Похідні бензімідазолу як інгібітори бромодомену

Реферат: 1а 1b 2a 2b 3 4a 4b 5 Винахід стосується хімічних сполук формули (І), де R , R , R , R , R , R , R та R описані у даному документі, які можуть виступати у ролі інгібіторів або іншим чином модулювати активність бромодоменвмісного білка, включаючи бромодоменвмісний білок 4 (BRD4), а також до композицій, які містять такі сполуки, та застосування таких сполук. UA 112618 C2 (12) UA 112618 C2 N O R1a R2a R4a R1b R2b R3 N N R5 R4b (I) UA 112618 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередньої заявки на патент США № 61/821612, поданої 9 травня 2013 р., попередньої заявки на патент США № 61/826912, поданої 23 травня 2013 р., попередньої заявки на патент США № 61/860229, поданої 30 липня 2013 р., та попередньої заявки на патент США № 61/951347, поданої 11 березня 2014 р., зміст яких повністю включено у дану заявку шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Дана заявка відноситься до хімічних сполук, які можуть інгібувати або іншим чином модулювати активність бромодомен-вмісного білку, включаючи бромодомен-вмісний білок 4 (BRD4), та до композицій та складів, що містять такі сполуки, та до способів застосування та одержання таких сполук. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Сімейство бромодомен-вмісних та екстратермінальних (BET) білків (BET-білків) являє собою сімейство зчитувачів епігенетичного коду, які зв'язують ацетильовані фрагменти залишків лізину у гістонах для зміни структури хроматину та експресії генів. Сімейство BET включає BRD2, BRD3, BRD4 та BRDT, кожен з яких широко експресується у різних тканинах, за виключенням BRDT, експресія якого відбувається у сім'яниках. Див. Wu, S.Y. & Chiang, C.M., J. Biol. Chem., 282: 13141-13145 (2007). Кожен член сімейства BET містить тандемні бромодомени у Nтермінальних ділянках, які специфічно зв'язують ацетильовані залишки лізину у гістонах Н3 та Н4. Після зв'язування з гістонами BET-білки збирають білкові комплекси, які модулюють транскрипцію гену або безпосередньо, наприклад, як транскрипційні активатори або репресори, або непрямо, наприклад, як комплекси ремоделювання хроматину. BRD4 є найбільш добре вивченим членом сімейства BET та, як відомо, переважно розпізнає тетра-ацетильовані епігенетичні мітки гістонів Н4. Див. Filippakopoulos, P., et al., Cell, 149: 214-231 (2012). BRD4 збирають p-TEFb комплекс у нуклеосомах, які у свою чергу фосфорилюють C- термінальний кінець РНК-полімерази II та збільшують елонгацію транскрипції сусідніх генів. Див. Yang, Z., et al., Mol. Cell Biol., 28: 967-976 (2008); Urano, E., et al., FEBS Lett., 582: 4053-4058 (2008). Епігенетичний код, у тому числі ацетилювання гістонів, сильно порушується при багатьох патологічних хворобливих станах, що приводить до аберантної експресії генів, які контролюють смерть клітин, диференціювання клітин, виживаність клітин та запальні процеси. Див., наприклад, Cohen, I., et al., Genes Cancer, 2: 631-647 (2011); Brooks, W.H., et al., J. Autoimmun., 34: J207-219 (2010); Wierda, R.J., et al., J. Cell Mol. Med., 14: 1225-1240 (2010); Shirodkar, A.V. & Marsden, P.A., Curr. Opin. Cardiol., 26: 209-215 (2011); Villeneuve, L.M., et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 38: 4053-4058 (2011). Виявлено, що BET білки, включаючи BRD4, є важливими медіаторами профілів експресії змінених генів, знайдених при багатьох захворюваннях, включаючи рак, діабет, ожиріння, атеросклероз, серцево-судинні та ниркові розлади та вірусні інфекції. Див. Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); Zhou, M., et al., J. Virol., 83: 1036-1044 (2009); Chung, C.W., et al., J. Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011). Наприклад, MYC був залучений у більшість ракових захворювань людини, та BET білки були ідентифіковані як регулюючі фактори с-Myc; було показано, що інгібування білків BET, у тому числі BRD4, пригнічує транскрипцію MYC. Cell, Delmore, J.E., et al. Cell, 146, 904-17 (2011); Lovén, J. et al., Cell, 153, 320-34 (2013). Таким чином, необхідні інгібітори та модулятори BET-білків, включаючи BRD4. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У одному аспекті запропонована сполука формули (I) де: 1a 1b кожен R та R незалежно являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 20 R ; 2a 2b кожен R та R незалежно являє собою H або галоген; 3 R являє собою 1 UA 112618 C2 5 10 15 20 25 боронову кислоту або галоген; або a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 4a 4b один з R та R вибраний з групи, що складається з H та C 1-6 алкілу, необов'язково 20 заміщеного 1-5 групами R , а інший відсутній; 5 R являє собою a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C1-10 галогеналкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, 20 кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b кожен R та R незалежно вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C620 арилалкілу, C 1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; та 20 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, C 1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, амідо, амідино, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, C 1-10 галогеналкілу, C1-10 гетероалкілу, C510 гетероарилу, C6-20 гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C5-10 арилу, галогену, C1-6 галогеналкілу, ціано, гідрокси та C1-6 алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: 2 UA 112618 C2 5 3 UA 112618 C2 та . У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: , , , 5 , 4 UA 112618 C2 , 5 та . У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: та . У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: 5 UA 112618 C2 5 6 UA 112618 C2 та . У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: 5 7 UA 112618 C2 5 8 UA 112618 C2 5 9 UA 112618 C2 , , 10 UA 112618 C2 11 UA 112618 C2 12 UA 112618 C2 13 UA 112618 C2 14 UA 112618 C2 15 UA 112618 C2 16 UA 112618 C2 та . У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: 17 UA 112618 C2 18 UA 112618 C2 та . У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з: 19 UA 112618 C2 та , 5 . У іншому аспекті запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. У іншому аспекті запропоноване застосування сполуки Формули (I) або її фармацевтично 20 UA 112618 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятної солі у терапії. У іншому аспекті запропонований спосіб лікування суб'єкта, що має захворювання або стан, чутливий до інгібування бромодомен-вмісного білку, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких аспектах бромодомен-вмісний білок являє собою BRD4. У деяких аспектах захворювання або стан вибраний з аутоімунного захворювання, запального захворювання, нейродегенеративного захворювання, серцево-судинного розладу, ниркового розладу, вірусної інфекції та ожиріння. У деяких варіантах реалізації захворювання або стан вибраний з ревматоїдного артриту, остеоартриту, атеросклерозу, псоріазу, системного червоного вовчаку, розсіяного склерозу, запального захворювання кишечнику, астми, хронічної обструкції дихальних шляхів, пневмонії, дерматиту, алопеції, нефриту, васкуліту, атеросклерозу, хвороби Альцгеймера, гепатиту, первинного біліарного цирозу, склерозуючого холангіту, діабету (у тому числі діабету типу I) та гострого відторгнення трансплантованих органів. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою ракове захворювання, що включає гематологічні форми раку, лімфому, множинні мієломи, лейкемії, новоутворення або пухлину (наприклад, солідну пухлину). У деяких аспектах захворювання або стан являє собою новоутворення або ракове захворювання товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози (наприклад, резистентний до кастрації рак передміхурової залози), легені (наприклад, недрібноклітинний рак легені та дрібноклітинний рак легені), підшлункової залози, печінки, нирки, шейки матки, матки, шлунку, яєчника, молочної залози (наприклад, базальний або базально-подібний рак молочної залози та рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом), шкіри (наприклад, меланоми), нервової системи (включаючи мозок, мозкові оболонки та центральну нервову систему, включаючи нейробластому, гліобластому, менінгіому та медулобластому). У деяких аспектах захворювання або стан являє собою карциному. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою гепатоклітинну карциному. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою B-клітинну лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою лімфому Беркітта. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою множинну мієлому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою серединну карциному NUT. У деяких аспектах суб'єкт являє собою людину. У деяких аспектах сполуку вводять внутрішньовенно, внутрішньом'язово, парентерально, назально або перорально. У одному аспекті сполуку вводять перорально. Також запропонований спосіб інгібування бромодомену, що включає приведення бромодомену у контакт зі сполукою Формули (I) або її фармацевтично прийнятною сіллю. Також запропоноване застосування сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або стану, чутливого до інгібування бромодомену. Також запропонована сполука Формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапії. Додатково запропонована сполука Формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування суб'єкта, що має захворювання або стан, чутливий до інгібування бромодомен-вмісного білку. Також запропонована сполука Формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі лікування, описаному вище. Також запропоноване застосування сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування суб'єкта, що має захворювання або стан, чутливий до інгібування бромодомен-вмісного білку. Також запропоноване застосування сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для застосування у способі лікування, описаному вище. Також запропоновані набори, які включають сполуку Формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному аспекті набір додатково включає інструкцію із застосування. У одному аспекті набір включає сполуку Формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль та інструкції із застосування сполук для лікування захворювань або станів, описаних вище. Також запропоновані вироби, які включають сполуку Формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті реалізації ємність може являти собою флакон, банку, ампулу, попередньо наповнений шприц або внутрішньовенний пакет. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На Фіг. 1 показане інгібування життєздатності 240 клітинних ліній раку сполукою 1020-18. Представлені відносні значення IC50. На Фіг. 2 показане інгібування росту пухлини на моделі ксенотрансплантату MM.1S сполукою 1020-18. 21 UA 112618 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 На Фіг. 3 показане інгібування росту пухлини на моделі ксенотрансплантату DHL-10 сполукою 1020-18. На Фіг. 3 показане інгібування зв'язування суперенхансеру IgH білком BRD4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному документі описані сполуки Формули (I), які включають сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id) та (Ie), композиції та склади, що містять такі сполуки, та способи застосування та одержання таких сполук. Один аспект даного опису відноситься до сполук Формули (I) (I) де: 1a 1b кожен R та R незалежно являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 20 R . 2a 2b кожен R та R незалежно являє собою H або галоген; 3 R являє собою боронову кислоту або галоген; або a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 4a 4b один з R та R вибраний з групи, що складається з H та C 1-6 алкілу, необов'язково 20 заміщеного 1-5 групами R , а інший відсутній; 5 R являє собою a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з H, C 1-10 алкілу, C1-10 галогеналкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, 20 кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b кожен R та R незалежно вибраний з групи, що складається з H, C 1-10 алкілу, C5-10 арилу, C620 арилалкілу, C 1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; та 20 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, амідо, амідино, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, C 1-10 галогеналкілу, C1-10 гетероалкілу, C510 гетероарилу, C6-20 гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C5-10 арилу, галогену, C1-6 галогеналкілу, ціано, гідрокси та C1-6 алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. Сполуки Формули (I) (які включають сполуки будь-якої з Формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id) та (Ie), описані нижче) можуть незалежно включати одну або декілька наступних ознак. Слід розуміти, що ознаки, зазначені у кожному варіанті реалізації, можуть бути об'єднані з іншими конкретними ознаками для забезпечення додаткових варіантів реалізації. 1a 1b У деяких сполуках кожен R та R незалежно являє собою C1-6 алкіл, який, як визначено у 1a 1b даній заявці, включає алкеніл, алкініл та циклоалкіл. У деяких сполуках R та R є різними, а у 1a 1b 1a 1b інших сполуках R та R є однаковими. У деяких сполуках кожен R та R незалежно являє 20 1a 1b собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами R . У деяких сполуках обидва R та R 1a 1b являють собою метил. У деяких сполуках один з R або R являє собою метил, та інший являє 1a 1b собою метил, заміщений гідрокси. У деяких сполуках обидва R та R являють собою метил, 1a 1b заміщений гідрокси. У деяких сполуках один з R або R являє собою метил, та інший являє 1a 1b собою метил, заміщений аміном. У деяких сполуках обидва R та R являють собою метил, заміщений аміном. 2a 2b 2a 2b У деяких сполуках обидва R та R являють собою H. У деяких сполуках обидва R та R 22 UA 112618 C2 2a 5 10 15 20 2b являють собою галоген. У деяких сполуках один з R та R являє собою H, та інший являє собою галоген. У деяких сполуках галоген являє собою -F або -Cl. 3 У деяких сполуках R являє собою боронову кислоту, складний ефір боронової кислоти або 3 a a a галоген. У деяких сполуках R являє собою -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або a b a b 3 a S(O)2NR R , де R та R описані вище. У деяких сполуках R являє собою -C(O)OR , a a a b a b NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R , де кожен R та R незалежно являє собою C1-10 алкіл, C5-10 арил, C1-10 гетероалкіл або C5-10 гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково 3 a заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках R являє собою -C(O)OR , a a a b a b NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R , де кожен R та R незалежно являє собою C5-10 арил 3 або C5-10 гетероарил. У деяких сполуках R вибраний з групи, що складається з C 1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 20 20 гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами R , де R описаний 3 вище. У деяких сполуках R являє собою C1-10 алкіл, C1-10 алкокси або C1-10 гетероалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. У деяких сполуках гетероалкіл 3 являє собою гетероциклоалкіл. У інших сполуках R являє собою C6-20 арилалкіл або C6-20 гетероарилалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. У інших 3 сполуках R являє собою C5-10 арил, C6-20 арилалкіл, C5-10 гетероарил або C6-20 гетероарилалкіл, 3 кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. У деяких сполуках R являє 3 собою аміно, необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках R 3 y z y z являє собою -NH2 та у інших сполуках R являє собою -NR R , де R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють C1-10 гетероалкіл або C5-10 гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. 3 Інші необмежуючі приклади R включають наступні: 25 23 UA 112618 C2 5 24 UA 112618 C2 5 4a 10 15 4b У деяких сполуках один з R або R являє собою H, а інший відсутній, тобто у деяких 4a 4b 4a 4b сполуках R являє собою H, та R відсутній, та у інших сполуках R відсутній та R являє 4a 4b собою H. У інших сполуках один з R та R являє собою алкіл та у інших відсутній, тобто у 4a 4b 4a 4b деяких сполуках R являє собою алкіл та R відсутній, та у інших сполуках R відсутній та R являє собою алкіл. У деяких сполуках алкіл являє собою метил. 5 a a a a b У деяких сполуках R являє собою -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R , де a b 5 a a a R та R описані вище. У деяких сполуках R являє собою -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R a b a b або -S(O)2NR R , де кожен R та R незалежно являє собою C1-10 алкіл або C5-10 арил, кожен з 5 яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках R 25 UA 112618 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a 5 являє собою -NHC(O)OR , де R являє собою метил. У деяких сполуках R являє собою a a NHS(O)2R , де R являє собою C1-10 алкіл або C5-10 арил, кожен з яких може бути необов'язково 5 a a заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках R являє собою -NHS(O)2R , де R 5 являє собою циклопропіл. У деяких сполуках R вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C1-10 галогеналкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20 20 5 R , де R описаний вище. У деяких сполуках R являє собою C1-10 алкіл, необов'язково заміщений, як описано вище. У деяких сполуках зазначений C 1-10 являє собою C1-10 циклоалкіл, 5 наприклад, циклопропіл. У інших сполуках R являє собою аміно, необов'язково заміщений, як 5 5 описано вище. Наприклад, у деяких сполуках R являє собою -NH2 та у інших сполуках R являє y z y z собою -NR R , де R являє собою H, та R являє собою алкіл, наприклад, циклопропіл. У інших 5 сполуках R являє собою алкокси, наприклад, метокси. 1a 1b 3 4a 4b 5 У деяких сполуках, R , R , R , R , R та R необов'язково заміщені 1-5 (тобто 1, 2, 3, 4 або 20 1a 1b 3 4a 4b 5 5) групами R , як описано вище. У деяких сполуках R , R , R , R , R та R необов'язково 20 20 заміщені 1, 2, або 3 групами R . У деяких сполуках кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкокси, аміно, ціано, галогену, галогеналкілу, гетероалкілу, гідрокси та 20 сульфонілу. У деяких сполуках кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з арилу, 1a 1b 3 4a 4b 5 алкіларилу, гетероарилу та гетероалкіларилу. У деяких сполуках R , R , R , R , R та R не 20 заміщені. У деяких сполуках R не заміщений. Одна підгрупа сполук формули (I) відноситься до сполук формули (Ia) (Ia), де: 1a 1b кожен R та R незалежно являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 20 R ; 3 R являє собою боронову кислоту або галоген; або a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 4a 4b один з R та R вибраний з групи, що складається з H та C 1-6 алкілу, необов'язково 20 заміщеного 1-5 групами R , а інший відсутній; 5 R являє собою a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з H, C 1-10 алкілу, C1-10 галогеналкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, 20 кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b кожен R та R незалежно вибраний з групи, що складається з H, C 1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; та 20 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, C 1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, амідо, амідино, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, C 1-10 галогеналкілу, C1-10 гетероалкілу, C510 гетероарилу, C6-20 гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C5-10 арилу, галогену, C1-6 галогеналкілу, ціано, гідрокси та C1-6 алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інша підгрупа сполук формули (I) відноситься до сполук формули (Ib) 26 UA 112618 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (Ib), де: 1a 1b кожен R та R незалежно являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 20 R ; 2a 2b кожен R та R незалежно являє собою H або галоген; 3 R являє собою боронову кислоту або галоген; або a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 5 R являє собою a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b кожен R та R незалежно вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C620 арилалкілу, C 1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; та 20 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, C 1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, амідо, амідино, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, C 1-10 галогеналкілу, C1-10 гетероалкілу, C510 гетероарилу, C6-20 гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C5-10 арилу, галогену, C1-6 галогеналкілу, ціано, гідрокси та C1-6 алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інша підгрупа сполук формули (I) відноситься до сполук формули (Iс) (Ic), де: 1a 1b кожен R та R незалежно являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 20 R ; 3 R являє собою боронову кислоту або галоген; або a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 5 R являє собою a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з H, C 1-10 алкілу, C1-10 галогеналкілу, C1-10 алкокси, аміно, 27 UA 112618 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, 20 кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b кожен R та R незалежно вибраний з групи, що складається з H, C 1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; та 20 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, C 1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, амідо, амідино, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, C 1-10 галогеналкілу, C1-10 гетероалкілу, C510 гетероарилу, C6-20 гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C5-10 арилу, галогену, C1-6 галогеналкілу, ціано, гідрокси та C1-6 алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інша підгрупа сполук формули (I) відноситься до сполук формули (Id) (Id), де: 3 R являє собою боронову кислоту або галоген; або a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 5 R являє собою a a a a b -C(O)OR , -NHC(O)OR , -NHS(O)2R або -S(O)2NR R ; або вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C1-10 галогеналкілу, C1-10 алкокси, аміно, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, 20 кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b кожен R та R незалежно вибраний з групи, що складається з H, C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу, кожен з яких 20 20 необов'язково заміщений 1-5 групами R ; та 20 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, C1-10 алкілу, C1-10 алкокси, аміно, амідо, амідино, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, C 1-10 галогеналкілу, C1-10 гетероалкілу, C510 гетероарилу, C6-20 гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи C1-10 алкілу, C5-10 арилу, C6-20 арилалкілу, C1-10 гетероалкілу, C5-10 гетероарилу та C6-20 гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C5-10 арилу, галогену, C1-6 галогеналкілу, ціано, гідрокси та C1-6 алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інша підгрупа сполук формули (I) відноситься до сполук формули (Ie) 28