Похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

1 Производные 3-(5тетразолилбензил)аминопиперидина формулы (І) R обозначает атом водорода, группу С1-С4 алкил, (СН2)т ЦИКЛОПрОПИЛ, -S(O)n(CH2)m ЭЛКИЛ, феНИЛ, NR7R8, CH2C(O)CF3 илитрифторметил, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4 алкил или ацил, х представляет собой 0 или 1, п представляет собой 0, 1 или 2, m представляет собой 0 или 1, или фармацевтически приемлемые соль или сольват указанного соединения 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой С1-С4 алкокси группу, R2 обозначает N где R6 представляет собой атом водорода, группу С1-С4 алкил, циклопропил илитрифторметил, х равно нулю и R , R4 и R5 каждый является атомом водорода 3 Соединение по п 1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой метокси группу 4 Соединение по пп 1-3, отличающееся тем, что R2 обозначает R6 \ / 1 где R обозначает С1-С4 алкокси группу, R представляет собой группу А R6 N N —N ; R3 обозначает атом водорода или галогена, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена или группу d С4 алкил, С1-С4 алкокси или трифторметил, 5 Соединение по пп 1-4, отличающееся тем, что R3 представляет собой атом водорода 6 Соединение по пп 1-5, отличающееся тем, что R4 и R каждый представляет собой атом водорода 7 Соединение по пп 1-6, отличающееся тем, что R6 представляет собой атом водорода, группу d С4 алкил или трифторметил 8 Соединение по пп 1-7, отличающееся тем, что х равно нулю 9 Соединение по п 1, представляющее собой(2метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(23-фенилпиперидин-33-ил)-амин или его фармацевтически О 44711 приемлемую соль или сольват 10 Соединение, представляющее собой [2метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)бензил]-(238-фенил-пиперидин-33-ил)-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват 11 Соединение по п 9 или 10, отличающееся тем, что находится в форме дигидрохлорида 12 Соединение по пп 1-11, отличающееся тем, что оно предназначено для использования в терапии 13 Фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредствованных тахикининами, включая вещество Р, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый наполнитель, взятые в эффективных количествах, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват 14 Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, отличающийся тем, что соединение формулы а затем восстанавливают 15 Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где R представляет собой группу (А), как определено выше, х равно нулю и R6 представляет собой -NH2, отличающийся тем, что соединение формулы (XXIII) NHCN (ХХШ) подвергают взаимодействию с хлоридом аммония или азидом натрия 16 Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы (XXIV) (її) R'' R' подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) R3 (XXIV) (III) Настоящее изобретение относится к производным пиперидина, способам их получения, содержащим их фармацевтическим составам и их применению в медицине Конкретнее, изобретение относится к новым соединениям, являющимся сильными и специфическими антагонистами тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокины Известны [1,2] производные 3аминопиперидинов, обладающие антагонистической активностью по отношению к веществу Р Согласно настоящему изобретению предложены соединения формульі(І) где R1 обозначает Сі 4 алкокси группу, R представляет собой R3 обозначает атом водорода или галогена, R4 и R5 независимо друг от друга представляют сбой атом водорода или галогена или группу Сі 4алкил, Сі 4алкокси или трифторметил, 44711 R обозначает атом водорода, группу Сі 4ЭЛКИЛ, (СНгіт циклопропил, -S(O)n Сі 4алкил, фенил, NR7R , CH2C(O)CF3 или трифторметил, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу Сі 4алкил или ацил, х представляет собой 0 или 1, п представляет собой 0, 1 или 2, m представляет собой 0 или 1, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений Подходящими фармацевтически приемлемыми солями соединений общей формулы (I) являются соли, получаемые при добавлении кислот, а именно соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арилсульфонаты (например метан сул ьфонат или ртолуолсульфонат), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты Наиболее предпочтительны дигидрохлориды Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являются сами фармацевтически приемлемыми, но могут быть использованы при получении солей, являющихся промежуточными соединениями при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей Сольватами могут являться, например, гидраты В данном тексте фраза "соединение по изобретению" подразумевает как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые при добавлении кислот, и фармацевтически приемлемые сольваты Специалисту должно быть ясно, что соединения формулы (I) имеют по меньшей мере два центра хиральности (обозначенные звездочками На формуле (I)), и таким образом существуют в форме двух пар оптических изомеров (то есть энантиомеров) и их смесей, втом числе рацемических смесей Например, соединения формулы (I) могут быть цис-изомерами, как показано на рисунках (а) и (Ь), или транс-изомерами, как показано на рисунках (с) и (d), или их смесями Все изомеры соединений формулы (I), представленные на рисунках от (а) до (d) и их смеси, в том числе рацемические, включаются в область изобретения Соединения формулы (I) находятся предпочтительно в форме цис-изомеров (то есть как показано на рисунках (а) и (Ь)) Изомеры 2S, 3S (то есть как показано на рисунке (Ь)) особенно пред почтительны В общей формуле (І) Сі 4алкокси группа может быть алкок-си-группой с нормальной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2метилпроп-2-окси Группа Сі 4алкил может быть алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, проп-2ил, бутил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил или 2метилпроп-2-ил В общей формуле (I) атом галогена может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, например фтора, хлора или брома В общей формуле (І) в качестве R1 подходит группа метокси, этокси или проп-2-окси В общей формуле (І) в качестве R2 подходит группа ( С ) (А) (В) 3 Если в общей формуле (I) R представляет собой атом галогена, то это может быть хлор, или, более предпочтительно, фтор Если в общей формуле (I) R4 или R5 представляет собой группу Сі 4алкил, то подходящей является метильная группа, если R4 или R представляет собой Сі 4алкокси группу, то подходящей является метокси группа Подходящими значениями для R5 являются водород, фтор, хлор или бром R4 и R5 оба могут быть водородом или оба могут быть фтором, или одна из групп R4 и R5 является метилом, а другая атомом галогена, например фтором или бромом Если в общей формуле (I) R6 является группой NR R8, то эта группа может представлять собой NH2, NH(Ci 4алкил), например ІЧНметил, ІЧНацил, то есть І\ІНС(О)метил, или N(Ci 4алкил)2, например Ы(метил)2, Ы(этил)2 Если в общей формуле (I) R6 является группой Сі 4ЭЛКИЛ, то это может быть метил, этил или пропил Если в общей формуле (I) R6 является группой S(O)nCi 4алкил, то это может быть -3(О)пметил, например -S-метил или -БОгметил Если в общей формуле (I) R2 является определенной выше группой (А), то R6 может быть атомом водорода или группой Сі 4алкил, например метил, этил или пропил, (СН2)тциклопропил, где т равно нулю, S(O)n Сі 4алкил, например 3(О)пметил такой как S-метил или БОг-метил, фенил, NR R8, например NH2, NH(Ci 4алкил), например ІЧНметил, ІЧНацил, то есть І\ІНС(О)метил, или N(Ci 4алкил)2, например ІЧ(метил)2 или |\|(этил)2, CH2C(O)CF3 или трифторметил 7 Если в общей формуле (I) R2 является определенной выше группой (В), то в качестве R6 подходит водород Если R2 является определенной выше группой (С), то в качестве R6 подходят Сі 4алкил, например метил или этил, или (СН2)тциклопропил, где т равно 1 Если в общей формуле (I) R2 является определенной выше группой (А), то х может быть 0 или 1 Если R2 является определенной выше группой 44711 (В), то х может быть 0 или 1 Если в общей формуле (I) R2 является определенной выше группой (С), то х может быть О R1 предпочтительно является метокси группой R2 предпочтительно является определенной выше группой (А) R3 предпочтительно является атомом водороR4 и R5 предпочтительно являются атомами водорода R предпочтительно является атомом водорода, группой Сі 4ЭЛКИЛ, например метил, или трифторметил х предпочтительно равно нулю Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R1 представляет собой Сі 4алкокси группу, R2 представляет собой N=N (А) где R6 является атомом водорода, группой Сі 4ЭЛКИЛ, циклопропил или трифторметил, х равно нулю, а R3, R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода Также предпочтителен класс соединений формулы (I), где Еще одним предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, где R1 представляет собой метокси группу, R2 представляет собой определенную выше группу (А), х равно нулю, R , R4 и R5 представляют собой атомы водорода, и R6 представляет собой атом водорода или группу метил или трифторметил Конкретные соединения по изобретению включают в себя 2-метокси-[5-(5-пропил-тетразол-1-ил)бензил]-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, [5-(5-этил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил](цис-фенил-пиперидин-З-ил)-амин, (2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил]-(цисфенил-пиперидин-3-ил)-амин, [2-метокси-3-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил](цис-фенил-пиперидин-З-ил)-амин, [2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)бензил]-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, [5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-метоксибензил]-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, 2-метокси-[5-(5-метилсульфанил-тетразол-1ил)-бензил]-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, их 2S, 3S энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и сольваты Дополнительные соединения по изобретению включают в себя цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил)-(2-ртолил-пиперидин-3-ил)-амин, цис-[2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1ил)-бензил]-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амин, 8 цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензил]-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амин, цис-[2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3-ил]-(2метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил]-амин, цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензил]-[2-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3ил]-амин, цис-[2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-3ил]-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензил]-амин, цис-[2-(3-хлор-фенил)-пиперидин-3-ил]-(2метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил]-амин, цис-[2-(3-фтор-фенил)-пиперидин-3-ил]-[2метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)бензил]-амин, цис-[2-(3-фтор-4-метилфенил)-пиперидин-3ил]-[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил]-амин, цис-[2-(3-фторфенил)-пиперидин-3-ил]-[2метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензил]амин, цис-[2-(4-фторфенил)-пиперидин-3-ил]-[2метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензил]амин, цис-[2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-ил]-[2метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензил]-амин, цис_[2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-ил]-[2метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-амин, цис-[2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-ил]-[2метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-илбензил]-амин, цис-[2-метокси-3-(5-метил-тетразол-1-ил)бензил]-[2-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-3ил]-амин, цис-[2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-[2-(4трифторметил-фенил)-пиперидин-3-ил]-амин, особенно их 2S, 3S энантиомеры и [2-метокси-3-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензил](23-фенил-пиперидин-33-ил)-амин, [2-метокси-5-(3-метилимино-4,5-дигидротетразол-1-ил)-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33ил)-амин, |\|-(1-(4-метокси-3-[(23-фенил-пиперидин-33ил-амино)-метил]-фенил)-1Н-тетразол-5-ил)ацетамид, [5-(5-диметилимино-тетразол-1-ил)-2-метоксибензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)-амин, [5-(5-диэтилимино-тетразол-1-ил)-2-метоксибензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)-амин, 1,1,1 -трифтор-3-(1 -(4-метокси-3-[(23-фенилпиперидин-33-ил-амино)-метил]-фенил)-1Нтетразол-5-ил)-пропан-2-он, [5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2метокси-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)амин, [3-хлор-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)-амин, [23-(4-фтор-фенил)-пиперидин-33-ил]-[2метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)бензил]-амин, (23,33)-[2-(4-фтор-фенил)-пиперидин-33-ил](2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил]-амин, [5-(5-амино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил](23-фенил-пиперидин-33-ил)-амин, (2-этокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-([23,33]-2фенил-пиперидин-33-ил)-амин, 44711 (2-изопропокси-5-тетразол-1-ил-бензил]([23,33]-2-фенил-пиперидин-33-ил)-амин и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты Предпочтительными соединениями по изобретению являются (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-(23фенил-пиперидин-33-ил)-амин и [2-метокси-5-(5трифторметил-тетразол-1-ил)-бензил]-(23-фенилпиперидин-33-ил)-амин и их фармацевтически приемлемые соли, особенно дигидрохлориды, и сольваты Должно быть принято во внимание то обстоятельство, что химические соединения могут быть названы различным образом согласно разным номенклатурам Например "дигидрохлорид (2метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-([23,33]-2фенил-пиперидин-3-ил)-амина" может быть назван также "[дигидрохлоридом (2-метокси-5тетразол-1-ил-бензил)-([23,33]-2-фенилпиперидин-3-ил)-амина [23]-фенил-пиперидин[33]-ил)-амина]" или "дигидрохлоридом (2метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(23-фенилпиперидин-33-ил)-амина" "(2-Метокси-5-тетразол1-ил-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин" может быть также назван "цис-(2-метокси-5тетразол-1-ил-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амином" Соединения могут быть названы " 3пиперидинаминами" либо " пиперидин-3иламинами" Все названия одинаково корректны Причем обозначения R, S могут появляться как в квадратных скобках (например [2S]), так и без них Соединения по изобретению являются антагонистами тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокины, как in vitro, так и in vivo, и поэтому могут быть использованы при лечении состояний, опосредованных тахикининами, включая вещество Р и другие нейрокины Соединения по изобретению обладают аффинностью связывания NKi-рецепторов, что было определено по их способности вытеснять [ЗН]вещество Р (SP) из NKi-рецепторов на клеточных мембранах U-373MG клеток человеческой астроцитоми Были приготовлены U-373MG мембраны (25 - 35мкг на пробирку), и их инкубировали с [3H]-SP (0,6 - 0,8нМ) при 20°С в течение 40мин Было определено и неспецифическое связывание по связыванию, сохранявшемуся в присутствии 1 мкМ(+) СР99.994 Было показано, что соединения по изобретению обладают проти во рвотной активностью, на что указывает, например, их способность ингибировать вызванную радиацией рвоту у хорьков В этой модели рвоты позывы к рвоте и рвота начинались примерно через 20мин после полного облучения тела (2Грея = 200Рад) Тестируемые соединения вводили (например внутрибрюшинно, перорально, внутривенно или подкожно) непосредственно -после облучения, и определяли их влияние на рвоту, сравнивая с подходящим контролем Противорвотная активность может быть также продемонстрирована с использованием других вызывающих рвоту средств, таких как цисплатин и ипекакуана В альтернативных случаях соединения по изобретению могут вводиться перед облу 10 чением или перед обработкой средствами, вызывающими рвоту, например за 1, 5, 3 или 6ч перед облучением Показано, что соединения по изобретению ингибируют вызванную радиацией рвоту в дозе 0,03 - 3 мг/кг подкожно в описанном выше тесте Соединения по изобретению являются сильными и специфическими антагонистаки NK1 Более того, у них хорошая биодоступность при введении через рот и благоприятная продолжительность действия Соединения по изобретению применимы как анальгетики, в частности при лечении травматической боли, такой как послеоперационная боль, боли от травматического экзереза, такого как в плечевом сплетении, хронической боли, такой как артритная боль, появляющаяся, например, при остеоартрите, ревматическом артрите или псориатическом артрите, невропатической боли, такой как невралгия после опоясывающего лишая, невралгия тройничного нерва, сегментная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия/ периферическая невропатия, диабетическая невропатия, невропатия, индуцированная химиотерапией, невралгия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, невралгия при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, фантомная боль конечности, различных форм головных болей, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль при давлении, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе, "гистаминовая" головная боль, одонталгии, раковой боли, боли висцерального происхождения, желудочно-кишечной боли, боли при ущемлении нерва, боли при спортивных травмах, дисменореи, менструальной боли, менингита, арахноидита, скелетномышечной боли, задненижней боли, например спинального стеноза, выпавшего диска, ишиалгии, стенокардии, анкилозирующего спондилоартрита, подагры, ожогов, боли в шрамах, зуда, и таламической боли, такой как таламичаская боль после удара Соединения по изобретению также пригодны в качестве противовоспалительных агентов, в частности они могут быть использованы при лечении воспалении при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите, при лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и поражения, вызванные нестероидными противовоспалительными лекарствами, воспалительные заболевания кожи, какие как герпес и экзема, воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи Соединения по изобретению также пригодны для лечения аллергических заболеваний, в частности аллергических заболеваний кожи, таких как крапивница, и аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как ринит Соединения по изобретению также могут быть использованы при лечении расстройств центральной нервной системы, в частности психозов, таких как шизофрения, мания или приобретенное слабоумие, когнитивных расстройств, например бо 11 44711 лезни Альцгеймера, чувства мучительного беспокойства, слабоумия, связанного со СПИДом, диабетической нейропатии, рассеянного склероза, депрессии, болезни Паркинсона, зависимость от лекарств или веществ, вызывающих привыкание, соединения по изобретению также могут действовать как миорелаксанты и антиспазматические средства Соединения по изобретению также пригодны для лечения рвоты, то есть тошноты, позывов к рвоте и извержения рвоты Рвота включает в себя острую рвоту, задержанную рвоту или позднюю рвоту и преждевременную рвоту Соединения по изобретению пригодны для лечения рвоты независимо от ее происхождения Например рвота может быть вызвана лекарствами, такими как средства химиотерапии рака, в том числе алкилирующими агентами, например циклофосфамидом, кармустином, ломустином и хлорамбуцилом, цитотоксическими антибиотиками, например дактиномицином, доксоруби-цином, митомицином-С и блеомицином, антиметаболитами, например цитарабином, метитрексатом и 5-фторурацилом, алкалоидами барвинка, например этопозидом, винбластином и винкристином, и другими, такими как циплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина, и их комбинациями, лучевой болезнью, радиотерапией, например облучением грудной клетки или живота, таких как проводят при лечении рака, ядами, токсинами, такими как токсины, обусловленные метаболическими нарушениями или инфекцией, например токсины, вызванные гастритом или выделившиеся в результате развития бактериальной или вирусной инфекции желудочно-кишечного тракта, беременностью, нарушениями вестибулярного аппарата, такими как кинетоз, головокружения и болезнь Меньера, послеоперационной болезнью, непроходимостью желудочно-кишечного тракта, уменьшенной подвижностью желудочно-кишечного тракта, висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом, мигренью, повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением (например высотной болезнью), опиоидными анальгетиками, такими как морфин, болезнью желудочнопищевого рефлюкса, изжогой, перееданием или чрезмерным питьем, кислым желудком, кислотным желудком, изжогой/отрыжкой, такой изжогой, как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная приемом пищи, и диспепсией Соединения по изобретению также могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздражимости кишечника, болезней кожи, таких как псориаз, зуд и солнечный ожог, вазоспастических болезней, таких как стенокардия, васкулярная головная боль и болезнь Райно, церебральной ишемии, такой как церебральный вазоспазм, следующий за церебральным кровоизлиянием, фиброзной и коллагеновой болезни, такой как склеродермия и эозинофильный фасциолез, болезней, связанных с иммуностимуляцией и иммуносупрессией, таких как системная красная волчанка и ревматизмы, такие как фиброз, и кашля Таким образом согласно изобретению пред 12 ложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для применения в терапии, в частности медицине человека Также согласно изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при приготовлении лекарства, которое используют при лечении состояний, опосредованных тахикининами, включая вещество Р и другие нейрокины Далее, либо альтернативно, предложен способ лечения млекопитающих, включая человека, в частности лечения состояний, опосредованных тахикининами, включая вещество Р и другие нейрокины, при котором применяют эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли Необходимо учесть, что ссылка на лечение подразумевает как профилактику, так и смягчение установленных симптомов Соединения формулы (I) могут применяться в виде сырого химического продукта, но предпочтительно, чтобы активный ингредиент присутствовал в виде фармацевтического препарата Согласно этому, предложен также фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, приготовленный для применения любым подходящим образом Такой состав предпочтительно находится в форме, приспособленной для применения в медицине, в частности медицине человека, и может быть приготовлен известным образом с использованием одного или большего числа фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов То есть соединение формулы (I) может быть приготовлено для перорального, трансбуккального, парэнтерального, местного (включая глазное и назальное), депонированного или ректального применения или в форме подходящей для применения путем ингаляции или вдувания (либо через рот, либо через нос) Для перорального применения фармацевтический состав может быть приготовлен в форме, например, таблеток или капсул, полученных традиционным образом с эксципиентами, такими как связывающий агент (например прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метил целлюлоза) наполнители (например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция), смазки (например стеарат магния, тальк или оксид кремния), дезинтегранты (например картофельный крахмал или крахмальный гликоллат натрия), смачивающие агенты (например лаурил сульфат натрия) Таблетки могут быть покрыты оболочками согласно известным методам Жидкие препараты для перорального применения могут быть приготовлены в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой продукт, который подлежит разбавлению водой или другим приемлемым носителем перед использованием Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирую 13 щие агенты (например сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например лецитин или гуммиарабик), неводные носители (напримермин дальное масло, масляные эфиры, этиловый спирт или фракционированный растительные масла), и консерванты (например метил или пропил-р-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота) Препараты также могут содержать буферные соли, ароматизатори, красители и подслащивающие агенты Препараты для перорального применения могут быть приготовлены таким образом, чтобы выделение активного агента из препарата было контролируемым Для трансбуккального применения составы могут быть приготовлены в форме таблеток или пастилок традиционным образом Соединения по изобретению могут быть приготовлены для парэнтерального применения путем инъекции или продолжительного вливания Препараты для инъекции могут быть в единичной дозовой форме, например в ампулах, или в многодозовых контейнерах, куда добавлен консервант Составы могут быть в такой форме как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты, необходимые для получения препарата, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты В альтернативном случае активный ингредиент может присутствовать в форме порошка, который перед использованием подлежит соединению с подходящим носителем, например стерильной свободной от пирогена водой Соединения по изобретению могут быть приготовлены для местного применения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например глазных капель, капель для носа или уха) Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением соответствующих сгущающих или желирующих агентов Мази для нанесения на глаза могут быть изготовлены стерильным образом с использованием стерильных компонентов Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и содержат также обычно один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих, сгущающих агентов или красителей Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе и также содержать один или несколько диспергирующих, стабилизирующих, растворяющих или суспендирующих агентов Они также могут содержать консерванты Соединения по изобретению могут также быть выполнены в форме депонированных препаратов Такие долгодействующие препараты могут быть введены с помощью имплантации (например подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции Так, например, соединения по изобретению могут быть приготовлены с подходящим полимерным или гидрофобным материалом (например в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионобменной смолой, или в виде слабо растворимого производного, например в виде слаборастворимой соли 44711 14 Для введения в нос соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде растворов, вводимых через подходящее дозирующее устройство или устройство для введения единичной дозы, или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем, вводимой с использованием подходящего для этих целей устройства Указанные составы могут содержать от 0,1% и более, например 0,1 - 99%, активного ингредиента, в зависимости от способа применения Предполагаемая доза соединения по изобретению составляет от 0,05мг/кг до 400мг/кг веса тела в день, например от 0,05мг/кг до 5мг/кг в день Надо отметить, что возможно возникнет необходимость осуществить обычные изменения дозировок в зависимости от возраста и состояния пациента, и определение точной дозировки находится в компетенции ведущего врача или ветеринара Дозировка также зависит от способа применения и выбора конкретного соединения Соединения формулы (I) при желании могут быть использованы в сочетании с, одним или несколькими терапевтическими агентами и такой препарат может быть приготовлен традиционным способом для введения любым традиционным образом Подходящие дозировки могут быть легко определены специалистом Например, соединения формулы (I) могут вводится в сочетании с таким системным противовоспалительным кортикостероидом, как метил преднизолон или дексаметазон, или таким 5НТз антагонистом, как ондансетрон, гранистерон или метоскополамид Антагонисты тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокины, например соединение формулы (I), могут быть введены в сочетании с симпатомиметиками, такими как эфедрин, псевдоэфедрин и оксометазолин Соединения, являющиеся специфическими антагонистами NKi рецепторов, такие как соединение формулы (I), могут вводится в сочетании с соединениями, являющимися специфическими антагонистами N«2 рецепторов Соединения формулы (I), их соли и сольвати могут быть получены согласно общему способу, описанному ниже В следующем ниже описании группы R1, R2, R3, R4 и R5, а также х являются такими как определено ранее для соединения формулы (I), если иное не указано Согласно первому общему способу (А) соединение формулы (I) может быть получено следующим образом соединение формулы (II) .NH, № подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) f (СЮ, с получением промежуточного имина, кото 15 44711 16 рый, если требуется, может быть выделен, затем восстанавливают имин с использованием подходящего металлического восстанавливающего агента, такого как гидрид металла, например гидрид бора, гидрид алана или Rs ft металлические гидридные комплексы, подобные в присутствии катализатора палладия (О), талитий алюминий гидриду или боро-гидриду накого как тетракис (трифенилфосфин) палладий трия, или органометаллические комплексы, такие (О) Реакцию удобно осуществлять в присутствии как боранметил сульфид, 9-борабициклононан (9растворителя, такого как эфир, например димеББН), триэтилсилан, триацетоксиборогидрид натоксиэтан, при повышенной температуре и предтрия, цианборогидрид натрия и т п В альтернапочтительно в присутствии основания, такого как тивном случае может быть использовано каталикарбонат натрия тическое гидрогенизирование, например с Соединение формулы (V) может быть получеиспользованием платинового катализатора в подно путем превращения соответствующего соедиходящем растворителе, например этаноле нения брома в условиях Гринарда, а затем взаиРеакцию конденсации удобно проводить в модействия стриизопропилборатом подходящем растворителе, таком как спирт (наВ альтернативном случае соединение формупример метанол), ароматический углеводород лы (II) может быть получено путем восстановле(например бензол, толуол или ксилол) или хлориния соединения формулы (VI) рованный углеводород (например дихлорметане N-OH или дихлорэтане), при температуре, находящейся в пределах от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии каталитического количества подходящего кислотного конденсирующего агента, такого как рв соответствующих восстанавливающих услотолуолсульфоновая кислота или уксусная кислота виях, например с использованием комплекса меи/или дегидратирующего агента, такого как молеталлгидрида, такого как борогидрид натрия, в прикулярное сито, или реакция может иметь место сутствии хлорида циркония (IV) в подходящем при условиях Дина-Старка растворителе, таком кактетрагидрофуран Стадию восстановления удобно осуществлять Соединение формулы (VI) может быть полув подходящем растворителе, таком как ацетонитчено путем взаимодействия соединения формулы рил, диметилформамид, бензол, хлорированный (VII) углеводород, такой как дихлорметан или дихлорэтан, эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, и спирты, такие как этанол, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации реакционной смеси Способ (А) можно осуществлять в одну стадию без выделения промежуточного имина, при с гидрохлоридом гидроксиламина в присутстусловии, что реакция конденсации имеет место в вии пиридина присутствии цианборогидрида натрия или триацеСоединения формулы (VII) могут быть полутокси-борогидрида натрия В этом случае дальчены путем взаимодействия соединений формулы нейшее восстановление не требуется (VIII) Если при осуществлении способа (A) R2 является определенной выше группой (С), то R6 пред(ЛН) почтительно является ГРУППОЙ Сі4ЭЛКИЛ Соединение формулы (II) может быть получено путем восстановления соединения формулы (IV) с озоном в присутствии трет-бутоксида калия в подходящем растворителе, таком как смесь дихлорметана и метанола {(УЗ Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX) в подходящих восстанавливающих условиях, онс. таких как каталитическое гидрогенизирование, например с использованием платинового катали(К) затора, например оксида платины (IV), в подходящем растворителе, таком как этанол, предпочтительно в присутствии концентрированной соляной с метил-4-нитробутиратом и ацетатом аммокислоты ния в подходящем растворителе, таком как спирт, Соединение формулы (IV) может быть полунапример этанол, при повышенной температуре чено путем взаимодействия 2-хлор-ЗСоединения формулы (III) могут быть полученитропиридина с соединением формулы (V) ны путем взаимодействия соединений формулы 17 (X) онс с Сі 4алкилирующим агентом, таким как Сі 4ЭЛКИЛ йодид, в присутствии основания, такого как карбонат калия Соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы 44711 18 ного с подходящим хлорангидридом или ангидридом, то есть R6-COCI или R -СО О CO-R6, например трифторуксусным ангидридом или хлоридом циклопропанкарбонила Соединения формулы (XI), где R2 представляет собой определенную выше группу (А) и х равно нулю, или их защищенные производные в альтернативном случае могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XIV) или их защищенных производных с ангидридом кислоты, таким как трифторуксусный ангидрид или трифторметансульфоновый ангидрид, или азидом натрия в ацетонитриле Соединения формулы (III), где R2 представляет собой определенную выше группу (А), х равно нулю и R6 представляет собой Nbb, в альтернативном случае могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV) WHCN ОН с гексаметилентетрамином в присутствии трифторуксусной кислоты при повышенной температуре Соединения формулы (XI), где R2 представляет собой определенную выше группу (А) и х равно нулю, могут быть получены путем взаимодействия подходящего р-гидроксиланилина или его защищенного производного с соединениями формулы (XII) R6-C(OR9)3 (XII) (где R9 представляет собой метил или этил), например триэтилор-тоацетата, в уксусной кислоте, последующего взаимодействия с азидом натрия при повышенной температуре и, при необходимости, снятия защиты Соединения формулы (XI), где R2 представляет собой определенную выше группу (А) и х равно нулю, могут быть также получены путем взаимодействия соединения формулы (XIII) (Xffl) ОНС или его защищенного производного с хлоридом аммония и азидом натрия при повышенной температуре, в предпочтительном случае в растворителе, таком как диметилформамид, с последующим снятием защиты при необходимости Соединения формулы (XV) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (III), где R2 представляет собой определенную выше группу (А), х равно нулю и R6 является водородом, или их защищенных производных с нбутиллитием в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран Соединения формулы (III) или их защищенные производные, в которых R6 представляет собой одну группу могут быть превращены в другие соединения формулы (III) или их защищенные производные, в которых R6 представляет собой другую группу, с использованием удобных способов, таких как алкилирование, ацилирование или окисление Соединения формулы (III) альтернативно могут быть получены путем окисления соединений формулы (XVI) R3 или его защищенного производного с азидом натрия в уксусной кислоте при повышенной температуре и, при необходимости, снятия защиты Соединения формулы (XIII) могут быть получены путем взаимодействием соединения формулы (XIV) NHCO-R* он или его защищенного производного с триэтилфосфином на подложке из смолы в тетрахлориде углерода при повышенной температуре Соединения формулы (XIV) могут быть получены путем взаимодействия соответствующего ргидроксианилина или его защищенного производ HOHjC подходящим окисляющим агентом, таким как диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, при повышенной температуре Соединения формулы (XVI) могут быть получены путем восстановления соединений формулы (XVII) R1 (XVI) 20 19 44711 подходящим восстанавливающим агентом, таформулы (XX) ким как комплекс металлгидрида, например борогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, или спирт, например этанол, или их смесь (XX) 2 Соединения формулы (XII), где R представонс ляет собой определенную выше группу (А) их равно нулю, могут быть получены из соответствующес соединением формулы (XXI) го метилового эфира 2-алкокси-5-амино e бензойной кислоты путем взаимодействия с со.. R единениями формулы (XII), как определено выше, например триэтилортоформатом, и азидом натрия (XXI) в ледяной уксусной кислоте и диметилформамиде N-N при повышенной температуре в присутствии катализатора палладия (О), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(О), Подходящие метиловые эфиры 2-алкокси-5в подходящем растворителе, таком как эфир (наамино бензойной кислоты либо известны, либо пример диметоксиэтан), при повышенной темпемогут быть получены согласно известным для поратуре лучения известных соединений способам [3] Соединения формулы (XX) могут быть полуСоединения формулы (III), где R2 представлячены способом, аналогичным способу получения ет собой определенную выше группу (А) или (В), а описанных выше соединений формулы (V) х равно 1, могут быть получены путем взаимодейВ альтернативном случае соединения формуствия соединения формулы (XVIII) лы (III), где R2 представляет собой определенную па! выше группу (С), х равно нулю и R6 является водородом, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XXII) (XVUI) онс (где паї обозначает атом галогена, то есть брома или хлора) с тетразолом в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид Соединения формулы (XVIII), где х равно 1 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIX) он оно или их защищенных производных с галогенидом углерода, например тетрабромидом углерода, в присутствии трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как эфир, с последующим снятием защиты при необходимости Соединения формулы (XIX) могут быть получены путем восстановления соответствующего альдегида после защиты альдегидной группы в орто-положении по отношению к R1 Соединения формулы (XI), где R2 представляет собой определенную выше группу (В), а х равно нулю, могут быть получены путем взаимодействия подходящего 1 -фтор-4-нитробензола с 1Нтетразолом в подходящем растворителе при повышенной температуре, с последующим восстановлением нитрогруппы каталитическим гидрогенизированием и затем превращением полученной амино функции в спиртовую функцию с использованием азотистой кислоты Соединения формулы (III), где R2 представляет собой определенную выше группу (С), могут быть получены путем взаимодействия соединения СХХІІ) онс или их защищенных производных с азидом трибутилолова при повышенной температуре с последующим Снятием защиты при необходимости Соединения формулы (XXII) могут быть получены из подходящего р-гидроксибензонитрила и гексаметилентетрамина, как описано выше для получения соединений формулы (X) из соединений формулы (XI) Согласно следующему общему способу (В) соединения формулы (I), где R2 представляет собой определенную выше группу (А), х равно нулю и R6 является группой -NH2, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XXIII) NHCN с хлоридом аммония и азидом натрия в условиях, описанных выше для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (XV) Соединения формулы (XXII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XV) с соединениями формулы (II) при условиях, описанных выше для способа (А) Согласно следующему общему способу (С) соединения формулы (I) могут быть получены путем восстановления соединений формулы (XXIV) 44711 (XX!V) с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как гидрид металла, например боран гидрид-, в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, при комнатной температуре Соединения формулы (XXIV) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (III) с соединениями формулы (XXV) NH (XXV) (А) при условиях, описанных выше для способа Соединения формулы (XXV) либо известны, либо могут быть получены согласно известным способам получения известных соединений [4] Подходящие защитные группы для гидроксильной функции включают в себя группу бензила, которая может быть введена и удалена согласно традиционным способам Например снятие защиты может быть осуществлено путем каталитического гидрогенизирования Альдегидные функции могут быть защищены как ацетали, которые могут быть введены и удалены на согласно традиционным способам Например снятие защиты может быть осуществлено путем кислотного гидролиза Соединения формул (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XXIII) и (XXIV) являются новыми и, следовательно, формируют еще один признак изобретения Соединения формул (XXIII) и (XXIV) помимо того, что они используются в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I), имеют сами активность антагонистов тахикининов и, следовательно, их использование в терапии формирует еще один признак изобретения Если желательно получение соединения формулы (І) в виде соли, например фармацевтически приемлемой соли, то это может быть достигнуто путем взаимодействия соединения формулы (І) в форме свободного основания с нужным количеством подходящей кислоты в подходящем растворителе, таком как спирт (например этанол или метанол), сложный эфир (например этилацетат) или простой эфир (например диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) Фармацевтически приемлемые соли могут быть также получены их других солей, включая другие фармацевтически приемлемые соли, соединений формулы (I) с использованием традиционных способов 22 Соединения формулы (I) легко могут быть выделены в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации из подходящего растворителя или выпаривания подходящего растворителя с получением соответствующих сольватов Если необходимо получить конкретный энантиомер соединения общей формулы (I), то он может быть получен, например, путем разделения соответствующей смеси энантиомеров соединений формулы (I) с использованием традиционных методов А именно, в одном случае для образования соли с энантиомерной смесью соединений формулы (I) может быть использована подходящая оптически активная кислота Полученная в результате этого смесь изомерных солей может быть разделена, например путем фракционированной кристаллизации, на диастереоизомерные соли, из которых может быть получено соединение общей формулы (I) путем превращения соли в требуемое свободное основание В другом случае энантиомер соединения общей формулы (I) может быть синтезирован из подходящего оптически активного промежуточного соединения с использованием описанных выше способов В частности, подходящим путем получения оптически активного промежуточного соединения формулы (II) из их энантиомерной смеси является фракционированная кристаллизация с использованием (2R,3S)-6nc-(4-MeTHnбензоилокси)янтарной кислоты То есть цис (S,S) форма промежуточного соединения (II) может быть получена из их энантиомерной смеси (например рацемической смеси) путем фракционированной кристаллизации с (2R,3S)-6nc-(4-MeTHnбензоилокси)янтарной кислотой в подходящем растворителе, таком как водный спирт, например водный этанол, с последующим выделением полученной соли и превращением ее в соответствующее оптически активное свободное основание традиционными способами, например с использованием водного аммиака Такой способ является новым и формирует еще один признак изобретения Соли, образованные между промежуточным соединением (II), включая 2-фенил-пиперидин-Зил-амин, и (2R,3S)-6nc-(4-MeTHnбензоилокси)янтарной кислотой являются новыми и формируют еще один признак изобретения Конкретные энантиомеры соединений формулы (I) также могут быть получены путем хроматографии соответствующей энантиомерной смеси на хиральной колонке, например путем хиральной препаративной ВЖХ Конкретные диастереоизомеры соединения общей формулы (I) могут быть получены традиционными способами, например путем синтеза из подходящего асимметричного исходного вещества с использованием способов, описанных выше, или путем превращения смеси изомеров соединений общей формулы (І) в подходящие диастереоизомерные производные, например соли, которые затем могут быть разделены традиционными способами, например путем хроматографии или фракциони 23 44711 рованной кристаллизации В альтернативном случае диастереоизомеры могут быть разделены без необходимости в получении следующих производных Стандартные методы разделения описаны [5,6] Различные общие способы, описанные выше, могут быть использованы для введения желаемых групп на любой стадии ступенчатого процесса получения требуемых соединений, и должно быть ясно, что эти общие способы могут быть поразному скомбинированы в таком многостадийном процессе Далее изобретение иллюстрируется следующими ниже Промежуточными соединениями и Примерами, которые не ограничивают данное изобретение Все температуры даны в°С Тонкослойная колоночная хроматография (FCC) проводилась на оксиде кремния (Merck 9385) Использовано сокращение эфир - диэтиловый эфир Промежуточное соединение 1 4-тетразол-1-ил фенол К перемешанному раствору р-амино-фенола (0,1моль) в ледяной уксусной кислоте (140мл) при 70 - 75°С в атмосфере азота добавляют триэтилортоформиат (0,1 моль) Смесь перемешивают при этой температуре в течение 4ч, затем порциями добавляют азид натрия (0,32моль), и реакция продолжается в течение 18ч, затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (400мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх400мл) и этилацетатом (1х400мл), сушат (МдБСч), фильтруют и концентрируют с получением темно-коричневого осадка, который растирают в порошок со смесью этанол диэтиловый эфир (1 1 о/о) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, с 30%-ным выходом ТСХ (эфир) RfO,65 Получено аналогично Промежуточное соединение 2 4-(5-метилтетразол-1 -ил)-фенол Из р-амино фенола (0,05моль), триэтилортоацетата (0,05моль) и азида натрия (0,16моль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темно-коричневого твердого вещества с 8%ным выходом ТСХ (эфир) Rf 0,8 Промежуточное соединение 3 4-(5-этил-тетразол-1 -ил)-фенол Из р-амино фенола (0,05моль), триэтилортопропионата (0,05моль) и азида натрия (0,16моль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темно-коричневого твердого вещества с 9%-ным выходом ТСХ (эфир) RfO,72 Промежуточное соединение 4 4-(5-пропил-тетразол-1-ил)-фенол Из р-амино фенола (6г), триэтилортобутирата (8,1 г) и азида натрия (Юг) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темнокоричневой жидкости (0,55г) ТСХ (эфир/дихлорметан (1 9)) Rf 0,27 Промежуточное соединение 5 2-гидрокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид Раствор 4-тетразол-1-ил-фенола (0,01 моль) в 24 трифторуксусной кислоте (20мл) и гексаметилентетрамине (0,04моль) выдерживали при температуре 70°С в течение 18ч, затем охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2N раствором серной кислоты (50мл) Смесь экстрагировали этил ацетатом (3x100мл), высушивали (МдБСч) фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали на FCC (дихлорметан/метанол (9 1)) с получением соединения, указанного в заголовке, с 30%-ным выходом ТСХ (дихлорметан/метанол (9 1)) Rf 0,6 Получено аналогично Промежуточное соединение 6 2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенола (3,97моль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (выход 70%) ТСХ (дихлорметан/метанол (9 1)) Rf 0,9 Промежуточное соединение 7 5-(5-этил-тетразол-1-ил)-2-гидроксибензальдегид Из 4-(5-этил-тетразол-1-ил)-фенола (4,73ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (выход 50%) ТСХ (дихлорметан/метанол (9 1)) Rf 0,9 Промежуточное соединение 8 2-гидрокси-5-(5-пропил-тетраэол-1-ил)бензальдегид Из 4-(5-пропил-тетразол-1-ил)-фенола (0,55г) с получением соединения, указанного в заголовке, (0,3г) в виде светло-желтой жидкости ТСХ (эфир/дихлорметан (1 9)) Rf 0,41 Промежуточное соединение 9 5-(5-циклопропил-тетраэол-1-ил)-2-гидроксибензальдегид Из 4-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-фенола (1,5г) с получением соединения, указанного в заголовке, (810мг) в виде белого твердого вещества Тпл 96°С Промежуточное соединение 10 2-гидрокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол-1ил)-бензальдегид Из 4-(5-сульфанил-тетразол-1-ил)-фенола (10,64г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (5,0г) ТСХ (дихлорметан) Rf 0,35 Промежуточное соединение 11 2-гидрокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 4-(5-фенил-тетразол-1-ил)-фенола (2,32г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (1,75г) ТСХ (5%-ный этилацетат/дихлорметан) Rf 0,6 Промежуточное соединение 12 3-фтор-2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 2-фтор-4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенола (2,8г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (2,2г) ТСХ (циклогексан/этил ацетат (1 1)) Rf 0,7 Промежуточное соединение 13 2-гидрокси-5-(5-трифторметил~тетразол-1ил)-бензальдегид 25 44711 Из 4-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-фенола (45ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого светло-желтого вещества (8,8 г) ТСХ (гексан/эфир (2 1)) Rf 0,36 Промежуточное соединение 14 2-иетокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид К раствору 2-гидрокси-5-тетразол-1-илбензальдегида (2,63ммоль) в диметилформамиде (5мл) добавляют карбонат калия (3,95ммоль) и иодметан (3,95ммоль) и перемешивают смесь в атмосфере азота в течение 2ч Смесь выливают в воду (100мл) и образовавшееся твердое белое вещество фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, (выход 67%) ТСХ (эфир) RfO,45 Получено аналогично Промежуточное соединение 15 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегида (2,79ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белых игл (выход 42%) ТСХ (дихлорметан/метанол (9 1)) Rf 0,5 Промежуточное соединение 16 5-(5-этил-тетразол-1-ил)-2-метоксибенэальдегид Из 5-(5-этил-тетразол-1-ил)-2-гидроксибензальдегида (2,48ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (выход 68%) ТСХ (эфир) Rf 0,4 Промежуточное соединение 17 2-метокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 2-гидрокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)бензальдегида (300мг) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (265мг) ТСХ (эфир) RfO,27 Промежуточное соединение 18 5-(5-ииклопропил-тетразол-1-ил)-2-метоксибенэальдегид Из 5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)2гидрокси-бензальдегида (800мг) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (800мг) Т пл 142°С Промежуточное соединение 19 2-метокси-5-( 5-метилсульфанил-тетразол-1ил)-бензальдегид Из 2-гидрокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол1-ил)-бензальдегида (5,0г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (2,1 г) ТСХ (этилацетат) Rf 0,8 Промежуточное соединение 20 2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 2-гидрокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)бензальдегида (0,636г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,575г) ТСХ (5%-ный этилацетат/дихлорметан) Rf 0,55 Промежуточное соединение 21 2-метокси-5-(5-метиламино-4,5-дигидро 26 тетразол-1 -ил)-бензадьдегид Из 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)1Н-тетра-зол-5-иламина (0,5г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (0,15г) ТСХ (5%-ный метанол/дихлорметан) Rf 0,6 Промежуточное соединение 22 3-фтор-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 3-фтор-2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1ил)-бензальдегида (2,2г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого кремового вещества (1,5г) ТСХ (этилацетат/циклогексан (1 1)) Rf 0,4 Промежуточное соединение 23 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)бензальдегид Из 2-гидрокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1ил)-бензальдегида (1,56ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,48г) ТСХ (зфир/гексан (2 1)) Rf 0,3 Промежуточное соединение 24 2-этокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид Из этил иодида и 2-гидрокси-5-тетразол-1-илбензальдегида (2,6ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,52г) vmax(KBr) 1677см 1 Промежуточное соединение 25 2-изопропокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид Из изопропил иодида и 2-гидрокси-5-тетразол1-ил-бензаль-дегида (2,6ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,40г) vmax(KBr) 1681см 1 Промежуточное соединение 26 бис(4-метил-бензоилокси)-сукцинат (1 1) (2R,ЗR)-биc(4-мeтил-бeнзoилoкcи)-янтapнaя кислота (143г) в течение 5мин по порциям добавляют к перемешиваемому раствору 2-фенилпиперидин-3-ил-амина (66г) в этаноле (5,21) и воде (783мл) при 60°С Затем раствор оставляют при перемешивании на 0,5ч при температуре 60 70°С Затем раствор оставляют остывать в течение ночи при комнатной температуре Твердый материал собирают и высушивают под вакуумом при 70° (80г) Один образец (Юг) перекристаллизовывают из этанола (510мл) и воды (90мл) с получением практически бесцветного твердого кристаллического вещества (7,6г) Т пл 169 - 171 °С Получено С 62,6, Н 6,2, N 4,5 Для CnHi6N2-C2oHi808-2H20 необходимо С 62,2, Н 6,4, N 4,7% [a] 2 0 Da=+34,3° Получено аналогично Промежуточное соединение 27 23-(4-фтор-фенил)-пиперидин-3-иламина2R,3R-6Hc(4-MeTHn-6eH3onnoKCH)-cy^HHaT (1,1) Из рацемического пиперидин-3-иламина (1,0г) 2-(4-фторфенил)и (2R,3R)-6HC(4 метил-бензоилокси)-янтарной кислоты (2,0г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого кристаллического белого вещества (803,5г) 5(CD3OD) включает в себя 1,5 - 2,2 (m, 5H), 1,4 27 44711 28 (s, 6H), 2,85 - 3,05 (m, 1H), 3,5 - 3,6 (m, 1H), 4,27 (d, Получено аналогично 1Н„ J = 2Гц), 5,86 (s, 2H), 7,0 (t, 2H, J = 8,7Гц), 7,3 Промежуточное соединение 31 (d, 4H, J = 8,5Гц), 7,45 (dd, 2H, J = 8,7 и 5Гц) транс-6-(4-метокси-фенил)-5-нитропиперидин-2-он Хиральная ВЖХ на CHIRALCEL-OD-H колонке, элюция гексаном, содержащим 2% изопропиловоИз р-анизальдегида (5г) и метил 4го спирта, показала только один энан-тиомер (tR = нитробутирата (5,4г) с получением соединения, 35,83мин) указанного в заголовке, в виде белого порошка (7,37г) ТСХ (циклогексан/этилацетат (9 1)) Rf 0,36 Промежуточное соединение 28 ТСХ (этилацетат), Rf 0,35 Промежуточное соединение 32 [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амин Транс-6-(3-бром-4-метил-фенил)-5-нитроСоль [23,33]-бис(4-метил-бензоилокси)пиперидин-2-он янтарной кислоты [23]-фенил-пиперидин-[33]-иламина (1 1) (6,9г) отбирали в концентрированный Из З-бром-4-метилбензальдегида (ЗОг) и ме0,880 водный раствор аммиака (100мл) и нескольтил-4-нитробутирата (22,17г) с получением соедико минут взбалтывали Основной раствор экстранения, указанного в заголовке, в виде коричневого гировали хлороформом (3x150мл), сушили порошка (24,5г) (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получеТСХ (этилацетат), Rf 0,4 нием [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амина (1,85г) Промежуточное соединение 33 в виде бесцветного масла 6-(3-хлор-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он Из 3-хлорбензальдегида (5г) и метил-4[a]20D (HCI соль) = +65,48° (С = 0,006г/мл) 1 нитробутирата (5,23г) с получением соединения, ЯМР (HCI соль, DO2) 5 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, указанного в заголовке, в виде белого порошка 2Н), 3,36 (m, 1Н), 3,74 (m, 1Н), 4,16 (d, 1Н, J = 4Гц), (6,84г) 4,99 (d, 1Н, J = 4Гц), 7,45 (m, 2Н), 7,59 (m, ЗН) ТСХ (этилацетат), Rf 0,55 Маленький образец свободного основания Промежуточное соединение 34 (50мг) был обработан как его трифторацетильный 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5-дион аналог для хирального ВЖХ анализа Образец Трет-бутоксид калия (38,7г) добавляли к перастворяли в ацетонитриле (4мл) и обрабатывали ремешанному раствору транс-6-(3-бром-фенил)-5(1-трифторацетил)имидазолом (0,4мл) Раствор нитро-пиперидин-2-она (96,Зг) в дихлорметане перемешивали при 65°С в течение 1ч, концентри(500мл) и метаноле (500мл) Смесь охлаждали до ровали в вакууме и растворяли остаток в дихлор-70°С и в течение 7ч через перемешиваемую метане (5мл) Органический слой промывали разсмесь интенсивно пропускали озон Смесь очищабавленной серной кислотой (2мл), затем ли азотом и добавляли фосфатный буфер (500мл) органический слой концентрировали и растворяли рН 6,5 К смеси добавили тиосульфат натрия в гексан-изопропиловом спирте (98 2) для нанесе(120г) и воду (500мл) и, после того как смесь нания на колонку ВЖХ грелась до комнатной температуры, перемешиваХиральная ВЖХ (колонка Chiracel-OD-H lot no ли ее в течение ночи Смесь проверяли на перок09-02-20709, элюент гексан-изопропиловый спирт сиды, затем экстрагировали дихлорметаном 98 2, скорость потока 1 мл/мин, УФ определение на (600мл х 3) Объединенные органические экстрак230нм, температура 40°С) время задержки ты промывали водой (500мл), затем насыщенным 12,93мин рассолом (500мл), высушивали (MgSO4) и выпаПромежуточное соединение 29 ривали в вакууме После растирания с эфиром и |\|-(4-бензилокси-(фенил)-2,2,2гексаном получали соединение, указанное в заготрифторацетамид ловке, в виде твердого белого вещества (70,Ог) К смеси гидрохлорида 4-бензилоксианилина ТСХ (этилацетат), Rf 0,43 (0,19моль) в дихлорметане (750мл) при 0°С в атПолучено аналогично мосфере азота по каплям добавляли трифторукПромежуточное соединение 35 сусный ангидрид (27,6мл), а затем триэтиламин 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-дион (60мл) Через 24ч смесь выливали в трет-бутил Из транс-6-(4-метокси-фенил)-5-нитрометиловый эфир (1,5л) и промывали 2N соляной кислотой (1л) Органическую фазу высушивали пиперидин-2-она (7,37г) с получением соединения, (MgSO4) и выпаривали под вакуумом с получениуказанного в заголовке, в виде желтого порожка ем соединения, указанного в заголовке, в виде (5,53г) белого твердого вещества (52,Зг) ТСХ (этилацетат), Rf 0,3 Промежуточное соединение 36 ТСХ (циклогексан/этилацетат (9 1)) Rf 0,36 6-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-дион Промежуточное соединение 30 Из транс-6-(3-бром-4-метил-фенил)-5-нитротранс-6-(3-бром-фенил)-5-нитро-пиперидин-2пиперидин-2-она (24,5г) с получением соединения, он указанного в заголовке, в виде коричневого масла Смесь 3-бромбензальдегида (82,20г), метил-4(19,9г) нитробутирата (65,Зг) и ацетата аммония (68,5г) в ТСХ (этилацетат), Rf 0,45 этаноле (400мл) нагревали с дефлегмацией в теПромежуточное соединение 37 чение 18ч Растворитель удаляли в вакууме и ос6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5-дион тавшуюся смесь растирали с этанолом (400мл) с Из 6-(3-хлор-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-она получением соединения, указанного в заголовке, в (6,8г) с получением соединения, указанного в завиде белого твердого вещества (97,46г) головке, в виде твердого белого вещества (5,27г) ЯМР (CDCI3) 5 2,30 (1Н, ш), 2,55 (ЗН, ш), 4,70 ТСХ (этилацетат), Rf 0,47 (1Н, ш), 5,25 (1Н, ш), 6,7 (1Н, s), 7,2 - 7,6 (4Н, ш) 29 44711 Промежуточное соединение 38 5-оксим 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5диона Смесь 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5диона (38,2г) и гидрохлорида гидроксиламина (19,8г) в пиридине (ЗООг) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота Через 4ч смесь выпаривали в вакууме Неочищенную смесь разделяли в хлороформе (200мл) с водой (200мл), затем подщелачивали добавлением 8%-ного раствора бикарбоната натрия (около 300мл) Смесь экстрагировали хлороформом (300мл х 2) Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом и выпаривали в вакууме После растирания с эфиром получали соединение, указанное в заголовке, в виде бледножелтого твердого вещества (34,9г) ТСХ (этилацетат), Rf 0,44, 0,28, смесь E/Z Получено аналогично Промежуточное соединение 39 5-оксим 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5диона Из 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-диона (5,27г) и гид-роксиламина (3,34г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого порошка (4,38г) ТСХ (этилацетат), Rf 0,34, 0,21 Промежуточное соединение 40 5-оксим б-f З-бром-4-метил-фенил)пиперидин-2,5-диона Из 6-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5диона (19,7г) и гидрохлорида гидроксиламина (9,77г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (6,37г) ТСХ (этилацетат), Rf 0,56 Промежуточное соединение 41 5-оксим 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5диона Из 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5-диона (5,27г) и гидроксиламина (3,27г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка (4,57г) ТСХ (этилацетат), Rf 0,55, 0,33 (смесь E/Z) Промежуточное соединение 42 икс-2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3-иламин Сухой тетрагидрофуран (100мл) добавляют в колбу, содержащую хлорид циркония (IV) (6,17г), охлажденный до 0°С, в атмосфере азота Добавляют борогидрид натрия (4,0г) и, после того как смесь нагреется до комнатной температуры, перемешивают ее в течение 15мин По каплям добавляют суспензию 5-оксима б-(З-бром-фенил)пиперидин-2,5-диона (х г) в сухом тетрагидрофуране (50мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 18ч Осторожно добавляют концентрированную соляную кислоту (10мл) в метаноле (60мл) и нагревают смесь с дефлегмацией в течение Зч Смесь выпаривают в вакууме и разделяют остаток в 0,88 водном (200мл) аммиаке (40мл) с хлороформом (100мл) Экстрагируют водную фазу хлороформом (100мл х 3) Объединенные органические экстракты высушивают (Na2SO4) и выпаривают до образования масла Его растворяют в этаноле (50мл) и подкисляют, добавляя эфирный хлороводород Раствор выпаривают и остаток рекристаллизуют из изо 30 пропанол-гексана с получением твердого белого вещества Твердое вещество обрабатывают 2N раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном (200мл х 3) Объединенные органические экстракты высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желто-коричневого масла (1,10г) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (91 8 1)), Rf 0,51 Получено аналогично Промежуточное соединение 43 дигидрохлорид цис-2-(4-метокси-фенил)пиперидин-3-иламина Из 5-оксима 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин2,5-диона (4,18г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (2,07г) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (150 8 1)), Rf 0,1 Промежуточное соединение 44 цис-2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-3иламин Из 6-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5диона (6,2г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (2г) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (150 8 1)), RfO,3 Промежуточное соединение 45 дигидрохлорид цис-2-(3-хлор-фенил)пиперидин-3-иламина Из 5-оксима 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5диона (4,55г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (361мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)), Rf 0,49 Промежуточное соединение 46 2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-нитропиридин Раствор 2-хлор-З-нитропиридина (4,24г) в диметоксиэтане (47мл, дегазированный) обрабатывают тетракис(трифенил фос-фин)палладием (0) (1,547г) в атмосфере азота и перемешивают образующийся раствор при комнатной температуре в течение 0,75ч Раствор обрабатывают З-фтор-4метилфенилбороновой кислотой (6,179г) в этаноле (24мл, дегазированный), затем водным раствором карбоната натрия (2М, 47мл) с получением ярко-желтой суспензии, которую нагревают с дефлегмацией в течение 5ч После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100мл) Образующуюся смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (2 х 100мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150мл) Органический слой отделяют и далее экстрагируют водный раствор этил ацетатом, объединенные органические фазы промывают рассолом (100мл), высушивают (MgSO4) и выпаривают с получением красночерного масло (12,106г) FCC (циклогексан/эти л ацетат, 4 1) дает соединение, указанное в заголовке, в виде твердого желтого вещества (5,55г) Микроанализ для CHgFC рассчитано С 62,07, Н 3,91, N 12,07, F 8,18% получено С 61,58, Н 3,92, N 11,80, F 8,2% 44711 31 Получено аналогично Промежуточное соединение 47 2-(3-фторфенил)-3-нитропиридин Из 2-хлор-З-нитропиридина (6,371 г) и 3фторфенилбороновой кислоты (8,30г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого кристаллического твердого вещества (3,39г) 5(d-DMSO), 7,40 - 7,56 (m, ЗН), 7,59 - 7,69 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 8 и 5Гц), 8,60 (dd, 1H, J = 7,5 и 1,0Гц), 9,04 (dd, 1H, J = 4,5 и 1,5Гц) Промежуточное соединение 48 2-(4-фторфенил)-3-нитропиридин Из 2-хлор-З-нитропиридина (4,60г) и 4фторфенилбороновой кислоты (5,99г) с получением соединения, указанного в заголовке в виде желтого твердого вещества (5,07г) 5(d -DMSO), 7,35 (t, 2Н, J = 8,5Гц),7,62 (dd, 2H, J = 8,5 и 5,5Гц), 7,71 (dd, 1H, J = 8,0 и 5,0Гц), 8,48 (d, 1H, J = 8,0Гц), 8,94 (d, 1H, и = 5,0Гц) Промежуточное соединение 49 2-(3,4-дифторфенил)-3-нитропиридин Из 2-хлор-З-нитропиридина (2,24г) и 3,4дифторфенилбороновой кислоты (2,90г) с получением соединения, указанного в заголовке (2,84г) 5(d6-DMSO), 7,46 - 7,55 (m, 1H), 7,62 - 7,89 (m, ЗН), 8,64 (dd, 1Н, J = 7,5 и 1 Гц), 9,06 (d, 1Н, J = 4,5Гц) Промежуточное соединение 50 икс-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3пиперидинамин Раствор 2-(3-фтор-4-метилфенил)-3нитропиридин (5,514г) в этаноле (200мл) осторожно добавляют в атмосфере азота к оксиду платины (1,592г) в этаноле (10мл) Затем смесь обрабатывают концентрированной соляной кислотой (16мл) и перемешивают при комнатной температуре при атмосферном давлении водорода в течение 16ч Реакционную смесь разбавляют водой (150мл) и фильтруют, фильтрат выпаривают с получением светло-желтого твердого вещества, которое затем суспендируют в хлороформе (200мл) с водой (200мл) при хорошем перемешивании Концентрированный раствор аммиака добавляют до тех пор, пока рН водной фазы не достигнет примерно 9 Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х 150мл) Объединенные органические порции промывают рассолом, высушивают (MgSO4) и выпаривают растворитель с получением прозрачного желтовато-коричневого масла (4,316г) FCC (дихлорметан метанол концентрированный аммиак, 95 4 1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде восковидного твердого вещества (2,584г) 5(d6-DMSO), 1,3 - 1,8 (m, 4H), 2,2 (s, ЗН), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 2,58 (d, 1H, J = 2Гц), 3,01 (dm, 1Н, J = 12Гц), 2,7-3,8 (широкий s, 2H), 3,68 (s, 1Н), 6,96 - 7,08 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 8Гц) Получено аналогично Промежуточное соединение 51 цис-2-(3-фторфенил)-3-пиперидинамин Из 2-(3-фторфенил)-3-нитропиридина (3,292г) с получением соединения, указанного в заголовке (0,584г) Масс спектрометрия для C11H15FN2 389 (2М + Н+), 195 (МН+) Промежуточное соединение 52 цис-2-(4-фторфенил)-3-пиперидинамин Из 2-(4-фторфенил)-3-нитропиридина (4,88г) с 32 получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (3,08г) Масс спектрометрия для C11H15FN2, m/z 195 (МН+) Промежуточное соединение 53 цис-2-(3,4-дифторфенил)-3-пиперидинамин Из 2-(3,4-дифторфенил)-3-нитропиридина (2,83г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (1,69г) Масс спектрометрия для C11H14F2N2, m/z 213 (МН+) Промежуточное соединение 54 3,4-дифторфенилбороновая кислота Стружки магния (1,32г) перемешивали в атмосфере азота в течение Юмин, затем добавляли безводный тетрагидрофуран (30мл), а за ним 1бром-3,4-дифторбензол (7,0г) в течение 5мин Смесь оставляли при дефлегмации на ЗОмин, а затем позволяли ей остыть до комнатной температуры Раствор три-изопропилбората (13,65г) в сухом тетрагидрофуране (80мл) в атмосфере азота охлаждали до -78°С (сухой ацетон) и добавляли приготовленный заранее раствор Гринарда в течение Юмин Смесь перемешивали в течение 2ч, а затем ей позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 45мин Реакцию нейтрализовали соляной кислотой (4М, 80мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре Раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 100мл) и объединенные органические растворы экстрагировали водным гид-роксилом натрия (1 М, 4 х 100мл) Объединенные водные основные растворы подкисляли до рН 3 (4М соляной кислотой), экстрагировали этилацетатом (3 х 150мл) и объединенный органические фракции промывали подкисленным рассолом (200мл) и высушивали (MgSO4) При удалении растворителя получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (2,7г) 5(d6-DMSO + D2O) 7,42(dt, 1Н, и = 10,5и7,5Гц), 7,60 - 7,78 (m, 2H) Промежуточное соединение 55 транс-5-нитро-6-(4-триФторметил-фенил)пиперидин-2-он Ацетат аммония (21,21 г), 4трифторметилбензальдегид (19,61мл) и метил 4нитробутират (17,5мл) в этаноле (150мл) перемешивают и нагревают при дефлегмации в течение 3,5ч После охлаждения до комнатной температуры формируется твердое органическое вещество, которое фильтруют, промывают этанолом (2 х 100мл) и сушат в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (30,56г) Масс спектрометрия для C12H11F3N2O3, m/z 5,77 (2М + Н+), 3006 (M+NH4), 289 (МН+) Промежуточное соединение 56 6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2,5дион Трет-бутоксид калия (8,665г) постепенно добавляют к перемешиваемой суспензии транс-5нитро-6-(трифторметил)-фенил-пиперидин-2-она (20,18г) в смеси дихлорметана (100мл) и метанола (100мл) при комнатной температуре в атмосфере азота Образуется оранжевый раствор, который охлаждают до -70°С и пропускают через него озон в течение 4ч, а затем в течение 20мин - азот Добавляют фосфатный буфер (рН 6, 200мл) и тиосульфат натрия (пентагидрат, 25,1 г) и позволяют 33 44711 смеси нагреться до комнатной температуры После экстракции етилацетатом (4 х 200мл) получают твердое желтое вещество (15,82г), которое очищают FCC (эти-лацетат, а затем метанол дихлорметан, 1 15) с получением соединения, указанного в заголовке (8,62г) 5(d6-DMSO) 2,56 2,67 (m, 2H), 2,68 - 2,73 (m, 2H), 5,14 (широкий d, 1Н, J = 2Гц), 7,55 и 7,77 (2d, 4H, J = 8Гц для обоих), 8,29 - 8,36 (широкий s, 1Н) Промежуточное соединение 57 5 оксим 6-(4-трифторметил-фенил)пиперидин-2,5-диона Пиридин (47мл) и гидрохлорид гидроксиламина (8,18г) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2,5диона (5,04г) в атмосфере азота Смесь нагревают с дефлегмацией в течение 21ч, остужают до комнатной температуры, выливают в водную соляную кислоту (2М, 100мл) и экстрагируют этилацетатом (100мл) Органический экстракт промывают водной соляной кислотой (3 х 100мл) и объединенный водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 50мл) Объединенные органические растворы высушивают (MgSO4) и выпаривают в вакууме с получением сырого продукта (5,84г), который азеотропируют толуолом (33 х 50мл) FCC (дихлорметан метанол, 12 1) дает соединение, указанное в заголовке, (3,26г) в виде неразделимой смеси геометрических изомеров (2 1) 5(d -DMSO) для главного изомера 2,0 - 2,4 ( т , 4Н), 5,15 (d, 1H, J = 3,5Гц), 7,49 и 7,75 (2d, 4H, J = 8Гц для обоих), 8,39 (d, 1Н, J = 3,5Гц), 11,08 (s, 1Н) 1 НЯМР сигналы длямин орного изомера включают в себя 5,77 (d, 1H, J = 2,5Гц), 7,59 и 7,72 (2d, 4Н, J = 8Гц для обоих), 8,10 (d, 1H, J = 2,5Гц), 11,14(s, 1H) Промежуточное соединение 58 цис-5-амино-6-(4-трифторметил-фенил)пиперидин-2-он 5-оксим 6-(4-трифторметилфенил)-пиперидин-2,5-она (2,6г) растворяют в смеси метанола (15мл) и этанола (60мл) и добавляют к никелю Ренея [50%-я суспензия в воде, 5,05г, промывают водой (2 х 25мл) и этанолом (25мл)] в атмосфере азота Смесь гидрогенизируют при давлении водорода 50 пси в течение 40ч при комнатной температуре и затем фильтруют Фильтрат выпаривают в вакууме с получением сырого продукта (2,43г) FCC (10% метанолдихлорметан, а затем та же система растворителей, содержащая 0,5% концентрированного аммиака) с получением соединения, указанного в заголовке (1,262г) Масс спектрометрия для C12H13F3N2O m/z 259 (МН+) Промежуточное соединение 59 Гидрохлорид [4-метокси-3-(23-фенилпиперидин-35-иламино-метил)-фенил]-цианамида К суспензии (З-формил-4-метокси-фенил)цианамида (0,238г) в дихлорметане (10мл) добавляют 23-фенил-пиперидин-33-иламин (0,225г), триацетоксиборогидрид натрия (0,5г) и уксусную кислоту (0,14мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18ч Образующийся раствор обрабатывают 8% 34 ным водным раствором бикарбоната натрия (20мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 30мл) Объединенные органические слои высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме Образующийся остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан этанол аммиак (100 10 5) Маслянистый продукт растворяют в дихлорметане (10мл) и обрабатывают раствором хлороводорода (Змл 1М-ного в эфире) с получением выпадающего в осадок твердого вещества Растворители удаляют и остаток высушивают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (0,175г),т пл 255 - 258°С (с разложением) Получено аналогично Промежуточное соединение 60 цис-5-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензиламино-6-(4-трифторметил-фенил )пиперидин-2-он Из цис-5-амино-6-(4-трифторметил-фенил)пиперидин-2-она (404г) и 2-метокси-5-тетразол-1ил-бензальдегида (411 г) с получением соединения, указанного в заголовке (273мг) 5(d6-DMSO) 1,59 - 1,86 (m, ЗН), 2,16 - 2,31 (m,1H), 2,35 - 2,46 (m, 1H), 2,95 - 3,09 (m, 1H), 3,53 - 3,82 (m, 2H), 3,66 (s, ЗН), 4,78 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 9,5Гц), 7,47, (d, 2H, J = 8Гц), 7,64 - 7,76 (m,4H), 7,84 (s, 1H), 9,93 (s, 1H) Промежуточное соединение 61 цис-5-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензиламино]-6-(4-трифторметил-фенил)пиперидин-2-он Из цис-5-амино-6-(4-трифторметил-фенил)пиперидин-2-она (207г) и 2-мето кс и-5-(5-мети лтетразол-1-ил)-бензальдегида (155мг) с получением соединения, указанного в заголовке (217мг) Масс-спектрометрия Для C22H23F3N6O2, m/z 461 (МН+) Промежуточное соединение 62 4-(5-фенил-тетразол-1 -ил)-фенол К суспензии 4-бензоиламино-фенилового эфира уксусной кислоты (10,28г) в ацетонитриле (200мл) при 0°С добавляют азид натрия (2,62г) Затем по каплям добавляют трифторуксусный ангидрид (6,8мл) в атмосфере азота После перемешивания при комнатной температуре в течение 18ч добавляют водный аммиак (35%-ный раствор, 200мл) и перемешивают смесь в течение 16ч Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 150мл), объединяют органические слои, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 10%-ным этилацетатом в дихлорнетане с получением соединения, указанного в заголовке в виде твердого вещества (2,5г) ТСХ (5% этилацетат/дихлорметан ), Rf 0,28 Промежуточное соединение 63 N-[1 -(3-формид-4-метокси-фенил)-1 Нтетразол-5-ил]-ацетамид К суспензии 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4метокси-фенол)-1Н-тетразол-5-иламина (0,5г) в дихлорметане (5мл) последовательно добавляют триэтиламин (0,53мл), уксусный ангидрид (0,18мл) и диметиламинопиридин (10мг) Смесь перемешивают 2ч в атмосфере азота Затем добавляют пиридин (1мл) и смесь перемешивают в течение 35 44711 18ч Затем выпаривают растворитель досуха и растворяют остаток в тетрагидрофуране (10мл) Затем добавляют водный раствор хлороводорода (10мл, 2N) и смесь перемешивают ЗОмин Затем смесь разбавляют дихлорметаном (50мл) и добавляют рассол (20мл) Фазы разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 50мл) Органические слои объединяют, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан и собирают главный продукт Материал кристаллизуют путем растирания в эфире с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (155мг) ТСХ (5% метанол/дихлорметан) Rf 0,3 Промежуточное соединение 64 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1 Нтетразол К хсуспензии 2-метокси-5-тетразол-1-илбензальдегида (8г) в толуоле (400мл) добавляют этиленгликоль (8мл) и пара-толуолсульфоновую кислоту (50мг) Смесь нагревают при дефлегмации в условиях Дина-Старка в атмосфере азота в течение 12ч, после чего выделение воды прекращается Смеси позволяют остыть, сливают раствор и экстрагируют 8%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100мл) Оставшееся твердое вещество растворяют в дихлорметане (200мл) и затем экстрагируют с водным слоем Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном (100мл) Затем органические слои объединяют, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (9,12г) ТСХ (5% метанол/метил трет-бутиловый эфир), Rf 0,5 Получено аналогично Промежуточное соединение 65 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5метил-1 Н-тетразол Из 2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензальдегида (400мг) и этиленгликоля (0,32мл) с получением соединения, указанного в з аголовке (500мг) в виде светлооранжевого твердого вещества, Т пл 103°С Промежуточное соединение 66 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5метилсульфанил-1 н-тетразол Из 2-метокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол1-ил)-бензальдегида (2,1 г) и этиленгликоля (9,3мл) с получением соединения, указанного в заголовке (2,3г) в виде не совсем белого твердого вещества ТСХ (этилацетат/циклогексан (1 1)), Rf = 0,8 Промежуточное соединение 67 (2-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)цианамид К раствору 1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метоксифенил)-1Н-тетразола (9,09г) в сухом тетрагидрофуране (200мл) при -78°С в атмосфере азота добавляют раствор п-бутиллития в гексане (30мл раствора 1,6моль дм ) Газообразный азот выделяется После перемешивания в атмосфере азота в течение 5мин смеси позволяют нагреться до 0°С в течение Юмин и добавляют 8%-ный водный бикарбонат натрия (200мл) После перемешивания в 36 течение Юмин добавляют этилацетат (150мл) и разделяют слои Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 200мл) и объединяют органические слои, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (8,0г) ТСХ (5% метанол/метил трет-бутиловый эфир), Rf 0,7 Промежуточное соединение 68 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1 Нтетра-зол-5-иламин К раствору (2-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метоксифенил)-цианамида (7,82г) в диметилформамиде (150мл) добавляют хлорид аммония (22,8г) и азид натрия (18,5г) и нагревают смесь до 80°С в атмосфере азота Через 2,5ч смесь охлаждают и добавляют рассол (250мл) и воду (100мл) Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 250мл и 1 х 100мл) Органические слои объединяют, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, образующийся твердый остаток промывают эфиром (100мл) и высушивают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке в виде яркожелтого твердого вещества (7,2г) Промежуточное соединение 69 5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метоксибензальдегид К суспензии 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4метокси-фенил)-1Н-тетразол-5-иламина (500мг) в сухом тетрагидрофуране (5мл) добавляют раствор гексаметил дисилазида натрия (2мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в атмосфере азота Перед тем как добавить метил иодид (0,15мл), смесь перемешивают 5мин Перед тем как добавить еще раствора гекса-метил дисилазида натрия (2мл, 1,0М в тетрагидрофуране), смесь перемешивают Юмин Перед тем как добавить еще метил иодида (0,15мл), смесь перемешивают 5мин Смесь перемешивают 18ч, затем добавляют водный раствор хлороводорода (10мл, 2М) и смесь перемешивают еще ЗОмин Добавляют рассол (20мл) и дих-лорметан (50мл) и слои разделяют Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 50мл) и объединяют органические слои, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 10%-ным этилацетатом в дихлорметане с получением соединения, указанного в заголовке в виде желтого твердого вещества (230мг) ТСХ (5% метанол/дихлорметан), RfO,45 Получено аналогично Промежуточное соединение 70 5-(5-диэтиламино-тетразол-1-ил)-2-метоксибензальдегид Из 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)1Н-тетра-зол-5-иламина (0,5г) и этил иодида (0,32мл в двух порциях) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (0,224г) ТСХ (5% метанол/дихлорметан), RfO,5 Промежуточное соединение 71 (3-формил-4-метокси-фенил)-цианамид К раствору 1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метоксифенил)-1Н-тетразола (0,46г) в тетрагидрофуране (10мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют п 37 44711 38 бутил-литий (1,7мл, 1,6М раствор в гексане) ПоРаствор подщелачивают раствором бикарбоната сле перемешивания в течение 5мин добавляют натрия (8%), насыщают рассолом (50мл), экстраразбавленный раствор водного хлороводорода гируют эфиром (3 х 50мл), высушивают (Na2SO4) и (5мл) и ацетон (2мл) выпаривают с получением соединения, указанного в заголовке в виде твердого оранжевого вещества Смесь перемешивают 1ч, а затем добавляют (307мг) дихлорметан (30мл) и 8%-ный водный раствор бикарбоната натрия Слои разделяют, водный ТСХ (этилацетат/циклогексан (1 1)), Rf = 0,5 слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 30мл) ОрПромежуточное соединение 75 ганические слои объединяют, высушивают 1 -(4-бензилокси-3-фтор-фенил)-5-метил-1 н(Na2SO4) и выпаривают в вакууме до получения тетразол органического твердого вещества Материал про4-бензилокси-З-фтор-фениламин в виде расмывают небольшим количеством эфира и циклотвора в уксусной кислоте (50мл) нагревают до гексана и высушивают в вакууме с получением 75°С в атмосфере азота Добавляют триэтилортосоединения, указанного в заголовке в виде тверацетат (10,3мл) Выдерживают еще 45мин при дого оранжевого вещества (0,31 г) указанной температуре и добавляют порциями азид натрия (7,8г) Температуру поддерживают ТСХ (5% метанол/метил трет-бутиловый еще Зч, затем реакционную смесь остужают в теэфир), Rf 0,6 чение ночи и выливают в раствор бикарбоната Промежуточное соединение 72 натрия (8%, около 500мл), экстрагируют дихлор2-метокси-5-[5-(3,3,3-трифтор-2-оксо-пропил)метаном (3 х 100мл), высушивают (Na2SO4) и вытетразол-1 -ил]бензальдегид паривают Остаток очищают на FCC со смесью п-бутил-литий в гексане (0,25мл, 1,6М) добав(дихлорметан/метанол (995 5)) с получением соляют к раствору 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4единения, указанного в заголовке в виде твердого метокси-фенил)-1Н-тетра-зола (100мг) в тетрагидвещества (4,6г) рофуране (5мл) при -78°С Через Юмин добавляют трифторуксусный ангидрид (0,064мл) и реакТСХ (дихлорметан/метанол (995 5)), Rf 0,45 ционную смесь перемешивают в атмосфере азота Промежуточное соединение 76 при комнатной температуре в течение 72ч Добав2-фтор-4-(5-метил-тетразол-1-ил)фенол ляют 8%-ный водный кислый карбонат натрия Суспензию 1-(4-бензилокси-3-фтор-фенил)-5(20мл) и продукт экстрагируют в дихлорметан (3 х метил-1 Н-тетра-зола (4,6г) в этаноле (300мл) гид20мл) Объединенные органические части конценрогенизируют при комнатной температуре и давтрируют в вакууме с получением желтого масла лении над предварительно восстановленой палРаствор этого масла в ацетоне (Змл) и 2N соляной ладиево-угольной (10%-ная паста, 1,4г) кислоте (Змл) перемешивают при комнатной темсуспензией до тех пор пока не закончится поглопературе в течение 2ч Ацетон удаляют в вакууме щение Отфильтровывают катализатор и выпарии экстрагируют продукт дихлорметаном (3 х 20мл) вают фильтрат с получением соединения, указанОбъединенные органические части высушивают ного в заголовке в виде кремового твердого над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме вещества (3,6г) с получением желтой смолы Очищают хроматоТСХ (дихлорметан/метанол (995 5)), Rf 0,45 графически, в качестве элюанта используют меПромежуточное соединение 77 танол метил трет-бутиловый эфир (2,5 97,5) с по(4-бензилокси-фенил)-амид циклопропанкарлучением соединения, указанного в заголовке боновой кислоты (50мг) в виде светло-желтого твердого вещества, Циклопропан карбонил хлорид (4,54мл) доТпл 128°С бавляют по каплям к перемешиваемому раствору хлорида 4-бензилоксианилина (11,8г) и триэтилаПромежуточное соединение 73 мина (15,33мл) в дихлорметане (60мл) Реакцион1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5ную смесь перемешивают при комнатной темпеметансульфонил-1 Н-тетразол ратуре в атмосфере азота в течение 2ч Раствор m-хлорпербензойную кислоту (МСРВА) (1,2г) разбавляют 2N соляной кислотой (100мл) и дидобавляют к раствору 1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4хлорметаном (200мл) Органический слой промыметокси-фенил)-5-метилсульфанил-1Н-тетразола вают 2N карбонатом натрия (100мл), водой (800мг) в хлороформе (15мл) при комнатной тем(100мл), 10%-ным рассолом (50мл) и высушивают пературе в атмосфере азота Через Зч добавляют над безводным сульфатом натрия Концентрируют еще одну порцию МСРВА (1,2г) и оставляют смесь в вакууме с получением светло-коричневого тверперемешиваться в течение 24ч Смесь выливают дого вещества, которое промывают диэтиловым в водный сульфит натрия (200мл) и перемешиваэфиром (3 х 50мл) с получением соединения, укают ЗОмин Затем смесь экстрагируют хлорофорзанного в заголовке, (12г) в виде белого твердого мом (3 х 60), высушивают (Na2SO4) и выпаривают вещества, Т пл 162°С с получением соединения, указанного в заголовке в виде желтого масла (800мг) Промежуточное соединение 78 ТСХ (этилацетат/циклогексан (1 1)), Rf = 0,5 1 -(4-бензилокси-фенил)-5-циклопропил-1 нПромежуточное соединение 74 тетразол 5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2Трифторметан сульфоновый ангидрид метокси-бензальдегид (9,42мл) добавляют по каплям в течение Юмин к раствору (4-бензилокси-фенил)-амида циклопро1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5панкарбоновой кислоты (15г) и азида натрия метансульфо-нил-1 Н-тетразол (800мл) в тетра(3,64г) в ацетонитриле (250мл) при О°С Реакцигидрофуране (13мл) и соляной кислоте (2N, 7,5мл) онную смесь перемешивают при комнатной темперемешивают при комнатной температуре 1,5ч 39 44711 пературе в атмосфере азота 16ч Добавляют 10%ный водный раствор кислого карбоната натрия (80мл) и отделяют органический слой Водный слой экстрагируют далее етилацетатом (2 х 100мл) Объединенные органические части высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла Очищают хроматографически с этил ацетатом изогексаном (1 1) в качестве элюанта с получением соединения, указанного в заголовке (2,4г) в виде желтого твердого вещества, т пл 118°С Промежуточное соединение 79 4-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-фенол Раствор 1 -(4-бензилокси-фенил)-5циклопропил-1Н-тетразола (2,3г) в этаноле (75мл) добавляют к суспензии 10%-ного палла-диевогоугольного катализатора (400мг) в этаноле (10мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 1ч Катализатор удаляют фильтрацией и раствор концентрируют в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1,57г) в виде светложелтого твердого вещества, т пл 184°С Получено аналогично Промежуточное соединение 80 4-тетразол-2-ил-фениламин Из 2-(4-нитро-фенил)-2Н-тетразола (7,3г) с получением соединения, указанного в заголовке в виде бежевого твердого вещества (5,4г) ТСХ (циклогексан/этилацетат (3 1)), Rf 0,65 Промежуточное соединение 81 4-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-фенол Раствор гидроксида натрия (2,06г) в воде (120мл), а затем метил иодид (3,5мл) добавляли к раствору 1 -(4-гидроксифенил)-1 Н-тетразол-5тиола (Юг) в тетрагидрофуране (30мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5ч Смесь выливали в рассол (120мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 60мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (10,64г) ТСХ (дихлорметан/метанол (99010)), Rf = 0,42 Промежуточное соединение 82 З-нитро-2-р-толуол-пиридин Перемешанную смесь 2-хлор-Знитропиридина (10,6г), р-толилбороновой кислоты (19,69г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (0,16г) в 2N растворе карбоната натрия (100мл) и диметоксиэтана (100мл) нагревали с дефлегмацией в атмосфере азота Через 64ч смесь охлаждали, фильтровали через высокоскоростной фильтр, элюируя большим количеством дихлорметана Фильтрат выпаривали в вакууме с получением масла, которое затем перерастворяли в эфире (300мл) и промывали 5N раствором гидроксида натрия (300мл) Водную порцию еще раз экстрагировали эфиром (300мл х 2) Объединенные органические экстракты промывали водой (200мл), 1N соляной кислотой (2 х 100мл) и насыщенным рассолом, высушивали (MgSO4) и выпаривали в вакууме, образовавшееся твердое кристаллическое вещество растирали с гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещест 40 ва (11,66г) ТСХ (гексан/эти л ацетат (2 1)), Rf = о,52 Промежуточное соединение 83 5-(1 -этил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-метоксибензальдегид Из 5-бром-1 -этил-1 Н-тетразола (620мг) и 3формил-4-метокси-фенил-бороновой кислоты (0,69г) с получением указанного в заголовке соединения (483мг) в виде твердого белого вещества ТСХ (эфир), Rf =0,2 Промежуточное соединение 84 5-(1-циклопропилметид-1Н-тетразол-5-ил)-2метокси-бензальдегид Из смеси 5-бром-1-циклопропилметил-1Нтетразола с 5-бром-2-циклопропил-2Н-тетразолом (1,91 г) и З-формил-4-метокси-фенил-бороновой кислотой (1,86г) с получением указанного в заголовке соединения (657мг) в виде твердого желтого вещества ЯМР (CDCI3)5 0,45 (2Н, ш), 0,70 (2Н, ш), 1,3 (1Н, ш), 4,05 (ЗН, s), 4,3 (2Н, d), 7,2 (1Н, d), 8,0 (1Н, ш), 8,15 (1Н, d), 10,55 (1Н, s) Промежуточное соединение 85 цис-2-р-толуол-пиперидин-З-ил-амин Перемешиваемый раствор 3-нитро-р-толуолпиперидина (5,0г) в этаноле (200мл) и концентрированной соляной кислоте (15мл) гидрогенизировали над предварительно восстановленным оксидом платины (1,5г) при 23°С и 1атм до тех пор, пока не завершилось поглощение водорода (около 31ч) Смесь фильтровали через высокоскоростной фильтр водой, затем выпаривали фильтрат в вакууме Рекристаллизация из изопропаноловой воды давала твердое кремовое вещество Это твердое вещество обрабатывали 2N раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (5 х 200мл), объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого-коричневого масла, которое при стоянии частично кристаллизовывалось (2,20г) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)), Rf = 0,43 Промежуточное соединение 86 (4-бензилокси-фенил)-(1-хлор-2,2,2-трифторэтилиден)-амин Смесь трифенилфосфина на подложке из смолы (Зммоль трифе-нилфосфинаЛг смолы, 58,6г) и І\І-(4-бензилокси-фенил)-2,2,2трифторацетамида в тетрахлориде углерода (800мл) нагревали с дефлегмацией в атмосфере азота 18ч Смеси позволяли остыть, затем фильтровали, промывали смолу дихлорметаном (1л) и эфиром (1л) Органические фазы концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (20,7г) ТСХ (циклогексан/этилацетат (9 1)), Rf = 0,81 Промежуточное соединение 87 1 -(4-бензилокси-фенил)-5-трифторметил-1 нтетразол (4-бензилокси-фенил)-(1-хлор-2,2,2-трифторэтилиден)-амин (ббммоль) добавляли в колбу с ледяной уксусной кислотой (250мл) при переме 41 44711 шивании при 70°С в атмосфере азота Через 4мин добавляли азид натрия (210мл) и продолжали нагревание еще Зч После охлаждения смесь фильтровали, фильтрат выливали в воду (750мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (500мл х 3) Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4) и выпаривали в вакууме Очищали на FCC, используя гексан-этил ацетат (19 1), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (14,5г) ТСХ (циклогексан/этилацетат (19 1)), Rf = 0,22 Промежуточное соединение 88 4-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-фенол Раствор 1 -(4-бензилокси-фенил)-5трифторметил-1 Н-тетразола (45,3ммоль) в этаноле (100мл) и тетрагидрофуране (100мл) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении над 10%-ным палладиевоуголъным катализатором (6г) Через 2ч смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (10,4г) в виде твердого кремового вещества ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)), Rf = 0,3 Промежуточное соединение 89 2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензальдегид (А) и 2-метокси-5-тетразол-1-илметил-бензальдегид (Б) Смесь 5-бромметил-2-метокси-бензальдегида с 5-хлорметил-2-метокси-бензальдегидом (0,5г), тетразола (306мг) и триэтиламином (608мкл) в дихлорметане (10мл) перемешивали при комнатной температуре 48ч Смесь промывали соляной кислотой (20мл, 2N), затем раствором карбоната натрия (20мл, 2N), высушивали (MgSO4) и удаляли растворитель, чтобы получить сырой продукт (373мг) Его очищали колоночной хроматографией, элюируя эфиром, с получением указанного в заголовке соединения (А) (103мг), ТСХ (эфир), Rf=0,37n указанного в заголовке соединения (Б) (170мг) ТСХ (эфир), Rf=0,05 Промежуточное соединение 90 2-4-нитро-фенил)-2Н-тетразол Смесь 1-фтор-4-нитробензола (20г), карбоната калия (23,5г) и 1 Н-тетразола (12г) в диметилформамиде (60мл) выдерживают при 100°С в атмосфере азота 24ч После охлаждения выпаривали растворитель и собирали остаток в воду, экстрагировали дихлорметаном (4 х 100мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением твердого оранжевого вещества Его очищали на FCC (цикло-гексан/этилацетат (3 1)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (6,5г) ТСХ (циклогексан/этилацетат (3 10)), Rf = 0,43 Промежуточное соединение 91 4-тетразол-2-ил-фенол Суспензию 4-тетразол-2-ил-фениламина (5,4г) в воде (42мл) и концентрированной серной кислоте (10мл) медленно добавляли к раствору нитрита натрия (2,3г) в воде (8,5мл) при 5°С Образующийся зеленый раствор перемешивали при этой температуре около ЗОмин , обрабатывали смесью воды (50мл) и концентрированной серной кислоты 42 (67мл) и поддерживали при 120°С 1ч Добавляли воду (170мл), остужали реакционную смесь, насыщали рассолом (100мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 100мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого оранжевого вещества (1.6г) ТСХ (этилацетат/циклогексан (1 1)), Rf = 0,55 Промежуточное соединение 92 2-гидрокси-5-тетразол-2-ил-бензальдегид Гексаметилентетрамин (5,6г) добавляли к 4тетра-зол-2-ил-фенолу (1,6г) в трифторуксусной кислоте (40мл) и смесь выдерживали 24ч при 60°С После охлаждения раствор выливали в серную кислоту (2N, 100мл), экстрагировали эфиром (3 х 100мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали Остаток очищали FCC (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (930мг) ТСХ (дихлорметан), Rf = 0,56 Промежуточное соединение 93 2-метокси-5-тетразол-2-ил-бензальдегид Карбонат натрия (1,06г) и метил иодид (0,5мл) добавляли к раствору 2-гидрокси-5-тетразол-2-илбензальдегида (930мг) в диметилформамиде (6мл) при комнатной температуре Смесь перемешивали 2ч, затем выпаривали с получением твердого оранжевого вещества Его растворяли в воде (40мл), экстрагировали дихлор-метаном (3 х 30мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали Остаток очищали FCC (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (423мг) ТСХ (этилацетат/циклогексан (1 1)), Rf = 0,44 Промежуточное соединение 94 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)-бензальдегид Трибутилтиназид (1,7г) добавляли к 3[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-бензонитрилу (500мг), а затем добавляли еще две порции трибутилтиназида (2 х 1,7г) Смесь перемешивали при 160°С 2ч После охлаждения густое масло разделяли в 2N растворе гидроксида натрия (30мл) с эфиром (3 х 30мл) Водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой и экстрагировали смесь в этилацетат (3 х 70мл) Этилацетатные фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого светло-желтого вещества (530мг) (5, CDCI3) 4,04 (ЗН ,s),7,18 (1H, d), 8,43 (1Н, dd), 8,57 (1Н, d), 10,53 (1Н, s) Промежуточное соединение 95 2-мето кс и-5-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)бензальдегид (А) и 2-мето кс и-5-(2-мети л-2 Нтетразол-5-ил)-бензальдегид (Б) Смесь карбоната калия (400мг) и 2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-ил)бензальдегида (400мг) в диметилформамиде (10мл) перемешивали 0,5ч, затем добавляли иодметан (0,18мл) и продолжали перемешивать 20ч Добавляли воду (20мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3 х 20мл) Органические экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением твердого желтого вещества (370мг) Его очищали FCC, элюируя Петрол/эфиром (1 1 -> 0 1) с получением указанного в заголовке соединения (Б) (320мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1), Rf 43 44711 = 0,62 и указанного в заголовке соединения (А) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1), Rf = 0,37 Промежуточное соединение 96 1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 2-циклопропилметил-2Н-тетра зол Смесь циклопропилметилбромида (15г), тетразола (12г), триэтиламина (23,8мл) и 4диметиламинопиридина (25мг) в дих-лорметане (500мл) оставляли на ночь при комнатной температуре Смесь промывали водой (250мл) и 2N водным карбонатом натрия (2 х 250мл), высушивали (МдБСч) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси (примерно 1 1) (8,0г) Промежуточное соединение 97 5-бром-1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 5-бром-2-циклопропилметил-2Н-тетразол Раствор брома (21,5г) в хлороформе (20мл) добавляли по каплям к раствору 1циклопропилметил-1 Н-тетразола и 2циклопропилметил-2Н-тетразола (8,0г) в уксусной кислоте (50мл) и хлороформе (100мл) при дефлегмации в атмосфере азота После нагревания в течение 18ч смесь остужали и выпаривали в вакууме с получением красного масла Его растворяли в этилацетате (200мл) и промывали водным раствором метабисульфита натрия, водой (100мл), насыщенным рассолом, высушивали (МдБСч) и выпаривали в вакууме Растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г) в виде твердого серого вещества ТСХ (гексан/эти л ацетат (9 1)), Rf = 0,87 Выпаривание после растирания давало вторую порцию указанного в заголовке соединения в виде черного масла (7,51 г) Промежуточное соединение 98 Метиловый эфир 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)бензойной кислоты Азид натрия (0,54г) добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-метокси-5амино-бензойной кислоты (1г) и триэтилортоформата (1,38г) в ледяной уксусной кислоте (8мл) и диметилформамиде (2мл) Смесь нагревали до 79 - 80°С Через 1ч 15мин раствор охлаждали (водноледяная баня) и медленно добавляли раствор нитрита натрия (0,57г) в воде (10мл) Перемешивали ЗОмин и добавляли воду (40мл) Через 2ч смесь фильтровали Оставшееся твердое вещество промывали водой и высушивали в вакууме при 25°С с получением указанного в заголовке соединения (0,83г), Т пл 185-187°С Промежуточное соединение 99 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)фенил метанол Борогидрид лития (196мг) добавляли в атмосфере азота к перемешанной и охлажденной (на водно-ледяной бане) суспензии метилового эфира 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)бензойной кислоты (1г) в тетрагидрофуране (15мл) Через 2мин в течение 1мин добавляли раствор метанола (288мг) в тетрагидрофуране (2мл) Убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь 86мин Раствор охлаждали (на водно-ледяной бане) и добавляли ЗМ водную соляную кислоту (0,5-1 мл) с образованием густого геля Добавляли воду (5мл), а затем 44 еще ЗМ водной соляной кислоты (5мл) Затем добавляли раствор нитрита натрия (325мг) в воде (1мл) Через 1ч 15мин добавляли воду (15мл) и экстрагировали полученный раствор этилацетатом Органическую фазу последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и водой, а затем высушивали (MgSO4) После выпаривания получали желтое твердое вещество, которое перемешивали с этилацетатом (около Змл) После фильтрации получали серо-белое твердое вещество, которое промывали смесью этилацетата и петролейного эфира (т кип 60-80°С) (1 1) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (331мг) ЯМР 5 (d6-DMSO), 3,88 (s, ЗН), 4,58 (d, 2H, J = около 8Гц), 5,34 (t, 1Н, J = около 8Гц), 7,20 (d, 1Н, J = около 10Гц), 7,75 (dd, 1Н, J = около 10 Гц, J = около 4Гц), 7,86 (d 1H ,J = около 4Гц), 10,01 (s, 1Н) Промежуточное соединение 100 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)бензальдегид Активный диоксид марганца (77мг) добавляли к перемешанному раствору 2-метокси-5-(тетразол1-ил)фенилметанола (40мг) в тетрагидрофуране (1мл) Через ЗОмин смесь ставили на масляную баню при 70°С Еще через ЗОмин добавляли активный диоксид марганца (67мг) Еще через 1ч смесь остужали и фильтровали Фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (33мг) ЯМР 5 (d6-DMSO), 4,4 (s, ЗН), 7,53 (d, 1Н, J = около 10Гц), 8,12- 8,23 (m, 2H), 10,12 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) Пример 1 дигидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-1-илбензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина К раствору цис-2-фенилпиперидин-З-иламина (1,22ммоль) и 2-метокси-5-тетразол-1-илбензальдегида (1,22ммоль) в дихлор-метане (25мл) добавляли триацетокси борогидрид натрия (1,70ммоль) и 2 капли ледяной уксусной кислоты Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 18ч Растворитель выпаривали в вакууме и остаток нейтрализовали 2N раствором карбоната натрия (20мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50мл) Органический слой обрабатывали 2N раствором соляной кислоты (20мл), кислотную порцию подщелачивали 2N раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3 х 100мл) Ор ганические экстракты высушивали (МдБОД фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали на FCC (дихлорметан/метанол/аммиак 200 8 1) с получением белой пены, которую растворяли в этаноле (15мл) и обрабатывали 1М раствором соляной кислоты в эфире (2,5мл) Растворитель выпаривали в вакууме и образовавшееся белое твердое вещество растирали с изопропано-лом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (49%) Тпл 242-243°С ТСХ (дихлорметан/этнол/аммиак (200 8 1)) Rf = 0,5 Получено аналогично Пример 2 45 44711 Дигидрохлорид(2-метокси-5-тетразол-1-илбензил)-([23,33]-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина Из 2-метокси-5-(тетразол-1 -ил)-бензальдегида (0,55г) и [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амина (0,47г) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 81 %) Тпл 243-244°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)) Rf = 0,5 Пример 3 Дигидрохлорид [2-мето кс и-5-(5-мети лтетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2-фенил-пиперидин-3ил)-амина Из 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегида (1,14ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 60%) Тпл 247-248°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,55 Пример 4 Дигидрохлорид [5-(5-этил-тетразол-1-ил)-2метокси-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)амина Из 5-(5-этил-тетразол-1-ил)-2-метоксибензальдегида (1,07ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 68%) Тпл 245-246°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)) Rf = 0,6 Пример 5 Дигидрохлорид 2-метокси-[5-(5-пропилтетразол-1-ил)-бензил)-(гшс-2-Фенил-пиперидин3-ил)-амина Из 2-метокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)бензальдегида (260мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (343мг) Тпл 247-249°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,47 Пример 6 Дигидрохлорид [2-мето кс и-5-(5-мети лтетразол-1-ил)-бензил]-([23,33]-2-фенилпиперидин-3-ил)-амина К раствору [23]-фенил-пиперидин-[33]иламина (4,6ммоль) и 2-мето кс и-5-(5-мети лтетразол-1-ил)-бензальдегида (4,6ммоль) в дихлорметане (50мл) добавляли триацетокси борогидрид натрия (6,9ммоль) и 5 капель ледяной уксусной кислоты Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 18ч Растворитель выпаривали в вакууме и остаток нейтрализовали 2N раствором карбоната натрия (30мл) и экстрагировали этилацетатом (50мл) Органический слой обрабатывали 2N соляной кислотой (50мл) и кислотную порцию подщелачивали 2N раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3 х 100мл) Органические экстракты высушивали (К2СО3), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали на FCC (дихлорметан/мета-нол/аммиак 150 8 1) с получением светло-желтого масла, которое растворяли в этаноле (50мл) и обрабатыва 46 ли 1М раствором соляной кислоты в эфире (10мл) Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (92%) Тпл 244-246°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (150 8 1)) Rf = 0,30 Пример 7 Дигидрохлорид [2-мето кс и-5-(5-тр и фтор мети лтетразол-1-ил)-бензил]-([23,33]-2-фенилпиперидин-3-ил)-амина Смесь [23]-фенил-пиперидин-[33]-иламина (1,14ммоль), 2-мето кс и-5-(5-тр и фтор мети лтетразол-1-ил)-бензальдегида (1,2ммоль) триацетокси борогидрида натрия (2,37ммоль) и уксусной кислоты (3 капли) в дихлорметане (25мл) перемешивали при 23°С в атмосфере азота 64ч Добавляли 2N раствор карбоната натрия (50мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (3 х 25мл) Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (50мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали Очищали на FCC (дихлорметан/этанол/аммиак 400 10 1 -> 100 10 1) с получением бесцветного вязкого масла Его растворяли в метаноле (10мл) и обрабатывали 2N раствором соляной кислоты в эфире (около 10мл) Выпаривали в вакууме и растирали с изопропил ацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (210мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 10 1)) Rf = 0,39 Оптическое вращение (с 0,003г/мл воды) +50,35° Получено аналогично Пример 8 Дигидрохлорид [5-(5-циклопропил-тетразол-1ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33ил)-амина Из 23-фенил-пиперидин-ЗЗ-иламина (176мг) и 5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-метоксибензальдегида (244мг) с получением указанного в заголовке соединения (300мг) в виде светложелтого твердого вещества Т пл 272°С ТСХ (дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (120 15 3 2)), Rf = 0,22 Пример 9 Дигидрохлорид [2-мето кс и-5-(5метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензил]-(23фенил-пиперидин-33-ил)-амина Из [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амина (282мг) и 2-метокси-5-(5-метилсульфанилтетразол-1-ил)-бензальдегида (400мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (484мг) Тпл 245°С ТСХ (дихлорметан/метанол/аммиак (945 50 5)) Rf = 0,3 Пример 10 Дигидрохлорид [2-метокси-5-(5-фенилтетразол-1-ил)-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33ил)-амина Из 2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)бензальдегида (0,35г) и 23-фенил-пиперидин-ЗЗил-амина (0,218г) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,525г) Т пл 248 - 250°С 47 44711 48 ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)) Rf метокси-бензальдегида (200мг) с получением ука= 0,25 занного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (173мг) Т пл 235°С Пример 11 Тригидрохлорид [2-метокси-5-(5-метилиминоТСХ (дихлорметан/метанол/аммиак (967 30 3)) 4,5-дигидро-тетразол-1-ил)-бензил]-(23-фенилRf =0,12 пиперидин-33-ил)-амина Пример 17 Из 2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дигидроДигидрохлорид [3-фтор-2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензальдегида (117мг) и 23-фенилтетра-зол-1-ил)-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33пиперидин-33-ил-амина (93мг) с получением укаил)-амина занного в заголовке соединения в виде белого Из [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амина твердого вещества (200мг) Т пл 260 - 263°С (с (313мг) и 3-фтор-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1разложением) ил)-бензальдегида (755мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого тверТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf дого вещества (275мг) Т пл 222°С = 0,05 Пример 12 ТСХ (дихлорметан/метанол/аммиак (967 30 3)) Дигидрохлорид 1Ч-(1-(4-метокси-3-[(23-фенилRf = 0,23 пиперидин-33-ил-амино)-метил]-фенил)-1НПример 18 тетразол-5-ил)-ацетамида Дигидрохлорид цис-(2-метокси-5-тетразол-1ил-бензил)-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амина Из [1 -(3-формил-4-метокси-фенил)-1 Нтетразол-5-ил]-ацетамида (141мг) и 23-фенилИз цис-2-р-толил-пиперидин-З-ил-амина пиперидин-33-ил-амина (100мг) с получением ука(0,167г) и 2-метокси-5-(5-тетразол-1 -ил)занного в заголовке соединения в виде белого бензальдегида (0,180г) с получением указанного в твердого вещества (150мг) Т пл 228 - 230°С заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,7мг) Тпл 152-153°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,1 ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)) Rf = 0,20 Пример 13 Тригидрохлорид [5-(5-диметиламиноПример 19 тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенилДигидрохлорид ц и с-[2-мето кс и-5-(5пиперидин-33-ил)-амина трифторметил-тетразол-1-ил-бензил]-(2-р-толилпиперидин-3-ил)-амина Из 5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2метокси-бензальдегида (200мг) и 23-фенилИз цис-2-р-толил-пиперидин-З-ил-амина пиперидин-33-ил-амина (150мг) с получением ука(300мг) и 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразолзанного в заголовке соединения в виде белого 1-ил)-бензальдегида (429мг) с получением указантвердого вещества (307мг) Т пл 266 - 269°С (с ного в заголовке соединения в виде светлоразложением) желтого твердого вещества (145мг) Тпл 240°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,21 = 0,35 Пример 14 Пример 20 Тригидрохлорид [5-(5-диэтиламино-тетразолДигидрохлорид ц и с- [2- мето кс и -5- (5- мети л 1-ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33тетразол-1-ил-бензил]-(2-р-толил-пиперидин-3ил)-амина ил)-амина Из 5-(5-диэтиламино-тетразол-1-ил)-2Из цис-2-р-толил-пиперидин-З-ил-амина метокси-бензальдеги-да (0,215г) и 23-фенил(500мг) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)пиперидин-38-ил-амина (0,137г) с получением укабензальдегида (573мг) с получением указанного в занного в заголовке соединения в виде белого заголовке соединения в виде белого твердого вепорошка (0,34г) Т пл 229 - 231 °С (с разложенищества (191мг) Тпл 252-253°С ем) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (95 4 1)) Rf ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,22 = 0,24 Пример 21 Пример 15 Дигидрохлорид цис-[2-(3-бром-фенил)Дигидрохлорид 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-метоксипиперидин-3-йл1-(2-ме-токси-5-тетразол-1-ил3-[(23-фенил-пиперидин-33-ил-амино)-метил]бензил)-амина фенил)-1Н-тетразол-5-ил)-пропан-2-она Из цис-2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3-илИз 23-фенил-пиперидин-ЗЗ-ил-амина (28мг) и амина (500мг) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил)2-метокси-5-[5-(3,3,3-трифтор-2-оксо-пропил)бензальдегида (403мг) с получением указанного в тетразол-2-ил]-бензальдегида (50мг) с полученизаголовке соединения в виде кремового твердого ем указанного в заголовке соединения в виде бевещества (145мг) Тпл 245°С (с разложением) лого твердого вещества (150мг) Тпл 284°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,40 ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,32 Пример 22 Пример 16 Дигидрохлорид ц и с- [2- мето кс и -5- (5- мети л тетразол-1-ил)-бензил]-2-(4-метокси-фенил]Дигидрохлорид [5-(5-метансульфонилпиперидин-3-ил1-амина тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенилпиперидин-33-ил)-амина Из цис-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3-иламина (443мг) (дигидрохлорид цис-2-(4-метоксиИз [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амина фенил)-пиперидин-3-ил-амина (677мг) разделяли (125мг) и 5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2 49 44711 в смеси дихлорметана (50мл) и 0,88 аммиака (10мл) Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали дихлорме-таном (2 х 30мл) Объединенные органические фазы промывали водой (20мл) и рассолом (20мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением свободного основания (443г)) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1ил)-бензальдегида (469мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (115мг) Т пл >145°С (темнеет), >190°(разлагается) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (150 8 1)) Rf = 0,23 Пример 23 Дигидрохлорид цис-[2-(3-бром-4-метилфенил)-пиперидин-3-ил]-2-метокси-5-(5-метилтетразол-1 -ил)-бензил)-амина Из цис-2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин3-ил-амина (1,03г) и 2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензальдегида (812мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (725мг) Т пл >220°С (разложение) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (150 8 1)) Rf = 0,27 Пример 24 Дигидрохлорид цис-[2-(3-хлор-фенил)пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5-тетразол-1-илбензил)-амина Из 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (300мг) и цис-2-(3-хлор-фенил)-пиперидин-3-иламина (423мг) (дигидрохлорид цис-2-(3-хлорфенил)-пиперидин-3-ил-амина (360мг) разделяли в смеси дихлорметана (30мл) и 0,88 аммиака (10мл) Разделяли фазы и водную фазу промывали дихлорметаном (2 х 20мл) Объединенные органические фазы промывали водой (30мл) и рассолом (30мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением свободного основания (260мг)) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегида (469мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (279мг) Тпл >218°С (темнеет), > 245 "(разлагается) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (150 8 1)) Rf = 0,24 Пример 25 Дигидрохлорид [23-(4-фтор-фенил)пиперидин-33-ил]-2-метокси-5-(5-триФторметилтетразол-1 -ил-бензил)-амина Из 23-(4-фтор-фенил)-пиперидин-33-ил-амина (300мг) и 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол1-ил)-бензальдегида (418мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества (450мг) Тпл 274°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)), Rf = 0,57 Пример 26 Дигидрохлорид цис-[2-(3-фтор-фенил)пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5-триФторметилтетразол-1 -ил)-бензил]-амина Из цис-2-(3-фтор-фенил)-пиперидин-3-иламина (361мг) и 2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)-бензальдегида (506мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (140мг) Тпл 239°С (разложение) 50 ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,51 Пример 27 Дигидрохлорид цис-[2-(3-фтор-4-метилфенил)пипери-дин-3-ил]-[2-метокси-5-(5-метил-тетразод1 -ил)-бензил]-амина Из цис-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3пиперидинамина (0,407г) и 2-мето кс и-5-(5-мети лтетразол-1-ил)-бензальдегида (0,452г) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0,603г) 5(D2O) 2,0 - 2,40 (m, ЗН), 2,28 (s, ЗН), 2,43 2,58 (m, 1Н), 2,60 (s, ЗН), 3,27 - 3,40 (m, 1H), 3,60 3,74 (m, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 4,15 (d, 1H,J = 13,5Гц), 4,48 (d, 1H, J = 13,5Гц), 4,95 (d, 1H, J = 3,5Гц), 6,93 - 7,09 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 8,5Гц), 7,36 - 7,47 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J = 8,5 и 2Гц) Микроанализ для C22H27FN6O-2HCI-O-11Н2О Рассчитано С 54,44, Н 6,07, N17,31, CI 14,61, Н2О 0,4% Найдено С 53,98, Н 5,98, N17,05, CI 14,6, Н2О 0,4% Пример 28 Дигидрохлорид цис-[2-(3-фторфенил)пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1ил)-бензил]-амина Из цис-2-(3-фторфенил)-3-пиперидинамина (0,390г) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегида (0,46г) с получением свободного основания (0,6г), часть которого (0,376г) обрабатывают хлороводородом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,409г) 5(D2O) 2,05 - 2,4 (m, ЗН), 2,45 - 2,58 (m, 1H), 2,58 (s, ЗН), 3,28 - 3,41 (m, 1H), 3,66 - 3,74 (m, 1H), 3,78 (s, ЗН), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,15 (d, 1H,J = 13Гц), 4,45 (d, 1Н, J = 13Гц), 5,01 (d, 1Н, J = 3,5Гц), 7,07 - 7,26 (m, ЗН), 7,30 (dt, 1H, J = 8 и 2Гц), 7,46 (d, 1Н, J = 2,5Гц), 7,52 - 7,60 (ш, 1Н), 7,67 (dd, 1Н, J = 9 и 2,5Гц) Микроанализ для C2iH25FN6O-2HCI-O-1 H2O Рассчитано С 53,52, Н 5,82, N17,83, C115,05, Н2О 0,4% Найдено С 53,53, Н 5,72, N17,85, CI 14,9, Н2О 0,4% Пример 29 Дигидрохлорид (23,33)-[2-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-тетразол-1-илбензил]-амина Из 23-(4-фторфенил)-пиперидин-33-ил-амина2R,3R-6HC-(4-Me-THn-6eH3HnoKCH)-cyKL(HHaTa (2,14г), который растворяли в водном аммиаке (25мл концентрированного аммиака в 25мл Н2О) и экстрагировали хлороформом (3 х 40мл) с получением свободного основания в виде прозрачной жидкости (0,642г) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензальдегида (710мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества (603,6мг) 5(D2O) 2,05 - 2,37 (m, ЗН), 2,45 - 2,59 (m, 1H), 3,26 - 3,49 (m, 1H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 3,77 (s, ЗН), 3,98 - 4,07 (m, 1H), 4,17 и 4,41 (2d, 2H, J = 12,5Гц для обоих), 4,98 (d, 1Н, J = 2Гц), 7,22 (q, ЗН, J = 8Гц), 7,39 (dd, 2H, J = 7,5 и 5Гц), 7,66 (d, 1H, J = 2,5Гц), 7,85 (dd, 1H, J = 8 и 2Гц) 51 44711 Микроанализ для C2oH23FN60-2HCI-0-3H20 Рассчитано С 52,14, Н 5,60, N18,24, Н 2 О1,2% Найдено С 51,95, Н 5,46, N 18,09, Н 2 О1,2% Пример 30 Дигидрохлорид цис-[2-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]-[2-ме-токси-5-(5-метил-тетраэол1 -ил)-бензил]-амина Из цис-2-(4-фторфенил)-3-пиперидинамина (96мг) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензальдегида (113мг) с получением указанного в заголовке соединения (34мг) 5(D2O) 2,03 - 2,35 (m, ЗН), 2,42 - 2,55 (m, 1H), 2,58 (s, ЗН), 3,25 - 3,39 (m, 1H), 3,60 - 3,73 (m, 1H), 3,78 (s, ЗН), 3,94 - 4,03 (m, 1H), 4,13 и 4,39 (2d, 2H, J = 13Гц для обоих), 4,98 (d, 1H, J = 4Гц), 7,18 (d, 1Н, J = 9Гц), 7,27 (t, 2Н, J = 8,5Гц), 7,36 - 7,46 (ш, ЗН), 7,65 (dd, 1H, J = 8,5 и 2,5Гц) Микроанализ для C2iH25FN6O-2HCI-O-7H2O Рассчитано С 52,33, Н 5,94, N17,44, Н2О 2,6% Найдено С 52,14, Н 5,94, N 17,28, Н2О 2,6% Пример 31 Дигидрохлорид цис-[2-(3,4-дифторФенил)пипери-дин-3-ил]-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол1 -ил)-бензил]-амина Из цис-2-(3,4-дифторфенил)-3пиперидинамина (1,49г) и 2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензальдегида (218мг) с получением продукта восстановительного аминирования (187мг), часть которого (120мг) обрабатывают концентрированной соляной кислотой (3 капли) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг) 5(D2O) 2,03 - 2,36 (m, ЗН), 2,42 - 2,56 (m, 1H), 2,58 (s, ЗН), 3,26 - 3,40 (m, 1H), 3,62 - 3,74 (m, 1H), 3,81 (s, ЗН), 3,97 - 4,06 (m, 1H), 4,15 и 4,42 (2d, 2H, J = 13,5Гц для обоих), 4,98 (d, 1H, J = 3,5Гц), 7,187,52 (m, 5H), 7,68 (dd, 1Н J = 9,0 и 2,5Гц) Микроанализ для C2iH24F2N6O-2HCI Рассчитано С 51,75, Н 5,38, N17,25% Найдено С 51,74, Н5.17, N 17,31% Пример 32 Дигидрохлорид цис-[2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-тетразол-1-илбензил]-амина Из цис-2-(3,4-дифторфенил)-3пиперидинамина (356мг) и 2-метокси-5-тетразол1-ил-бензальдегида (360мг) с с получением указанного в заголовке соединения (529мг) 5(D2O) 2,05 - 2,38 (m, ЗН), 2,42 - 2,59 (m, 1H), 3,25 - 3,39 (m, 1H), 3,62 - 3,95 (m, 1H), 3,81 (s, ЗН), 3,95 - 4,05 (m, 1Н), 4,16 и 4,41 (2d, 2Н, J = ІЗГцдля обоих), 4,958 (d, 1Н, J = 3Гц), 7,13 - 7,30 (m, ЗН), 7,41 (q, 1H,J = 8Гц), 7,69 (d ,1H, J = 2Гц), 7,86 (dd, 1Н, и = 8и2Гц), 9,59 (S, 1H) Микроанализ для C20H22F2N6O-2HCI-O-4H2O Рассчитано С 49,99, Н 5,20, N17,49, Н2О1,5% Найдено С 49,89, Н 5,03, N 17,38, Н2О1,5% Пример 33 Дигидрохлорид цис-[2-(3,4-дифтор-фенил)пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1 -ил)-бензил]-амина Из цис-2-(3,4-дифтор-фенил)-пиперидин-33ил-амина (93мг) и 2-мето кс и-5-(5-три фтор мети лтетразол-1-ил)-бензальдегида (120мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (46мг) Тпл 266°С 52 ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)), Rf = 0,42 Пример 34 Дигидрохлорид ц и с- [2- мето кс и -5- (5- мети л тетразол-1-ил)-бензил]-[2-(4-трифтор-фенил)пиперидин-3-ил1-амина К перемешиваемому раствору цис-5-[2метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензиламино]6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2-она (193,8мг) в сухом тетрагидрофуране (10мл) добавляли боран ( 1 M B ТГФ, 2,53МЛ) Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 70ч, нейтрализовали насыщеннымводным карбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом и высушивали (MgSC^) После удаления растворителя получали остаток, который обрабатывали трифторуксусной кислотой (1мл) в метаноле (25мл) и нагревали на паровой бане ЗОмин После выпаривания получали соль трифторуксусной кислоты, которую разделяли в смеси водного карбоната натрия (2М, 50мл) и этилацетата (50мл) Органический раствор выделяли, промывали еще раз водным карбонатом натрия (2М, 2 х 50мл), высушивали (MgSC^) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (199мг), который очищали на FCC, элюируя 5%ным метанол-дихлорметаном с получением продукта восстановления (115,8мг) Этот продукт восстановления (107,3мг) растворяли в смеси диоксана (0,7мл) и этилацетата (0,3мл) и добавляли концентрированную соляную кислоту (0,26мл) Образовывался белый осадок, который выделяли фильтрованием, промывали эфиром высушивали (98,5мг) Этот гидрохлорид растворяли в метаноле (5мл) и воде (0,6мл) и добавляли ацетон (20мл) Постепенно образовывалось твердое вещество, которое фильтровали, высушивали при 40 - 45°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кремово-белого твердого вещества (43,9мг) 5(D2O) 2,08 - 2,42 (m, ЗН), 2,46 - 2,56 (т, 1Н), 2,68 (s, ЗН), 3,28 - 3,43 (m, 1H), 3,72 (s, ЗН), 3,70 3,82 (m, 1H), 4,05 - 4,16 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 13,5Гц), 5,07 (d, 1Н, J = 3Гц), 7,09 (d, 1H, J = 9Гц), 7,41 (d, 1H, J = 2Гц), 7,49 (d, 2H, J = 8Гц), 7,64 (dd, 1Н, и = 9и2Гц)7,81 (d, 2H, J = 8) Масс спектрометрия Для C22H25F3N6O-m/z 447 (МН+) Получено аналогично Пример 35 Дигидрохлорид цис-[2-метокси-5-тетразол-1ил-бензил]-[2-(4-трифторметилфенил)-пиперидин3-ил]-амина Из цис-5-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензиламино-6-(4-трифторметилфенил)пиперидин-2-она (273,1мг) и борана (1М в ТГФ, 3,7мл) с получением указанного в заголовке соединения (98,8мг) 5(D2O) 2,05 - 2,60 (m, 4H), 3,27 - 3,44 (m, 1H), 3,67 - 3,83 (m, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 4,08 - 4,21 (m, 2H), 4,44 (d, 1Н, J = 13Гц), 5,05 (d, 1Н, J = 3Гц), 7,09 (d, 1Н J = 8,5Гц), 7,45 (q, 2Н, J = 8Гц), 7,66 (d, 1H, J = 2Гц), 7,78 (d, 2Н, J = 8Гц), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 и 2Гц), 9,59(s, 1H) Масс спектрометрия 53 44711 Для C21H23F3N6O m/z 433 (МН+) Пример 36 Тригидрохлорид (5-(5-амино-тетразол-1-ил)-2метокси-бензил)-(23-фенил-пиперидин-33-ил)амина К свободному основанию дигидрохлорида [4метокси-3-(23-фенил-пиперидин-33-иламинометил)-фенил]-цианамида (0,08г) в диметилформамиде (1мл) добавляли азид натрия (0,13г) и хлорид аммония (0,16г), а затем смесь нагревали до 100°С 18ч в атмосфере азота Смеси позволяли остыть и добавляли рассол (10мл) Раствор экстрагировали дихлорметаном (3 х 10мл), объединяли органические слои, высушивали (Na2So4) и выпаривали в вакууме Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан этанол аммиак (200 8 1) Изолированный продукт растворяли в дихлорметане (5мл) и обрабатывали хлороводородом (1мл 1М раствора в эфире) с получением белого осадка Растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,048г) Т пл 228 - 230°С ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,1 Пример 37 Дигидрохлорид (2-этокси-5-тетразол-1-илбензил)-([23,33]-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина К раствору [23]-фенилпиперидин-[33]-иламина (1,9ммоль) в дихлорметане (20мл) добавляли уксусную кислоту (2,7моль) Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,7ммоль), смесь перемешивали 2ч и удаляли растворитель Остаток разделяли между этилацетатом (50мл) и 2N раствором карбоната натрия Водную фазу вновь экстрагировали этилацетатом (2 х 50мл) и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4) и восстанавливали до смолы, которую растворяли в горячем этаноле (10мл) и обрабатывали концентрированной соляной кислотой Собирали кристаллы и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (0,68г) в виде белого кристаллического вещества 5(D2O) 1,32 (ЗН, t, J = 9Гц), 2,15 (m, 2H), 2,35 ( т , 1Н), 2,56 (1Н, т ) , 3,33 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 4,00 ( т , 2Н), 4,20 (d, 1H, J = 16Гц), 4,47 (d, 1H, J = 16Гц), 4,98 (d, 1H, J = 4Гц), 7,12 (d, 1H, J = 9Гц) 7,25 ( т , 2Н), 7,45 (ЗН, т ) , 7,63 (d, 1Н, J = 3Гц), 7,82 (dd, 1H, и = 3,9Гц), 9,58 (s, 1H) Микроанализ для С2іН2б^О-2НСІ Рассчитано С 55,88,Н 6,25, N18,26, СИ5,7% Найдено С 55,51, Н6.14, N 18,41, СІ 15,7% Пример 38 Дигидрохлорид [2-изопропокси-5-тетразол-1ил-бензил]-([23,33]-фенил-пиперидин-3-ил)-амина Из 2-изопропил-5-тетразол-1-илбензальдегида (1,29ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,44г) в виде белого кристаллического твердого вещества 5(D2O) 1,30 (6Н, т ) , 2,14 ( т , 2Н), 2,55 (т, 1Н), 3,33 ( т , 1Н), 3,72 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,18 (d, 1H, J = 16Гц), 4,40 (d, 1Н, J = 16Гц), 4,63 (1Н, т ) , 4,93 (d, 1Н, J = 3Гц), 7,19 (т, ЗН), 7,39 (т, ЗН), 7,60 (d, 1Н, J = 3Гц), 7,82 (dd, 1Н, J = 3,9Гц), 9,58 (s, 1Н) Микроанализ для C22H28N6O-2HCI-O-8H2O Рассчитано С 55,07, Н 6,64, N17,51, C114,8% 54 Найдено С 55,13, Н 6,64, N 17,47, CI 14,8% Пример 39 Дигидрохлорид [2-метокси-5-тетразол-2-илбензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)-амина Из [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амина (173мг) и 2-метокси-5-тетразол-2-илбензальдегида (200мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (285мг) Т пл 222°СТСХ (дихлорметан/метанол/аммиак (945 50 5)) Rf = 0,3 Пример 40 Дигидрохлорид [2-метокси-5-тетразол-1илметил-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)амина Из 23-фенил-пиперидин-ЗЗ-ил-амина (134мг) и 2-метокси-5-тетразол-1-илметил-бензальдегида (165мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (235мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,29 [a] D = +53,13° (с = 0,002г/мл, Н2О) Пример 41 Дигидрохлорид [2-метокси-5-тетразол-2илметил-бен-зил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)амина Из 23-фенил-гогаеридин-ЗЗ-ил-амина (81 мг) и 2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензальдегида (100мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (122мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,36 vmax(KBr) 3412, 2927, 1561, 1510, 1455, 1259, 1029 с м 1 Пример 42 Дигидрохлорид [2-метокси-5-(1-метил-1Нтетразол-5-ил)-бензил]-(цис-2-фенил-пиперидин3-ил)-амина Из 2-фенил-пиперидин-З-ил-амина (81мг) и 2метокси-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)бензальдегида (100мг) с получением указанного в заголовке соединения (50мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)) Rf = 0,06 (5, CDCI3) 1,45 (1Н, dq), 1,59 (1Н, tt), 1,69 (2Н, brs), 1,87 (1Н, tt), 2,14 (1Н ,brd), 2,73 - 2,87 (2H,td и q), 4,0 (ЗН, s), 6,84 (1Н, d), 7,12 - 7,31 (6Н, ш), 7,56(1 Н, dd) Пример 43 Дигидрохлорид [2-метокси-5-(2-метил-2Нтетрарол-5-ил)-бензил]-(цис-2-фенил-пиперидин3-ил)-амина Из 2-фенил-пиперидин-З-ил-амина (240мг) и 2метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензальдегида (300мг) с получением указанного в заголовке соединения (370мг) ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (200 8 1)) Rf = 0,10 (5, CDCI3) 1,41 (1Н, dq), 1,61 (1Н, tt), 1,69 (2Н, brs), 1,91 (1Н, tt), 2,16 (1Н, brd), 2,8 (1Н, td) 2,84 (1Н, q), 3,28 (1Н, ddd), 3,44, 3,75 (2Н, АВ), 3,47 (ЗН, s), 3,88 (1Н, d), 4,39 (ЗН, s), 6,75 (1Н, d), 7,16-7,33 (5Н, ш), 7,81 (1Н, d), 7,94 (1Н, dd) Пример 44 55 44711 Дигидрохлорид [5-(1 -этил-1 Н-тетразол-5-ил)-2метокси-бензил]-(23-фенил-пиперидин-33-ил)амина Из 23-фенил-пиперидин-33-ил-амина (326мг) и 5-(1 -этил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-метоксибензальдегида (430мг) с получением указанного в заголовке соединения (434мг) в виде твердого белого вещества ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (100 8 1)) Rf = 0,43 Пример 45 Дигидрохдорид [5-(1-циклопропилметил-1Нтетразол-5-ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенилпиперидин-33-ил)-амина Из 23-фенил-пиперидин-ЗЗ-ил-амина (204мг) и 5-(1-циклопропилметил-1Н-тетразол-5-ил)-2метокси-бензальдегида (300мг) с получением указанного в заголовке соединения (320мг) в виде твердого желтого вещества ТСХ (дихлорметан/этанол/аммиак (94 5 1)) Rf = 0,34 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ Пример А Стерильный препарат мг/мл Соединение из Примера 2 (дигидрохлорид) 0,3мг Хлорид натрия USP 6,0мг Ацетат натрия USP 2,6мг Уксусная кислота 1,1мг Вода для Инъекций USP до 1 мл Компоненты растворяют в части воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в виде свободного основания в количестве 0,25 м г/мл Раствор может быть упакован для инъекций в ампулы, виалы или шприцы Ампулы, виалы или шприцы могут быть заполнены асептически, и/или простерилизованы, например путем автоклавирования при 121 °С Аналогичным образом могут быть приготовлены другие стерильные препараты, содержащие 6мг соединения из примера 2 (ди-гидрохлорид) и обеспечивающие 5мг/мл соединения из примера 2 в форме свободного основания Таблетки для перорального применения Таблетки могут быть приготовлены обычными способами, например прямым прессованием или влажной грануляцией Таблетки могут быть покрыты оболочкой из подходящего для оболочек материала, такого как Opadry White типа YS-1-7027, с использованием традиционных технологий В альтернативном случае таблетки могут быть покрыты сахаром Пример Б Таблетки, полученные прямг^аблетку мым прессованием Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 0,6мг Стеарат магния 0,75г Avicel PH102 до 150,00 мг Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) пропускают через 30 ячеечное сито и смешивают с Avicel PH102 и стеаратом магния Образующуюся смесь прессуют в таблетки с использованием подходящей машины для штамповки таблеток с 56 9/32" диаметром штампа, таким образом обеспечивая О^мг^аблетку соединения из примера 2 в виде свободного основания Таблетки разной силы, содержащие 2,4, 6,0 или ^.Омг^аблетку соединения из примера 2 в форме дигидрохлорида, могут быть приготовлены аналогичным способом, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в форме свободного основания 2, 5 и ІОмг^аблетку Пример В Влажная грануляция Может быть использована пропись из примера Б Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) растворяют в подходящем объеме гранулирующего раствора (очищенная вода или 10% PVP K29/32 в воде) После просушивания гранулы просеивают, например через 20 ячеечное сито, и смешивают со стеаратом магния Гранулы прессуют в таблетки, как описано в примере Б Таблетки другой силы, такие как описаны в примере Б, могут быть получены аналогично Пример Г Суппозиторий Соединение из примера 2 10,0мг (дигидрохлорид) Witepsol W32, твердый жир до 2000,0мг В высокоскоростном миксере перемешивают измельченное лекарство в части расплавленного Witepsol W32 при около 36°С примерно 15мин Вносят гомогенизированную суспензию в оставшуюся часть расплавленного Witepsol W32 и перемешивают при около 36°С до достижения приемлемого состояния дисперсии Наполняют формы 2000мг препарата, обеспечивая содержания соединения из примера 2 (в виде дигидрохлорида) в количестве Юмг/суппозиторий Пример Д Капсулы мг/капсулу Соединение из примера 2 12,0мг (дигидрохлорид) Полиэтилен гликоль 92,89мг Пропилен гликоль до200мг Смешивают вместе полиэтилен гликоль и пропилен гликоль, используя, необходимый нагрев Мешают до гомогенного состояния Добавляют измельченное соединение из примера 2 (дигидрохлорид) к смеси Перемешивают до гомогенности Заполняют подходящую желатиновую массу с получением мягких желатиновых капсул, содержащих 200мг препарата, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в форме основания в количестве Юмг/капсулу Капсулы большей силы, например 0,5, 2,0 и 5,0мг/капсулу соединения из примера 2 в форме свободного основания, могут быть приготовлены аналогично Пример Е Сироп для перорального применемг/мл ния Соединение из примера 2 (ди- fi n гидрохлорид) Сахароза 200мг Метилпарабен 1,2мг Пропилпарабен 0,15мг Ароматизатор 1,5мг Лимонная кислота 0,1мг Очищенная вода до 1мл 57 44711 58 Растворяют парабены в порции воды, подогПример И ретой до около 90°С Добавляют раствор парабеТвердые желатиновые капсулы нов к оставшейся порции воды при перемешиваСоединение из примера 2 12,00мг нии Добавляют и растворяют остальные (дигидрохлорид) компоненты Доводят препарат до конечного объЛактоза 80,00мг ема и мешают до гомогенности Заполняют преСтеарат магния 0,75мг паратом контейнеры, такие как одноразовая чашдо 150,00мг Avicel pH 102 ка или бутылочка для большого числа доз, Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) обеспечивая содержание соединения из примера пропускали сквозь 30 ячеечное сито и перемеши2 в форме свободного основания в к вали с лактозой, Avicel pH 102 и стеаратом магния Образовавшуюся смесь распределяли в 5% (соедиСоединение из примера твердые желатиновые капсулы, используя соотнения фор2 (дигидрохлорид) ветствующую машину для капсул, обеспечивая мулы (I)) содержание соединения из примера 2 в форме Кремнийорганическая 90% основания в количестве Юмг/капсулу жидкость Капсулы другой силы могут быть приготовлеКоллоидный диоксид 5% ны аналогично и обеспечивать содержание сокремния единения из примера 2 в количестве 0,5, 2 и в количестве 5мг/мл 5мг/капсулу Пример Ж Трансдермальная система Биологические тесты Кремнийорганическую жидкость и лекарство Как сказано выше, в вышеописанном тесте смешивают вместе и добавляют коллоидный дибыло показано, что соединения по изобретению оксид кремния для увеличения вязкости Материингибируют рвоту, индуцированную радиацией у ал распределяют дозами на слоистый полимер, хорьков Конкретнее, соединение из примера 2, содержащий полиэфирный высвобождающий гидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)([23,33]-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина, ингибислой, прилегающий к коже липкий слой из силикорует рвоту, индуцированную радиацией у хорьков, на или акрилового полимера, контрольную мемпри введении соединения за 1,5ч до облучения в брану из полиолефина (например полиэтилена дозе 0,1мг/мл подкожно Соединение из примера или поливинилацетата) или полиуретана и непро7, гидрохлорид (2-мето кс и-5-(5-три фтор мети лницаемую поверхностную мембрану из многотетразол-1-ил)-бензил)-([23,33]-2-фенилслойного полиэфирного материала Этот слоипиперидин-3-ил)-амина, ингибирует рвоту, индустый полимер затем запаивают теплом цированную радиацией у хорьков, при введении Пример 3 соединения за 1,5ч до облучения в дозе 0,03мг/мл Лиофилизированный продукт подкожно Соединение из примера 2 (ди6,0мг гидрохлорид) Маннит 50,0мг Ацетатный буфер 8,2мг Вода для инъекции до 1мл Компоненты растворяют в порции воды для инъекции Препарат доводят до конечного объема и перемешивают до гомогенности Фильтруют препарат через стерильный фильтр и заполняют из стерильные стеклянные виалы Лиофилизируют и запаивают виалы Перед использованием доводят до готовности добавлением растворителя В тестах in vivo при введении соединения по изобретению не наблюдали неблагоприятных или токсических эффектов ЛИТЕРАТУРА 1 Заявка PCTWO-A-9109844 2 Заявка PCTWO-A-9301170 3 Bergman et al in Can J Chem (1973), 51, 162-170 4 Заявка на Европейский патент ЕР-А0436334 5 Sterechemistry of Carbon Compounds, E L Ehel (McGrawHill, 1962) 6 Tables of Resolving Agents, S H Wilen ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90