює моноциклічні кристалі, що належить до Р2(1) просторові групи. Форма С, крім того, характеризується початком твердофазного переходу приблизно при 72°С і початком плавлення приблизно при 220°С. Оскільки, Форма В перетворюється у гідрат, Форма С, при контактуванні з середовищем з 100% відносною вологістю, Форма С має ту ж саму розчинність у воді як і Форма В. L-Тартрат, Форма С, також характеризується тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного 13С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу (±0,1м.ч.) нижче 100м.ч. (адамантан, як стандарт, 29,5м.ч.): 179,0, 176,1, 147,5, 144,5 і 124,6м.ч. Наступне втілення винаходу стосується D-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Зокрема, представлений винахід стосується трьох поліморфів D-тартратної солі (далі згадуються як Форми А', В’ і С’), які мають ті ж самі характеристики дифракції рентгенівських променів, гігроскопічність, вміст води і теплофізичні характеристики як і Форми А, В і С L-тартратної солі. В іншому втіленні, представлений винахід стосується D,L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і, зокрема, двох поліморфів, безводної форми (тут далі згадується як Форма X) і гідратованої форми (тут далі згадується як Форма Υ). D.L-тартрат, Форма X, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2q і d-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): d-значення (Å) (±0,2) Кут 2q (±0,2) 6,0 14,6 11,9 7,4 15,0 5,9 17,1 5,2 22,1 4,0 24,5 3,6 D,L-тартрат, Форма X, крім того, характеризується початком плавлення приблизно при 212°С. D,L-тартрат, Форма Υ, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2q і d-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): d-значення (Å) (±0,2) Кут 2q (±0,2) 6,2 14,2 12,0 7,4 15,2 5,8 18,1 4,9 24,0 3,7 25,1 3,5 D,L-тартрат, Форма Υ, крім того, характеризується початком твердофазового переходу приблизно при 131°С і початком розплавлення приблизно при 217°С. Інше втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить, принаймні, одну з поліморфних Форм А, В або С, переважно Форму В, L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт, для використання при лікуванні запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикальної деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта. Інше більш переважне втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції описаної вище, яка є корисною при лікуванні нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; більш переважно, для використання в терапії відміни куріння. Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій для використання описаного в попередньому параграфі, що містить будь-яку одну D-тартратну сіль, D,L-тартратну сіль або мезотартратну сіль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Представлений винахід надалі стосується способу лікування запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикальної деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, що полягає у введенні суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості будь-якої з Форм А, В або С, L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, переважно Форму В. Інше більш переважне втілення винаходу стосується способу лікування нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції, зокрема, для використання в терапії відміни куріння, що полягає у введенні будь-якої з Форм А, В або С, L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, переважно Форми В, суб'єкту що цього потребує. Представлений винахід, крім того, стосується способу лікування описаного в попередньому параграфі, що полягає у введенні D-тартратної солі, D,L-тартратної солі або мезо-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, суб'єкту що цього потребує. Термін "лікування" як тут використовується, стосується і включає обернення, полегшення, інгібування розвитку або попередження захворювання, розладу або стану, або одного або більшої кількості їх симптомів; і термін "терапія" стосується акту лікування, як визначено вище. Винахід також стосується способу одержання Форми А, L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії (і) взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з 1-2 еквівалентами L-винної кислоти; і (іі) збирання кристалів, що утворились. Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують 1,1 еквіваленти L-винної кислоти ι винну кислоти додають до розчину, що містить вільну основу. Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом менше ніж 2 години. Більш переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому стадію взаємодії (тобто, стадію "(і)" ви ще) проводять при температурі приблизно 45°С. Інше переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому придатний розчинник вибирають з групи, що містить (С1С6)алікіловий спирт, (С1-С6)алкілкетон або (С1-С6)алкіловий етер, ацетонітрил і (С1-С6)алкілові естери (наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, і т.і.). Більш переважно, придатним розчинником є етанол або метанол. Винахід, крім того, стосується способу одержання Форми А', D-тартратної солі, що містить стадії (і) і (іі) згадані вище для одержання Форми А, L-тартратної солі, але використовуючи D-винну кислоту на стадії (і) замість L-винної кислоти. Винахід також стосується способу одержання Форми В, L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: (і) взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з приблизно 1-2,3 еквівалентами L-винної кислоти; і (іі) збирання кристалів, що утворились. Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують приблизно 1,1-2,2 еквівалентів, більш переважно 1,1 еквівалент L-винної кислоти і розчин вільної кислоти додають до розчину, що містить L-винну кислоту. Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом мінімум 1 годину; більш переважно, принаймні, 2 години; найбільш переважно, довше ніж 12 годин. У переважному втіленні придатний розчинник вибирають з групи, що містить (С1-С6)алікіловий спирт, (С1-С6)алкілкетон або (С1-С6)алкіловий етер, ацетонітрил і (С1-С6)алкілові естери (наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, і т.і.). Більш переважно, придатним розчинником є метанол або етанол, найбільш переважно метанол. Винахід, крім того, стосується способу одержання Форми В', D-тартратної солі, що містить стадії (і) і (іі) згадані вище для одержання Форми В, L-тартратної солі, але використовуючи D-винну кислоту на стадії (і) замість L-винної кислоти. Інший аспект представленого винаходу стосується способу одержання Форми С, L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: (і) взаємодію Форми А або Форми В, L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, з водою; і (іі) збирання кристалів, що утворились. Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому стадію (і) включає суспендування Форми А або В з водою з наступним додаванням органічного розчинника для сприяння осадження Форми С. В більш переважному втіленні способу, органічним розчинником, що використовується для сприяння осадженню є метанол, етанол або ацетонітрил. Винахід, крім того, стосується способу одержання Форми С, D-тартратної солі, що містить стадії (і) і (іі) згадані вище для одержання Форми С L-тартратної солі, але з використанням Форми А' або В' D-тартратної солі на стадії (і) замість Форми А або В L-тартратної солі. Представлений винахід надалі стосується способу одержання Форми X, D,L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: (і) взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з приблизно 1-2,3 еквівалентами D.L-винної кислоти; і (іі) збирання кристалів, що утворились. Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують 2,2 еквіваленти D,L-винної кислоти і розчин вільної основи додають до розчину, що містить D,L-винну кислоту. Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом мінімум 2 годин; більш переважно, протягом, принаймні, 12 годин; і найбільш переважно, принаймні, 24 години. Інше переважне втілення цього винаходу стосується згаданого вище способу одержання Форми X, в якому придатним розчинником є безводний або майже безводний розчинник і його вибирають з групи, що містить (С1-С6)алікіловий спирт, (С1-С6)алкілкетон або (С1-С6)алкіловий етер, ацетонітрил і (С1-С6)алкілові естери (наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, і т.і.). Більш переважно, придатним розчинником є етанол. Представлений винахід надалі стосується способу одержання Форми Y, D,L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: (і) взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з приблизно 1-2,3 еквівалентами D.L-винної кислоти; і (іі) збирання кристалів, що утворились. Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують приблизно 2,2 еквіваленти D,L-винної кислоти і розчин вільної основи додають до розчину, що містить D,Lвинну кислоту. Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом мінімум 2 годин; більш переважно, протягом, принаймні, 12 годин; найбільш переважно, протягом, принаймні, 24 годин. Інше переважне втілення цього винаходу стосується згаданого вище способу одержання Форми Y, в якому придатний розчинник вибирають з групи, що містить (С1-С6)алікіловий спирт, (С1-С6)алкілкетон або (С1-С6)алкіловий етер, ацетонітрил і (С1-С6)алкілові естери (наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, і т.і.) змішані з водою. Більш переважно, придатним розчинником етанол змішаний з водою; найбільш переважно, 20% водний етанол. Сполука, 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн, є частковим нікотиновим агоністом для лікування ряду захворювань, розладів і станів ЦНС, зокрема, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції. Хоча загалом всі солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну є кристалічними, більшість таких солей є значною мірою гігроскопічними як і їх неякісні кандидати для використання в фармацевтичній рецептурі. L-тартратна сіль 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну має незначну гігроскопічність, має високу розчинність у воді і має високу температур у плавлення. Ці характеристики у поєднанні з її відносною інертністю до звичайних екціпієнтів, що використовуються в фармацевтичних рецептурах, робить її високопридатною для використання у фармацевтичній рецептурі. D-тартратна сіль, D,L-тартратна сіль і мезо-тартратні сіль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну також проявляє сприятливі властивості. L-тартратна сіль існує в трьох можливих формах: дві безводні форми і одна гідратована форма. З цих двох безводних форм, Форма А і Форма В, Форма А є кінетичним поліморфом, який буде перетворюватись за прийнятних умов у термодинамічно переважну Форму В. Гідрат L-тартратної солі, Форма С, є моногідратом і є відносно стабільною за нормальних умов. Він буде утримува ти один еквівалент води у вакуумі при помірних температурах протягом, принаймні, дня (наприклад, протягом 24 годин при 45°С у вакуумній печі), але в кінці кінців з часом (тобто, 48 години або більше) буде втрачати воду і перетворюватись у безводну Форму В. Форма В є більш стабільним поліморфом при низькій вологості. Відповідно, Форма В буде більш прийнятним і більш стабільним поліморфом L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну для використання в фармацевтичній рецептурі. Як зазначено вище, Форма А є безводним кінетичним поліморфом, який перетворюється за прийнятних умов у термодінамічно переважну Форму В. Форма А одержується за допомогою синтезу, що включає, наприклад, взаємодію вільної основи 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну з приблизно одним еквівалентом L-винної кислоти в метанолі або етанолі, з наступним залишанням для врівноваження або ні. Форма А як спостерігається є продуктом спочатку об'єднання вільної основи 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і L-винної кислоти, але Форма В починає утворюватись під час безперервного або тривалого перемішування реакційної суміші. Швидкість утворення Форми В можна прискорити шляхом використання, принаймні, двократного стехіометричного або більше надлишку L-винної кислоти (тобто, швидше в присутності 2,2 еквівалентів Lвинної кислоти ніж у присутності тільки 1,1 еквіваленту) і залишання реакційної суміші на більше ніж дві години, переважно, принаймні, на день або більше. Перетворення у Форму В зазвичай завершується через приблизно 5 годин при використанні 2,2 еквівалентів. На відміну, перетворення може потребувати більше ніж 20 годин при використанні 1,1 еквівалентів. В будь-якому випадку, перетворення у Форму В зазвичай завершується за більшості умов через 48 годин при 20-25°С. Температура також впливає на реакцію утворення L-тартратної солі і яка виділяється форма, Форма А або Форма В, оскільки Форми А і В проявляють термічну внутрішню перетворюваність. Проведення реакції утворення солі при температурі вище 45°С дає Форму А. І навпаки, утворення солі нижче 45°С призводить до утворення переважно Форми В. Також, перемішування Форми А у метанолі при температурі нижче 40°С приводить до утворення Форми В. Хоча можуть бути використані будь-які розчинники, включаючи нижчі спирти, Форма В утворюється з високим виходом, переважно, при використанні метанолу, який дозволяє високу швидкість фільтрування кристалічного матеріалу і дозволяє безпосередньо одержати Форму В. Розчинність і вільної основи, і Lвинної кислоти є високими в метанолі ніж у інших нижчих алікілових спиртах. Швидкість утворення Форми В також можна збільшити шляхом використання особливого порядку додавання, при якому вільну основу 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну додають до розчину L-винної кислоти. Для максимізації віртуальної концентрації присутньої в реакційній суміші L-винної кислоти, метанольний розчин вільної основи можна додати до розчину, що містить або 1,1, або більше еквівалентів L-винної кислоти при 20°С. Бажану безводну Форму В потім можна виділити безпосередньо і перетворення поліморфу завершується менше ніж за 2 години. Одна з оптимізованих методик одержання безводної Форми В включає завантажування у вільну від дефектів реторту від 1,1 до 2,2 еквівалентів L-винної кислоти і метанолу (4-50 об'ємів) і перемішування цієї суміші до розчинення і одержаний у реторті без дефектів розчин фільтрували у реторту для кристалізації. Вільну основу 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (1,0 еквівалент) і метанол (450 об'ємів) перемішували у колбі до розчинення при 0-50°С, більш переважно при 20-25°С. Одержаний розчин вільної основи 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну потім додавали протягом часу від приблизно 1 хвилини до 2 годин, більш переважно, протягом приблизно 30 хвилин, до розчину L-винної кислоти. Продукт залишали перемішуватись при 0-40°С, більш переважно, при 20-25° С, протягом 1-48 годин, більш переважно, протягом приблизно 1 години і потім виділяли фільтруванням. Продукт сушили зазвичай у вакуумі при 20-60°С, більш переважно при 35-45°С, одержуючи Форму В L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Обидві безводні Форми А і В можна перетворити у моногідрат, Форма С, шляхом витримування або при відносній вологості (ВВ) 100% або їх суспендування у воді. Форма С більш легко одержується з Форми А або В під час розчинення їх у воді при 20-50°С з наступним додаванням органічного розчинника, який не розчиняє сіль, переважно, метанол, етанол або ацетонітрил, і залишання суміші при перемішуванні на 1-30 хвилин, переважно приблизно 10 хвилин. Після відфільтровування Форми С, яка випадає в осад у вигляді білої солі, сіль, Форма С, може бути висушена на повітрі. Слід відзначити, що при витримуванні при ВВ 100% Форма В буде перетворюватись у Форму С за 2 дні. І навпаки, однак, Форма С легко перетворюється у Форму В при витримуванні при 0% відносній вологості протягом того ж самого проміжку часу. Гідрат, Форма С, буде однак більш повільно дегідратуватись при витримуванні у атмосфері з відносною вологістю менше ніж 50%. Експерименти при ВВ 23% і 43% підтвердили цей феномен. Однак, і Форма В, і Форма С є відносно стабільними протягом декількох місяців при ВВ більше ніж 60%, як було показано в експериментах з відносною вологістю 75% і 87%. Крім того, Форму А можна одержати з Форми С шляхом розчинення Форми С в гарячому органічному розчиннику, переважно етанолі, при або майже його температурі кипіння, переважно приблизно при 75°С, і наступного його перемішування від 10 хвилин до 3 годин, переважно 30 хвилин. Гаряче фільтрування суміші дозволяє зібрати кристалі, які після висушування у вакуумній печі при 45°С дають Форму А. D-Тартратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну має три поліморфи (Форми А', В’ і С), які мають ті ж самі характеристики дифракції рентгенівських променів, гігроскопічність, вміст води і термодинамічні характеристики як і відповідні Форми А, В і С, відповідно, Lтартратної солі; і одержуються аналогічним чином як ι відповідні поліморфи L-тартратної солі, за винятком того, що D-винна кислота використовується в цій методиці замість L-винної кислоти. Одержання безводного поліморфу (Форма X) D,L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну включає стадію розчинення 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику, переважно безводному етанолі, з приблизно 1-2,3 еквівалентами D,L-винної кислоти, переважно 2,2 еквівалентами, при температурі від 20°С до температури кипіння розчинника протягом, принаймні, 2 годин, більш переважно, протягом, принаймні, 12 годин, найбільш переважно, принаймні, 24 годин; збирання кристалів, що утворились, промивання продукту розчинником і його висушування на повітрі. Гідрат поліморфу (Форма Y) D,L-тартратної солі можна одержати аналогічним чином, але використовуючи розчинник змішаний з водою, переважно суміш етанолу і води, більш переважно 20% водний етанол. На додаток, мезо-тартрат можна одержати аналогічно до методики одержання D,L-тартрату. Диференціальна скануюча калориметрії Твердотільну температурну поведінку Форм А, В і С L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну досліджували за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Криві для Форм А, В і С показані на Фіг.9А, 9Б і 9В, відповідно. ДСК термограми одержували на Mettler Toledo DSC 821е (STARе System). Зазвичай, одержували зразки від 1 до 10мг в гофрованих алюмінієвих лотках з маленьким отвором. Вимірювання проводили нагріваючи із швидкістю 5° С на хвилину в інтервалі від 30 до 300°С. Як видно на Фіг.9А, L-тартратна сіль, Форма А, має початок плавлення при температурі 223°С з піком плавлення, що супроводжується розкладанням, при 225°С, що виміряно із швидкістю нагрівання 5°С на хвилину. Як видно на Фіг.9Б, L-тартратна сіль, Форма В, має початок плавлення при температурі 215°С з піком плавлення, що супроводжується розкладанням, при 218°С, що виміряно із швидкістю нагрівання 5°С на хвилину. Як видно на Фіг.9В, гідрат L-тартратної солі, Форма С, має початок твердофазного переходу при 73°С з піком при 76°С. Твердофазний перехід, як припускають, відповідає втраті води кристалічною решіткою. Початок плавлення також спостерігається при 220°С, з піком при 223°С, що супроводжується розкладанням. Твердотільну температурну поведінку Форм X і Υ D,L-тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну досліджували за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Як видно на Фіг.11 A, D,L-тартратна сіль, Форма X (безводна), має початок плавлення при температурі 212°С. На Фіг.11Б, крива диференційної скануючої калориметрії D,L-тартратної солі, Форма Y, вказує на наявність початку твердофазного переходу при 131°С з піком при 137°С. Цей твердофазний перехід, як припускають, відповідає або обумовлений втратою води кристалічною решіткою. Початок плавлення Форми Υ також спостерігається при 217°С і супроводжується розкладанням. Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що вимірювання ДСК є в деякій мірі непостійними при реальному вимірюванні початку і пікових температур, які мають місце в залежності від швидкості нагрівання, форми кристалу і чистоти і інши х параметрів вимірювання. Порошкові рентгенограми Порошкову рентгенограму для Форм А, В і С L-тартратної солі знімали використовуючи дифрактометр Bruker D5000 (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) споряджений радіоактивною міддю (CuKa), з фіксованими щілинами (1,0, 1,0, 0,6мм), і твердотільним детектором Кевекс. Дані знімали в інтервалі від 3,0 до 40,0 градусів в два тета (2q) використовуючи розмір кроку 0,04 градусів і час для кожної стадії 1,0 секунда. Порошкову ди фрактограму L-тартратної солі, Форма А, проводили з мідним анодом з довжиною хвилі 1-1,54056 і довжиною хвилі 2-1,54439 (відносна інтенсивність: 0,500). Інтервал для 2q знаходився в інтервалі від 3,0 до 40,0 градусів з розміром кроку 0,04 градусів, часом стадії 1,00 секунда, смугою згладжування 0,300 і порогом 1,0. Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (2q) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми А показаний в Таблиці І. Однак, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.1. Таблиця І Порошкова рентгенограма для L-Тартрату, Форма А, з інтенсивностями і розташуванням піків дифракційних смуг Кут 2q 6,1 11,8 12,2 13,0 14,7 16,8 17,6 18,3 19,0 19,4 d-значення (Å) 14,5 7,5 7,2 6,8 6,0 5,3 5,0 4,8 4,7 4,6 І (від.) 73,3 6,1 15,8 23,9 14,6 99,5 11,7 7,0 14,4 28,4 Кут 2q 20,6 21,9 22,6 23,9 24,6 27,2 27,7 28,8 29,4 29,8 d-значення (Å) 4,3 4,1 3,9 3,7 3,6 3,3 3,2 3,1 3,0 3,0 І (від.) 16,8 100,0 9,1 13,4 29,2 10,5 6,1 8,0 5,3 15,9 Кут 2q 30,8 32,0 32,5 34,0 34,8 35,2 37,0 37,5 38,2 d-значення (Å) 2,9 2,8 2,8 2,6 2,6 2,5 2,4 2,4 2,4 І (від.) 5,6 5,8 8,9 6,0 6,9 8,8 6,9 8,6 6,5 В Таблиці II приведені характерні значення 2q, d-відстані і відносні інтенсивності Форми А. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. Таблиця II Характерні інтенсивності і розташування піків L-Тартрату, Форма А Кут 2q 6,1 12,2 13,0 14,7 16,8 19,4 21,9 24,6 d-значення (Å) 14,5 7,2 6,8 6,0 5,3 4,6 4,1 3,6 І (від.) 73,3 15,8 23,9 14,6 99,5 28,4 100,0 29,2 Порошкову рентгенограму солі, Форма В, знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А. Аналіз дифракційних піків при кутах ди фракції (2q) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми В показаний в Таблиці III. Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.2. Таблиця III Порошкова рентгенограма для L-Тартрату, Форма В, з інтенсивностями і розташуванням піків дифракційних смуг Кут 2q 5,9 11,7 12,8 14,4 15,3 16,4 16,9 17,2 17,8 18,7 d-значення (Å) 15,0 7,5 6,9 6,1 5,8 5,4 5,2 5,2 5,0 4,7 І (від.) 57,0 8,2 27,2 23,2 4,9 23,0 41,8 49,3 6,8 5,6 Кут 2q 19,1 20,7 21,1 21,8 23,8 24,3 25,1 25,8 26,9 27,8 d-значення (Å) 4,6 4,3 4,2 4,1 3,7 3,7 3,5 3,4 3,3 3,2 І (від.) 11,1 6,3 6,0 100,0 26,9 10,5 15,8 11,4 6,6 8,7 Кут 2q 29,1 29,7 31,9 34,6 34,9 35,6 37,3 38,8 d-значення (Å) 3,1 3,0 2,8 2,6 2,6 2,5 2,4 2,3 І (від.) 8,6 4,9 11,9 7,2 5,5 5,0 5,4 5,4 В Таблиці IV приведені характерні значення 2q, d-відстані і відносні інтенсивності Форми В. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. Таблиця IV Характерні інтенсивності і розташування піків L-Тартрату, Форма В d-значення (Å) 15,0 6,9 6,1 5,8 5,2 5,2 4,1 3,7 3,5 Кут 2q 5,9 12,8 14,4 15,3 16,9 17,2 21,8 23,8 25,1 І (від.) 57,0 27,2 23,2 4,9 41,8 49,3 100,0 26,9 15,8 Порошкову рентгенограму солі, Форма С, знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А. Аналіз дифракційних піків при кутах ди фракції (2q) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми С показаний в Таблиці V. Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.3. Таблиця V Порошкова рентгенограма для L-Тартрату, Форма С, з інтенсивностями і розташуванням піків дифракційних смуг Кут 2q 5,9 11,8 13,1 14,5 16,5 17,5 18,8 20,3 21,2 23,1 d-значення (Å) 15,1 7,5 6,8 6,1 5,4 5,1 4,7 4,4 4,2 3,8 І (від.) 85,5 49,4 14,4 9,2 97,4 10,0 7,0 8,2 100,0 35,0 Кут 2q 23,8 26,1 26,5 27,0 27,9 28,9 29,3 29,9 31,3 31,6 d-значення (Å) 3,7 3,4 3,4 3,3 3,2 3,1 3,0 3,0 2,9 2,8 І (від.) 78,5 11,6 65,8 9,6 5,8 9,5 27,3 33,0 6,7 9,0 Кут 2q 32,1 33,5 35,8 36,0 37,0 37,9 d-значення (Å) 2,8 2,7 2,5 2,5 2,4 2,4 І (від.) 8,7 5,9 10,0 13,0 5,7 11,5 В Таблиці VI приведені характерні значення 2q, d-відстані і відносні інтенсивності Форми С Приведені значення є згенерованими комп'ютером. Таблиця VI Характерні інтенсивності і розташування піків L-Тартрату, Форма С Кут 2q 5,9 11,8 16,5 21,2 23,1 d-значення (Å) 15,0 7,5 5,4 4,2 3,8 І (від.) 85,5 49,4 97,4 100,0 35,0 23,8 26,5 3,7 3,4 78,5 65,8 Як показано на Фіг.6, накладання порошкових рентгенограм L-тартратних солей, Форми А, В і С, показало деякий зсув порошкової рентгенограми і що кожна Форма має характерні відбитки пальцю порошкової діаграми. Порошкову рентгенограму D,L-тартратної солі, Форма X (безводна), знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А, L-тартратної солі. Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (2q) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми X показаний в Таблиці VII. Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.10А. Таблиця VII Порошкова рентгенограма для D,L-Тартрату, Форма X, з інтенсивностями і розташуванням піків дифракційних смуг Кут 2q 6,0 10,9 11,5 11,9 13,6 14,1 15,0 17,1 d-значення (Å) 14,6 8,1 7,7 7,4 6,5 6,3 5,9 5,2 І (від.) 100,0 3,8 13,0 38,0 18,4 8,8 27,6 49,2 Кут 2q 18,3 18,7 19,6 22,1 24,5 25,3 25,6 26,4 d-значення (Å) 4,8 4,8 4,5 4,0 3,6 3,5 3,5 3,4 І (від.) 10,3 4,8 6,0 49,5 24,5 4,3 3,9 11,8 Кут 2q 27,5 28,2 31,8 37,2 37,3 d-значення (Å) 3,2 3,2 2,8 2,4 2,4 І (від.) 3,7 4,4 11,7 4,0 3,7 В Таблиці VIII приведені характерні значення 2q, d-відстані і відносні інтенсивності Форми X. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. Таблиця VIII Характерні інтенсивності і розташування піків D,L-Тартрату, Форма X d-значення (Å) 14,6 7,4 5,9 5,2 4,0 3,6 Кут 2q 6,0 11,9 15,0 17,1 22,1 24,5 І (від.) 100,0 38,0 27,6 49,2 49,5 24,5 Порошкову рентгенограму D,L-тартратної солі, Форма Υ (гідрат), знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А, L-тартратної солі. Аналіз дифракційних піків при кутах ди фракції (2q) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми Υ показаний в Таблиці IX. Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.10Б. Таблиця VII Порошкова рентгенограма для D,L-тартрату, Форма X, з інтенсивностями і розташуванням піків дифракційних смуг Кут 2q 4,1 6,2 10,9 11,5 12,0 12,5 13,5 14,4 15,0 15,2 15,6 d-значення (Å) 21,4 14,2 8,1 7,7 7,4 7,1 6,5 6,1 5,9 5,8 5,7 І (від.) 5,2 100,0 7,8 23,1 39,1 4,6 16,6 14,7 16,4 32,7 9,6 Кут 2q 17,3 18,1 18,7 19,9 21,1 21,7 22,5 23,2 24,0 25,1 25,5 d-значення (Å) 5,1 4,9 4,7 4,5 4,2 4,1 4,0 3,8 3,7 3,5 3,5 І (від.) 18,6 32,2 7,1 24,7 7,0 11,0 5,4 12,2 52,7 75,1 10,3 Кут 2q 26,1 27,5 29,3 29,7 30,3 31,5 35,8 36,7 37,3 39,1 d-значення (Å) 3,4 3,2 3,0 3,0 2,9 2,8 2,5 2,4 2,4 2,3 І (від.) 8,5 17,9 7,4 8,4 11,7 17,4 6,4 4,5 4,6 5,4 В Таблиці X приведені характерні значення 2q, d-відстані і відносні інтенсивності Форми Υ. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. Таблиця X Характерні інтенсивності і розташування піків D,L-тартрату, Форма Υ Кут 2q 6,2 12,0 15,2 18,1 24,0 25,1 d-значення (Å) 14,2 7,4 5,8 4,9 3,7 3,5 І (від.) 100,0 39,1 32,7 32,2 52,7 75,1 Рентгеноструктурний аналіз окремого кристалу Одержували окремий кристал L-тартратної солі, Форми В і С, і досліджували за допомогою дифракції рентгенівських променів. Для кожної форми досліджували характерний кристал і знімали 1Å набір даних (максимум sin q/l=0,5) на дифрактометрі Siemens R4RA/v. Атомні коефіцієнти розсіяння брали з Міжнародних таблиць з рентгенівської кристалографії, том IV, стор.55, 99 і 149 [Birmingham: Kynoch Press, 1974]. Рентгеноструктурні дані для окремого кристалу знімали при кімнатній температурі. Всі кристалографічні розрахунки проводили за допомогою системи SHELXTLÔ [SHELXTLÔ Reference Manual, Version 5,1, Bruker AXS, Madison, Wis. 1997]. Підходящий кристал, зібрані дані і уточнення зведені в Таблиці XI нижче для Форми В і в Таблиці XII нижче для Форми С. Для обох форм одержували контрольну стр уктур у за допомогою безпосередніх методів і потім коригували як потрібно. Різницева карта вказувала на дві кристалізаційні молекули води - одна для кожної молекули солі. Розраховували положення воднів де це можливо. Водні на азоті і кисні розташовували за допомогою різницевої методики Фур'є. Параметри воднів додавали до розрахованих структурних факторів, але не уточнювали. Зсуви розраховані в кінцевих циклах уточнення найменших квадратів всі були менше ніж 0,1 відповідних стандартних відхилень. Для Форми В, кінцевий R-індекс становив 3,25%. Для Форми С, кінцевий R-індекс становив 3,47%. Кінцева різнична карта Фур'є не показала жодного недостатку або невідповідності електронної густини. Виводили підігнану структур у використовуючи пакет для креслення SHELXTL і вона показана на Фіг.8А (Форма В) і на Фіг.8Б (Форма С). Абсолютна конфігурація ґрунтується на використанні L(+)-винної кислоти. В Таблиці XIII приведені атомні координати (´104) і еквівалентні ізотропічні параметри зсуву (Å2 ´103) для Форми В. В Таблиці XIV приведені довжини зв'язків [Å] і кути [°] для Форми В. В Таблиці XV приведені анізотропні параметри зсуву (Å2´´103) для Форми В розраховані з анізотропної експоненти фактору зсуву, який має форму: -2p2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]. На кінець, в Таблиці XVI, нижче, приведені координати воднів (´104) і ізотропічні параметри зсуву (Å2 ´103) для Форми В. В Таблиці XVII приведені атомні координати (´104) і еквівалентні ізотропічні параметри зсуву (Å2 ´103) для Форми В. В Таблиці XVIII приведені довжини зв'язків [Å] і кути [°] для Форми С. В Таблиці XIX приведені анізотропні параметри зсуву (Å2 ´103) для Форми С розраховані з анізотропної експоненти фактору зсуву, який має форму: -2p2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]. На кінець, в Таблиці XX, нижче, приведені координати воднів (´104) і ізотропічні параметри зсуву (Å2´103) для Форми С. Таблиця XI Дані кристалічної структури і виміряні параметри: L-тартратної солі, Форма В Параметр Емпірична формула Вага Кристалічна система Просторова група Розмір кристалу, мм а b с a g b Об'єм Розрахована густина, р Ζ Температура Довжина хвилі Коефіцієнт абсорбції F(000) Зібрані відбитки Незалежні відбитки Метод очистки Дані/обмеження/параметри Аналіз ступеня узгодження на F2 Кінцеві R індекси [I>2 сігма(І)] Для гідрату цитратної солі (Форма А) C13H14N3+C4H5 O6361,35 Орторомбічна Р2(1)2(1)2(1) 0,01´0,08´0,10 7,0753(5) Å 7,7846(5) Å 29,870(2) Å 90,00° 90,00° 90,00° 1645,21(19) Å3 1,459г/см 3 4 298(2)К 1,54178 Å 0,944мм-1 760 3490 1318 [R(int)=0,0542] Повноматричні найменші квадрати на F2 1318/0/251 0,85 R1=0,0325, wR2=0,0638 Коефіцієнт екстинції Найбільший диф. пік і заглибина 0,0031(3) 0,115 і -0,150 е.Å-3 Таблиця XII Дані кристалічної структури і виміряні параметри: L-тартратної солі, Форма С Параметр Емпірична формула Вага Кристалічна система Просторова група Розмір кристалу, мм Рентгенівський код а b с a g b Об'єм Розрахована густина, р Ζ Температура Довжина хвилі Коефіцієнт абсорбції F(000) Зібрані відбитки Незалежні відбитки Метод очистки Дані/обмеження/параметри Аналіз ступеня узгодження на F2 Кінцеві R індекси [І>2 сігма(І)] Коефіцієнт екстинції Найбільший диф. пік і заглибина Для гідрату цитратної солі (Форма А) C13H14N3+C4H5 O6-·H2O 379,37 Моноклінна Р2(1) 0,04´0,38´0,30 F611 7,5120 Å 29,854 Å 7,671 Å 90,00° 90,00° 90,40° 1720,3 Å3 1,465г/см 3 4 298(2)К 1,54178 Å 0,974мм-1 800 1983 1817 [R(int)=0,0224] Повноматричні найменші квадрати на F2 1817/0/528 1,028 R1=0,0347, wR2=0,0834 0,0(3) 0,168 і-0,230 е.Å-3 Таблиця XIII Атомні координати (´104) і параметри еквівалентного ізотропного зсуву (Å2 ´103) для Форми В. (U(ек) визначали як один з трьох відбитків ортогоналізованого U ij тензору) N(1) С(2) С(3) N(4) С(5) С(6) С(7) С(8) С(9) С(10) С(11) С(12) С(13) С(14) N(15) С(16) С(20) O(21) O(22) С(23) O(24) С(25) O(26) С(27) O(28) O(29) x 8211(8) 8968(8) 8093(11) 6431(8) 5624(9) 6502(8) 5676(8) 4007(8) 3107(7) 3890(8) 2865(7) 891(6) 1397(7) 3510(6) 3597(5) 1962(6) 7858(9) 9522(5) 6680(4) 7033(6) 5062(4) 8063(6) 7763(4) 7520(6) 7065(4) 7681(4) у 10638(7) 9093(11) 7629(9) 7715(6) 9313(8) 10752(9) 12396(7) 12557(6) 11097(7) 9495(7) 14122(6) 13347(6) 11686(6) 14823(6) 13405(5) 12183(5) 6393(6) 6116(4) 5324(4) 8162(5) 8318(4) 9486(5) 9176(4) 11321(6) 11655(4) 12417(4) z 12233(1) 12235(2) 12047(2) 11853(1) 11834(2) 12025(2) 11985(1) 11762(2) 11572(1) 11605(1) 11634(1) 11573(1) 11315(1) 11182(1) 10838(1) 10838(1) 10523(1) 10603(1) 10349(1) 10623(1) 10542(1) 10339(1) 9873(1) 10465(2) 10852(1) 10148(1) U(ек) 61(1) 72(2) 75(2) 64(1) 50(1) 49(1) 48(1) 41(1) 42(1) 49(1) 44(1) 53(1) 46(1) 43(1) 39(1) 46(1) 37(1) 47(1) 47(1) 32(1) 44(1) 31(1) 35(1) 35(1) 43(1) 47(1) Таблиця XIV Довжини зв'язків [Å] і к ути [°], що спостерігаються, для L-тартрату, Форма В Довжини зв'язків N(1)-C(2) N(1)-C(6) С(2)-С(3) C(3)-N(4) N(4)-C(5) С(5)-С(10) С(5)-С(6) С(6)-С(7) С(7)-С(8) С(8)-С(9) С(8)-С(11) С(9)-С(10) С(9)-С(13) С(11)-С(14) Кути між зв'язками C(2)-N(1)-C(6) N(1)-C(2)-C(3) N(4)-C(3)-C(2) C(3)-N(4)-C(5) N(4)-C(5)-C(10) N(4)-C(5)-C(6) C(10)-C(5)-C(6) N(1)-C(6)-C(5) N(1)-C(6)-C(7) C(5)-C(6)-C(7) C(8)-C(7)-C(6) C(7)-C(8)-C(9) C(7)-C(8)-C(11) C(9)-C(8)-C(11) C(10)-C(9)-C(8) C(10)-C(9)-C(13) C(8)-C(9)-C(13) C(9)-C(10)-C(5) C(8)-C(11)-C(14) C(8)-C(11)-C(12) 1,316(6) 1,362(6) 1,413(7) 1,314(7) 1,370(6) 1,411(6) 1,403(7) 1,412(6) 1,361(6) 1,421(6) 1,511(6) 1,368(6) 1,504(6) 1,526(5) C(11)-C(12) C(12)-C(13) C(13)-C(16) C(14)-N(15) N(15)-C(16) C(20)-O(21) C(20)-O(22) C(20)-C(23) C(23)-O(24) C(23)-C(25) C(25)-O(26) C(25)-C(27) C(27)-O(28) C(27)-O(29) 1,532(6) 1,547(6) 1,531(5) 1,510(5) 1,498(5) 1,221(5) 1,288(5) 1,525(6) 1,420(5) 1,521(5) 1,428(5) 1,526(6) 1,227(5) 1,281(5) 115,0(5) 123,9(5) 121,8(5) 116,0(5) 118,3(6) 121,5(6) 120,2(6) 121,8(6) 117,8(6) 120,3(5) 119,0(5) 120,7(5) 131,5(5) 107,7(4) 121,2(5) 129,8(5) 108,7(5) 118,6(5) 110,7(4) 101,6(4) C(14)-C(11)-C(12) C(11)-C(12)-C(13) C(9)-C(13)-C(16) C(9)-C(13)-C(12) C(16)-C(13)-C(12) N(15)-C(14)-C(11) C(16)-N(15)-C(14) N(15)-C(16)-C(13) O(21)-C(20)-O(22) O(21)-C(20)-C(23) O(22)-C(20)-C(23) O(24)-C(23)-C(25) O(24)-C(23)-C(20) C(25)-C(23)-C(20) O(26)-C(25)-C(23) O(26)-C(25)-C(27) C(23)-C(25)-C(27) O(28)-C(27)-O(29) O(28)-C(27)-C(25) O(29)-C(27)-C(25) 107,9(3) 100,2(3) 110,0(4) 100,8(4) 108,2(4) 110,6(4) 115,7(3) 111,2(3) 126,1(5) 119,4(5) 114,5(5) 108,5(3) 114,8(4) 108,6(3) 111,0(3) 111,2(3) 112,0(4) 125,4(4) 119,8(4) 114,7(4) Таблиця XV Параметри анізотропного зсуву (Å2´103) для Форми В. (Анізотропну експоненту фактору зсуву виводили з: 2p2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]) N(1) C(2) C(3) N(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) N(15) C(16) C(20) O(21) O(22) C(23) O(24) C(25) U11 63(4) 54(4) 79(5) 78(4) 65(4) 41(4) 51(4) 45(4) 46(4) 54(4) 49(3) 45(4) 42(3) 43(3) 35(3) 42(3) 48(4) 30(2) 44(2) 26(3) 33(2) 35(3) U22 70(4) 114(6) 78(5) 54(4) 45(4) 69(5) 56(5) 41(4) 40(4) 52(5) 43(3) 63(4) 49(3) 39(3) 41(3) 51(3) 30(4) 41(2) 22(2) 28(3) 33(2) 25(3) U33 50(3) 49(4) 66(4) 60(3) 39(3) 36(3) 38(3) 38(3) 40(3) 41(3) 38(3) 50(3) 48(3) 46(3) 40(2) 44(3) 33(3) 68(2) 73(2) 42(3) 68(2) 32(3) U23 12(2) 20(4) 14(4) 8(3) 5(3) 8(3) 3(3) 4(3) 12(3) 8(3) -1(3) 6(3) 11(3) -3(3) 7(2) 6(3) 9(3) 3(2) -5(2) 0(2) -10(2) -7(2) U13 -2(3) -3(3) -6(4) -9(3) -3(3) -9(3) -2(3) 1(3) 9(3) -5(3) 1(3) 7(3) -3(3) 2(2) 3(2) -4(3) 10(3) -5(2) -2(2) 7(2) 4(2) -1(2) U12 8(3) 8(5) 30(5) 13(3) 6(4) 1(4) -5(4) -3(4) -4(4) -14(4) -1(3) 3(3) -4(3) -1(3) -2(2) -2(3) -6(4) 7(2) 2(2) 0(3) 1(2) 4(3) O(26) C(27) O(28) O(29) 35(2) 22(3) 53(2) 74(2) 32(2) 40(4) 36(2) 27(2) 38(2) 42(4) 41(2) 41(2) -5(1) -7(3) -7(2) 5(2) 3(2) -8(3) 2(2) 7(2) -1(2) 1(3) 2(2) 4(2) Таблиця XVI Координати водню (´104) і параметри ізотропічного зсуву (Å2´03) Форми В Н(2А) Н(3А) Н(7А) Н(10А) H(11А) Н(12А) Н(12В) Н(13А) Н(14А) Н(14В) Н(15А) Н(15В) Н(16А) Н(16В) Н(23А) Н(24А) Н(25А) Н(26А) Н(29А) x 10149 8710 6264 3292 2887 76 295 372 2636 4748 3600(70) 4860(70) 2302 894 7270 4680(70) 9419 6710(70) 7180(60) у 8958 6576 13354 8546 15004 14092 13097 10840 15704 15344 14000(60) 12850(60) 11156 12713 8427 7400(60) 9355 9120(70) 13930(80) z 12367 12062 12108 11480 11868 11398 11858 11321 11082 11213 10578(14) 10867(14) 10672 10688 10939 10401(15) 10397 9841(17) 10298(14) U(ек) 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 Таблиця XVII Атомні координати (´104) і параметри еквівалентного ізотропного зсуву (Å2 ´103) для Форми В. (U(ек) визначали як один з трьох відбитків ортогоналізованого U ij тензору) N(1) С(2) С(3) N(4) С(5) С(6) С(7) С(8) С(9) С(10) С(11) С(12) N(13) С(14) С(15) С(16) С(1Х) О(2Х) О(3Х) С(4Х) О(5Х) С(6Х) О(7Х) С(8Х) О(9Х) О(10Х) О(1W) N(51) С(52) С(53) N(54) С(55) С(56) x -159(7) -239(10) 1241(10) 2878(7) 3033(8) 1520(7) 1723(7) 3381(7) 4905(7) 4759(8) 6537(7) 7003(7) 5380(6) 4292(7) 4011(7) 5826(8) 1541(7) 1182(4) 361(5) 3457(6) 3649(5) 4282(7) 3348(4) 6296(7) 7172(5) 6935(5) 3226(6) 3493(6) 3598(9) 2144(9) 494(7) 289(8) 1799(7) y 10186(3) 10333(3) 10446(3) 10415(3) 10257(3) 10141(3) 9967 9902(3) 10018(3) 10194(3) 9881(3) 9395(3) 9102(3) 9171(3) 9668(3) 9887(3) 7444(3) 7444(2) 7474(2) 7425(3) 7280(2) 7881(3) 8230(2) 7900(3) 7560(2) 8241(2) 7996(2) 6295(3) 6141(3) 6031(3) 6065(3) 6228(3) 6340(3) z -1642(7) -58(10) 959(9) 368(6) -1310(8) -2302(8) -4007(7) -4622(7) -3648(7) -2016(8) -4655(7) -4191(7) -4292(6) -5922(7) -6277(7) -6550(8) -5634(8) -7182(5) -4418(5) -4997(7) -3247(5) -5336(7) -4482(5) -4948(7) -5428(5) -4266(5) -924(5) 3311(7) 4922(9) 5890(8) 5313(7) 3651(7) 2642(8) U(eк) 45(1) 52(2) 50(2) 42(1) 33(2) 30(2) 32(2) 25(1) 25(1) 36(2) 31(2) 33(2) 27(1) 29(1) 28(1) 41(2) 23(1) 36(1) 38(1) 24(1) 32(1) 25(1) 28(1) 22(1) 37(1) 35(1) 37(1) 43(1) 47(2) 45(2) 43(1) 30(1) 30(2) С(57) С(58) С(59) С(60) С(61) С(62) N(63) С(64) С(65) С(66) C(1Y) О(2Y) О(3Υ) C(4Y) О(5Y) C(6Y) О(7Y) C(8Y) О(9Y) О(10Υ) О(2W) 1574(8) -95(8) -1609(7) -1436(7) -3249(8) -3717(7) -2088(6) -1014(7) -765(7) -2599(8) -2999(7) -3633(5) -3884(5) -986(6) -53(4) -163(7) -328(5) 1746(7) 2954(5) 2085(5) 54(6) 6528(2) 6593(3) 6472(2) 6295(3) 6621(3) 7097(3) 7392(3) 7329(3) 6828(3) 6612(3) 8598(3) 8257(2) 8934(2) 8611(3) 8261(2) 9070(3) 9219(2) 9048(3) 9023(2) 9039(2) 8500(2) 950(8) 320(7) 1339(7) 2965(9) 334(8) 850(7) 720(6) -916(6) -1308(7) -1564(7) 27(7) 745(5) -462(5) -356(7) 523(5) -16(7) 1725(5) -658(8) 572(5) -2209(5) 4066(5) 32(2) 27(1) 25(1) 35(2) 32(2) 33(2) 26(1) 29(1) 30(1) 36(2) 26(1) 35(1) 34(1) 20(1) 28(1) 23(1) 33(1) 24(1) 36(1) 37(1) 39(1) Таблиця XVIII Довжини зв'язків [Å] і к ути [°] для L-тартрату, Форма С Довжини зв'язків (Форма С) N(1)-C(2) 1,294(8) N(1)-C(6) 1,369(7) С(2)-С(3) 1,396(10) C(3)-N(4) 1,316(8) N(4)-C(5) 1,377(8) С(5)-С(6) 1,407(8) С(5)-С(10) 1,421(9) С(6)-С(7) 1,417(8) С(7)-С(8) 1,349(8) С(8)-С(9) 1,407(8) С(8)-С(15) 1,526(8) С(9)-С(10) 1,362(8) С(9)-С(11) 1,511(8) С(11)-С(12) 1,534(8) С(11)-С(16) 1,545(8) C(12)-N(13) 1,501(7) N(13)-C(14) 1,504(6) С(14)-С(15) 1,525(8) С(15)-С(16) 1,528(8) С(1Х)-О(2Х) 1,216(6) С(1Х)-О(3Х) 1,295(6) С(1Х)-С(4Х) 1,518(7) С(4Х)-О(5Х) 1,417(6) С(4Х)-С(6Х) 1,517(8) С(6Х)-О(7Х) 1,419(7) С(6Х)-С(8Х) 1,541(7) С(8Х)-О(10Х) 1,240(7) С(8Х)-О(9Х) 1,267(7) Кути між зв'язками (Форма С) C(2)-N(1)-C(6) 115,5(6) N(1)-C(2)-C(3) 124,4(7) N(4)-C(3)-C(2) 122,2(6) C(3)-N(4)-C(5) 115,6(5) N(4)-C(5)-C(6) 121,1(6) N(4)-C(5)-C(10) 119,0(5) C(6)-C(5)-C(10) 119,8(6) N(1)-C(6)-C(5) 121,3(6) N(1)-C(6)-C(7) 118,9(5) C(5)-C(6)-C(7) 119,9(5) C(8)-C(7)-C(6) 118,8(5) C(7)-C(8)-C(9) 121,9(5) C(7)-C(8)-C(15) 130,5(5) N(51)-C(52) N(51)-C(56) C(52)-C(53) C(53)-N(54) N(54)-C(55) C(55)-C(60) C(55)-C(56) C(56)-C(57) C(57)-C(58) C(58)-C(59) C(58)-C(65) C(59)-C(60) C(59)-C(61) C(61)-C(62) C(61)-C(66) C(62)-N(63) N(63)-C(64) C(64)-C(65) C(65)-C(66) C(1Y)-O(3Y) C(1Y)-O(2Y) C(1Y)-C(4Y) C(4Y)-O(5Y) C(4Y)-C(6Y) C(6Y)-O(7Y) C(6Y)-C(8Y) C(8Y)-O(10Y) C(8Y)-O(9Y) 1,320(8) 1,375(7) 1,365(9) 1,317(8) 1,373(8) 1,410(8) 1,417(8) 1,424(8) 1,355(8) 1,431(8) 1,514(8) 1,360(8) 1,515(8) 1,518(9) 1,539(8) 1,511(7) 1,508(6) 1,537(8) 1,533(8) 1,259(7) 1,254(7) 1,543(8) 1,424(6) 1,526(8) 1,413(7) 1,521(8) 1,219(6) 1,306(7) C(52)-N(51)-C(56) N(51)-C(52)-C(53) N(54)-C(53)-C(52) C(53)-N(54)-C(55) N(54)-C(55)-C(60) N(54)-C(55)-C(56) C(60)-C(55)-C(56) N(51)-C(56)-C(55) N(51)-C(56)-C(57) C(55)-C(56)-C(57) C(58)-C(57)-C(56) C(57)-C(58)-C(59) C(57)-C(58)-C(65) 115,6(5) 123,4(6) 123,6(6) 116,0(5) 119,6(5) 120,4(5) 120,0(5) 121,0(6) 118,8(5) 120,1(5) 119,0(5) 120,4(5) 131,4(5) C(9)-C(8)-C(15) C(10)-C(9)-C(8) C(10)-C(9)-C(11) C(8)-C(9)-C(11) C(9)-C(10)-C(5) C(9)-C(11)-C(12) C(9)-C(11)-C(16) C(12)-C(11)-C(16) N(13)-C(12)-C(11) C(14)-N(13)-C(12) N(13)-C(14)-C(15) C(16)-C(15)-C(14) C(16)-C(15)-C(8) C(14)-C(15)-C(8) C(15)-C(16)-C(11) O(2X)-C(1X)-O(3X) O(2X)-C(1X)-C(4 X) O(3X)-C(1X)-C(4 X) O(5X)-C(4X)-C(6 X) O(5X)-C(4X)-C(1 X) C(6X)-C(4X)-C(1X) O(7X)-C(6X)-C(4 X) O(7X)-C(6X)-C(8 X) C(4X)-C(6X)-C(8X) O(10X)-C(8X)-O(9 X) O(10X)-C(8X)-C(6X) O(9X)-C(8X)-C(6 X) 107,4(5) 120,9(5) 130,2(5) 108,7(5) 118,7(5) 108,9(5) 101,6(5) 107,9(5) 110,8(5) 113,6(4) 110,8(4) 108,6(5) 101,6(4) 109,8(4) 99,7(4) 123,7(5) 121,2(5) 115,1(5) 113,4(4) 114,0(4) 107,5(4) 112,0(4) 111,8(4) 113,7(4) 125,6(5) 119,3(5) 115,1(5) C(59)-C(58)-C(65) C(60)-C(59)-C(58) C(60)-C(59)-C(61) C(58)-C(59)-C(61) C(59)-C(60)-C(55) C(59)-C(61)-C(62) C(59)-C(61)-C(66) C(62)-C(61)-C(66) N(63)-C(62)-C(61) C(64)-N(63)-C(62) N(63)-C(64)-C(65) C(58)-C(65)-C(66) C(58)-C(65)-C(64) C(66)-C(65)-C(64) C(65)-C(66)-C(61) O(3Y)-C(1Y)-O(2Y) O(3Y)-C(1Y)-C(4 Y) O(2Y)-C(1Y)-C(4 Y) O(5Y)-C(4Y)-C(6 Y) O(5Y)-C(4Y)-C(1 Y) C(6Y)-C(4Y)-C(1Y) O(7Y)-C(6Y)-C(8 Y) O(7Y)-C(6Y)-C(4 Y) C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) O(10Y)-C(8Y)-O(9 Y) O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) O(9Y)-C(8Y)-C(6 Y) 107,9(5) 121,9(5) 130,8(5) 107,1(5) 118,7(5) 109,2(5) 102,4(5) 109,8(5) 109,8(5) 114,9(4) 110,6(4) 101,8(4) 109,1(4) 108,9(5) 99,3(4) 125,2(5) 116,1(5) 118,7(5) 112,3(4) 111,8(4) 112,7(4) 114,1(4) 113,9(4) 106,7(4) 123,7(5) 121,4(5) 114,9(5) Таблиця XIX Параметри анізотропного зсуву (Å2´103) для Форми С (Анізотропну експоненту фактору зсуву виводили з: 2p2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]) N(1) C(2) C(3) N(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) N(13) C(14) C(15) C(16) C(1X) O(2X) O(3X) C(4X) O(5X) C(6X) O(7X) C(8X) O(9X) О(10X) О(1W) N(51) С(52) C(53) N(54) C(55) C(56) C(57) C(58) U11 42(4) 53(5) 63(5) 59(4) 44(4) 27(3) 30(4) 28(4) 27(3) 33(4) 30(3) 22(3) 27(3) 26(3) 24(3) 42(4) 23(3) 28(2) 19(2) 19(3) 29(2) 20(3) 21(2) 21(3) 19(2) 26(2) 28(2) 29(3) 44(4) 50(5) 53(4) 34(4) 28(4) 30(4) 32(4) U22 46(4) 51(5) 40(4) 30(3) 19(3) 25(4) 36(4) 27(3) 20(3) 32(4) 26(4) 44(4) 32(3) 34(4) 29(4) 41(4) 19(3) 56(3) 69(3) 30(3) 34(2) 28(3) 25(2) 30(4) 43(3) 35(3) 47(3) 47(4) 46(4) 48(4) 40(3) 28(3) 25(3) 34(4) 24(4) U33 46(4) 52(5) 49(4) 37(3) 35(4) 39(4) 30(4) 19(3) 29(4) 44(4) 38(4) 34(3) 21(3) 27(3) 30(3) 39(4) 28(4) 25(2) 26(2) 24(3) 33(2) 26(3) 36(2) 16(3) 49(3) 45(2) 35(2) 54(4) 51(5) 35(4) 37(3) 27(3) 36(4) 32(4) 24(3) U23 -8(3) -5(4) -2(4) -8(3) 1(3) 1(3) -1(3) 1(2) 4(3) -8(3) 0(3) 0(3) 1(2) -4(3) 7(3) 5(3) -1(3) -7(2) 8(2) 5(3) 5(2) -1(3) -3(2) -2(3) -10(2) -10(2) -9(2) 7(3) 11(4) 2(3) 4(3) 5(3) -5(3) 4(3) -1(3) U13 4(3) 9(4) 19(4) -7(3) -8(3) 3(3) -10(3) -4(3) -9(3) -14(3) -1(3) 0(3) 0(2) -11(3) -5(3) 7(3) 8(3) -2(2) 5(2) -1(2) -5(2) 2(2) 5(2) 1(2) -1(2) -7(2) 1(2) -3(3) -9(4) -4(3) 5(3) 4(3) 2(3) 7(3) 5(3) U12 0(3) 3(4) 11(4) 11(3) 9(3) 3(3) 4(3) 3(3) 0(3) -4(3) -6(3) 0(3) 1(2) -1(3) -2(3) -2(3) 1(3) -1(2) 2(2) 1(3) 8(2) 1(3) 4(2) 5(3) 4(2) -1(2) -1(2) 8(3) 4(3) 10(4) 8(3) 3(3) 2(3) 3(3) -1(3) C(59) C(60) C(61) C(62) N(63) C(64) C(65) C(66) C(1Y) О(2Y) О(3Y) C(4Y) О(5Y) C(6Y) О(7Y) C(8Y) О(9Y) О(10Y) О(2W) 22(3) 25(3) 26(3) 25(3) 25(3) 36(3) 35(3) 42(4) 23(3) 21(2) 19(2) 18(3) 21(2) 23(3) 32(2) 23(3) 19(2) 28(2) 32(2) 21(3) 32(4) 30(4) 35(4) 27(3) 33(4) 33(4) 32(4) 38(4) 42(3) 41(3) 22(3) 31(2) 30(3) 37(3) 16(3) 61(3) 57(3) 50(3) 33(4) 49(4) 40(4) 38(4) 27(3) 18(3) 21(3) 33(4) 17(3) 43(2) 44(3) 21(3) 30(2) 17(3) 31(3) 33(4) 27(2) 24(2) 35(3) 0(3) 3(3) 2(3) 4(3) -2(2) 2(3) -5(3) -6(3) -1(3) 11(2) 11(2) 3(2) 3(2) 4(3) -3(2) 3(3) -9(2) 4(2) 7(2) 1(3) 10(3) -6(3) 0(3) 5(2) 8(3) 3(3) -6(3) -6(2) 5(2) 3(2) -1(2) -2(2) 1(2) 6(2) -2(3) -6(2) 6(2) -2(2) -2(3) -3(3) -6(3) -2(3) 1(2) 1(3) 6(3) 2(3) 0(3) -2(2) 8(2) 4(3) 4(2) 7(3) 7(2) -4(2) 5(2) 1(2) 3(2) Таблиця XX Координати водню (´104) і параметри ізотропічного зсуву (Å2´03) Форми С Н(2) Н(3) Н(7) Н(10) Н(11) Н(12А) Н(12В) Н(13Х) Η(13Υ) Н(14А) Н(14В) Н(15) Н(16А) Н(16В) Н(3ХХ) Н(4Х) Н(5ХХ) Н(6Х) Н(7ХХ) H(1WX) H(1WY) Н(52) Н(53) Н(57) Н(60) Н(61) Н(62А) Н(62В) Н(63Х) H(63Y) Н(64А) Н(64В) Н(65) Н(66А) Н(66В) H(4Y) H(5YX) H(6Y) H(7YX) H(9YX) H(2WX) H(2WY) x -1359 1066 732 5770 7541 7896 7499 5710(100) 4660(100) 3147 4897 3202 5715 6570 -980(110) 4082 3350(100) 4144 3230(100) 2060(110) 4280(110) 4720 2329 2559 -2435 -4250 -4647 -4158 -2480(100) -1300(100) 141 -1620 16 -2509 -3358 -860 -140(100) -797 -100(110) 4230(110) 1040(110) -990(110) у 10366 10546 9899 10272 10086 9284 9383 8750(30) 9130(30) 9025 9035 9720 10190 9712 7490(30) 7208 7550(30) 7936 8210(30) 8070(30) 8050(30) 6106 5927 6605 6220 6416 7211 7101 7730(30) 7360(30) 7470 7471 6777 6308 6788 8553 8240(30) 9286 9020(30) 8990(30) 8370(30) 8380(30) z 435 2094 -4690 -1377 -4476 -4990 -3021 -4290(90) -3380(100) -5797 -6903 -7264 -6996 -7324 -4900(90) -5730 -2600(100) -6589 -3240(100) -390(90) -270(100) 5423 7019 286 3610 511 87 2035 650(90) 1730(100) -772 -1889 -2307 -2010 -2329 -1607 1670(100) -757 2280(100) 40(90) 4630(100) 4830(100) U(ек) 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 Порошкову рентгенограму для Форм В и С розраховували з даних для окремого кристалу одержаних для кожної форми L-тартратної солі використовуючи комп'ютерні програми XFOG і XPOW, що складають комп'ютерну бібліотеку SHELXTLÔ . Розрахована порошкова рентгенограма для Форми В показана на Фіг.4А. Розрахована порошкова рентгенограма для Форми С показана на Фіг.4Б. Порівняння порошкової рентгенограми Форми В, що спостерігається, і розрахованої рентгенограми приводиться в накладеній порошковій рентгенограмі Фіг.5А. Нижня крива відповідає розрахованій порошковій рентгенограмі (з сигналів одержаних для окремого кристалу) і верхня крива відповідає експериментальній порошковій рентгенограмі. Загальне порівняння двох кривих вказує на узгодження між зразком порошку і відповідною структурою окремого кристалу. Порівняння порошкової рентгенограми Форми С, що спостерігається, і розрахованої рентгенограми приводиться в накладеній порошковій рентгенограмі Фіг.5Б. Нижня крива відповідає розрахованій порошковій рентгенограмі (з сигналів одержаних для окремого кристалу) і верхня крива відповідає експериментальній порошковій рентгенограмі. Загальне порівняння двох кривих вказує на узгодження між зразком порошку і відповідною структурою окремого кристалу. Твердотільний ЯМР Форми А, В і С L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну характеризували за допомогою твердотільного ЯМР. Для кожного випадку, приблизно 300мг зразка компактно напаковували у 7мм ZrO спінер. Спектр 13С ЯМР знімали використовуючи кросполяризаційне обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295К на 7мм зонді WB MAS Bruker розташованому у ЯМР спектрометрі Bruker Avance DRX 500МГц з широким отвором. Зразки обертали з частотою 7кГц. Час крос-поляризаційного контакту становив 1мс. Загалом проводили 512 сканувань для більшості зразків, що проводили приблизно за 30 хвилин. Спектр співвідносили використовуючи в якості зовнішнього зразка адамантан з найбільш низько розташованим сигналом метилу при 29,5м.ч. Одержані 13С ЯМР КПОМК спектри для Форм А, В і С показано на ФІГ. 7А, 7Б ι 7В, відповідно. Зразки ведуть себе досить добре з огляду на якість твердотільного спектру. Розрішення було добрим і чутливість була прийнятною. Спектр характеризує всі сполуки і відрізняється, по суті, один від одного за припущенням, що твердотільний ЯМР можна легко розрізнити за незначними фізичними/хімічними відмінностями між зразками. Всі піки з зірочками (*) є бічними смугами обертання на Фіг.7А, 7Б і 7В. Бічні смуги обертання зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реальних піків (центральні смуги). Швидкість обертання становила 7кГц при 500МГц магнітних зсувів 55,7м.ч. Інтенсивності бічних смуг залежить від швидкості обертання (вища швидкість відповідає меншій інтенсивності бічної смуги) і розміру анізотропного вкладу хімічного екранування для даного атому вуглецю. Їх можна легко відрізнити від центральних смуг змінюючи швидкість обертання в експериментах. Карбонільні і ароматичні вуглеці мають тенденцію мати дуже інтенсивні бічні смуги завдяки їх дуже сильному анізотропному хімічному екрануванню. СН і СН2 типи вуглеців дають відносно маленькі бічні смуги обертання. Метилові групи (СН3) зазвичай не генерують будь-яких бічних смуг. Основні резонансні піки для твердотільного спектру вуглецю (ті що знаходяться нижче 100м.ч.; ±0,1м.ч.) L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А, В і С, приведені в Таблиці XXI. Таблиця XXI Основні резонансні піки твердотільного 13С-ЯМР для L-Тартратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А, В і С, (Приведені тільки піки нижче 100м.ч.) (Адамантан, як стандарт 29,5м.ч.) ФОРМА А 13С (м.ч.) тверда 178,4 149,3 147,4 145,1 122,9 ФОРМА В 13 С (м.ч.) тверда 179,2 178,0 147,4 145,2 144,4 124,8 122,5 ФОРМА С 13С (м.ч.) тверда 179,0 176,1 147,5 144,5 124,6 L-Тартратну, D-тартратн у, О,і_-тартратну і мезо-тартратну солі винаходу (тут далі "активна сіль") можна ввести будь-яким шляхом - орально, трансдермально. (наприклад, використовуючи пластир), інтраназально, сублінгвально, ректально, парентерально або місцево. Трансдермальний і оральний шлях є переважними. Загалом, активну сіль вводять у дозах в інтервалі від приблизно 0,01мг до приблизно 1500мг на день, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 300мг на день в одиничній або розподілених дозах, хоча зміни будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху введення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 0,001мг до приблизно 10мг на кг ваги тіла. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від ваги і стану об'єкту, що лікується, та його індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і часу та інтервалу, в яких дане введення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для введення протягом дня. Активні солі можна вводити самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів. Більш особливо, активну сіль можна вводити у великій кількості різних дозованих форм, тобто вона може бути скомбінована з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, трансдермальних пластирів, лозенгів, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,0ваг.% до 70ваг.%. Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації. Для парентерального призначення може бути застосований активної солі або в кунжутному або арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, pH більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, вн утрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі. Крім того, також можливе введення активних солей місцево і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, пластирів, желе, гелів, паст, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою. Приклади Наступні приклади розкривають способи і сполуки представленого винаходу. Однак, повинно бути зрозуміло, що винахід не обмежується специфічними Прикладами. Приклад 1 L-Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Безводний полімофр, Форма В) У колбу без дефектів завантажували L-винну кислоту (780грам, 1,1еквів.) і метанол (7,5L). Вміст колби перемішували до розчину і вміст колби без дефектів фільтрували у кристалізатор. Вільну основу 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (992 грам) розчиняли в метанолі (7,5л); суміш тримали при температурі 20-25°С. Розчин вільної основи 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну додавали протягом приблизно 45 хвилин до розчину L-винної кислоти через фільтр до розчину вільного від дефектів і домішок. Продукт залишали при перемішуванні при 20-25°С на ніч і виділяли фільтруванням. Продукт сушили у вакуумі при 35-45°С одержуючи 1618,4 грам (95,4%) L-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форма В, (MB 361,36). Тпл. 210,5° С; Форма В була підтверджена порошковою дифрактограмою. Приклад 2 L-Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Безводний поліморф, Форма А) У реактор завантажували вільну основу 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну (2г; 0,0095моль, 1,0еквів.) і метанол (60мл, 30мл/г). Суміш перемішували при 20-25°С до повного розчинення. Другий реактор, що містить розчин L-винної кислоти (1,55г, 0,0103моль, 1,1еквів.) у метанолі (60мл, 30мл/г) нагрівали із зворотнім холодильником в метанолі (тобто, 60-66°С). Розчин вільної основи додавали до розчину L-винної кислоти при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 20 хвилин. Одержану суспензію охолоджували до 20-25°С протягом 1 години. Реакційну суміш залишали перемішува тись протягом приблизно 2 години з наступним виділенням продукту фільтруванням. Твердий продукт промивали метанолом (10мл), потім сушили у вакуумі при 30-35°С одержуючи 3,3 грам (97%) Lтартрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форма А. Ідентифікування Форми А проводили за допомогою дифракції рентгенівських променів на порошку порівнюючи з стандартними зразками. Приклад 3 L-Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма С) Одержували СР-526,555-18, Форма С, з Форми А або Форми В: L-тартратну сіль, Форма В, (~5г) розчиняли у воді (10-15мл). Додавали ацетонітрил (200-300мл) і у формі білого осаду утворювалась Форма С Одержану суспензію залишали перемішуватись протягом 10 хвилин і потім фільтрували. Вологий залишок залишали висихати на повітрі. Продукт визначали як Форму С за допомогою БІЧ спектроскопії, ДСК і ДРПП аналізу. Цю методику можна повторити з Формою А одержавши Форму С. Приклад 4 L-Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11)Д5,7,9-пентаєну (Форма А) Одержання Форми А з Форми С: L-тартратну сіль, Форма С, (~2г) додавали до 200-300мл гарячого етанолу (~75°С) і перемішували протягом 30 хвилин. Зразок фільтрували гарячим і потім сушили при 45°С у вакуумній печі (нормальний тиск). Матеріал ідентифікували як Форма А використовуючи БІЧ спектроскопію, ДСК і ДРПП аналіз.