Солі похідних мигдалевої кислоти

1. Фармацевтично прийнятна кислотноадитивна сіль сполуки формули (F)n O OR2 N HO H N N NH2 O 2 (19) 1 3 81246 4 порошку, яка характеризується піками з d17. Кислотно-адитивна сіль, за будь-яким з пп. 1 параметрами при 18,3, 9,1, 5,6, 5,5, 4,13, 4,02, 13 для застосування у лікуванні стану, де потрібне 3,86, 3,69 та 3,63 А. інгібування тромбіну. 14. Спосіб отримання кислотно-адитивної солі за 18. Застосування кислотно-адитивної солі за будьбудь-яким з пп. 1 - 13, спосіб полягає у додаванні яким з пп. 1 - 13 як інгредієнта для виробництва кислоти до сполуки формули І, яку визначено в п. медикаменту для лікування стану, де потрібне 1. інгібування тромбіну. 15. Спосіб отримання кислотно-адитивної солі за 19. Спосіб лікування стану, де потрібне інгібування п. 14, в якому проводять кристалізацію кислотнотромбіну, при якому вводять терапевтично адитивної солі за будь-яким з пп. 1 - 13. ефективну кількість кислотно-адитивної солі за 16. Фармацевтична композиція, що містить будь-яким з пп. 1 - 13, особі, яка потерпає від кислотно-адитивну сіль за будь-яким з пп. 1 - 13 у такого стану чи схильна до нього. суміші з фармацевтичнo прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Винахід стосується нових солей сполук, що інгібують тромбін після застосування до ссавців, фармацевтичних композицій з вмістом таких солей, та способів їх отримання. Для композиції рецептури ліків важливо, щоб речовина ліків була у формі, в якій це можна зручно обробляти. Це важливо не тільки з огляду на отримання комерційно-життєздатного способу виробництва, але також з огляду на наступне виробництво фармацевтичних композицій, що містять активну сполуку. Крім того, у виробництві композицій ліків важливо забезпечувати надійний, відтворюваний та постійний профіль концентрації ліків у плазмі після застосування до пацієнта. Хімічна стабільність, стабільність твердого стану, та "строк збереження" активних інгредієнтів є також дуже важливими факторами. Речовина ліків та композиції з її вмістом повинні переважно бути здатними до ефективного зберігання протягом відчутного часу без появи значної зміни фізико-хімічних характеристик активних компонентів (наприклад, її хімічного складу, густини, гігроскопічності та розчинності). Більш того, це також важливо для забезпечення ліків у формі, як є хімічно чистою наскільки можливо. Фахівцю ясно, звичайно, що якщо ліки можна легко отримати у стабільній формі, як-то стабільній кристалічній формі, переваги можуть бути забезпечені як зручність обробки, зручність отримання придатних фармацевтичних композицій, та більш надійний профіль розчинності. [Міжнародна Патентна заявка №PCT/SE01/02657 (WO 02/44145, з датою пріоритету 01 грудня 2000, зареєстрована 30 листопада 2001, опублікована 06 червня 2002)] розкриває ряд сполук, що є сполуками, або метаболізують до сполук, які є конкурентними інгібіторами трипсино-подібних протеаз, як-то тромбін. Наступні три сполуки є серед тих, що розкрито конкретно: (a) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)-AzePab(OMe): цю сполуку позначено тут далі як Сполука А; (b) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)-AzePab(2,6-AHF)(OMe): 2 цю сполуку позначено тут далі як Сполука В; та (c )Ph(3-CI)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe): цю сполуку позначено тут далі як Сполука С. Скорочення надано в кінці опису. Метоксіамідинові Сполуки А, В та С метаболізують після перорального та/або парентерального застосування до ссавця та утворюють вільні амідинові сполуки, які мають виявлені як потужні інгібітори тромбіну. Приклади синтезу сполук А, В та С описано у прикладах 12, 40 та 22 (відповідно) [міжнародної патентної заявки №PCT/SE01/02657]. Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполук А, В та С не розкрито у [PCT/SEO1/02657]. Крім того, нема інформації, як можна отримувати 5 81246 6 кристалічні форми сполук А, В або С, а особливо метансульфонової кислоти, п-ксилолсульфонової їх солі. кислоти, 2-мезитиленсульфонової кислоти, Згідно з першим аспектом винаходу, нафталінсульфонових кислот (залучаючи 1,5запропоновано фармацевтично прийнятну нафталінсульфонову кислоту та кислотно-алитивну сіль сполуки формули І, нафталінсульфонову кислоту), бензолсульфонової кислоти, гідроксибензолсульфонової кислоти, 2гідроксіетансульфонової кислоти, 3гідроксіетансульфонової кислоти та подібне). Особливо кращі солі залучають солі С1-6(наприклад С1-4)-алкансульфонових кислот, як-то етансульфонової кислоти та пропансульфонової кислоти (наприклад н-пропансульфонової кислоти), та як варіант, заміщених (наприклад одним чи більше С1-2алкілами), арилсульфонових кислот, як-то бензолсульфонової кислоти. де Крім того особливо кращі солі залучають солі R1 представляє С1-2алкіл, заміщений одним чи С1-6(наприклад С1-4)-алкансульфонових кислот, якбільше флуор-замісниками; то етансульфонової кислоти та R2 представляє гідроген, гідроксил, метоксил пропансульфонової кислоти (наприклад набо етоксил; а пропансульфонової кислоти), та як варіант, n дорівнює 0,1 або 2; заміщених (наприклад одним чи більше С1ці солі позначено тут далі як сполуки арилсульфонових кислот, як-то 2алкілами), винаходу. бензолсульфонової кислоти, та як варіант, Сполуки винаходу можуть бути у формі заміщених (наприклад одним чи більше С1сольвату, гідрату, змішаного сольвату/гідрату або, арилдисульфонових кислот, як-то 2алкілами), переважно, ансольвату, як-то ангідрат Сольвати нафталіндисульфонової кислоти та гемі-1,5можуть бути від одного чи більше органічних нафталіндисульфонової кислоти. розчинників, як-то нижчі (наприклад С1-4) алкілКращі сполуки формули І залучають сполуки, в спирти (наприклад метанол, етанол або яких: ізопропанол), кетони (як-то ацетон), естери (як-то R1 представляє -OCHF2 або -OCH2CH2F; етилацетат) або їх суміші. Додатково також R2 представляє метил; залучені таутомери сполук винаходу. n дорівнює 0 або 2. Кращі кислотно-адитивні солі залучають Більш кращі сполуки формули І залучають неорганічні кислотно-адитивні солі, як-то солі сполуки, в яких n дорівнює 0, або сполуки, в яких n сульфатної кислоти, нітратної кислоти, фосфатної дорівнює 2, забезпечуючи тим два атоми флуору, кислоти та гідрогалогенідних кислот, як-то розташовані у 2- та 6-позиціях (тобто двох ортогідробромідної кислоти та гідрохлоридної кислоти. позиціях, стосовно точки приєднання бензольного Більш кращі кислотно-адитивні солі залучають кільця до групи -ΝΗ-СН2-). солі органічних кислот, як-то солі Особливо кращі сполуки формули І залучають диметилфосфатної кислоти; сахаринової кислоти; Сполуку В, Сполуку С, а особливо, Сполуку А. циклогексилсульфамової кислоти; солі карбонової Сполуки винаходу можна виробити способами, кислоти (як-то малеїнової кислоти, фумарової які можуть полягати у додаванні прийнятної кислоти, аспарагінової кислоти, бурштинової кількості доречної кислоти до сполуки формули І у кислоти, малонової кислоти, оцтової кислоти, формі вільної основи, наприклад як бензойної кислоти, терефталевої кислоти, нижченаведено; перетворенні одної солі в іншу (у гіпурової кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, випадку, де існує відмінність значень рКа доречних 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтойної кислоти, кислот та розчинності відповідних солей); та гідроксибензойної кислоти та подібне); солі хроматографії іонних пар. гідроксикислот (як-то саліцилової кислоти, винної Згідно з наступним аспектом винаходу, кислоти, лимонної кислоти, яблучної кислоти запропоновано спосіб отримання сполуки (залучаючи L-(-)-яблучну кислоту та, D,L-яблучну винаходу, спосіб полягає у додаванні кислоти до кислоту), глюконової кислоти (залучаючи Dсполуки формули І. глюконову кислоту), гліколевої кислоти, Придатні стехіометричні співвідношення аскорбінової кислоти, молочної кислоти та кислоти до вільної основи знаходяться у межах подібне); солі амінокислот (як-то глутамінової 0,25:1,5-3,0:1, як-то 0,45:1,25-1,25:1, залучаючи кислоти (залучаючи D-глутамінову, L-глутамінову, 0,50:1-1:1. та D,L-глутамінову кислоти), аргінін (залучаючи LСполуки формули І можна отримувати такими аргінін), лізин (залучаючи L-лізин та L-лізин способами [доречну інформацію також уведено гідрохлорид), гліцин та подібне); та, особливо, солі тут з Міжнародної Патентної заявки сульфонових кислот, (як-то 1,2№PCT/SEO1/02657 (WO 02/44145, з датою етандисульфонової кислоти, камфорсульфонової пріоритету 01 грудня 2000, зареєстрована 30 кислоти (залучаючи 1S-{+)-10-камфорсульфонову листопада 2001, опублікована 06 червня 2002)]: кислоту та (+/-)-камфорсульфонову кислоту), (і) сполучення сполуки формули II, етансульфонової кислоти, пропансульфонової кислоти (залучаючи н-пропансульфонову кислоту), бутансульфонової кислоти, пентансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, 7 81246 8 (наприклад, реакцією з QF або ТФОК (наприклад, як нижченаведено)). Сполуки формули Η можна отримувати, застосовуючи відомі та/або стандартні способи. Наприклад, сполуки формули II можна отримувати реакцією альдегіду формули VIII, де R1 вищезазначено, зі сполукою формули III, де n та R2 вищезазначено, наприклад у присутності засобу сполучення (наприклад, оксалілхпориду у ДМФ, EDC, DCC, HBTU, HATU, РуВОР або TBTU), прийнятної основи (наприклад, піридину, DMAP, TEA, 2,4,6-колідин або DIPEA) та придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану, ацетонітрилу, EtOAc або ДМФ); (іі) сполучення сполуки формули IV, де R1 вищезазначено, зі сполукою формули V, де n та R2 вищезазначено, наприклад в умовах, які описано у способі (і) вище; або (ііі) реакція захищеного похідного сполуки, відповідній сполуці формули І, за винятком того, що замість групи OR2, наявний атом Η (тобто відповідна сполука вільного амідину), це захищене похідне є, наприклад, сполукою формули VI, де Ra представляє, наприклад, -CH2CH2Si(CH3)3 або бензил, a R1 та n вищезазначено, або її таутомер, зі сполукою формули VII, R2ONH2 VII де R2 вищезазначено, або її кислотноадитивною сіллю, наприклад при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, CH3CN, ДМФ або ДМСО), а потім видалення групи C(O)ORa в умовах, що відомі фахівцям де R1 вищезазначено, з: (a) сполукою формули IX, R"CN IX де R" представляє Η або (CH3)3Si, наприклад при кімнатній або підвищеній температурі (наприклад, нижче 100°С) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, хлороформу або метиленхлориду) та, якщо необхідно, у присутності придатної основи (наприклад, TEA) та/або придатної каталітичної системи [наприклад, бензиламоній хлориду або цинк йодиду, або, застосовуючи хіральний каталізатор, наприклад як описано у Chem. Rev., (1999) 99, 3649], а потім гідролізом в умовах, що добре відомі фахівцям (наприклад, як нижченаведено); (b) NaCN або KCN, наприклад у присутності NaHSO3 та води, а потім гідролізом; (c) хлороформом, наприклад при підвищеній температурі (наприклад, вище кімнатної температури, але нижче 100°С) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, хлороформу) та, якщо необхідно, у присутності придатної каталітичної системи (наприклад, бензиламоній хлориду), а потім гідролізом; (d) сполукою формули X, де Μ представляє Мg або Li, а потім оксидативним розщепленням (наприклад, озонолізом або каталізованим осмієм або рутенієм) в умовах, які добре відомі фахівцям; або (e) трис(метилтіо)метаном в умовах, які добре відомі фахівцям, а потім гідролізом у присутності, наприклад, НgО та HBF4. Сполуки формули II можна отримувати інакше окисненням сполуки формули XI або її похідного, що як варіант, захищене на вторинному гідроксилі, де R1 вищезазначено, у присутності придатного окиснику (наприклад, комбінації придатного вільно-радикального окиснику (як-то TEMPO) та прийнятного 9 81246 10 гіпохлориту (як-то натрій гіпохлорит)) в умовах, що OR2, присутній атом Η (тобто відповідної вільної відомі фахівцям, наприклад при температурі між амідинової сполуки), зі сполукою формули XIII, 10°С та кімнатною у присутності придатного L1COOR8 XIII розчиннику (наприклад, води, ацетону або їх де L1 представляє придатну відщеплювану суміші), прийнятної солі (наприклад, галогеніду групу, як-то галоген або нітрофеніл (наприклад, 4лужного металу, як-то калій бромід) та придатної нітрофеніл), a Ra вищезазначено, наприклад при основи (наприклад, карбонату або гідрокарбонату приблизно кімнатній температурі у присутності лужного металу, як-то натрій гідрокарбонат). придатної основи (наприклад, NaOH, наприклад, у Фахівцю ясно, що при утворенні сполук водному розчині) та прийнятного органічного формули II потрібну енантіомерну форму можна розчиннику (наприклад, метиленхлориду). отримувати шляхом звичайних способів Сполуки формули VIII можна отримувати, розділення енантіомерів, наприклад застосовуючи відомі та/або стандартні способи. енантіоспецифічною дериватизацією. Цього можна Наприклад, їх можна отримувати таким чином: досягти, наприклад ферментним способом. Такі (і) металізацією (де метал може бути, ферментативні способи залучають, наприклад, наприклад, лужним металом, як-то Li або, переважно, двовалентним металом, як-то Мg) трансестерифікацію a-ОН групи при температурі сполуки формули XIV, між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником (наприклад, при температурі між 45 та 65°С) у присутності придатного ферменту (наприклад, Lipase PS Amano), прийнятного естеру (наприклад, вінілацетату) та придатного розчиннику (наприклад, метил-трет-бутилового етеру). Дериватизований ізомер можна тоді де Hal представляє атом галогену, вибраний з відокремлювати від непрореагувавшого ізомеру СІ, Br та І, a R1 вищезазначено, а потім реакцією з звичайними способами розділення (наприклад, придатним джерелом формілу (як-то Ν,Νхроматографією). диметилформамід), наприклад, в нижченаведених Групи, додані до сполуки формули II на такому умовах; етапі дериватизації можна видаляти перед будь(іі) відновленням сполуки формули XV, якою наступною реакцією, або на будь-якому пізнішому етапі у синтез сполуки формули І; Додаткові групи можна видаляти, застосовуючи звичайні способи (наприклад, для a-ОН груп естерів, гідроліз в умовах, що відомі фахівцям (наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи де R1 вищезазначено, у присутності (наприклад, NaOH) та прийнятного розчиннику придатного відновнику (наприклад, DBBAL-H); або (наприклад, Ме-ОН, вода або їх суміші))). (ііі) окиснення сполуки формули XVI, Сполуки формули III можна отримувати сполученням (8)-азетидин-2-карбонової кислоті зі сполукою формули V, яку вищезазначено, наприклад, в умовах, подібним описаним тут для отримання сполуки формули І. Сполуки формули IV можна отримувати сполученням сполуки формули II, яку вищезазначено з (S)-азетидин-2-карбоновою кислотою, наприклад, в умовах, подібним де R1 вищезазначено, у присутності описаним тут для отримання сполуки формули І. придатного окиснику (наприклад, МnО2, піридиній Сполуки формули VI можна отримувати хлорхромату, комбінації ДМСО та оксалілхлориду, реакцією відповідної сполуки формули II, яку або комплекс SO3·піридин у ДМСО). вищезазначено, зі сполукою формули XII, Сполуки формули XII можна отримувати реакцією (Э)-азетидин-2-карбоновоТ кислоти зі сполукою формули XVII, де n та Ra вищезазначено, наприклад, в умовах, подібним вищезазначеним для синтезу сполуки формули І. Альтернативно, сполуки формули VI можна отримувати реакцією сполуки, відповідній сполуці формули І, за винятком того, що замість групи де n та Ra вищезазначено, наприклад, в умовах, подібним вищезазначеним для синтезу сполуки формули І. Сполуки формул V, VII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII та (S)-азетидин-2-карбонова кислот є комерційно доступними, відомими у літературі, 11 81246 12 або їх можна отримати аналогічно способам, УФ/видимого світла, протягом тривалого періоду описаним тут, або звичайними способами синтезу, (тобто не менше 6 місяців). У таких умовах згідно зі стандартними способами, з легко сполуки винаходу можуть бути виявленими як доступних вихідних матеріалів, застосовуючи менше, ніж на 15%, більш переважно менше, ніж прийнятні реагенти та умови реакції. Вільні на 10%, а особливо менше, ніж на 5%, хімічно амідинові еквіваленти сполуки формули І можна деградовними/розкладеними, або з перетвореним отримувати аналогічно способам, описаним тут твердим станом, за обставинами. Фахівцю ясно, для отримання сполуки формули І. що вищезгадані вищі та нижчі обмеження для Нами виявлено, що деякі сполуки винаходу температури, тиску та відносної вологості мають перевагу в тому, що їх можна отримувати у представляють крайні межі звичайних умов кристалічній формі. зберігання, та, що деяк комбінації цих крайніх меж Згідно з наступним аспектом винаходу не виявлятимуться при звичайному зберіганні запропоновано сполуку винаходу у по суті (наприклад, температурі 50°С та тиску 0,1бар). кристалічній формі. Кращі сполуки формули (І), що можна Хоча нами виявлено, що можливо отримувати отримувати у кристалічній формі, залучають солі сполуки винаходу у формі, яка є більше, ніж на С1-6-(наприклад С2-6, як-то С2-4) алкансульфонових 80% кристалічною, "по суті кристалічною" ми кислот, як-то етансульфонової кислоти, вважаємо більше, ніж на 20%, переважно більше, пропансульфонової кислоти (наприклад нніж на 30%, та більш переважно більше, ніж на пропансульфонової кислоти) та як варіант, 40% (наприклад, більше, ніж на 50, 60, 70, 80 або заміщених арилсульфонових кислот, як-то 90%) кристалічною. бензолсульфонової кислоти та Згідно з наступним аспектом винаходу також нафталіндисульфонової кислоти. запропоновано сполуку винаходу у частково Можливо кристалізувати солі сполук А, В та С кристалічній формі. "Частково кристалічною" ми у присутності або без неї системи розчинників вважаємо 5% або між 5% та 20% кристалічності. (наприклад, кристалізувати можна з розплаву, у Ступінь (%) кристалічності може визначати суперкритичних умовах, або досягти сублімацією). фахівець, застосовуючи рентгенодифракцію Однак, нами запропоновано, щоб кристалізація порошку (РДП). Інші способи, як-то ЯМР твердого відбувалася з прийнятної системи розчинників. стану, FT-IR, спектроскопія Рамана, диференційна Прийнятні системи розчинників, що можна сканувальна калориметрія (ДСК) та застосовувати у кристалізації, можуть бути мікрокалориметрія, застосовувати можна також. гетерогенними або гомогенними і можуть таким Сполуки винаходу, та особливо кристалічні чином містити один чи більше органічних сполуки винаходу, можуть мати поліпшену розчинників, як-то нижчі алкілацетати (наприклад, стабільність при порівнянні зі сполуками, лінійні чи розгалужені С1-6алкілацетати, як-то розкритими у [PCT/SE01/02657]. етилацетат, ізо-пропілацетат та бутилацетат); Термін "стабільність", який визначено тут, нижчі (наприклад, лінійні чи розгалужені С1-6-алкілзалучає хімічну стабільність та стабільність спирти, як-то гексан-1-ол, 3-метилбутан-1-ол, твердого стану. пентан-1-ол, пентан-2-ол, 4-метил-2-пентанол та "Хімічною стабільністю", вважають можливість 2-метил-1-пропанол, метанол, етанол, н-пропанол, зберігати сполуки винаходу у виділеній формі, або ізо-пропанол та бутанол (наприклад, н-бутанол); у формі композиції, в якій це забезпечено у суміші аліфатичні вуглеводні (наприклад, лінійні чи з фармацевтично прийнятними носіями, розгалужені С5-8алкани, як-то н-пентан, н-гептан та розріджувачами або ад'ювантами (наприклад; у ізооктан); ароматичні вуглеводні (наприклад, пероральній формі дозування, як-то таблеток, бензол, толуол, о-ксилол, м-ксилол та п-ксилол); капсул тощо.), у звичайних умовах зберігання, з хлоровані алкани (наприклад, хлороформ та незначним ступенем хімічного розкладання. дихлорметан); діалкіл- (наприклад, ді-С1-6алкіл-) "Стабільністю твердого стану", вважають кетони (наприклад, ацетон, метил-ізо-бутилкетон), можливість зберігати сполуки винаходу у виділеній ацетонітрил, диметилформамід, діалкілові етери твердій формі, або у формі твердої композиції, в (наприклад, діетиловий етер, ді-ізо-пропіловий якій це запропоновано у суміші з фармацевтично етер, ді-н-пропіловий етер, ді-н-бутиловий етер та прийнятними носіями, розріджувачами або трет-бутил-метиловий етер); та/або водні ад'ювантами (наприклад, у пероральній формі розчинники, як-то вода. Суміші будь-яких дозування, як-то таблетка, капсула тощо), у вищезгаданих розчинників можна застосовувати. звичайних умовах зберігання, з незначним Різні солі можуть мати різні розчинності у ступенем перетворення твердого стану будь-якому розчиннику при будь-якій температурі. (наприклад, кристалізації, перекристалізації, З огляду на це сполуки винаходу можуть бути фазового перетворення твердого стану, легко розчинними у деяких розчинниках гідрування, дегідрування, сольватизації або (залучаючи деякі зі згаданих вище), і можуть бути десольватизації). менш розчинними в інших. Розчинники, в яких Приклади "звичайних умов зберігання" сполуки винаходу є погано розчинними, можуть залучають температуру між -80 та +50°С бути названими "антирозчинниками". (переважно між 0 та 40°С та більш переважно Придатні розчинники, в яких сполуки винаходу кімнатну температуру, як-то до 30°С), тиски між 0,1 можуть бути легко розчинними залучають нижчі та 2бар (переважно при атмосферному тиску), алкіл-спирти (як-то метанол, етанол та ізовідносну вологість між та 95% (переважно 10пропанол). Нижчі алкілацетати (як-то етилацетат 60%), та/або освітленість до 460 люкс та ізо-пропілацетат), нижчі діалкілкетони (як-то 13 81246 14 метил-ізо-бутилкетон), аліфатичні вуглеводні (якУ будь-якому зі способів (і) або (іі), фахівцю то ізооктан та н-гептан) та ароматичні вуглеводні ясно, що після утворення солі, принаймні частину (як-то толуол) можна застосовувати як розчиннику можна видаляти, а тоді утворену суміш антирозчинники. знов розчиняти перед проведенням кристалізації, Кристалізації сполук винаходу з прийнятної як описано тут. системи розчинників можна досягти Коли кристалічною сполукою винаходу, що перенасиченням у системі розчинників, що містить утворюється, є етансульфонат сполуки А, та: сполуку винаходу (наприклад, охолодженням, (1) застосованим способом є спосіб (і), випарюванням розчиннику та/або додаванням аморфну сіль можна суспендувати у метил-ізоантирозчиннику). бутилкетоні або суміші ізо-пропанолу та Краще забезпечувати кристалічні сполуки етилацетату; та винаходу (та особливо кристалічні Сполуки А, В та (2) застосованим способом є спосіб (іі), С) одним чи більше таких способів: безпосередньої кристалізації можна досягти (і) отримання сполуки винаходу в аморфній додаванням етансульфонової кислоти, як варіант, формі, а потім розчинення цієї солі у прийнятній у формі розчину у метил-ізо-бутилкетоні до системі розчинників, як-то полярний розчинник розчину сполуки А у метил-ізо-бутилкетоні. (наприклад, нижчий алкіл-спирт, нижчий Альтернативно, етансульфонову кислоту можна алкілацетат, нижчий діалкілкетон, або суміш цих додавати до розчину сполуки А в ізо-пропанолі, а розчинників), та наступна кристалізація (як етилацетат можна тоді додавати як варіант, ініційована засіванням). Кристалізацію антирозчинник. можна здійснити таким чином розчиненням сполук Коли кристалічною сполукою винаходу, що винаходу у розчиннику, в якому вона легко утворюється, є н-пропансульфонат сполуки А, та: розчинна (наприклад, нижчий алкіл-спирт), з (I) застосованим способом є спосіб (і), наступним додаванням антирозчиннику аморфну сіль можна суспендувати у суміші ізо(наприклад, нижчого алкілацетату або нижчого пропанолу та н-пропілацетат, або у суміші ізодіалкілкетону), або розчиненням сполуки у суміші пропанолу та етилацетату; та розчиннику, в якій вона легко розчинна, та (II) застосованим способом є спосіб (іі), нантирозчиннику, і наступною кристалізацією; або пропансульфонову кислоту можна додавати до (іі) реакція кристалізації (або осадження), яка розчину сполуки А у н-пропанолі, а тоді додавати полягає у додаванні прийнятної кількості кислоти етилацетат або ізо-пропілацетат як до сполуки формули І, а тоді антирозчинник. (а) безпосередня кристалізація, наприклад з Коли кристалічною сполукою винаходу, що системи розчинників, що містить антирозчинник утворюється, є бензолсульфонат сполуки А, та: (наприклад, нижчий алкілацетат, нижчий (A) застосованим способом є спосіб (і), діалкілкетон або вуглеводень); або аморфну сіль можна суспендувати в етилацетаті, (b) наступне додавання прийнятного метил-ізо-бутилкетоні або ізо-пропілацетаті; та антирозчиннику для полегшення кристалізації (B) застосованим способом є спосіб (іі), (наприклад, утворення сполуки винаходу у бензолсульфонову кислоту можна додавати до розчиннику, в якому вона легко розчинна розчину сполуки А в етилацетаті, а тоді додавати (наприклад, нижчий алкіл-спирт), з наступним невелику кількість ізо-пропанолу для полегшення додаванням антирозчиннику (наприклад, ацетат, перетворення у кристалічний матеріал. нижчий алкілкетон або вуглеводень)), Альтернативно, бензолсульфонову кислоту можна в обох способах (а) та (b), кислота та/або додавати до розчину сполуки А в ізо-пропанолі, а основа можуть бути спочатку запропоновані в тоді додавати етилацетат як антирозчинник. асоціації з прийнятною системою розчинників, та в Згідно з наступним аспектом винаходу, обох способах кристалізацію можна ініціювати запропоновано спосіб отримання кристалічної засіванням. сполуки винаходу, спосіб полягає у кристалізації У випадку способу (і) вище, кращі розчинники сполуки винаходу з прийнятної системи можуть залучати метил-ізо-бутилкетон, ізорозчинників. пропанол, етилацетат, ізо-пропілацетат та їх Температури кристалізації та часи суміші. кристалізації залежать від солі, яку кристалізують, У випадку способу (іі) вище, залежно від солі, концентрації солі у розчині, та системи що утворюють: розчинників, яку застосовують. (a) кращі розчинники для "безпосередньої" Кристалізацію можна також ініціювати та/або кристалізації можуть залучати ізо-пропанол, ізоздійснювати стандартними способами; наприклад пропілацетат, н-бутилацетат, толуол або, із засіванням кристалами прийнятної кристалічної переважно, метил-ізо-бутилкетон або етилацетат; сполуки винаходу або без нього. та Сполуки винаходу, що є ангідратами, містять (b) коли при кристалізації застосовують не більше, ніж 3%, переважно 2%, більш антирозчинник, кращі розчинники, в яких сполуки переважно 1% та ще краще 0,5мас% води, винаходу є легко розчинними можуть залучати причому така вода є зв'язаною (кристалізаційна метанол, етанол або, переважно, ізо-пропанол; а вода або інакше) або незв'язаною. кращі антирозчинники можуть залучати метил-ізоРізні кристалічні форми сполук винаходу бутилкетон, н-бутилацетат, толуол, ізооктан, нможна легко охарактеризувати, застосовуючи гептан або, переважно, етилацетат або ізорентгенодифракцію від порошку (РДП), наприклад пропілацетат. як нижченаведено. 15 81246 16 Для гарантії, що певну кристалічну форму Лікування та/або профілактика тромбозу та отримують у відсутність інших кристалічних форм, здатність до гіперкоагуляції у крові та/або тканинах кристалізацію переважно проводять засіванням тварин, залучаючи людину. Відомо, що здатність ядрами та/або засівальними кристалами потрібної до гіперкоагуляції може призводити до кристалічної форми з по суті повною відсутністю тромбоемболічних захворювань. Стани, ядер та/або засівальних кристалів інших асоційовані зі здатністю до гіперкоагуляції та кристалічних форм. Засівальні кристали тромбоемболічних захворювань, які можна прийнятної сполуки можна отримувати, наприклад, згадати, залучають резистентність до повільним випарюванням розчиннику з порції успадкованого або набутого активованого білку С, розчину прийнятної солі. як-то фактор V-мутації (фактор V Лейдена), та Сполуки винаходу можуть бути виділеними успадкованого або набутого дефіциту способами, які добре відомі фахівцям, наприклад антитромбіну III, білку С, білку S, кофактору декантуванням, фільтруванням або гепарину II. Інші стани, відомі як асоційовані зі центрифугуванням. здатністю до гіперкоагуляції та тромбоемболічних Сполуки можна сушити стандартними захворювань залучають циркулюючі способами. антифосфоліпідні антитіла (антикоагулянт при Крім того очистку сполук винаходу можна вовчаку), гомоцистеїнемію, індуковану гепарином здійснити, застосовуючи способи, які добре відомі тромбоцитопенію та дефекти фібринолізу, а також фахівцям. Наприклад забруднення можна коагуляційні синдроми (наприклад розсіяну видаляти перекристалізацією з прийнятної внутрішньосудинну коагуляцію (РВСК)) та судинне системи розчинників. Придатні температури поранення взагалі (наприклад внаслідок хірургії). кристалізації та часи кристалізації залежать від Лікування станів, де існує небажаний концентрації солі у розчині, та від системи надлишок тромбіну без ознак здатності до розчинників, які застосовують. гіперкоагуляції, наприклад у нейродегенеративних Коли сполуки винаходу кристалізують, або захворюваннях, як-то хвороба Альцгеймера.. перекристалізовують, як описано тут, утворена Певні захворювання, які можна згадати, сіль може бути у формі, яка має поліпшену хімічну залучають терапевтичне та/або профілактичне стабільність та/або стабільність твердого стану, як лікування венозного тромбозу (наприклад DVT) та вищезазначено. легеневої емболії, артеріального тромбозу Фармацевтичні препарати та медичне (наприклад, при інфаркті міокарду, залучаючи застосування нестабільну стенокардію, напад внаслідок Сполуки винаходу можна застосовувати тромбозу та периферійний артеріальний тромбоз), парентерально або перорально до ссавців та системну емболію, звичайно від передсердя (залучаючи людей), і вони можуть далі при передсерцевій фібриляції (наприклад метаболізувати у тілі з утворенням сполук, що є неклапанній передсерцевій фібриляції) або від фармакологічно активними (тобто вони діють як лівого шлуночка після трансмурального інфаркту "проліки" активних сполук). міокарду, або викликаній застійною серцевою Таким чином, сполуки винаходу є корисними, нестачею; профілактику реоклюзії (тромбозу) після оскільки вони метаболізують у тілі після тромболізу, підшкірну транслюмінальну перорального або парентерального застосування ангіопластику (ПТА) та операції коронарного з утворенням сполук, як виявляють шунтування; попередження ретромбозу після фармакологічну активність. Сполуки винаходу є мікрохірургії та судинної хірургії взагалі. тому визначені як фармацевтичні засоби. Крім того показання залучають терапевтичне Згідно з наступним аспектом винаходу тому та/або профілактичне лікування розсіяної запропоновано сполуки винаходу для внутрішньосудинної коагуляції, викликаної застосування як фармацевтичні засоби. бактеріями, складною травмою, інтоксикацією або Зокрема, сполуки винаходу метаболізують будь-яким іншим механізмом; антикоагулянту після застосування з утворенням потужних обробку, коли кров є у контакті з чужинними інгібіторів тромбіну, наприклад як можна поверхнями у тілі, як-то судинними продемонструвати у тестах, описаних серед трансплантатами, судинними стентами, іншого у [міжнародній патентній заявці судинними катетерами, механічними та №PCT/SE01/02657, а також міжнародних біологічними простетичними клапанами або будьпатентних заявках WO 02/14270, WO 01/87879 та яким іншим медичним пристроєм; та WO 00/42059], доречне розкриття цих документів антикоагулянтну обробку, коли кров є у контакті з уведене тут як посилання. медичними пристроями зовні тіла, як-то при Під "проліками інгібітору тромбіну", розуміють серцево-судинній хірургії, застосовуючи апарат сполуки, що метаболізують після застосування та серце-легені або при гемодіалізі; терапевтичне утворюють інгібітор тромбіну у експериментально та/або профілактичне лікування ідіопатичного визначуваній кількості, після застосування та в респіраторного дистрес-синдрому та межах попередньо визначеного часу (наприклад, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, приблизно 1 годину), після перорального або фіброзу легенів після лікування радіацією або парентерального застосування. хемотерапією, септичного шоку, септицемії, Сполуки винаходу, як очікують, є корисними у запальних реакцій, які залучають, але без станах, де потрібне інгібування тромбіну, та/або обмеження, набряк, гострий або хронічний станах, де показана антикоагулянтна терапія, атеросклероз, як-то коронарне артеріальне залучаючи наступне: захворювання та утворення атеросклеротичних 17 81246 18 бляшок, церебральне артеріальне захворювання, Для попередження невизначеності "лікування" церебральний інфаркт, церебральний тромбоз, залучає терапевтичне лікування, а також церебральна емболія, периферійні артеріальні профілактику станів. захворювання, ішемія, стенокардія (залучаючи Сполуки винаходу мають перевагу в тому, що нестабільну стенокардію), реперфузійні вони можуть бути більш ефективними, бути менш пошкодження, рестеноз після підшкірної токсичними, бути довгодіючими, мати ширші межі транслюмінальної ангіопластики (ПТА) та хірургії активності, бути більш потужними, давати слабшу шунтування коронарної артерії. побічну дію, більш легко поглинатися, та/або мати Сполуки формули (І), що інгібують трипсин кращий фармакокінетичний профіль (наприклад, та/або тромбін, можуть також бути корисними у вищу пероральну біозасвоюваність та/або нижчий лікуванні панкреатиту. кліренс) та/або мати інші корисні фармакологічні, Сполуки винаходу, таким чином, показані у фізичні, або хімічні властивості ніж сполуки, відомі терапевтичному та/або профілактичному лікуванні у рівні техніки Сполуки винаходу можуть мати крім цих станів. того перевагу в тому, що їх можна застосовувати Згідно з наступним аспектом представленого менш часто, ніж сполуки, відомі у рівні техніки. винаходу, запропоновано спосіб лікування стану, Сполуки винаходу можуть мати крім того де потрібне інгібування тромбіну, спосіб залучає перевагу в тому, що вони є у формі, яка застосування терапевтично ефективної кількості забезпечує поліпшену зручність маніпулювання. сполуки винаходу до особи, яка потерпає від Крім того, сполуки винаходу мають перевагу в такого стану чи схильна до нього. тому, що їх можна отримувати у форми, яка може Сполуки винаходу звичайно мати поліпшену хімічну стабільність та/або застосовуватимуть перорально, внутрішньовенно, стабільність твердого стану (залучаючи підшкірно, букально, ректально, дермально, наприклад, нижчу гігроскопічність). Таким чином, назально, трахеально, бронхіально, будь-яким такі сполуки винаходу можуть бути стабільними іншим парентеральним шляхом або шляхом при зберіганні протягом тривалого часу. інгаляцій, у формі фармацевтичного препарату, Сполуки винаходу можуть мати крім того що містить сполуку винаходу у фармацевтично перевагу в тому, що вони можуть кристалізуватися прийнятній формі дозування. з гарним виходом, високою чистотою, швидко, Залежно від розладу та пацієнта, якого зручно, та з низькою вартістю. лікують, та шляху застосування композиції можна Винахід ілюстровано, але без обмеження, застосовувати у різних дозах. наступними прикладами, з посиланням на фігури, Сполуки винаходу можуть також бути в яких: комбінованими та/або співзастосовуваними з Фіг.1 показує рентгенодифрактограму порошку будь-яким антитромботичним засобом з відмінним для кристалічного етансульфонату сполуки А. механізмом дії, як-то одним чи більше з Фіг.2 показує рентгенодифрактограму порошку наступного: антитромбоцитні засоби для крФйфапічного бензолсульфонату сполуки А. ацетилсаліцилова кислота, тиклопідин та Фіг.3 показує рентгенодифрактограму порошку клопідогрел; тромбоксаніовий рецептор та/або для кристалічного н-пропансульфонату сполуки А. інгібітори синтетази; антагоністи рецептору Фіг.4 показує рентгенодифрактограму порошку фібриногену; простациклінові міметики; інгібітори для кристалічного н-бутансульфонату сполуки А. фосфодіестерази; антагоністи ADP-рецептору Фіг.5 показує рентгенодифрактограму порошку (Р2Т); та інгібітори карбоксипептидази U (КПU). для кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату Сполуки винаходу можуть крім того бути сполуки В. комбінованими та/або співзастосовуваними з Загальні способи тромболітиками, як-то одним чи більше з ТШХ проводять на силікагелі. Хіральний активатору тканинного плазміногену (природного, ВЕРХ-аналіз проводять, застосовуючи колонку рекомбінантного або модифікованого), Chiralcel OD 46мм´250мм із запобіжною колонкою стрептокінази, урокінази, проурокінази, 5см. Колонку тримають при температурі 35°С. анізоїловано-го активаторного комплексу Швидкість потоку 1,0мл/хвилин. Застосовують плазміноген-стрептокіназа (APSAC), активаторів детектор Gilson 115 УФ при 228нм. Рухома фаза плазміногену слинних залоз тварин, та подібного, складається з гексану, етанолу та у лікуванні тромботичного захворювання, зокрема трифлуороцтової кислоти, а прийнятне інфаркту міокарду. співвідношення наведено для кожної сполуки. Згідно з наступним аспектом винаходу Звичайно, продукт розчиняють у мінімальній запропоновано фармацевтичну композицію, що кількості етанолу та це розбавляють рухомою містить сполуку винаходу у суміші з фазою. фармацевтично прийнятним ад'ювантом, В отриманнях А-С нижче, РХ-МС/МС розріджувачем або носієм. проводять, застосовуючи прилад НР-1100, Придатні добові дози сполук винаходу у оснащений інжектором CTC-PAL та колонкою терапевтичному лікуванні людей дорівнюють Hypersil BDS-C18 Tm, 4´100мм ThermoQuest,. приблизно 0,001-100мг/кг маси тіла при Застосовують детектор АРІ-3000 (Sciex) MC. пероральному застосуванні та 0,001-50мг/кг маси Швидкість потоку 1,2мл/хвилин, а рухома фаза тіла при парентеральному застосуванні, (градієнт) складається з 10-90% ацетонітрилу з 90виключаючи масу будь-якого протиіону кислоти. 10% 4мМ водного амоній ацетату, з вмістом 0,2% мурашиної кислоти. Інакше, реєструють масспектри низького розділення (LR)-(S), 19 81246 20 застосовуючи спектрометр Micromass ZQ у ІЕР У розділі Приклади, якщо не визначено інакше, перемикальний режим позитивної/негативної коли проводять засівання, засівальні кристали іонізації (межі мас m/z 100-800); а мас-спектри отримують з першого прикладу, в якому високого розділення (HR)-(S) реєструють, отримують кристалічний матеріал цієї солі. застосовуючи спектрометр Micromass LCT у Наприклад, у прикладі 13, засівальні кристали режимі негативної іонізації електророзпиленням отримують з прикладу 11. (ЕР) (межі мас m/z 100-1000) з Лейцином Отримання А: Отримання сполуки А Енкефаліном (C28H37N5O7) як внутрішнім (і) 3-хлор-5-метоксибензальдегід стандартом маси. Спектри 1Н ЯМР реєструють, 3,5-Дихлоранізол (74,0г, 419ммоль) у ТГФ застосовуючи тетраметилсилан як внутрішній (200мл) додають краплями до металевого магнію 13 стандарт. Спектри С ЯМР реєструють, (14,2г, 585ммоль, попередньо промитий 0,5Η НСІ) застосовуючи перераховані дейтеровані у ТГФ (100мл) при 25°С. Після додавання додають розчинники як внутрішній стандарт. Інакше, краплями 1,2-диброметан (3,9г, 20,8ммоль). застосовують як розчинник MeOD та сигнал MeOD Утворену темно-коричневу суміш гріють при як внутрішній стандарт (1Н Λ = 3,30млн-1; 13С Λ = кипінні під зворотним холодильником протягом 3 49млн-1). годин. Суміш охолоджують до 0°С, та додають Рентгенодифракційний аналіз порошку (РДП) одною порцією Ν,Ν-диметилформамід (60мл). проводять, застосовуючи змінні щілини на зразках, Суміш розподіляють між діетиловим етером отриманих стандартними способами із (3´400мл) та 6Η НСІ (500мл). Комбіновані застосуванням будь-якого внутрішнього стандарту органічні екстракти промивають розсолом (300мл), та без нього, як наприклад описано [Giacovazzo, С. сушать сульфатом натрію, фільтрують та et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford концентрують у вакуумі, отримуючи масло. ФлешUniversity Press; Jenkins, R. та Snyder, R. L. (1996), хроматографують (2х) на силікагелі, елюючи Introduction до X-Ray Powder Diffractometry, John сумішшю гексан:EtOAc (4:1), отримуючи названу Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), сполуку (38,9г, 54%) як жовте масло. 1 Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d 9,90 (s, 1H), 7,53 (s, або Klug, H. P. & Alexander, L E. (1974), X-ray 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н). Diffraction Prncedures, John Wiley та Sons, New (іі) 3-хлор-5 гідроксибензальдегід York]. Рентгенодифракційні аналізи проводять, Розчин 3-хлор-5-метоксибензальдегіду (22,8г, застосовуючи дифрактометр Siemens D5000 та 134ммоль; дивись етап (і) вище) у СН2СІ2 (250мл) Philips X'Pert MPD. охолоджують до 0°С, Трибромід бору (15,8мл, Диференційну сканувальну калориметрію 167ммоль) додають краплями протягом 15 хвилин. (ДСК) проводять, застосовуючи прилад Mettler Після перемішування реакційної суміші протягом 2 DSC820, стандартними способами, наприклад, годин, повільно додають воду (50мл). Розчин тоді описаними [Hohne, G. W. Η. et al (1996), Differential екстрагують ефіром (2´100мл). Органічний шари Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]. поєднують, сушать сульфатом натрію, фільтрують Термогравіметричний аналіз (ТГМА) та концентрують у вакуумі. Флешпроводять, застосовуючи прилад Mettler Toledo хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю TGA850. гексан:EtOAc (4:1), отримуючи названу сполуку Як зрозуміло фахівцю, кристалічні форми (5,2г, 25%). 1 сполук винаходу можна отримувати аналогічно Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d 9,85 (β, 1Н), 7,35 (s, способам, описаним тут, та/або згідно з 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 3,68 (s, 1Н) прикладами нижче, і вони можуть показувати по (ііі) 3-Хлор-5-дифлуорметоксибензальдегід суті такі ж рентгенодифрактограми та/або Розчин 3-хлор-5-гідроксибензальдегіду (7,5г, термограми ДСК та/або ТГМА, як розкриті тут. "По 48ммоль; дивись етап (іі) вище) у 2-пропанопі суті так ж" рентгенодифрактограми та/або (250мл) та 30% КОН (100мл) гріють до кипіння під термограми ДСК та/або ТГМА залучають випадки, зворотним холодильником. При перемішуванні коли з доречних рентгенодифрактограми та/або продувають у реакційну суміш протягом 2 годин термограми ясно (в межах похибки експерименту), CHCIF2. Реакційну суміш охолоджують, що утворено по суті таку ж кристалічну форму. підкислюють 1Η НСІ та екстрагують EtOAc Початкові температури ДСК можуть варіювати у (2´100мл). Органічні продукти промивають межах ±5°С (наприклад, ±2°С), а РДП значення розсолом (100мл), сушать сульфатом натрію, інтервалів можуть варіювати у межах ±2 на фільтрують та концентрують у вакуумі. Флешостанньому десятинному розряді, інтенсивності хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю РДП, як зрозуміло фахівцю, можуть варіювати при гексан:EtOAc (4:1), отримуючи названу сполуку вимірі по суті такої ж кристалічної форми з різних (4,6г, 46%). 1 причин, залучаючи, наприклад, кращу орієнтацію. Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d 9,95 (s, 1H), 7,72 (s, Інтенсивність даних РДП є звичайно в межах 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 20 1H), 6,60 (t, JHпохибки приблизно ±20-40%. Відносні F=71,1Гц, 1Н) інтенсивності можна охарактеризувати так: (iv) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-((R,S)CH(OTMS)CN % Відносна Інтенсивність Визначення Розчин 3-хлор-560-100 vs (дуже сильна) дифлуорметоксибензальдегіду (4,6г, 22,3ммоль; 21-59,9 s (сильна) дивись етап (iiі) вище) у СН2СІ2 (200мл) 7-20,9 m (середня) охолоджують до 0°С. Znl2 (1,8г, 5,6ммоль) та 4-6,9 w (слабка) триметилсилілціанід (2,8г, 27,9ммоль) додають і