Похідні бензімідазолу як інгібітори ванілоїдного рецептора 1 (vr1)

1. Сполука бензімідазолу загальної формули 2 (19) 1 3 N-[2-флуор-4-(трифлуорметил)феніл]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-хлор-4-йодфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, N-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-(дифлуорметокси)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-метокси-5-(трифлуорметокси)феніл]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3,5-дифлуорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4(трифлуорметокси)феніл]ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)феніл]ацетамід, N-(4-трет-бутилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, N-[3-(1-гідроксіетил)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(3-хлорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-гексил-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3,4-дифлyopфeнiл)-2-(7-нiтpo-1H-бeнзiмiдaзoл1-iл)aцeтaмiд, N-(4-ціанофеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(2-бромбензил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, 2-(7-нiтpo-1H-бeнзiмiдaзoл-1-iл)-N-[(3тpифлyopмeтил)бeнзил]aцeтaмiд, N-(4-метилпіридин-2-іл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-ціанофеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(3-етоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(3,4-диметоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,4,5триметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметокси)феніл)]ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-(3фeнoкcифeнiл)aцeтaмiд, N-(4-бутилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(2-флуор-4-йодфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[2(трифлуорметокси)феніл]ацетамід, N-(4-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(2феноксифеніл)ацетамід, N-(4-бром-2-флуор феніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 85842 4 N-[3-(метилсульфоніл)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-[4(тpифлyopмeтил)бeнзил]aцeтaмiд, N-(4-трет-бутилбензил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4(трифлуорметокси)бензил]ацетамід, N-(4-ізопропілфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(3,4-диметилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, N-1,3-бензодіоксол-5-іл-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-бром-4-(трифлуорметокси)феніл]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-флуор-2-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)пропанамід, N-(3-етоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)пропанамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-[3(тpифлyopмeтил)фeнiл]пpoпaнaмiд, N-(3,5-диметилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3метоксифеніл)ацетамід, 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4метилфеніл)ацетамід, 2-(7-хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(2,3-дигідро-1Нінден-5-іл)ацетамід, 2-(7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4метилфеніл)ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-(7-метил-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-метил-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, метил 1-{2-[(3,4-диметилфеніл)амін]-2-оксоетил}1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, метил 1-[2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламін)-2оксоетил]-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, метил 1-{2-[(4-трет-бутилбензил)амін]-2-оксоетил}1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, метил 1-(2-{[3-метокси-5(трифлуорметил)феніл]амін}-2-оксоетил)-1Нбензімідазол-7-карбоксилат, метил 1-{2-[(3,5-диметоксифеніл)амін]-2-оксоетил}1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, 5 85842 N-(3,5-диметоксифеніл)-2-{7[(диметиламін)сульфоніл]-1Н-бензімідазол-1іл}ацетамід, 2-{7-[(диметиламін)сульфоніл]-1Н-бензімідазол-1іл}-N-[3-(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-[7-(пропілсульфоніл)-1Нбензімідазол-1-іл]ацетамід, 2-[7-(пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-[3-метокси-5-(трифлуорметил)феніл]-2-[7(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-[7-(трифлуорметил)-1Нбензімідазол-1-іл]ацетамід, N-(3,4-диметилфеніл)-2-[7-(трифлуорметил)-1Нбензімідазол-1-іл]ацетамід, N-(4-трет-бутилбензил)-2-[7-(трифлуорметил)-1Нбензімідазол-1-іл]ацетамід, N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-[7(трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3метоксифеніл)ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(2,3-дигідро-1Нінден-5-іл)ацетамід, N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-флуор-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-(7-флуор-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(4-трет-бутилбензил)-2-(7-флуор-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-аміно-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-[3(тpифлyopмeтил)фeнiл]aцeтaмiд, 2-[7-(ацетиламіно)-1Н-бензімідазол-1-іл]-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-{7-[(метилсульфоніл)аміно]-1Н-бензімідазол-1іл}-N-[3-(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-[7(диметиламіно)-1Н-бензімідазол-1-іл]-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-[7-(ізопропіламіно)-1Н-бензімідазол-1-іл]-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(3,5-диметоксифеніл)-2-[7-(1Н-тетразол-5-іл)-1Нбензімідазол-1-іл]ацетамід та 2-(6,7-дифлуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, або її солі, сольвати або сольватовані солі. 9. Фармацевтична композиція, що має інгібіторну активність по відношенню до ванілоїдного рецептора 1 (VR1), яка містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп.1-8 у поєднанні з одним або кількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами та/або інертними носіями. 10. Фармацевтична композиція за п.9, для застосування у лікуванні опосередкованих VR1 розладів та для лікування розладів з гострим та хронічним болем, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю та респіраторних хвороб. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-8 для застосування у терапії як інгібітора ванілоїдного рецептора 1 (VR1). 6 12. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп.1-8 у виробництві медикаменту для лікування опосередкованих VR1 розладів. 13. Застосування за п.12 для лікування розладів з гострим та хронічним болем. 14. Застосування за п.12 для лікування гострого та хронічного невропатичного болю. 15. Застосування за п.12 для лікування гострого та хронічного запального болю. 16. Застосування за п.12 для лікування артриту, фіброміалгії, болю у нижній частині хребта, післяопераційного болю, вісцерального болю, як-то хронічного тазового болю, циститу, синдрому подразненого кишечнику (IBS), панкреатиту, ішемії, ішіасу, діабетичної невропатії, розсіяного склерозу, інтерстиціального циститу та болю, асоційованого з інтерстиціальним циститом, ВІЛ-невропатії, астми, кашлю та хвороби запаленого кишечнику (IBD), хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (GERD), псоріазу, раку, блювання, нетримання сечі та гіперактивності сечового міхура. 17. Застосування за п.12 для лікування респіраторних хвороб. 18. Спосіб лікування опосередкованих VR1 розладів з гострим та хронічним болем, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю та респіраторних хвороб, при якому вводять ссавцю, включаючи людину, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І за будьяким з пп.1-8. 19. Сполуки, вибрані з групи: (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил, (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)пропаннітрил, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)пропанова кислота, 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, (7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-(7-хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, (7-хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, (7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7карбоксилат, 3-карбоксиметил-3Н-бензімідазол-4-карбонової кислоти метиловий естер, 1-(2-гідроксіетил)-N,N-диметил-1Н-бензімідазол-7сульфонамід, [7-(пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]оцтова кислота, [7-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]оцтова кислота, (2-(7-метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1іл)етанол, 2-[7-(трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1іл]етанол, [7-(трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл]оцтова кислота, 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбонітрил, (7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-(7-флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол та (7-флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота. 20. Застосування сполук за п.19 як інтермедіатів для отримання сполуки формули І. 21. Сполука, вибрана з групи: 7 85842 8 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]пропанамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3-хлор-4флуорфеніл)ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3-флуор-4метилфеніл)ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-iл)-N-(3,4дифлyopфeнiл)aцeтaмiд, 2-(4-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(диметиламіно)феніл]ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4-третбутилфеніл)ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)бензил]ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4хлорбензил)ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл)ацетамід, 3-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4-третбутилфеніл)пропанамід, 4-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4-третбутилфеніл)бутанамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(2-метил-1,3бензтіазол-5-іл)ацетамід, 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(4-аміно-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(4-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід та 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)-N-гептилацетамід, або їх солі, сольвати або сольватовані солі. Представлений винахід стосується нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять названі сполуки та застосування названих сполук у лікуванні. Представлений винахід стосується також способів отримання названих сполук та застосування інтермедіатів у їх о триманні. Відчуття болю у ссавців є наслідком активації периферійних закінчень спеціалізованої популяції сенсорних нейронів, відомих як ноцицептори. Капсаїцин, активний інгредієнт при підвищеній енергійності, продукує стійку активацію ноцицепторів, а також продукує залежне від дози відчуття болю у людей. Клонування ванілоїдного рецептору 1 (VR1 або TRPV1) показало, що VR1 є молекулярною мішенню для капсаїцину та його аналогів. [Caterina.M.J., Schumacher.M.A., et al. Nature (1997) v.389 p.816-824]. Функціональні дослідження, застосовуючи VR1, свідчать, що його також активовано шкідливим теплом, підкисленням тканин) та іншими запальними медіаторами [Тоmіnаgа, М., Caterina, M.J. et al. Neuron (1998) v.21, p.531-543]. Експресія VR1 є також регульованою після ушкодження периферійного нерву, що призводить до невропатичного болю. Ці властивості VR1 роблять його дуже важливою ціллю для болю та хвороби, охоплюючи запалення. В той час, як агоністи рецептору VR1 можуть діяти як анальгетики через деструкцію ноцицептору, застосування агоністів, як-то капсаїцину та його аналогів, є обмеженим внаслідок їх їдкості, нейротоксичності та індукування гіпотермії. Навпаки, агенти, що блокують активність VR1, могли б виявитися більш корисними. Антагоністи могли б підтримувати аналгетичні властивості, але анулюють гостроту та нейротоксичну побічну дію. Можна думати, що сполуки з інгібувальною активністю до VR1 є потенційно корисними для лікування та/або профілактики розладів, як-то біль, особливо, запального або травматичного походження, як-то артрит, ішемія, рак, фіброміалгія, біль у нижній частині хребта та післяопераційний біль [Walker et al. J. Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(l): 56-62]. На додаток до цьо го вісцеральний біль, як-то хронічний тазовий біль, цистит, синдром подразненого кишечнику (IBS), панкреатит та подібне, а також невропатичний біль, як-то ішіас, діабетична невропатія, ВІЛневропатія, розсіяний склероз, тощо [Walker et al вище, Rashid et al. J. Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar, 304(3): 940-8], є потенційними больовими станами, що можна було б лікувати інгібіуванням VR1. Також передбачається, що ці сполуки є потенційно корисними для запальних розладів, подібним до астми, кашлю, запальної хвороби кишкчнику (EBD) [Hwang та Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3): 235-42]. Сполуки з VRI-блокаторною активністю також є корисними для лікування свербіння та хвороб шкіри, як-то псоріазу, та для хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (GERD), блювоти, раку, нетримання сечі та гіперактивності сечового міхура [Yiangou et al. BJUIht (2001) Jun; 87(9): 774-9, Szallasi Am J Cira Pathol (2002) 128; 110-21]. Інгібітори VR1 є також потенційно корисними для лікування та/або профілактики дії активаторів VR1, як-то капсаїцину, сльозоточивого газу, кислоти або тепла (Szallasi там же). Також потенційне застосування стосується лікування толерантності до активаторів VR1. Інгібітори VR1 також можуть бути корисними у лікуванні інтерстиціального циститу та болю від інтерстиціального циститу. Представлений винахід стосується інгібіторів активності ванілоїдного рецептору 1 (VR1). Особливо значне збільшення ефективності виявляють похідні, заміщені при атомі С-7 бензімідазольного кільця. Представлений винахід стосується сполук формули І (I) де: 9 85842 R1 представляє, NO2, галоген, NR6R7, С16алкіл, С 2-6алкеніл, С 2-6алкініл, С 1-6галогеналкіл, С 16 6 6 6галогеналкілО, R OC 0-6алкіл, R CO, R OCO або CONR6R7; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; R2 представляє NO2, галоген, NR6R7, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С1-6галогеналкіл, С16 6 6 6галогеналкілО, ціано, R OC 0-6aлкіл, R CO, R OCO, R6CONR7 R6R7NCO, R8SO 2, R8SO2HN, арилС06алкіл або гетероарилС 0-6алкіл; R3 та R9 незалежно представляють Н або С 14алкіл; р дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 2, 3 або 4; R5 представляє С 1-10алкіл, С6-10арилС0-6алкіл, С3-7циклоалкілС 0-6алкіл або С5-6гетероарилС06алкіл, за допомогою чого будь-який арил, гетероарил або циклоалкіл можуть бути конденсованими з арилом, гетероарилом, С3-7циклоалкілом або С 35 7гетероциклоалкілом, та R може бути заміщеним одним або більше А; А представляє ОН, NO 2, ціано, R6CO, R6O(CO), галоген, С1-6алкіл, NR6R7, С1С1-6галогеналкілО, R6OC0-6алкіл, 6галогеналкіл, гідроксиС1-6алкіл, R8SO2, R8SO2HN, С5-6арилО або CONR6R7; R6 та R7 незалежно представляють Н або С 1алкіл; та 6 R8 - NR 6R7 або С 1-4алкіл,. або їх солі, сольвати або сольватовані солі. Одне втілення представленого винаходу стосується сполук формули І де: R1 представляє Н, галоген, NR6R7, С 1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-6галогеналкілО, R6OС0-6aлкіл, R6CO, R6OCO або CONR6R7. m дорівнює 0 або 1; R2 представляє NO2, галоген, NR6R7, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, ціано, R6OCO, R6CONR7, R8SO2, R8SO2HN або гетероарилС0-6залкіл; R3 та R9 незалежно представляють Η або С 14алкіл; р дорівнює 0; n дорівнює 0; R5 представляє С 1-10алкіл, С6-10арилС0-6алкіл або С5-6гетероарилС0-6алкіл, за допомогою чого будь-який арил можна конденсувати з С 35 7циклоалкілом або С 3-7гетероциклоалкілом, та R може бути заміщеним одним або більше А; А представляє Н, ціано, галоген, ΝΟ2, С16 7 6алкіл, NR R , С 1-6галогеналкіл, С 1-6галогеналкілО, 6 R OC0-6aлкiл, гідроксиС 1-8алкіл, R8SO2 або С56арилО; R6 та R' незалежно представляють Η або С 16алкіл; та Е8 представляє NR6R7 або С 1-4алкіл,. або їх солі, сольвати або сольватовані солі. Ще у одному втіленні винаходу бензімідазол заміщено 0, 1, 2 або 3 групами R1, де кількість замісників R1 позначено позначкою m. Ще у одному втіленні винаходу, m дорівнює 0 або 1. У подальшому втіленні винаходу R1 представляє гідроген або галоген. У наступному втіленні R1 представляє гідроген. 10 У подальшому втіленні R1 - флуор. R2 можна вибрати з групи: NO2, галоген, 6 7 NR R , C1-4aлкіл, С1-4галогеналкіл, С16 6 6 2галогеналкілО, ціано, R ОС 0-4алкіл, R CO, R OCO, R6CONR7, R6R7NCO, R 8SO2, R8SO2HN, арилС06 7 6алкіл та гетероарил, та, де R та R кожний незалежно представляють Η або С 1-4алкіл, та R8 пpeдcтaвляєNR6R7 або С 1-3алкіл. В одному втіленні винаходу R2 - нітро. Ще у одному втіленні R2 представляє галоген, котрий може представляти флуор, бром або хлор. У наступному втіленні винаходу R2 представляє С1-3галогеналкіл. В одному втіленні R2 - флуоралкіл, при чому алкіл може бути заміщеним 1-6 атомами флуору. Ще у одному втіленні R2 вибрано з групи: флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, тетра флуоретил та пентафлуоретил. У подальшому втіленні R2 представляє С 12 4алкіл. В одному втіленні R вибрано з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу та ізопропілу. Ще у одному втіленні R2 - метил. У наступному втіленні R2 - алкіл естер карбонової кислоти. Ще у одному втіленні R2 -метиловий естер карбонової кислоти. У подальшому втіленні R2 - сульфоніл. В одному втіленні R* - алкілсульфоніл, (алкіл)аміносульфоніл, (діалкіл)аміносульфоніл або алкілсульфоніламін. Ще у одному втіленні R2 - метилсульфоніл, етилсульфоніл або пропілсульфоніл. У подальшому втіленні R2 - метиламіносульфоніл, (диметил)-аміносульфоніл, (діетил)-аміносульфоніл або (метил, етил)аміносульфоніл. У наступному втіленні R2 - метилсульфоніламін. В одному втіленні R2 - амін, алкіламін або діалкіламін. Ще у одному втіленні R2 -метиламін, етиламін, пропіламін або ізопропіламін. У подальшому втіленні R2 - диметиламін або діетиламін. У наступному втіленні R2 - карбоксамід. В одному втіленні R2 - ацетиламін. У подальшому втіленні R2 - ціано. В одному втіленні R2 - гетероарил. Ще у одному втіленні R2 - те тразоліл. Одне втілення цього винаходу стосується сполуки формули І, де R3 та R9 представляють Η, p дорівнює 0, а n дорівнює 0. Ще у одному втіленні R3 - метил або етил. У подальшому втіленні R3 - метил. В одному втіленні винаходу R5 представляє С1-6алкіл. Ще у одному втіленні R5 вибрано з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу та гексилу. У подальшому втіленні R5 представляє гексил. У наступному втіленні винаходу R5 – С610арилС 0-4алкіл, котрий може бути заміщеним одним або більше А. В одному втіленні винаходу R5 представляє фенілС 0-4алкіл, котрий може бути заміщеним одним або більше А. Ще у одному втіленні R5 представляє фенілметил, або фенілетил та А вибрано 11 85842 з групи, що складається з галогену, С12галогеналкілу, С 1-4алкілу та С 1-4алкоксилу. Одне втілення представленого винаходу стосується сполуки формули І де R5 - С6-10арил, конденсований з С 3-7циклоалкілом або С 37гетероциклоалкілом, котрий може бути заміщеним одним або більше А. Ще у одному втіленні R5 представляє феніл, конденсований з С5-6гетероциклоалкілом, де гетероцикл містить один або більше гетероатомів, вибраних із N та О. У наступному втіленні R5 - феніл, конденсований з діоксаном. У подальшому втіленні R5 представляє феніл, конденсований з С1-6циклоалкілом. Ще у одному втіленні R5 - інданіл. Одне втілення представленого винаходу стосується сполук формули І, де R5 представляє феніл, котрий може бути заміщеним одним або більше А. В одному втіленні R5 представляє феніл. Ще у одному втіленні R5 представляє феніл, заміщений одним або більше А. У подальшому втіленні R5 представляє феніл, заміщений одним або більше А, де А вибрано з групи, галоген, алкоксил, галогеналкоксил, галогеналкіл, алкіл, алканол, ціано, феноксил, алкілсульфоніл та (ді)алкіламін. Ще у одному втіленні R3 заміщено 1, 2, 3 або 4А. В одному втіленні R5 заміщено 1 або 2А. Ще у одному втіленні А заміщено 3А. В одному втіленні А вибрано з групи: флуор, йод, хлор, бром, метоксил, етоксил, трифлуорметил, дифлуорметоксил, трифлуорметоксил, тетрафлуоретоксил, метил, етил, пропіл, бутил, гідроксіетил, ціано, феноксиметилсульфоніл та диметиламін. Подальше втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з групи: N-(3-Флуор-метокси-феніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)-ацетамід, N-[2-Флуор-(трифлуорметил)фенiл]-2-(7-нiтро1Н-бензiмідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-Хлор-4-йодфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-(Дифлуорметокси)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3,5-Дифлуорфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4{трифлуорметокси)феніл]ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)феніл]ацетамід, N-(4-трет-Бутилфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-(1-Гідроксіетил)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-{7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(3-Хлорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, 12 N-Гексил-2-(7-нпро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(3,4-Дифлуорфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(4-Ціанофеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(2,3-Дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(2-Бромбензил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3трифлуорметил)бензил]ацетамід, N-(4-Метилпіридин-2-іл)-2-{7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-Ціанофеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(4-Метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-Етоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, N-(3,4-Диметоксифеніл)-2-(7-Нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,4,5триметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметокси)феніл]ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3феноксифеніл)ацетамід, N-(4-Бутилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)ацетамід, N-(2-Флуор-4-йодфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[2(трифлуорметокси)феніл]ацетамід, N-(4-Метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(2феноксифеніл)ацетамід, N-(4-Бром-2-флуорфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-(Метилсульфоніл)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[4-(Метилсульфоніл)феніл]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4(трифлуорметил)бензил]ацетамід, N-(4-трет-Бутилбензил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Н|тро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[4(трифлуорметокси)бензил]ацетамід, N-(4-Ізопропілфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, Н-(3,4-Диметилфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-1,3-Бензодіоксол-5-іл-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[3-Бром-4-(трифлуорметокси)феніл]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3-Флуор-2-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 13 85842 N-(3,5-диметоксифеніл)-2-{7-Нітро-1Нбензімідазол-1-іл}пропанамід, N-(3-Етоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол1-іл)пропанамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]пропанамід, N-(3,5-Диметилфеніл)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{3,5диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3метоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл}ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(4метилфеніл)ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл}-N-(2,3-дигідро1Н-інден-5-іл)ацетамід, 2-(7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{4метилфеніл)ацетамід, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-метил-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-метил-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, Метил 1-{2-[(3,4-диметилфеніл)амін]-2оксоетил}-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, Метил 1-[2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламін)-2оксоетил]-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, Метил 1-{2-[(4-трет-бутилбензил)амін]-2оксоетил}-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, Метил 1-(2-{[3-метокси-5(трифлуорметил)феніл]амін}-2-оксоетил)-1Нбензімідазол-7-карбоксилат, Метил 1-{2-[(3,5-диметоксифеніл)амін]-2оксоетил}-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-{7[(диметиламін)сульфоніл]-1Н-бензімідазол-1іл}ацетамід, 2-{7-[(Диметиламін)сульфоніл]-1Нбензімідазол-1-іл}-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-[7(пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід, 2-[7-(Пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]N-[3-(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-[3-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл]-2-[7(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-[7-(трифлуорметил)1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід. N-(3,4-Димeтилфeнiл)-2-[7-(тpифлyopмeтил)1H-бeнзiмiдaзoл-1-iл]aцeтaмiд, N-(4-трет-Бутилбензил)-2-[7-(трифлуорметил)1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід, N-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-[7(трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід, 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл)ацетамід, 14 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-(3метоксифеніл)ацетамід, 2-{7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(2,3дигідро-1Н-інден-5-іл)ацетамід, N-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-флуор-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-флуор-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(4-трет-Бутилбензил}-2-(7-флуор-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Амін-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(7-Ацетиламін}-1Н-бензімідазол-1-ілї-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід; 2-{7-[(Метилсульфоніл)амін]-1Н-бензімідазол1-іл}-N-[3-(трифлуорметил)феніл]ацетамід. 2-[7-(Диметиламін)-1Н-бензімідазол-1-іл]-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-[7-(Ізопропіламін)-1Н-бензімідазол-1-іл]-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-(3,5-Диметоксифеніл)-2-[7-(1Н-тетразол-5іл}-1Н-бензімідазол-1-іл]ацетамід та 2-(6,7-Дифлуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, або їх солі, сольвати або сольватовані солі. Одне втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з гр упи: 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]пропанамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(3-хлор-4флуорфеніл)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-iл)-N-(3-флyop-4мeтилфeнiл)aцeтaмiд, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(3,4дифлуорфеніл)ацетамід, 2-(4-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(4,5-Дифлуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-[3(диметиламін)феніл]ацетамід. 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(4-третбутилфеніл)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)бензил]ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(4хлорбензил)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(3,5диметоксифеніл)ацетамід, 3-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(4-третбутилфеніл)пропанамід, 4-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(4-третбутилфеніл)бутанамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-(2-метил-1,3бензтіазол-5-іл)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(4-Амін-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(5-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 15 85842 2-(6-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-{4-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід та, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-N-гептилацетамід, або їх солі, сольвати або сольватовані солі. Інше втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з гр уп: 2-(1Н-Індол-1-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід, 2-(5-Флуор-1Н-індол-3-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід та 2-(1-Метил-1Н-індол-3-іл)-N-[3(трифлуорметил)феніл]ацетамід або їх солі, сольвати або сольватовані солі. Перераховане нижче позначають різними термінами, застосовуваними в описі та формулі винаходу для опису представленого винаходу. Для запобігання невизначеності необхідно розуміти, що якщо у цьому описі група визначається як 'вище описана', названа група охоплює усі вищенаведені визначення для цієї групи. Для запобігання невизначеності необхідно розуміти, що у цьому описі 'С1-6' означає карбонову груп у, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкіл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкіл та може стосуватися, але без обмеження, групи:: метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, ібутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, і-пентил, трет-пентил, нео-пентил, н-гексил або і-гексил, трет-гексил. Термін С1-3алкіл, що має від 1 до 3 атомів карбону, може стосуватися групи: метил, етил, н-пропіл, і-пропіл або трет-бутил " Термін 'С0' означає зв'язок або відсутній, наприклад, коли R3 – С0алкіл, R3 - зв'язок та "арилС0алкіл" є еквівалентним "арилу", "С2алкілОС0алкіл" є еквівалентним "С2алкілО". У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкеніл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкеніл. Термін "С2-6"алкеніл, що має від 2 до 6 атомів карбону, та один або два подвійні зв'язки, може стосуватися, але без обмеження, групи: вініл, аліл, пропеніл, бутеніл, кротил, пентеніл, або гексеніл, а бутеніл може, наприклад, стосуватися групи: бутен-2-іл, бутен-3-іл або бутен-4-іл. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкініл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкініл. Термін "С2-6алкініл", що має від 2 до 6 атомів карбону та один або два потрійних зв'язки, може стосуватися, але без обмеження, групи: етиніл, пропаргіл, пентиніл або гексиніл, а бутиніл стосуватися, наприклад, групи:: бутин-3-іл або бутин-4-іл. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "цикпоалкіл" стосується, як варіант, заміщеної, насиченої циклічної вуглеводневої кільцевої системи. Термін "С3-7циклоалкіл" може стосуватися групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Термін "гетероциклоалкіл" означає від 3- до 7членну, ароматичну, частково або повністю насичену вуглеводневу груп у, котра містить одне кільце та, принаймні, один гетероатом. Приклади названих гетероциклів охоплюють, але без 16 обмеження, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, оксазоліл, 2-оксазолідоніл або тетрагідрофураніл. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "арил" стосується, як варіант, заміщеної моноциклічної або біциклічної вуглеводеневої ненасиченої ароматичної кільцевої системи. Прикладами "арилу" можуть бути, але без обмеження, феніл та нафтил. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "гетероарил" стосується, як варіант, заміщеної моноциклічної або біциклічної ненасиченої ароматичної кільцевої системи, що містить, принаймні, один гетероатом, незалежно вибраний із Ν, Ο або S. Прикладами "гетероарилу" можуть бути, але без обмеження, піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піразоліл, бензофурил, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, триазоліл або оксазоліл. У цьому описі, якщо не визначено інше, терміни "арилалкіл* та "гетероарилалкіл" стосуються замісника, що є зв'язаним через алкіл з арилом або гетеро арилом. У цьому описі, якщо не визначено інше, терміни "галоген" та "галоген" можуть означати флуор, йод, хлор або бром. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "галогеналкіл" означає алкіл, який визначено вище, котрий є заміщеним галогеном, який визначено вище. Термін "С1-6галогеналкіл" може охоплювати, але без обмеження, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил або бромпропіл. Термін "С16галогеналкілО" може охоплювати, але без обмеження, флуорметоксил, дифлуорметоксил, трифлуорметоксил, флуоретоксил або дифлуоретоксил. Представлений винахід стосується сполук формули І, які визначено вище, а також їх солей, сольватів або сольватованих солей. Солі для застосування у фармацевтичних композиціях повинні бути фармацевтично прийнятними солями, але інші солі можуть бути корисними у отриманні сполук формули І. Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки винаходу представляє, наприклад, кислотно-адитивну сіль, наприклад, сіль з неорганічною або органічною кислотою. Крім того, придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук винаходу представляє сіль лужного металу, сіль лужноземельного металу або сіль органічної основи. Інші фармацевтично прийнятні солі та способи отримання цих солей можна знайти, наприклад, у [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)]. Деякі сполуки формули І можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- та Z- ізомери), і зрозуміло, що винахід о хоплює такі оптичні, діастереоізомерні та геометричні ізомери. Винахід також стосується будь-яких та усіх таутомерних форм сполук формули І. Способи отримання Наступний аспект представленого винаходу стосується способу отримання сполук формули І або їх солей, сольватів, або сольватованих солей. 17 85842 Із наступного опису таких способів зрозуміло, що якщо необхідно, слід додавати, а потім видаляти прийнятні, придатні захисні групи, різні реагенти та інтермедіати повинні бути добре відомі спеціалістам у рівні техніки органічного синтезу. Звичайні способи застосування таких захисних груп а також приклади придатних захисних груп описано, наприклад, у ["Protecti ve Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, Р.Г.М. Wuts, Wileylnterscience, New York, (1999)]. Посилання, а описи інших придатних реакцій описано у посібниках по органічній хімії, наприклад, ["Ad vanced Organic Chemistry", March, 4 th ed. McGraw Hill (1992) або, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]. Характерні приклади гетероциклічної хімії див., де цільову сполуку формули І отримано із кислоти формули II або її депротонованої форми через її конверсію у активовану форму, тобто ацилхлорид, обробкою оксалілхлоридом, або змішаний ангідрид обробкою O-(7-азабензотриазоліл)N,N,N',N'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфатом та подальшою обробкою прийнятним аміном NH2R5. Цю реакцію можна провести будь-яким способом, відомим спеціалістам у рівні техніки. Активацію можна робити, застосовуючи будь-який інший подібний активуючий реагент, як-то 1.3дициклогексилкарбодіімід, 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімід гідрохлорид або 1,1'карбонілдіімідазол. Придатними розчинниками для цієї реакції можуть бути галогеновані вуглеводні, як-то хлороформ, дихлорметан та дихлоретан, або ароматичні і гетероароматичні сполуки, як-то бензол, толуол, ксилол, піридин та лутидин або етери, як-то етиловий етер, тетрагідрофуран та діоксан, або апротонні полярні розчинники, як-то ацетонітрил та диметилформамід, або будь-які їх суміші. Каталізатори, як-то гетероароматичні основи, як-то піридин та лутидин, або третичні аміни, як-то триетиламін, N-метилморфолін та етилдіізопропіламін можна застосовувати також. Температура може бути між -30 та 50°С та час реакції - між 1 та 30год. Вихідні матеріали, кислоти формули II, можна отримувати застосовуючи багатоступеневі способи, описані детально у наступних прикладах синтезу, починаючи від комерційно доступних прийнятних 1,2,3-тризаміщених бензолів. Або, Спосіб В де цільову сполуку формули І отримано із іншої сполуки формули І хімічною модифікацією замісника R2, застосовуючи стандартні способи, описані у літератур, наприклад: 18 наприклад, ["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, Κ. Mills, Г. F. Smith, 3rd ed. Chapman та Hall (1995), p.189-224 та "Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 200 ed. Longman Scientific та Technical (1992), p.248-282]. Термін "кімнатна температура" та "температура навколишнього середовища" означає, якщо не визначено інше, температуру між 16 та 25°С. Способи отримання Одне втілення представленого винаходу стосується способу отримання сполуки формули І способами А та В, де R1 - R9, якщо не визначено інше, визначено у формулі І, який полягає у Спосіб А. 19 85842 де цільову сполуку формули І отримано із амідоалкілброміду та прийнятно заміщеного бензімідазолу. Звичайно, цей спосіб дає у результаті суміш двох просторових ізомерів, котрі можна відокремлювати застосуванням хроматографії. Придатні розчинники, застосовувані для цієї реакції, можуть бути третинними амідами, як-то диметилформамідом або диметилацетамідом, або ароматичними сполуками, як-то бензолом, толуолом та ксилолом, або етерами, як-то етиловим етером, тетрагідрофураном та діоксаном або спиртами, як-то метанолом, етанолом та пропанолом, або будь-яким їх сумішами. Основи, як-то калій трет-бутоксид, натрій метоксид та натрій гідрид, або третичні аміни, як-то триети-ламін, Nметилморфолін та етилдіізопропіламін, можна застосовувати також. Температура може бути між 0 та 100°С та час реакції між 1 та 30год. Згадані амідоалкілброміди можна отримувати амінуванням відповідних карбоксиалкілбромідів або їх ацилхлоридних похідних. Інтермедіати Також втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з гр упи: (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил, (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)пропаннітрил, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)пропанова кислота, 2-[(2-Бром-6-нітрофеніл)амін]етанол, 2-[(2-Амін-6-бромфеніл)амін]етанол, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, (7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 8-Хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)карбальдегід, 2-[(2-Амін-6-хлорфеніл)амін]етанол, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, (7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, (2-Метил-6-нітрофеніл)формамід, Етил N-форміл-N-(2-метил-6нітрофеніл)гліцинат, Етил N-(2-амін-6-метилфеніл)-Nформілгліцинат, (7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-[(2-Гідроксіетил)амін]-3-нітробензойна кислота, Метил 2-[(2-гідроксіетил)амін]-3-нітробензоат, Метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7кабоксилат, 3-Карбоксиметил-3Н-бензімідазол-4карбонової кислоти метиловий естер, 2-Хлор-N,N-диметил-3нітробензолсульфонамід, 2-[(2-Гідрокаетил)амiн]-N,N-диметил-3Нітробензолсульфонамід, 3-Амін-2-[(2-Гідрокаетил)амін]-N,Nдиметилбензолсульфонамід, 1-(2-Гідрокаетил)-N,N-диметил-1Нбензімідазол-7-сульфонамід, (7-Диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-Хлор-1-нітро-3-(пропілсульфоніл)бензол, 2-{[2-Нітро-6(пропілсульфоніл)феніл]амін}етанол, 20 2-{[2-Амін-6(пропілсульфоніл)феніл]амін}етанол, [7-(Пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1іл]оцтова кислота, [7-(Метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1іл]оцтова кислота, 2-(7-(Метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, 2-{[2-Нітро-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанол, 2-{[2-амін-6{трифлуорметил)феніл]амін}етанол, 2-[7-(Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1іл}етанол, [7-(Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1іл}оцтова кислота, 2-[(2-Гідроксіетил)амін]-3-нітробензонітрил, 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7карбонітрил, (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-[(2-Флуор-6-нітрофеніл)амін]етнол, 2-(7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)етнол, та (7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, котрі можна застосовувати як інтермедіати в отриманні сполук придатні для лікування опосередкованих VR1 розладів, головним чином, для застосування як інтермедіатів для отримання сполук формули І. Фармацевтичні композиції Згідно з одним втіленням представленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, або її солі, сольвату або сольватовані солі у асоціації з одним або більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами та/або інертними носіями. Композиції можуть бути у формі придатній для перорального застосування, наприклад, як таблетка, пілюля, сироп, порошок, гранула або капсула, для парентеральної ін'єкції (охоплюючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, вн утрішньосудинну або інфузію) як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого застосування наприклад, як мазь, пластир або крем, для ректального застосування наприклад, як супозиторій, або для інгаляції. Взагалі вищезазначені композиції можна отримати звичайним способом, застосовуючи один або більше звичайних наповнювачів, фармацевтично прийнятних розріджувачів та/або інертних носіїв. Придатні денні дози сполук формули І у лікування ссавця, охоплюючи людину, дорівнюють приблизно 0,01-250мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та приблизно 0,001-250мг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні. Типова денна доза активної складової змінюється у широкому діапазоні та залежить від різних факторів, як-то відповідних показань, тяжкості хвороби, котру лікують, шля ху застосування, віку, ваги та статі пацієнта, та конкретних застосовуваних сполук, і може бути визначеною лікарем. Приклади фармацевтичної композиції Наступне ілюструє характерні фармацевтичні форми дозування, що містять сполуку формули І, 21 85842 або її солі, сольвати або сольватовані солі, (нижче - сполука X) для профілактичного або терапевтичного застосування у ссавців: (а) Таблетка мг/таблетка Сполука Х 100 Лактоза 182,75 Натрій-кроскармелоза 12,0 Паста маїсов ого крохмалю (5% за ма2,25 сою/об’ємом пасти) Магній стеарат 3,0 (b) Капсули Сполука Х Лактоза Магній стеарат (с) Ін’єкція Сполука Х 1М Натрій гідро хлорид розчин 0,1 Хлоридна кислота Полі етиленгліколь 400 Вода для ін’єкції мг/капсулу 10 488,5 1,5 (50мг/мл) 5,0% за масою/об’є мом 15,0% об’ємна частка (регулювати рН до 7,6) 4,5% за масою/об’є мом до 100% Вищенаведені композиції можна отримувати звичайними способами, добре відомими у рівні фармацевтичної техніки. Медичне застосування. Несподівано знайдено, що сполуки згідно з представленим винаходом є корисними у терапії. Сполуки формули І, або їх солі, сольвати або сольватовані солі, а також їх відповідні активні метаболіти показують високу ступінь активності та селективності стосовно індивідуальних гр уп ванілоїдного рецептору 1 (VR1). Відповідно, можна очікувати, що сполуки представленого винаходу є корисними у лікування станів, асоційованих із збуджувальною активацією ванілоїдного рецептору 1 (VR1). Сполуки можна застосувати для отримання інгібіторної дії на VR1 у ссавців, охоплюючи людину. VR1 інтенсивно експресуеться у периферійній нервовій системі та у інших тканинах. Таким чином, передбачається, що сполуки винаходу є добре придатними для лікування опосередкованих VR1 розладів. Передбачається, що сполуки формули І є придатними для лікування гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю та гострого та хронічного запального болю. Приклади такого розладу можна вибрати з групи: артрит, фіброміалгію, біль у нижній частині хребта, післяопераційний біль, вісцеральний біль як-то хронічний тазовий біль, цистит, охоплюючи проміжний цистит, синдром запаленого кишечнику (IBS), панкреатит, ішемічний, ішіас, діабетичну невропатію, розсіяний склероз, ВІЛ-невропатію, астму, кашель та хворобу запаленого кишечнику (IBD). Подальші суттєві розлади можна вибрати з групи: шлунково-стравохідну рефлюксову хворобу (GERD), псоріаз, рак, блювоту, нетримання сечі та гіперактивність сечового міхура. Інші важливі розлади стосуються респіраторних хвороб та їх можна вибрати з групи: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів та емфізе 22 ма, фіброз легенів та інтерстиціальна хвороба легенів. Респіраторна хвороба може бути гострою та хронічною хворобою та може стосуватися інфекції(й) та/або впливу забруднення навколишнього середовища, та/або подразнень. Сполуки формули 1 також можна застосовувати як антитоксин, що лікує {протягом} вплив активаторів VR1, як-то капсаїцину, сльозоточивого газу, кислоти або тепла. Відносно тепла, є можливість застосування антагоністів VR1 для лікування індукованого (сонячним) опіком болю, або запального болю, утвореного від опікових ран. Сполуки також можна застосовувати для лікування толерантності до активаторів VRI. Одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, яку визначено вище, у терапії. Інше втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, які визначено вище, для лікування опосередкованих VR1 розладів. Також утілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, яку визначено вище, для лікування гострих та хронічних больових розладів. Ще одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування гострого та хронічного невропатичного болю. Наступне втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування гострого та хронічного запального болю. Одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, яку визначено вище, для лікування артриту, фіброміалгії, болю у нижній частині хребта, післяопераційного болю, вісцерального болю, як-то хронічного тазового болю, циститу, IBS, панкреатиту або ішемії. Інше втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, для лікування сідничної, діабетичної невропатії, розсіяного склерозу або невропатії ВІЛ. Подальше втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, для лікування астми, кашлю, IBD, псоріазу, GERD, псоріазу, раку, блювоти, сечового нетримання або гіперактивності міхура. Інше втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування проміжного циститу та болю стосовно проміжного циститу. Подальше втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, для лікування респіраторних хвороб, вибраних із групи: астма, хронічна обструктивна легенева хвороба та емфізема, фіброз легенів та проміжна легенева хвороба. Одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, у виробництві медикаменту для лікування опосередкованих VE1 розладів та для лікування розладів гострого та хронічного болю, 23 85842 гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю, та респіраторної хвороби, та будь-яких інших розладів, згаданих ви ще. Інше втілення представленого винаходу стосується способу лікування опосередкованих VR1 розладів та розладів гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю, та респіраторних хвороб, та будь-яких інших розладів, згаданих вище, що містять застосування до ссавця, охоплюючи людину, у разі потреби такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук формули І, як визначено вище. Подальше втілення представленого винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І, як визначено вище, для застосування у лікуванні опосередкованих VR1 розладів та для лікування розладів гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю, та респіраторних хвороб, та будь-яких інших розладів, згаданих ви ще. У контексті представленого опису, термін "терапія" та "лікування" охоплює попередження та профілактику, якщо не визначено інше. Терміни "лікування", "терапевтичний" та "терапевтично" пояснюються відповідно. У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "інгібітор" та "антагоніст" означає сполуку, що будь-яким чином, частково або повністю, блокує шлях трансдукції, що веде до продукування лігандом відгуку. Термін "розлад", якщо не визначено інше, означає будь-який стан та хворобу, асоційовану з активністю ванілоїдного рецептору. Немедичне застосування. На додаток до їх застосування у терапевтичній медицині сполуки формули 1 або їх солі, сольвати або сольватовані солі також застосовують як фармакологічні засоби у розвитку та стандартизації in vitro та in vi vo систем тестування для визначення дії інгібіторів VR1-залежної активності у лабораторних тварин, як-то котів, собак, кролів, мавп, пацюків та мишей, як частину пошуку для нових терапевтичних засобів. Приклади Винахід ілюстровано наступними необмежувальними прикладами. Загальні способи Усі вихідні матеріали є комерційно доступними або описаними у літературі. Спектр 1Н. ЯМР записано на Brucker при 400МГц. Мас-спектр записано із застосуванням електророз-пилювальної (РХ-МС; PX:Waters 2790, колонка ХТеrrа МС С 8 2,5мкм 2,1X30мм, буферний градієнт H2O+1% TFA: CH3CN+0,04% TFA, МС: micromass ZMD // амоній ацетатний буфер) іонізаційної техніки. Синтез зразкових інтермедіатів: 7-заміщений бензімідазол-1-іл-оцтова кислота 24 1) {7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл}оцтова кислота (сіль триетиламонію} А. (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил Розчин (1М) калій трет-бутоксиду (16,1мл)) повільно додавали до розчину 4(7)-нітро-1Нбензоімідазолу (2,50г, 15,3ммоль) у сухому ДМФ (100мл) при 0-5°С та утворений темний червоний розчин перемішували 15 хвилин при кімнатній температурі. В одній порції додавали бромацетонітрил (1,12мл, 16,1ммоль) та реакційну суміш додатково перемішували годину, тоді гасили сухим льодом та виливали у 400мл холодної води. Отриманий чистий розчин повторно екстрагували СНСІ3 (4´80мл). Органічні екстракти поєднували та промивали водою (3´50мл) та розсолом, сушили через Na2SO4 та концентрували, що призводить суміш 1:1 (4-нітро-1Н-бензімісІазол-1іл)ацетонітрилу та (7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетонітрилу. Просторові ізомери відокремлювали на препаративній ВЕРХ (ХТеrrа С8 колонка 19´300мм, 0,1Μ водний NH4Ac/CH3CN), що дало (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил, 1,15г (37%). МС (ESI) m/z: 203,05 [М+Н].1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-1 5,68 (s, 2Η) 7,50 (t, J=7,8Гц, 1Η) 8,16 (m, 1Η) 8,18 (dd, J=8,1, 1,0Гц, 1Η) 8,57 (s, 1Η). В. (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил (1,1г, 5,4ммоль) розчиняли у 18% хлоридній кислоті (30мл), розчин переносили у пробірку, котру герметизували та нагрівали при 105°С 6год. Пробірку охолоджували, летючі видаляли під зниженим тиском та осад співвипарювали два рази з ацетонітрилом. До осаду додавали дихлорметан (15мл) та метиламін (1мл), та суспензію очищали на силікагелевій колонці, застосовуючи суміш дихлорметану/метанолу/триетиламіну 84:15:1 (об'ем/об'єм/об'єм) як елюент, що дало названу сполуку, 1,2г (69%). МС (ESI) m/z: 221,98 [M-Et3N+H]. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСO-D6) δ млн.-1 1,14 (t, J=7,1Гц, 9Η) 2,97 (q, J=7,1Гц, 6Η) 5,01 (s, 2Η) 7,36 (t, J=8,1Гц, 1Η) 7,93 (dd. J=8,1, 1,0Гц, 1Η) 8,06 (m, 1Η) 8,37 (s, 1Η). 2) 2-(7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)пропанова кислота (сіль триетиламонію) А. 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)пропаннітрил Сполуку синтезували із 4(7)-нітро-1Нбензімідазолу (1,0г, 6,1ммоль) та 2бромпропаннітрилу (0,58мл, 6,5ммоль) способом, описаним для синтезу триетиламонієвої солі (7Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти, час 25 85842 тина А. Вихід 0,14г (11%). МС (ESI) m/z: 217,16 [M+H]. 1H ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-12,01 (d, J=7,0Гц, 3Η) 6,08 (q, J=7,1Гц, 1Η) 7,48 (t, J=8,1Гц, 1Η) 8,09 (m, 1Η) 8,16 (dd, J=8,0,1,0Гц, 1Η) 8,89 (s, 1Η). В Названу сполуку синтезували з 2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)пропаннітрилу способом, описаним для синтезу триетиламонієвої солі (7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти, частина В, що дало 0,15г (69%). МС (ESI) m/z: 236,08 FM-Et3N+H]. 3) (7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота A. 2-[(2-бром-6-нітрофеніл)амін)етанол Розчин 1-бром-2-хлор-3-нітробензолу (0,34г, 1,4ммоль) та етаноламіну (0,22мл, 3,5ммоль) у сухому етанолі (3,8мл) опромінювали у мікрохвильовій печі при 135°С 180 хвилин. Після реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли у етилацетаті, органічну фазу промивали калій гідросульфатом (0,1М), водою та розсолом, сушили над Na2SO 4 та концентрували. Очищення робили, застосовуючи флешхроматографію на колонці з оксидом кремнію та 25% етилацетат у гептані як елюент, що дало 2[(2-бром-6-нітрофеніл)амін]етанол, як червону олію, 0,24г (65%). 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-1 3,13 (q, J=5,2Гц, 2Η) 3,51 (q, J=5,1Гц, 2Η) 4,87 (t, J=5,1Гц, 1Η) 6,18 (t, J=5,1Гц, 1Η) 6,80 (t, J=8,1Гц, 1Η) 7,84 (dd, J=7,8, 3,3Гц, 2Η). B. 2-[(2-амін-6-бромфеніл)амін]етанол До розчину 2-[(2-бром-6нітрофеніл)амін]етанолу (1,95г, 7,5ммоль) у суміші метанолу (30мл) та води (15мл) додавали натрій ацетат тригідрат (56г). До цієї суміші додавали титан трихлорид (65мл, як 15% розчин у 10% водній НСІ) помірковано краплями протягом 20 хвилин. Отриманому темному розчину дозволяли перемішуватися додатково 2год. та тоді ретельно нейтралізували насиченим водним натрій гідрокарбонатом. Тверді речовини відфільтровували та промивали етилацетатом. Поєднані органічні фази ретельно промивали водою та розсолом, сушили над Na2SO4 та концентрували, що дало 2-[(2-амін6-бромфеніл)амін]етанол як бліду жовту олію (1,61г, 93%), яку застосовували у наступному етапі також без очищення. МС (ESI) m/z: 231,01 [М+Н]. 26 С. 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол 2-[(2-Амін-6-бромфеніл)амін]етанол (0,14г, 0,54ммоль) розчиняли у мурашиній кислоті (3мл) та опромінювали у мікрохвильовій печі при 135°С 2год. Суміш охолоджували та обробляли 37% хлоридною кислотою (1мл) при 50°С 0,5год. Летючі складові видаляли під зниженим тиском. Осад розподіляли між етилацетатом та насиченим водним натрій гідрокарбонатом. Органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили над натрій сульфатом та концентрували, що дало 2-(7-бром1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, 0,14г (90%). МС (ESI) m/z: 241,09 [M+H]. 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ 3,76 (q, J=5,5Гц, 2Η) 4,55 (t, J=5,4Гц, 2Η) 4,97 (t, J=5,4Гц, 1Η) 7,12 (m, 1Η) 7,43 (m, 1Η) 7,66 (dd, J=8,0,1,0Гц, 1Η) 8,19 (s, 1Η). D. До розчину 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1іл)етанолу (1,1г, 4,6ммоль) в ацетоні (150мл) додавали реагент Jones (суміш СrO3 0,5г, 5ммоль; H2SO4 0,5мл у мінімальній кількості води, що дає прозорий розчин). Реакційну суміш перемішували 6год., гасили 2-пропанолом (2мл) та концентрували до чверті вихідного об'єму. Осад розподіляли між етилацетатом та водним калій гідросульфатом (0,1М). Водну фаз у екстрагували 3-4 рази етилацетатом, та поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над Na2SO4 та концентрували. Олійний осад розчиняли у суміші дихлорметану (15мл) та триетиламіну (2мл) та утворену суспензію завантажували на флешколонку оксиду кремнію та елювали сумішшю дихлор-метану/метанолу/триетиламіну 84:15:1 Фракції, що містять продукт, поєднували, розбавляли діоксаном (20мл), випарювали до сухо го стану та сушили у вакуумі при 40°С, що дало названий продукт, 0,79г (48%). МС (ESI) m/z: 254,99 [MEt3N+H]. 1H Я МР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-1 5,28 (s, 2Η) 7,14 (t, J=7,8Гц, 1H) 7,42 (d, 1=7,6Гц, 1Η) 7,67 (d, J=8,1Гц, 1Η) 8,24 (s, 1Η). 4) (7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота A. 8-Хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)карбальдегід До розчину N-(2-хлор-6-нітрофеніл)гліцину (300мг, 1,30 моль) у мурашиній кислоті (16мл) додавали станум хлорид (1,47г, 6,50ммоль) при 60°С, та суміш перемішували при цій температурі 1,5год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між 1Μ розчином натрій гідроксиду та етилацетату. Органічну фаз у сушили над магній сульфатом, та концентрували. Сирий про 27 85842 дукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат 1:1 як елюент, що дало 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)карбальдегід (89мг). МС (ESI) m/z: 209,2 [М-Н]. 1Н. ЯМР (400МГц, ацетон-D6) δ млн.-1 4,42 (s, 2Η), 7,12 (dd, J=1,5, 7,6Гц, 1H),. 7,22 (dd, J=1,5, 8,1Гц, 1H), 7,27 (t, 1=8,1Гц, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 9,8 (br.s, 1H). B. 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)карбальдегід (89мг) розчиняли у суміші мурашиної кислоти (1мл) та 37% хлоридної кислоти (1мл) і суміш нагрівали при 100-105°C 6год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад співвипарювали кілька разів з ацетонітрилом, що дало 100мг (31%) названої сполуки, як білої твердої речовини. МС (ESI) m/z: 211,0 [М+Н]. 1Н ЯМР (400МГц, ДМСOD6) δ млн.-1 5,38 (s, 2Η), 7,32 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,40 (d, J=7,6Гц, 1Η), 7,72 (d, J=7,8Гц, 1Η), 8,63 (s. 1Η). 5) (7-Хлор-1Н-бензмідазол-1-іл)оцтова кислота Альтернативно названу сполуку синтезували способом, описаним для синтезу (7-бром-1Нбензімідазол-1-іл)оцтової кислоти (частини A-D), починаючи з 1,2-дихлор-3-нітробензолу. Новими виділеними інтермедіатами є: 2-[(2-Амін-6-хлорфеніл)амін]етанол МС (ESI) m/z; 187 [М+Н], 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ 6,69 (t, J=8,0Гц, 1Η), 6,59-6,54 (m, 2Η), 5,02 (широке s, 2Η), 4,75 (t, J=5,2Гц, 1Η), 3,84 (t, J=7,2Гц, 1Η), 3,533,49 (m, 2Η), 2,95-2,91 (m, 2Η), та 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол. МС (ESI) m/z: 197 [М+Н]. 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-D6) δ 3,75 (q, J=5,6Гц, 2Η) 4,53 (t, J=5,6Гц, 2Η) 4,96 (t, J=5,1Гц, 1H) 7,18 (t, J=8,1Гц, 1Η) 7,27 (dd, J=3,0,1,0Гц, 1Η) 7,62 (dd, J=8,0,1,0Гц, 1Η) S.I8 (s, 1H) 6) (7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота A. (2-Ме тил-6-нітрофеніл)формамід Мурашину кислоту (0,97г, 21,0ммоль) додавали до оцтового ангідриду (1,74г, 17,1ммоль) та суміш нагрівали при 50°С 0,5год. Додавали 2Метил-6-нітроанілін (1,0г, 6,57ммоль), та суміш нагрівали при 50°С додатково 1,5год. Летючі складові видаляли у вакуумі та осад розподіляли між водою та етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином натрій гідрокарбонатом та розсолом, сушили над магній сульфатом. Летючі складові видаляли у вакуумі, що дало 1,10г твердого осаду. Сирий продукт рекристалізували з етилацетат/гептану (1:1), що дало 0,57г (вихід 48% ) (2-метил-6-нітрофеніл)формаміду, як білої твердої речовини. МС (ESI) m/z 179 [М-Н]. 1Н. ЯМР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 2,37 (s, 3Η), 7,33 (t, J=8,0Гц, Η), 7,56 (d, J=7,3Гц, 1Η), 7,88 (d, J=7,8Гц, 1Η), 8,50-8,20 m (2Η). 28 B. Етил N-форміл-N-(2-метил-6нітрофеніл)гліцинат До суміші (2-метил-6-нітрофеніл)формаміду (180мг, 1,0ммоль), калій карбонату (276мг 2,0ммоль), калій йодиду (5мг) та Ν,Νдиметилформаміду (1мл) додавали розчин етилбромацетату (184мг, 1ммоль) у Ν,Νдиметилформаміді (1мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 60°С 3год., тоді охолоджували до кімнатної температури. Суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом та сушили над магній сульфатом. Летючі складові видаляли у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат (70:30®50:50) як елюент, що дало етил N-формілN-(2-метил-6-нітрофеніл)гліцинат, 167мг (вихід 63%) як олію. МС (ESI) m/z 267 [М+Н]. C. Етил N-(2-амін-6-метилфеніл)-Nформілгліцинат Розчин етил N-форміл-N-(2-метил-6нітрофеніл)гліцинату (154мг, 0,58ммоль) у метанолі, що містить 5% Pd/C (35мг), гідрогенізували при 1 атмосфері 1год. Суміш фільтрували через прокладку целіту, та розчинник видаляли у вакуумі, що дало етил N-(2-амін-6-метилфеніл)-Nформілгпіцинат, 127мг (93%) як олію. МС (ESI) m/z 237 [М+Н]. 1Н Я МР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 1,30 (t, J=7,2Гц, 3Η), 2,14 (s, 3Η), 3,60 (d, J=17Гц, 1Η), 4,32-4,18 (a, 2Η), 4,70 (br. s, 2Η), 4,77 (d, J=17Гц, 1Η), 6,60 (appt, J=8,0Гц, 2Η), 7,05 (t, J=7,8Гц, 1Η), 8,11(s, 1Н). D. Розчин етил N-(2-амін-6-метилфеніл)-Nформілгліцинату (115мг, 0,49ммоль) у мурашиній кислоті (5мл) нагрівали з дефлегматором 1год., тоді дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад розчиняли у хлорид-ній кислоті (6М, 4мл) та розчин нагрівали з дефлегматором 1год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад співвипарювали кілька разів з ацетонітрилом. Осад суспендували у ацетонітрилі, фільтрували та сушили у вакуумі, що дало названу сполуку, 96мг (86%) як тверду речовину. МС (ESI) m/z 189 [М-Н].1Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-1 2,63 (s, 3Η), 5,55 (s, 2H), 7,34 (d, J=7,3Гц, 1Η), 7,46 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,71 (d, J=8,3Гц, 1Η), 9,43 (s, 1H). 7) Метиловий естер 3-карбоксиметил-3Нбензімідазол-4-карбонової кислоти 29 85842 А. 2-[(2-Гідроксіетил)амін]-3-нітробензойна кислота 2-Хлор-3-нітробензойну кислоту (5,0г, 24,8ммоль) суспендували у етанолі (90мл) та додавали етаноламін (4,5мл, 74,8ммоль). Отриманий чистий розчин нагрівали при 100°С два дні. Летючі складові видаляли під зниженим тиском. Осад обробляли водою (40мл) та суміш підкислювали 1М хлоридною кислотою до рН2. Утворений жовтий осад збирали фільтрацією та промивали водою, що дало 2-(2-гідроксіетиламін)-3нітробензойну кислоту, 5,14г (92%). МС (ESI) m/z 225 [М-Н]. 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ млн.-1 3,04 (t, J=5,31Гц, 2Η), 3,69 (t, J=5,31Гц, 2Η), 6,71 (t, J=7,96Гц, 1Η), 7,93 (dd, J=8,21, 1,64Гц, 1Η), 8,13 (dd, J=7,71, 1,64Гц, 1Η). B. Метил 2-[(2-гідроксіетил)амін]-3нітробензоат 2-(2-Гідроксіетиламін)-3-нітробензойна кислоту (5,14г, 22,7ммоль) розчиняли у метанолі (200мл) та концентрували, додавали H2SO4 (10мл). Суміш нагрівали з дефлегматором 2,5год. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Осад обробляли водою (100мл) та екстрагували етилацетатом (3´150мл). Поєднані органічні фази сушили та концентрували. Очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи гептан/етилацетат 1:1 як елюент, що дало метил 2[(2-гідроксіетил)амін]-3-нітробензоат, 3,92г (72%). МС (ESI) m/z 241 [М+Н]. 1H Я МР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 3,12 (t, J=5,10Гц, 2Η), 3,84 (t, J=5,15Гц, 2Η), 3,91 (s, 3Η), 6,69 (t, J=7,96Гц, 1Η), 7,95 (dd, J=8,34,1,52Гц, 1Η), 8,08 (dd, J=7,83,1,52Гц, 1Η). C. Метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7карбоксилат Суспензію метил 2-[(2-гідроксіетил)амін]-3нітробензоату (3,06г, 12,7ммоль) у метанолі (130мл) гідрогенізували при атмосферному тиску на 10% паладії на активованому деревному вугіллі 10 хвилин. Суміш фільтрували через прокладку целіту й розчинник видаляли у вакуумі. Осад розчиняли у мурашиній кислоті (60мл) та нагрівали при 100°С 45 хвилин і тоді витримували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Надлишок мурашиної кислоти видаляли під 30 зниженим тиском. Осад розчиняли у метанолі (100мл) та обробляли концентрованим аміаком у метанолі (20мл) 50 хвилин, а потім випарювання летючі складові. Очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи дихлорметан у метанолі 95:5, що дало метил 1-(2гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, 2,31г (83%).%). МС (ESI) m/z 221 [М+Н]. 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ млн.-1 3,78 (t, J=5,05Гц, 2Η), 3,96 (s, 3Η), 4,70 (t, J=6,05Гц, 2Η), 7,33 (t, J=7,83Гц, 1Η), 7,84-7,91 (m, 2Η), 8,20 (s, 1Η). D. До розчину метил 1-(2-гідроксіетил)-1Нбензімідазол-7-карбоксилату (2,83г, 12,8ммоль) в ацетоні (140мл) додавали розчин СrО3 (1,77г, 17,7ммоль) та концентрованої H2SO4 (1,77мл) у воді (5мл). Отриманий жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища 1год., протягом чого суміш змінила колір до зелено-лазурного, і тоді гасили додаванням ізопропанолу. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад обробляли розсолом та рН розчину регулювали до 3 додаванням водного натрій гідрокарбонату. Водну фазу повторно екстрагували етилацетатом, що містив 5% метанолу. Висушування органічної фази натрій сульфатом, випарювання розчиннику та очищення осаду хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи градієнт 10-25% метанолу у ди хлорметані, дало названу сполуку, 1,44г (48%). МС (ESI) m/z 235 [М+Н]. 1Н ЯМР (400МГц, D2O) δ млн.-1 3,95 (s, 3Η), 5,17 (s, 2H), 7,57 (t, J=7,95Гц, 1Η), 7,96-8,05 (m, 2Η), 8,79 (s, 1Η). 8) (7-Диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота Α. 2-)Οιορ-Ν, N-диметил-3-нітробензол сульфонамід 2-Хлор-3-нітробензолсульфоніл хлорид (235мг, 0,918ммоль) обробляли 2Μ розчином диметиламіну у метанолі (0,55мл, 1,10ммоль) та триетиламіну (0,13мл, 0,918ммоль) у метанолі (1мл), та суспензію перемішували при кімнатній температурі 2,5год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат, від 70:30 до 50:50, як елюент, що дало 2-хлор-N,N-диметил3-нітробензолсульфонамід, 202 мг(83%), як білу тверду речовину. МС (ESI) m/z 265 [М+Н]. 1Н. ЯМР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 2,95 (s, 6 Η); 7,56 (t, J=8,0Гц, 1Η), 7,88 (dd, J=8,1,1,5Гц, 1H),8,31(dd, J=8,1, 1,5Гц, 1Η). 31 85842 B. 2-[(2-Гідроксіетил)амін]-N-N-диметил-3нітробензолсульфонамід Розчин 2-хлор-Ν-Ν-диметил-3нітробензолсульфонаміду (170мг, 0,642ммоль) та етаноламіну (196мг, 3,21ммоль) в етанолі (6мл) нагрівали з дефлегматором 4год. Розчинник видаляли у вакуумі та осад очи щали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат 1:1 як елюент, що дало 2-[(2-гідроксіетил)амін]-N-Nдиметил-3-нітробензолсульфонамід, 161мг (87%). МС (ESI) m/z 288 [М-Н]. 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 1,92 (t, J=5,6Гц, 1Η), 2,83 (s, 6 Η), 3,10-3,06 (m, 2Η), 3,84-3,80 (m, 2Η), 6,83 (t, J=8,0Гц, 1Η), 6,87 (широке s, 1Η), 7,91-7,87 (m, 2Η) 32 2год., тоді гасили 2-пропанолом. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад обробляли розсолом, та підлужували водним розчином натрій гідроксиду до рН4. Водну фазу екстрагували двічі етилацетатом. Поєднані органічні фази сушили над магній сульфатом та концентрували, що дало названу сполуку, 51мг (74%). МС (ЕР) m/z 282 [М-Н]. 9) [7-(Пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1іл]оцтова кислота C. 3-Амін-2-[(2-гідроксіетил)амін-N-Nдиметилбензолсульфонамід До розчину 2-[(2-гідроксіетил)амін]-N-Nдиметил-3-нітробензолсульфонаміду (107мг, 0,37ммоль) у метанолі (2мл) додавали розчин 85% натрій гідросульфіту (0,30г, 1,5ммоль) у воді (1,2мл). Отриману суспензію нагрівали при 60°С 10 хвилин. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між насиченим розчином натрій гідрокарбонату та етилацетатом. Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало 3-амін-2-[(2-гідроксіетил)амін]N,N-диметилбензолсульфонамід, 69мг (72%) як олію. МС (ESI) m/z 260 [М+Н]. А. 2-Хлор-1-нітро-3-(пропілсульфоніл)бензол До охолодженого льодом розчину 2-хлор-1нітро-3-(пропілтіо)бензолу (0,71г, 3,06ммоль) у Ν,Ν-диметилформаміді (10мл) додавали порціями m-хлорпербензойну кислоту (2,1г, 9,19ммоль). Льодяну ванну видаляли, та реакційну суміші перемішували при температурі навколишнього середовища 24год. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад обробляли 1Μ розчином натрій гідроксиду та екстрагували етилацетатом. Органічну фаз у сушили над магній сульфатом та концентрували до виходу сирого продукту 0,88г як олії. Очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи гептан/етилацетат 70:30 як елюент, що дало 2-хлор-1-нітро-3(пропілсульфоніл)бензол, 657мг (81%) як білу тверду речовину. 1H Я МР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 1,06 (t, J=7,4Гц, ЗН), 1,84-1,74 (m, 2Η), 3,45-3,41 (m, 2Η), 7,65 (t, J=8,1Гц, 1Η), 7,99 (dd, J=8,1, 1,5Гц, 1Η), 8,37 (dd, J=8,1, 1,5Гц, 1Н). D. 1-(2-Гідроксіетил)-N,N-диметил-1Нбензімідазол-7-сульфонамід Розчин 3-амін-2-[(2-гідроксіетил)амін]-N,Nдиметилбензолсульфонаміду (69мг, 0,266ммоль) у мурашиній кислоті (2мл) та 2Μ хлоридній кислоті (2мл) нагрівали з дефлегматором 1год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між водним розчином натрій гідроксиду та етилацетатом. Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало 1-(2гідроксіетил)-N,N-диметил-1Н-бензімідазол-7сульфонамід, 66мг. МС (ЕР) m/z 270 [М+Н]+. Е. До розчину 1-(2-гідроксіетил)-N,N-диметил1Н-бензімідазол-7-сульфонаміду (66мг) в ацетоні (3мл) 2,6Μ додавали розчин реагенту Jones (0,28мл, 0,74ммоль; стандартний розчин отримано розчиненням 0,52г СrО3 та 0,52мл концентрованої H2SO4 у воді до загального об'єму 2,0мл). Реакційну суміші перемішували при кімнатній температурі B. 2-{[2-Нітро-6(пропілсульфоніл)феніл]амін}етанол Сполуку синтезували з виходом 99% способом, описаним для синтезу (7-диметилсульфонілбензімідазол-1-іл)-оцтової кислоти, частина В, починаючи з 2-хлор-1-нітро-3(пропілсульфоніл)бензолу. МС (ESI) m/z 289 [М+Н]. 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 1,02 (t, 7 = 7,4Гц, 3Η), 1,80-1,70 (m, 3Η), 3,13-3,09 (m, 2Η), 3,27-3,23 (m, 2Η), 3,87-3,84 (m, 2Η), 6,88 (t, J=8,0Гц, 1Η), 6,95 (широке s, 1Η), 7,91 (dd, J=8,1, 1,5Гц, 1Η), 7,99 (dd, J=7,8, 1,8Гц, 1Η). 33 85842 C. 2-{[2-Амін-6(пропілсульфоніл)феніл]амін}етанол Сполуку синтезували з виходом 52% способом, описаним для синтезу (7диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)-оцтової кислоти, частина С, починаючи з 2-{[2-нітро-6(пропілсульфоніл)феніл]амін}етанолу. МС (ESI) m/z 259 [М+Н]. 1Н. Я МР (400МГц, CDCI3/CD3 OD) δ млн.-1 1,00 (t, J=7,3Гц, 3Η), 1,82-1,72 (m, 2Η), 3,153,11 (m, 2Η), 3,29-3,27 (m, 2Η), 3,80-3,77 (m, 2Η), 6,92-6,90 (m, 1Η), 6,96 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,23 (dd, J=7,7, 1,6Гц, 1H). D. Названу сполуку синтезували способом, описаним для синтезу (7-Диметилсульфамоїлбензімідазол-1-іл)-оцтової кислоти, частини D та Е, починаючи з 2-{[2-амін-6(пропілсульфоніл)феніл]амін}етанол. МС (ESI) m/z 281 [М-Н]. 11) [7-(Метилсуль фоніл)-1Н-бензімідазол-1іл]оцтова кислота А. 2-(7-(Ме тилсуль фоніл)-1Н-бензімідазол-1іл)-етанол Цю сполуку синтезували способом, описаним для синтезу [7-(пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол1-іл] оцтової кислоти, починаючи з 2-хлор-1-нітро3-(метилтіо)бензолу. МС (ESI) m/z 241 [М-Н]. 1Н. ЯМР (400МГц, DMSO-D6) δ 8,39 (s, 1Η), 8,05 (dd, J=8,1, 1,0Гц, 1Η), 7,86 (dd, J=7,8, 1,0Гц, 1Η), 7,42 (t, J=8,0Гц, 1Η), 5,01 (t, J=5,1Гц, 1Η), 4,71 (t, J=5,2Гц, 2Η), 3,79-3,76 (m, 2Η), 3,46 (s, 3Η). В. Названу сполуку синтезували з 2-{7(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл)-етанолу способом, описаним для синтезу (7диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)-оцтової кислоти, частина Е, та у синтезі цільової сполуки застосовували без подальшого очищення. 11) [7-(Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1іл]оцтова кислота А. 2-{[2-Нітро-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанол 34 До суспензії натрій тетрагідрату перборату (7,69г, 50ммоль) у оцтовій кислоті (30мл) додавали помірковано краплями розчин 3-амін-2нітробензотрифлуориду (2,06г, 10ммоль) в оцтовій кислоті (25мл) при 55°С протягом 1,5год. Суміш перемішували при 55°С протягом ночі. Осад відфільтровували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Осад суспендували у 2Μ хлоридній кислоті та фільтрували. Осад промивали 2Μ хлоридною кислотою та водою та тоді сушили у вакуумі при кімнатній температурі, що дало жовту тверду речовину 1,14г. Цей матеріал суспендували у етанолі (10мл) та додавали розчин етаноламіну (1,10г, 18.1ммоль) в етанолі (10мл). Реакційну суміші нагрівали з дефлегматором 20 хвилин, та тоді дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи гептан/етилацетат 80:20 як елюент, що дало 0,72г (вихід 29%) 2-{[2-нітро-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанол як жовтогарячу олію. МС (ESI) m/z 249 [М-Н]. 1Н. Я МР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 3,38-3,34 (m, 2Η), 3,85-3,82 (m, 2Η), 6,88-6,84 (m, 2Η), 7,77 (dd, J=7,8, 1,3Гц, 1Η), 8,11 (dd, J=8,3, 1,5Гц, 1Η). B. 2-{[2-амін-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанол До розчину 2-{[2-нітро-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанолу (0,72г, 2,88ммоль) у метанолі (30мл) додавали суспензію 85% натрій гідросульфіту (2,0г, 9,8ммоль) у воді (6мл). Додатково додавали воду (4мл) та суміш нагрівали при 60°С 15 хвилин. Реакційну суміші охолоджували та концентрували у вакуумі. Осад екстрагували етилацетатом, та органічну фазу сушили над магній сульфатом. Розчинник видаляли у вакуумі, що дало 0,57г 2-{[2-амін-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанолу: МС (ЕР) m/z 219 [М-Н]-. C. 2-[7-(Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1іл]етанол Розчин 2-{[2-амін-6(трифлуорметил)феніл]амін}етанолу (0,57г) у мурашиній кислоті (20мл) нагрівали з дефлегматором 20 хвилин. Надлишок мурашиної кислоти видаляли у вакуумі; осад розчиняли у 2Μ хлоридній кислоті та нагрівали з дефлегматором 10 хвилин. Розчин концентрували у вакуумі та осад співвипарювали з ацетонітрилом та етанолом. Осад обробляли насиченим розчином натрій гідрокарбонату та екстрагували двічі етилацетатом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над магній сульфатом та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці на оксиді крем 35 85842 нію, застосовуючи етилацетат як елюент, що дало 2-[7-(трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1іл]етанол, 0,36г (вихід 55%) як білу тверду речовину. МС (ESI) m/z 231 [М+Н]. 1Н. Я МР (400МГц, ДMCO-D6) δ млн.-1 3,74-3,70 (m, 2Η), 4,37 (t, J=5,3Гц, 2Η), 5,06 (t, J=4,8Гц, 1Η), 7,39 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,67 (d, J=7,8Гц, 1Η), 8,01 (d, J=8,1Гц, 1Η), 8,33 (s, 1E). D. До розчину 2-[7-(трифлуорметил)-1Нбензімідазол-1-іл]етанолу (55мг, 0,239ммоль) в ацетоні (4мл) додавали 2,6Μ розчин реагенту Jones (0,28мл, 0,72ммоль; стандартний розчин отримано розчиненням 0,52г СrО3 та 0,52мл концентрованої H2SO4 у воді до загального об'єму 2,0мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Додавали ще 0,1мл реагенту Jones та суміш перемішували також 13 хвилин. Реакційну суміш гасили поміркованим додаванням краплями 2-пропанолу (0,2мл), перемішували 5 хвилин, та тоді декантували. Залишки солі хрому промивали 2-пропанолом. Поєднані органічні фази концентрували у вакуумі. Осад обробляли; розсолом та підлужували 1Μ розчином натрій гідроксиду до рН4, Водну фазу екстрагували двічі етилацетатом. Органічну фаз у сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало названу сполуку (42мг) як тверду речовину. МС (ESI) m/z 243 [М-Н]. 12) (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота A. 2-[(2-Гідроксіетил)амін]-3-нітробензонітрил 2-[(2-гідроксіетил)амін]-3-нітробензонітрил отримували, починаючи з 2-хлор-3нітробензонітрилу [отримано, як описано у WO 97/38983] (0,89г) способом, описаним для синтезу 2-[(2-бром-6-нітрофеніл)амін]етанолу. Вихід 1,06г (99%). 1Н ЯМР (400МГц, CD3CN) δ млн.-1: 3,00 (t, J=4,8Гц, 1Η), 3,68 (q, J=4,7Гц, 2Η), 3,81 (m, 2Η), 6,70 (dd, J=8,6,7,6Гц, 1Η), 7,75 (dd, J=7,6, 1,5Гц, 1Η), 8,28 (dd, J=8,6, 2,0Гц, 1Η), 8,41 (bs, 1Η). B. 1-(2-Гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7карбонітрил 1-(2-Гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7карбонітрил отримували у два етапи, починаючи з 2-[(2-гідроксіетил)амін]-3-нітробензонітрилу (0,99г) способом, описаним для синтезу 2-(7-бром-1Нбензімідазол-1-іл)етанолу. Вихід 0,49г (55%). МС (ESI) m/z 188,1 [М+Н]. 1Н. Я МР (400МГц, ДMCOD6) δ млн.-1: 3,81 (q, J=5,1Гц, 2Η), 4,53 (t, J=5,3Гц, 2Η), 5,03 (t, J=5,1Гц, 1Η) 7,36 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,75 (dd, J=7,6, 1,0Гц, 1Η), 8,04 (dd, J=8,1, 1,0Гц, 1Η), 8,37 (s, 1Η). C. (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтову кислоту отримували, починаючи з 1-(2-гідроксіетил)-1Нбензімідазол-7-карбонітрилу (89мг) способом, описаним для синтезу (7-бром-1Н-бензімідазол-1іл)оцтової кислоти. Вихід 38мг (39%). МС (ESI) m/z 202,0 [М+Н]. 1Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-1: 5,31 (%, 2Η), 7,37 (dd, J=8,1, 7,7Гц, 1Η), 7,75 (dd, 36 J=7,6, 0,8Гц, 1Η), 8,04 (dd, J=8,1, 1,1Гц, 1Η), 8,38 (s, 1Η), 13,43 (bs, 1H). 13) (7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцова кислота A. 2-[(2-Флуор-6-нітрофеніл)амін]етанол. 2-[(2-Флуор-6-нітрофеніл)амін]етанол отримували, починаючи з 1,2-дифлуор-3-нітробензолу (0,66г) способом, описаним для синтезу 2-[(2 бром-6-нітрофеніл)амін]етанолу. Вихід 0,78г (95%). МС (ESI) m/z 201,1 [М-Н]. 1Н. ЯМР (400МГц, ДMCO-D6) δ млн.-1: 3,56 (m, 4 Η), 4,91 (m, 1Η), 6,70 (m, 1Η), 7,46 (m, 1Η), 7,85 (bs, 1Η), 7,89 (m, 1Η). B. 2-(7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол До розчину 2-[(2-флуор-6нітрофеніл)амін]етанолу (0,78г) у метанолі (15мл) додавали 10% паладій на карбоні (200мг). Суміш гідрогенізували при тиску гідрогену 1 бар до припинення поглинання гідрогену (60 хвилин). Реакційну суміші фільтрували через прокладку целіту, котру також промивали метанолом та ацетонітрилом. Фільтрат концентрували до сухого стану та осад розчиняли у мурашиній кислоті (4мл). Розчин переносили у мікрохвильову пробірку, котру герметизували та опромінювали 15 хвилин при 135°С. Розчинник видаляли у вакуумі, осад розчиняли у метанолі (4мл) та додавали 7Μ розчин аміаку у метанолі (4мл). Через 10 хвилин суміш концентрували до сухого стану та осад очищали на короткій колонці з оксидом кремнію. Вихід 0,65г (93%). МС (ESI) m/z 181,1 [М+Н]. 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-D6) δ млн.-1: 3,60 (t, J=5,3Гц, 2Η), 4,21 (t, J=5,3Гц, 2Η) 6,92 (dd, J=12,1, 8,1Гц, 1Η), 7,02 (m, 1Η), 7,34 (d, J=8,1Гц, 1Η), 8,03 (s, 1Η), 8,26 (s, 1H). С. (7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислоту о тримували способом, описаним для синтезу (7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти. МС (ESI) m/z 195,0 [М+Н]. 1Н. Я МР (400МГц, DMSOD6) δ млн.-1: 5,32 (s, 2Η), 7,30 (dd, J=11,6, 8,1Гц, 1Η), 7,40 (m, 1Η), 7,62 (d, J=8,1Гц, 1Η), 8,97 (s, 1Η). 19 F ЯМР (376МГц, ДМСO-D6) δ млн.-1: -133,66 (s, 1F). Синтез цільової сполуки Загальний спосіб. До охолодженого льодом розчину 7-заміщеної (1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти, отриманої, як. вищеописано (0,14ммоль), триетиламіну (0,80мл, 0,56ммоль) та прийнятного аміну (0,2ммоль) в ацетонітрилі (2мл) додавали О-(7азабензотриазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуроніум гексафлуорфосфат (69мг, 0,18ммоль). Льодяну ванну видаляли, та реакційну суміші перемішували при температурі навколишнього середовища 0,5-2год. Суміш гасили метанолом та летючі складові видаляли у вакуумі. Осад очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи розчин 0-10% метанол в етилацетаті як елюент, що дало названу сполуку. Альтернативно, осад очищали препаративною ВЕРХ на ХТеrrа С 8-колонці (19´300мм), застосовуючи 0,1Μ водний NH4OAC/CH3CN як елюент. 37 85842 38 39 85842 40 41 85842 42 43 85842 44 45 85842 46 47 85842 48 49 85842 50 51 85842 52 53 85842 54 55 85842 56 57 85842 58 59 85842 60