Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

1 ХІНОЛІНОВІ І хіноксалінові сполуки формули R 1с X означає Li або L2Z2, І_і означає (CR3aR3b)rH або (CR3aR3b)rn-Z3 L2 означає (CR3aR3b) P-Z4- (CR3aR3b)q або етеніл, Zi означає СН або N, Z2 означає необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероцикленіл, Z3 означає О, NR4, S, SO або SO2, Z4 означає О, NR4, S, SO, SO2 або зв'язок, m дорівнює 0 або 1, п дорівнює 2 або 3, причому n + m = 2 або З, р і q незалежно дорівнюють 1, 2, 3 або 4, причому р + q = 0, 1, 2, 3 або 4, коли Т&, - зв'язок, і р + q = 0, 1, 2 або 3, коли Т&, не є зв'язком, г - дорівнює 2, 3 або 4, Ria і Rib - незалежно означає заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероцикліл карбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, R5R6N- або ацил R5Nабо один з R-іа і Rib означає водень або галоген, а інший - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероцикліл карбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, R5R6N- або ацил R5N-, R-ic означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, галоген, ціано, R5R6N- або ацил R5N-, R3a, R3b, R3a і R3 ь означають незалежно водень або алкіл, R4 означає водень, алкіл або ацил і Rs і R6 означають незалежно водень або алкіл або Rs і R6, узяті разом з атомом азоту, до якого Rs і R6 приєднані, утворюють азагетероцикліл, або її Nоксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука згідно з п 1, в якій І_і означає (CR3aR3b)m-Z3- (CR 3a R 3 b) n H, L2 означає (CR3aR3b) P-Z4- (CR 3 a R 3 b ) q , О о 1 ю 57790 1-2 означає необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл, Z4 означає О і NR4, m дорівнює 0, п дорівнює 2 або З, р + q = 0 або 1, Ria і Rib незалежно означають необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або R5R6Nабо один з R-іа і Rib означає водень або галоген, а інший - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або R5R6N-, R-ic означає водень, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений алкокси, R3a, R3b, R3a і R3 ь означають незалежно водень або нижчий алкіл, R4 означає водень і Rs і R6, взяті разом з атомом азоту, до якого Rs і R6 приєднані, утворюють азагетероцикліл, або її Nоксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль З Сполука згідно з п 1, в якій X означає L2Z2, L2 означає (CR3aR3b) P -Z 4 - (CR 3 a R3b) q , Z2 означає необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений циклоалкеніл, Z 3 означає О і NR4, р дорівнює 0, q дорівнює 0 або 1, Ria і Rib незалежно означають необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси або один 3 R-іа і Rib означає водень або галоген, R-ic означає водень, R3a і R3b означають незалежно водень і R4 означає водень, або и N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 4 Сполука згідно з п 1, в якій І_і означає нижчий алкіл 5 Сполука згідно з п 1, в якій Zi означає СН 6 Сполука згідно з п 1, в якій Zi означає N 7 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає необов'язково заміщений циклоалкіл 8 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає алкілзаміщений моноциклічний циклоалкіл 9 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає метилциклопентил або метилциклогексил 10 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає поліциклічний циклоалкіл 11 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає [2 2 1]біциклогептаніл (норборніл) або [2 2 2]біциклооктаніл 12 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає необов'язково заміщений циклоалкеніл 13 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає циклопентеніл і циклогексеніл 14 Сполука згідно з п 1, в якій Tj означає [2 2 1]біциклогептеніл (норборненіл) або [2 2 2]біциклооктеніл 15 Сполука згідно з п 1, в якій р і q дорівнюють 0 16 Сполука згідно з п 1, в якій р + q = 1 4 17 Сполука згідно з п 1, в якійZ4 означає О 18 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає О, а р і q дорівнюють 0 19 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає О і р + q = 1 20 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає NR4 21 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає NR4 і р і q дорівнюють 0 22 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає NR4 і m + п= 1 23 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає S 24 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає S і р і q дорівнюють 0 25 Сполука згідно з п 1, в якій Z4 означає S і р + q = 1 26 Сполука згідно з п 1, в якій R i a і R-іь незалежно означають необов'язково пдроксизаміщений нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси або один з R i a і R-іь означає водень або галоген 27 Сполука згідно з п 1, в якій R i a і R-іь означають незалежно гетероциклілкарбонілокси або необов'язково заміщений нижчий алкокси 28 Сполука згідно з п 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси 29 Сполука згідно з п 1, в якій R i a і R-іь означають незалежно нижчий алкіл 30 Сполука згідно з п 1, в якій нижчим алкілом є метил або етил 31 Сполука згідно з п 1, в якій один з R i a і R-іь означає нижчий алкокси, а інший з R i a і R-іь означає галоген 32 Сполука згідно з п 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси, а галогеном є хлор або бром 33 Сполука згідно з п 1, в якій один з R i a і R-іь означає нижчий алкіл, а інший з R i a і R-іь означає нижчий алкокси 34 Сполука згідно з п 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси, а нижчим алкілом є метил або етил 35 Сполука згідно з п 1, в якій один з R i a і R-іь означає нижчий алкокси, а інший з R i a і R-іь означає циклоалкілокси 36 Сполука згідно з п 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси, а циклоалкілокси є циклопентилокси або циклогексилокси 37 Сполука згідно з п 1, в якій один з R i a і R-іь означає водень, а інший з R i a і R-іь означає нижчий алкокси, циклоалкілокси або гетероциклілокси 38 Сполука згідно з п 37, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси 39 Сполука згідно з п 37, в якій циклоалкілокси означає циклопентилокси або циклогексилокси 40 Сполука згідно з п 37, в якій гетероциклілокси означає фуранілокси 41 Сполука згідно з п 1, в якій R i c означає водень, нижчий алкіл або нижчий алкокси 42 Сполука згідно з п 4 1 , в якій нижчим алкокси є метокси або етокси 43 Сполука згідно з п 1, в якій R i a і R-іь означають нижчий алкокси, необов'язково заміщений на алкокси, гетероцикліл, карбокси, алкоксикарбоніл або карбамоїл 44 Сполука згідно з п 1, що становить екзобіцикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалш-2 57790 іл)амш, або її N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 45 Сполука згідно з п 1, що становить (1R, 2R, 43)-(+)-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, або и N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 46 Сполука згідно з п 1, що становить (1R, 2R, 43)-(-)-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, або и N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 47 Сполука згідно з п 1, що становить (6,7flHMeTOKCHxmoKcaniH-2-in)-TpaHC-(3-(R)метилциклогексил)амш, або її N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 48 Сполука згідно з п 1, що становить (6,7диметоксихшоксалін^-іл^цис-Р-^)метилциклогексил)амш, або її N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль 49 Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з п 1 і фармацевтично прийнятний носій 50 Спосіб інгібування активності тирозинкінази фактора росту PDGF, до якого входить контактування сполуки згідно з п 1 з композицією, що містить тирозинкіназу PDGF 51 Спосіб інгібування активності тирозинкінази Lck, до якого входить контактування сполуки згідно з п 1 з композицією, що містить тирозинкіназу Lck 52 Спосіб інгібування проліферації клітин, диференціювання або вивільнення посередника у пацієнта, який страждає від порушення, що характеризується такими проліферацією і/або диференціюванням і/або вивільненням посередника, до якого входить введення вказаному пацієнтові фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 53 Спосіб згідно з п 52, у якому порушенням є лейкоз, рак, глюбластома, псоріаз, запальні захворювання, захворювання кісток, фіброзні захворювання, артрит, фіброз легенів, фіброз нирок, фіброз печінки, атеросклероз або рестеноз після анпопластики вінцевої артерії, стегнової артерії або артерії нирки 54 Спосіб лікування патологи, пов'язаної з пперпроліферативним порушенням, до якого входить Цей винахід стосується інгібування проліферації клітин і/або продукції клітинного матриксу, і/або пересування клітин (хематоксису) і/або активації і проліферації Т-клітин шляхом використання ХІНОЛІНОВИХ і хіноксалінових сполук, що є корисними інгібіторами білкової тирозинкінази (TKIs) Клітинна передача сигналів відбувається за посередництвом системи взаємодій, до якої входить контакт клітини з клітиною, клітини з матриксом або позаклітинного рецептора із субстратом Позаклітинний сигнал часто передається до інших частин клітини через опосередковане тирозинкіназою фосфорилування, що впливає на білки суб введення пацієнту фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 55 Спосіб згідно з п 54, у якому вказаною патологією є рестеноз 56 Спосіб згідно з п 55, у якому сполуку згідно з п 1 вводять за допомогою покриття на розширювальному пристрої (стенті), що містить сполуку ЗГІДНО З П 1 57 Спосіб згідно з п 54, в якому вказане пперпроліферативне порушення знаходиться в МІСЦІ механічного ушкодження артеріальної стінки, отриманого в результаті лікування атеросклеротичного ураження шляхом анпопластики 58 Спосіб згідно з п 54, в якому сполуку згідно з п 1 вводять за допомогою балона для анпопластики, покритого гідрофільною плівкою, просякнутою сполукою згідно з п 1 59 Спосіб згідно з п 54, в якому сполуку згідно з п 1 вводять за допомогою катетера, оснащеного інфузійною камерою, що містить сполуку згідно з п 1 60 Спосіб згідно з п 54, в якому патологією, пов'язаною з пперпроліферативним порушенням, є рак, сприйнятливий до лікування шляхом інгібування тирозинкінази фактора росту PDGF 61 Спосіб згідно з п 60, в якому раком є рак головного мозку, рак яєчника, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легенів, саркома Капоші або злоякісна меланома 62 Спосіб лікування рестеноза у пацієнта, до якого входить введення вказаному пацієнтові фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1, здатної інгібувати проліферацію клітин гладких м'язів кровоносних судин і міграцію в заданому МІСЦІ 63 Спосіб лікування запалення у пацієнта, який страждає від нього, до якого входить введення вказаному пацієнтові фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 64 Спосіб лікування ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, хвороби "трансплантат проти хазяїна", астми, запальної хвороби кишечника або панкреатиту, до якого входить введення пацієнтові, що потребує такого лікування, КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1, що інгібує тирозинкіназу Lck страту за клітинною мембраною, зв'язаною з комплексом, що передає сигнал Прикладом ферментів тирозинкіназ, втягнутих у клітинну передачу сигналів, є конкретний ряд рецепторівферментів, таких, як інсуліновий рецептор, рецептор епідермального фактора росту (EGF-R) або рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFR) Для ефективного ферментативного фосфорилування субстратних білків, що містять тирозинові залишки, потрібне аутофосфорилування ферменту Відомо, ЩО ЦІ субстрати відповідальні за різноманітні КЛІТИННІ акти, серед яких - клітинна проліферація, продукція клітинного матриксу, клітинна 57790 міграція, апоптоз і т д Зрозуміло, що некероване розмноження клітин, надвиробництво матриксу або погано регульована запрограмована загибель клітин (апоптоз) викликають багато хворобливих станів Ці хворобливі стани уражають найрізноманітніші типи клітин і до них відносять такі захворювання, як лейкоз, рак, глюбластома, псоріаз, запальні хвороби, захворювання кісток, фібрози, атеросклероз і рестеноз, що виникає після анпопластики коронарних, стегнових або ниркових артерій, або фібропроліферативне захворювання, таке, як артрит, фіброз легенів, нирок і печінки Крім того, після коронарного шунтування створюються умови клітинної проліферації з порушеною регуляцією Здається, що інгібування активності тирозинкінази було б корисним у регуляції некерованого розмноження клітин, надвиробництва матриксу або погано регульованої запрограмованої загибелі клітин (апоптозу) Відомо також, що деякі інгібітори тирозинкіназ можуть взаємодіяти з більш ніж одним типом ферменту тирозинкінази Деякі тирозинкінази дуже важливі для нормального функціонування організму Наприклад, було б бажаним інгібувати дію інсуліну в більшості звичайних випадків Таким чином, сполуки, що інгібують активність тирозинкінази рецептора HDGF-R при концентраціях, нижчих концентрацій, ефективних в інгібуванні кінази інсулінового рецептора, могли б давати ЦІННІ засоби для вибіркового лікування захворювань, що характеризуються проліферацією клітин і/або продукцією клітинного матриксу і/або пересуванням клітин (хемотаксисом), таких, як рестеноз Цей винахід стосується модулювання і/або інгібування передачі сигналів у клітинах, проліферації клітин, продукції позаклітинного матриксу, хемотаксису, регуляції анормального росту клітин і запальної реакції клітин Конкретніше цей винахід стосується застосування заміщених хіноксалинів, що мають здатність вибірково інгібувати диференційовку, проліферацію або вивільнення посередника шляхом ефективного інгібування активності тирозинкінази рецептора тромбоцитарного фактора росту (PDGF-R) і/або активності Lck тирозинкінази ВІДОМІ розробки У ряді повідомлень в літературних джерелах описані інгібітори тирозинкіназ, що вибірково діють на ферменти тирозинкіназних рецепторів, таких, як EGF-R або PDGF-R, або нерецепторні цитозольні тирозинкінази, такі, як v-abi, p561ck або c-src У недавніх оглядах, зроблених Spada and Myers (Exp Opm Ther Patents 1995, 5(8), 805) і Bridges (Exp Opm Ther Patents 1995, 5(12), 1245) наведено короткий опис літератури стосовно інгібіторів тирозинкіназ і інгібіторів, вибіркових щодо EGF-R ВІДПОВІДНО Крім того, Law and Lydon дали коротке повідомлення про протипухлинну здатність інгібіторів тирозинкіназ (Emerging Drugs The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260) До відомих інгібіторів активності тирозинкінази рецептора PDGF-R відносять інгібітори на основі хіноліну, описані Maguire et al (J Med Chem 1994, 37, 2129) і Dolle et al (J Med Chem 1994, 37, 8 2627) Клас інгібіторів на основі феніламінопіримідину був недавно описаний Traxler et al в ЕР 564409 і Zimmer-man, J , and Traxler, P et al (Biorg & Med Chem Lett 1996, 6(11), 1221-1226) і Buchdunger, E et al {Proc Nati Acad Scl 1995, 92, 2558) Незважаючи на прогрес у даній області, в цьому класі сполук ще немає засобів, що були б схвалені для застосування на людях для лікування проліферативних захворювань Взаємозв'язок між багатофакторним захворюванням рестенозом і PDGF і PDGF-R достатньо описаний в науковій літературі Однак, недавні просування в розумінні фіброзів легенів (Antomades, H N et al J Clm Invest 1990, 86, 1055), нирок і печінки (Peterson, T C Hepatology, 1993, 17, 486) показали, що важливу роль у цих 4 захворюваннях також відіграють PDGF і PDGF-R Наприклад, гломерулонефрит є основною причиною ниркової недостатності, і, як показано Shultz et al (Am J Physio-1 1988, 255, F674) і Floege et al (Clm Exp Immun 1991, 86, 334), PDGF був ідентифікований як потужний мітоген для мезанпальних клітин m vitro Як було повідомлено Thornton, В С , et al (Clm Exp Immun 1991, 86, 79), TNF-альфа і PDGF (отримані від людей, хворих ревматоїдним артритом) є основними цитокшами, втягнутими в процес проліферації синовіальних клітин Крім того, вже ідентифіковані конкретні типи пухлинних клітин (див Silver, В J , BloFactors, 1992, 3, 217), такі, як глюбластома і саркома Капоші, що здійснюють переекспресію білка PDGF або рецептора, що веде до некерованого росту пухлинних клітин через аутокринний або паракринний механізм Таким чином, очікується, що інгібітор PDGF тирозинкінази може використовуватися в лікуванні різноманітних, мабуть, неспоріднених хворобливих станів, які можна характеризувати залученням в їх етіологію PDGF і/або PDGF-R Роль різних нерецепторних тирозинкіназ, таких, як р56 1ск (далі "Lck"), у зв'язаних із запаленням станах, до яких віднесено активацію і проліферацію Т-клітин, уже була описана Hanke, et al (Inflamm Res 1995, 44, 357) і Bolen and Brugge (Ann Rev ImmunoL, 1997, 15, 371) До цих запальних станів відносяться алергія, аутоімунна хвороба, ревматоїдний артрит і відторгнення трансплантату В іншому недавньому огляді коротко описані різні класи інгібіторів тирозинкіназ, включно сполуки, що мають інгібуючу активність стосовно Lck (Groundwater, et al Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233) До інгібіторів активності Lck тирозинкіназ віднесено деякі природні продукти, що звичайно є невибірковими інгібіторами тирозинкіназ, такі, як ставроспорин, геністеїн, деякі флавони і ербстатин Недавно було повідомлення про дамнакантол як низько-нМ-ний інгібітор Lck (Faltynek, et al Biochemistry, 1995, 34, 12404) Серед прикладів синтетичних інгібіторів LCK можна назвати ряд дипдроксиїзохінолінових інгібіторів, що, як повідомлено (Burke, et al , J Med Chem 1993,36, 425), посідають активність за низької концентрації, в межах від мікромолярної до субмікромолярної, і похідну хіноліну, яка, як виявлено, є набагато менш активною стосовно Lck (IC50 - 610мкМ) Дослідниками було також описано низку 4-заміщених хіназолінів, що інгібують Lck за низької концентра 57790 10 во заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, галоген, ціано, R5R6N- або ацил R5N-, R3a, R3b, R3a і R3 ь означає незалежно водень або алкіл, R4 означає водень, алкіл або ацил і Rs і R6 означає незалежно водень або алкіл або Rs і R6, узяті разом з атомом азоту, до якого Rs і R6 приєднані, утворюють азагетероцикліл, або його N-оксид, гідрат, сольват, про ліки або фармацевтично прийнятну сіль Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або його фармацевтиСуть винаходу Цей винахід стосується сполучно прийнятної солі і фармацевтично прийнятний ки за формулою І носій І ще цей винахід стосується проміжних споR 1с лук, придатних для одержання сполук формули І, способів одержання проміжних сполук і сполук формули І і застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від (або схильний до них) порушень або станів, серед яких - клітинна диференційовка, проліфрація, продукція позаклітинного матриксу або вивільнення посередника і/або активація і проліферація Т-клітин Де Докладний опис винаходу X означає Li або L2Z2, Варто врахувати, що використані вище і у І_і означає (CR3a R3b)r H або (CR3aR3b)m-Z3всьому описі винаходу наступні терміни мають, R3b)nH, якщо не вказано інше, наступні значення ВизнаL2 означає (CR3aR3b)P -Z4- (CR3aR3b)q або етечення ніл, "Пацієнт" означає як людина, так і ІНШІ ссавці Zi означає СН або N, "Ефективна КІЛЬКІСТЬ" означає КІЛЬКІСТЬ сполуZ2 означає необов'язково заміщений циклоалки за цим винаходом, що є ефективною в інгібукіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, неванні активності тирозинкінази PDGF-R і активнособов'язково заміщений гетероцикліл або необов'яті Lck тирозинкінази й тому такою, що забезпечує зково заміщений гетероцикленіл, необхідний терапевтичний ефект Z3 означає О, NR4, S, SO або SO2, "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу груZ4 означає О, NR4, S, SO, SO2 або зв'язок, пу, яка може бути групою з розгалуженим або неm означає 0 або 1, розгалуженим ланцюгом, що має від приблизно 1 п означає 2 або 3, причому n + m = 2 або З, до приблизно 10 атомів вуглецю Алкілом, якому р і q незалежно можуть бути 1, 2, 3 або 4, прислід надати перевагу, є "нижчий алкіл", що має від чому р + q = 0, 1, 2, 3 або 4, коли Т&, означає зв'яприблизно 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, а ще зок, і р + q = 0, 1, 2 або 3, коли Т&, не є зв'язком, краще надати перевагу такому, що має від приг означає 2, 3 або 4, близно 1 до приблизно 4 атомів вуглецю РозгалуRia і Rib незалежно - необов'язково заміщений жений ланцюг означає, що до ЛІНІЙНОГО алкільного алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язколанцюга приєднані одна або кілька нижчих алкільво заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, нених груп, таких, як метил, етил або пропіл Алкільобов'язково заміщений алкокси, необов'язково на група є також необов'язково заміщеною алкокзаміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщеси, галогеном, карбокси, гідрокси або R5R6Nний гетероциклілокси, необов'язково заміщений Прикладами алкілу можуть бути метил, фтормегетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщетил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ний арилокси, необов'язково заміщений гетероізопропіл, бутил, утор-бутил, тер-бутил, аміл і гекарилокси, ціано, R5R6N- або aцилR5N- або один із сил Ria, і Rib означає водень або галоген, а інший необов'язково заміщений алкіл, необов'язково за"Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу міщений арил, необов'язково заміщений гетерогрупу, що містить подвійний вуглець-вуглецевий арил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений зв'язок, який може бути нерозгалуженою або розалкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, галуженою групою, що має від приблизно 2 до необов'язково заміщений гетероциклілокси, неприблизно 10 атомів вуглецю в ланцюзі Перевагу обов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, слід надати алкенільним групам, що мають принеобов'язково заміщений арилокси, необов'язково близно 2-6 атомів вуглецю, а більшу перевагу слід заміщений гетероарилокси, ціано, R5R6N- або R5Nнадавати приблизно 2-4 атома вуглецю в ланцюзі Розгалужений ланцюг означає, що до ЛІНІЙНОГО алкільного ланцюга приєднані одна або кілька ниRic означає водень, необов'язково заміщений жчих алкільних груп, таких, як метил, етил або алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язко ції в межах від мікромолярної до субмікромолярної (Myers et al , W095/15758 і Myers et al , Bioorg Med Chem Lett 1997,7,417) Дослідники з Pfizer (Hanke, et al , J BioL Chem 1996, 271, 695) розкрили два специфічних піразолопіримідинових інгібітори, відомих як РР1 і РР2, що мають низьконаномолярну активність стосовно Lck і Fyn (інша кіназа сімейства Src) Немає ніякого повідомлення про інгібітори Lck, яких віднесено до сполук на основі хіноліну або хіноксаліну Тому очікується, що ХІНОЛІНОВИЙ або хіноксаліновий інгібітор активності тирозинкінази Lck може бути використаний при лікуванні різноманітних неспоріднених хворобливих станів людини, які можна характеризувати залученням у їх етіологію передачі сигналів через тирозинкінази Lck 12 11 57790 пропіл "Нижчий алкеніл" означає групу, що має логептеніл, перевагу слід надати циклопентенілу і приблизно 2-4 атоми вуглецю в ланцюзі, що може циклогексенілу Кращі ПОЛІЦИКЛІЧНІ циклоалкенільні бути нерозгалуженим або розгалуженим Алкенікільця мають у своєму складі льна група може бути заміщена власне карбалкок[2,2,1]біциклогептеніл (норборненіл) і си Прикладами алкенільних груп можуть бути [2,2,2]біциклооктеніл етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут"Арил" означає ароматичний карбоциклічний 2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилрадикал, що містить від приблизно 6 до приблизно бутеніл і деценіл 10 атомів вуглецю Прикладом арилу є феніл або нафтил, або феніл чи нафтил, заміщені одним або "Етиленіл" означає групу -СН=СНкількома замісниками арильної групи, що можуть "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або бути однаковими або різними, причому "замісник поліцикпічну кільцеву систему, що має від приблиарильної групи" має у своєму складі водень, гідрозно 3 до приблизно 10 атомів вуглецю Циклоалкікси, галоген алкіл, алкокси, карбокси, алкоксикарльна група, як частина групи R|3, Rib або R|C, є не2 1 2 боніл або Y Y NCO-, де Y і Y є незалежно водобов'язково заміщеною одним або кількома, нем або алкілом Перевагу слід надати замісникам краще, якщо одним-трьома, більшу перевагу слід арильної групи, до складу яких входять водень, надати одним-двом, такими "замісниками циклоагалоген і алкокси лкілу" алкіл, гідрокси, ацилокси, алкокси, галоген, RsReN-, ацил R5N-, карбокси або R5R6NCO-, або "Гетероарил" означає приблизно 5-10двовалентним киснем (-О-) на двох сусідніх аточленну ароматичну моноциклічну або поліциклічну мах вуглецю з утворенням епоксиду, причому бівуглеводневу кільцеву систему, у якій один або льшу перевагу слід надавати замісникам алкіл, кілька атомів вуглецю в кільцевій системі є елемегідрокси, ацилокси, алкокси, двовалентному киснтом(ами), ВІДМІННИМ(И) від вуглецю, наприклад, неві і R5R6NCO- Циклоалкільна група як частина азотом, киснем або сіркою Наявність "аза", "окса" групи Z2 є необов'язково заміщеною одним або або 'Via" у якості префіксу перед гетероарилом кількома, переважно одним-трьома, більшу переозначає, що, принаймні, атом азоту, кисню або вагу слід надати одним-двом, наступними "заміссірки присутній ВІДПОВІДНО в якості кільцевого атониками циклоалкілу" алкіл, алкокси, галоген, ма "Гетероарил" може бути також заміщений одRsReN-, ацил R5N-, карбокси або R5R6NCO-, або ним або кількома вищевказаними "замісниками двовалентним киснем (-О-) на двох сусідніх атоарильної групи" Прикладами гетероарильних груп мах вуглецю з утворенням епоксиду, причому можуть бути заміщений піразиніл, фураніл, ТІЄНІЛ, кращими замісниками є алкіл, гідрокси, ацилокси, піриділ, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксаалкокси, двовалентний кисень і R5R6NCO- Крім золіл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, імідатого, якщо циклоалкільна група заміщена, принайзо[2,1-Ь]тіазоліл, бензофуразаніл, ІНДОЛІЛ, азаінмні, двома пдроксизамісниками, то, принаймні, два доліл, бензімідазоліл, бензотієніл, ХІНОЛІНІЛ, пдроксизамісники можуть бути кеталізовані або імідазоліл і ІЗОХІНОЛІНІЛ ацеталізовані альдегідом або кетоном з однимТетероцикліл" означає 4-10-членну моноцикшістьма атомами вуглецю з утворенням ВІДПОВІДлічну або поліциклічну кільцеву систему, у якій НОГО кеталю або ацеталю Кеталізація гемдюлу один або кілька атомів у кільцевій системі є елеприводить до утворення спіроконденсованої кільментом(ами), ВІДМІННИМ(И) від вуглецю й вибрацевої системи Кращим спіроциклоалкільним кільним^) з азоту, кисню або сірки Гетероциклічна цем є 1,4-дюксаспіро[4,5]дец-8-іл Перевагу слід група, як частина групи R|3, Rib або R|C, є необов'язнадавати незаміщеним або заміщеним моноцикліково заміщеною одним або кількома, перевагу слід чним циклоалкільним кільцям, до складу яких вхонадати одним-трьома, більшу перевагу слід нададять циклопентил, фторциклопентил, циклогексил ти одним-двома замісниками циклоалкілу, описаі циклогептил, більшу перевагу слід надавати цикними вище Гетероциклічна група, як частина грулогексилу і циклопентилу Прикладами ПОЛІЦИКЛІЧпи 2.2, є необов'язково заміщеною одним або них циклоалкільних кілець можуть бути 1-декалін, кількома, перевагу слід надати одним-трьома, біадамант-(1 або 2-)іл, [2,2,1]біциклогептаніл (норльшу перевагу слід надати одним-двома замісниборніл) і [2,2,2]біциклооктаніл, кращими є ками циклоалкілу, описаними вище Наявність [2,2,1біциклогептаніл і [2,2,2]біциклооктаніл "аза", "окса" або 'Via" у якості префікса перед гетероциклілом означає, що в якості кільцевого атома "Циклоалкеніл" означає неароматичну моноприсутній, принаймні, атом азоту, кисню або сірки циклічну або полі циклічну кільцеву систему, що ВІДПОВІДНО Прикладами моноциклічних гетероцикмає подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок і має від лічних груп можуть бути піпериділ, піролідиніл, приблизно 3 до приблизно 10 атомів вуглецю Ципіперазиніл, морфолініл, тюморфолініл, тіазолідикноалкенільна група, як частина групи R|3, Rib або ніл, 1,3-дюксоланіл, 1,4-диоксаніл, тетрапдрофуRic є необов'язково заміщеною одним або кількораніл, тетрапдротюфеніл, тетрапдротюпіраніл ма, перевагу слід надати одним-трьома, а ще бітощо Прикладами гетероциклічних фрагментів льшу перевагу слід надати одним-двома замісниможуть хінукліділ, пентаметиленсульфід, тетрапдками циклоалкілу, описаними вище ропіраніл, тетрапдротюфеніл, піролідиніл, тетрапЦиклоалкенільна група, як частина групи Tj є недрофураніл, 7-оксабі-цикло[2,2Д]гептаніл або 4обов'язково заміщеною одним або кількома, перепіперидінопіперидін вагу слід надати одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище Кращі незамещені або заміщені моноциклічні циклоалкенільні кільця мають у своєму складі циклопентеніл, циклогексеніл і цик "Гетероциклілкарбонілокси" означає гетероцикліл-с(О)О-групу, у якій гетероцикліл такий, як визначений вище Прикладом гетероциклілкарбонілоксигрупи є [1,4']-біпериділ-1 ''-ілкарбонілокси(4 14 13 57790 піперидінопіперидш-1 -ілкарбонілокси) льна група така, як описано вище "Гетероцикленіл" означає 4-10-членну моноТетероарилокси" означає гетероарил-О-групу, циклічну або поліциклічну кільцеву систему, що є у якої гетероарильна група така, як описано вище частково ненасиченою і в якій один або кілька "Ацилокси" означає ацил-О-групу, у якої ациатомів у кільцевій системі є елементом(ами), ВІДльна група така, як описано вище МІННИМ^) ВІД вуглецю й вибраним(и) з азоту, кис"Карбокси" означає НО(О)С-(карбонова кислоню або сірки Гетероцикленільна група як частина та) групу групи Ria, Rib або R|C, є необов'язково заміненою "R5R6N-" означає заміщену або незаміщену одним або кількома, перевагу слід надати однимаміногрупу, у якої Rs і R6 - такі, як визначено вище трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома Прикладами груп можуть бути аміно (H2N-), мезамісниками циклоалкілу, описаними вище Гететиламшо, етилметиламшо, диметиламіне і диетироцикленільна група, як частина групи 2.2, є необоламіно в'язково заміщеною одним або кількома, перевагу "R5R6NCO-" означає заміщену або незаміщену слід надати одним-трьома, більшу перевагу слід карбамоільну групу, у якої Rs і R6 - такі, як визнадати одним-двома замісниками циклоалкілу, начено вище Прикладами груп є карбомоїл описаними вище Наявність "аза", "окса" або 'Via" у (H2NCO-), М-метилкарбамоіл-(МеМНСО-) і N,Nякості префікса перед гетероциклілом означає, що диметиламшокарбамоїл (Me2NCO-) в якості кільцевого атома є присутнім, принаймні, "AminRsN-" означає ациламшогруппу, у якої Rs атом азоту, кисню або сірки, ВІДПОВІДНО Приклаі ацил -такі, як визначено вище "Галоген" означає дами моноцикличних азагетероцикленільних груп фтор, хлор, бром або йод Перевагу слід надавати можуть бути 1,2,3,4-тетрапдропдропіридил, 1,2фтору, хлору або брому, а більшу перевагу - фтодипдропіридил, 1,4-дипдропіридил, 1,2,3,6ру або хлору тетрапдропіридил, 1,4,5,6-тетрапдропіримідил, 2"Проліки" означає форму сполуки формули 1, піролініл, 3-піролініл, 2-імідазолшіл, 2-піразолшіл придатну для введення пацієнту без надмірних тощо Прикладами оксагетероцикленільних груп токсичності, подразнень, алергічної реакції і тому можуть бути 3,4-дипдро-2н-піран, дипдрофураніл і подібного, й ефективну в и призначенні, до таких фтордипдрофураніл Прикладом ПОЛІЦИКЛІЧНОІ форм відносять кетальну, складноефірну і цвітеріоксагетероцикленільної групи є 7онну форми Проліки трансформується in vivo у оксабіцикло[2,2,1]-гептеніл Прикладами моноцикродоначальну сполуку вказаної вище формули, лічних тіагетероцикленільних груп можуть бути наприклад, шляхом гідролізу в крові Повний опис дипдротюфеніл і дипдротюпіраніл наведено Т Higuchi і V Stella в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 of the A C S Symposium "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, у Series, і Edward В Roche, ed , в Bioreversible Carriякої алкільна група така, як описано вище Переers in Drug Design, American Pharmaceutical Assoвагу слід надавати ацилам, які містять нижчий алciation and Pergamon Press, 1987, обидва матерікіл Прикладами ацильних груп можуть бути форали залучено до цього опису шляхом посилання міл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноіл, бутаноїл і капроїл "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки за цим винаходом з однією або кількома молеку"Ароїл" означає арил-СО-групу, у якої алкільна лами розчинника Ця фізична асоціація охоплює група така, як описано вище Прикладами груп МІНЛИВІ ступені утворення іонного і ковалентного можуть бути бензоїл і 1-1 2-нафтоіл зв'язків, ВКЛЮЧНО утворення водневого зв'язку У "Алкокси" означає алкіл-О-групу, у якої алкільдеяких випадках сольват може виділятись, наприна група така, як описано вище клад, коли одна або кілька молекул розчинника Перевагу слід надавати алкокси, яким є "нижвпроваджені в кристалічну решітку кристалічної чий алкокси", що має від приблизно 1 до приблизтвердої речовини "Сольват" означає як сольвати но 6 атомів вуглецю Алкокси може бути необов'яу фазі розчину, так і сольвати, що виділяються До зково заміщений однією або кількома групами, типових сольватів відносять етанолати, метанолатакими, як аміно, алкокси, карбокси, алкоксикарти тощо "Гідрат" означає сольват, у якому молебоніл, карбоксиарил, карбамоїл або гетероцикліл кула^) розчинника означає НгО Прикладами алкоксигруп можуть бути метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, гептокВаріанти, яким слід надати перевагу си, 2-(морфолш-4-іл)етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4Кращою сполукою за цим винаходом є сполука метилпіперазин-1-іл)етокси, карбамоїл, N-метилформули І, у якій карбамоїл, N.N-диметилкарбамоіл, карбоксиметоІ_і означає (CR3aR3b)rn-Z3- (CR3aR3b)nH, кси і метоксикарбонілметокси І_2 означає (CR3aR3b)P-Z4- (CR 3a R 3 b) q , "Циклоалкілокси" означає циклоалкіл-0-групу, Z3 означає необов'язково заміщений циклоалу якої циклоалкільна група така, як описано вище кіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл або Прикладами цикло-алкілоксигрупи можуть бути необов'язково заміщений гетероцикліл, циклопентилокси і циклогексилокси Z4 означає О і NR4, "Гетероциклілокси" означає гетероцикліл-Оm означає 0, групу, у якої гетероциклічна група така, як описано п означає 2 або З, вище Прикладами гетероциклілоксигруп можуть р + q = 0 або 1, бути хінуклідилокси, пента-метилен-сульфідокси, Ria і Rib незалежно - необов'язково заміщений тетрапдропиранілокси, тетрапдротюфенілокси, алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'япірол ід инилокси, тетрапдрофуранілокси і 7зково заміщений циклоалкілокси, необов'язково оксабіцикло-[2,2,1]гептанілокси заміщений гетероциклілокси або R5R6N- чи один із Ria, і Rib означає водень або галоген, а інший "Арилокси" означає арил-О-групу, у якої ари 57790 16 15 необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заперевагу слід надати [2,2,1]біциклогептенілу (норміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоборненілу) і [2,2,2]біциклооктенілу алкілокси, необов'язково заміщений циклоалкілокНаступною сполукою за цим винаходом, якій си, необов'язково заміщений гетероциклілокси або слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій R5R6N-, р і q означає 0 R-ic означає водень, необов'язково заміщений Наступною сполукою за цим винаходом, якій алкіл або необов'язково заміщений алкокси, слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій R3a, R3b, R3a, R3ь означає незалежно водень або нижчий алкіл, Наступною сполукою за цим винаходом, якій R4 означає водень і слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z4 означає 0 Rs і R6, разом з атомом азоту, до якого Rs і R6 Наступною сполукою за цим винаходом, якій приєднані, утворюють азагетероцикліл, або його слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтиZ4 означає О, і р і q означає 0 чно прийнятну сіль Іншою сполукою за цим винаходом, якій слід Наступною сполукою за цим винаходом, якій надати перевагу, є сполука формули І, в якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z4 означає О, і p+q = 1 X означає L2Z2, Наступною сполукою за цим винаходом, якій І_2 означає (CR3aR3b)p-Z4- (CR3aR3b)q, слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z2 означає необов'язково заміщений циклоалZ4 означає NR4 кіл або необов'язково заміщений циклоалкеніл, Z означає О і NR4, Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій р означає 0, Z4 означає NR4 і р і q означає 0 q означає 0 або 1, Ria і Rib незалежно - необов'язково заміщений Наступною сполукою за цим винаходом, якій алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'яслід надати перевагу, є сполука формули І, в якій зково заміщений циклоалкілокси або необов'язкоZ4 означає NR4 i m + n - 1 во заміщений гетероциклілокси, або один із Ri a і Наступною сполукою за цим винаходом, якій R-іь означає водень або галоген, слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z4 означає S R-ic означає водень, Наступною сполукою за цим винаходом, якій R3a, R3b означає незалежно водень і слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій R4 означає водень, Z4 означає S, і р і q означає 0 або його N-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Наступною сполукою за цим винаходом, якій Z4 означає S, і p+q = 1 слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій І_і означає нижчий алкіл Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Наступною сполукою за цим винаходом, якій Ria і Rib незалежно означає необов'язково пдрослід надати перевагу, є сполука формули І, в якій ксизаміщений нижчий алкіл, гідрокси нижчий алкоZi означає СН кси, циклоалкілокси, гетероциклілокси або один із Наступною сполукою за цим винаходом, якій Ria і Rib означає водень або галоген слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z2 означає необов'язково заміщений циклоалкіл Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Наступною сполукою за цим винаходом, якій Ria і Rib незалежно означає гетероциклілкарбоніслід надати перевагу, є сполука формули І, в якій локси або необов'язково заміщений нижчий алкокZ2 означає алкілзаміщений моноциклічний циклоаси, причому більшу перевагу слід надавати нижлкіл, а більшу перевагу слід надати метилциклочим алкокси, якими є метокси або етокси пентилу або метилциклогексилу Наступною сполукою за цим винаходом, якій Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z2 означає ПОЛІЦИКЛІЧНИЙ циклоалкіл, більшу переRia і Rib означає нижчий алкіл, причому більшу вагу слід надати [2,2,1]біциклогептанілу (норборніперевагу слід надавати, якщо нижчим алкілом є лу) і [2,2,2]біциклооктанілу метил або етил Наступною сполукою за цим винаходом, якій Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Z2 означає необов'язково заміщений циклоалкеніл, один із R-іа і Rib означає нижчий алкокси, а інший з більшу перевагу слід надати циклопентенілу і цикRia і Rib означає галоген, причому більшу перевагу логексенілу До складу полі циклічних циклоалкеслід надавати нижчим алкокси, що є метокси або нільних кілець, яким слід надати більшу перевагу, етокси, а з галогенів - хлору або брому входять [2,2,1]біцикяогептеніл (норборненіл) і Наступною сполукою за цим винаходом, якій [2,2,2]біциклооктеніл слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із R-іа і Rib означає нижчий алкіл, а інший з Наступною сполукою за цим винаходом, якій Ria і Rib означає нижчий алкокси, причому більшу слід надати перевагу, є сполука формули 1, в якій перевагу з нижчих алкокси слід надавати метокси Z2 означає циклопентеніл або циклогексеніл або етокси, а з нижчих алкілів - метилу або етилу Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Наступною сполукою за цим винаходом, якій Z2 означає ПОЛІЦИКЛІЧНИЙ циклоалкеніл, більшу слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 57790 18 17 один із R-ia i Rib означає нижчий алкокси, а інший з метил циклогексил)амш, Ria і Rib означає цикпоалкілокси, причому більшу (6,7-ДИМЄТОКСИХІНОЛІН-3-ІЛ)-(3перевагу з нижчих алкокси слід надавати метокси метилциклопентил)амш, або етокси, а з циклоалкілокси - циклопентилокси циклогекс-3-еніл-(6,7-диметоксихіноксалш-2або циклогексилокси іл)амш, Наступною сполукою за цим винаходом, якій 2,7-бісциклогексилокси-6-метоксихіноксалін, слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій циклогексил-(6,7-диметоксихіноксалш-2один із R-іа і Rib означає водень, а інший з Ri a і R-іь ілметил)амш, означає нижчий алкокси, циклоалкілокси або гете(6,7-диметоксихінолін-3-іл)ізобутиламш, роциклілокси, причому більшу перевагу з нижчих циклогексил-(6-метокси-7-морфолін-4алкокси слід надавати метокси або етокси, а з циілхіноксалін-2-іл)амш, клоалкілокси - циклопентилокси або циклогекси(±)-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7локси, а з гетероциклілокси - фуранілокси диметоксихшоксалін-2-іл)амш, Наступною сполукою за цим винаходом, якій екзо-біцикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-іл-(6,7слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій диметоксихшоксалін-2-іл)амш, R-ic означає водень, нижчий алкіл або нижчий алциклогексил-(6,8-диметилхіноксалін-2-іл)амш, кокси, причому більшу перевагу з нижчих алкокси ендо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7слід надавати метокси або етокси диметоксихшоксалін-2-іл)амш, Наступною сполукою за цим винаходом, якій (6,7-диметоксихшоксалш-2-іл)-(4слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій метоксициклогексил)амш, Z2 означає гідрокси- або алкілзаміщений пдроксиекзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6циклоалкіл, більшу перевагу слід надати (нижчий метоксихшоксалш-2-іл)амін, алкіл)пдроксициклоалкілу екзо-2-(біцикло [2 2 1]гепт-2-илокси)-6,7Наступною сполукою за цим винаходом, якій диметоксихшоксалін, слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 2-(біцикло[2 2 2]окт-2-илокси)-6,7Ria і Rib означає нижчий алкокси, необов'язково диметоксихшоксалін, заміщений на алкокси, гетероцикліл, карбокси, ендо-2-(біцикпо[2 2 1]гепт-2-илокси)-6,7алкокси карбон і л або карбамоїл диметоксихшоксалін, Наступною сполукою за цим винаходом, якій екзо-2-(біцикло [2 2 1] гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій диметоксихшоксалін, один із R-іа і Rib означає незаміщений нижчий ал2-(біцикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7кокси, а інший з R-іа і Rib означає нижчий алкокси, диметоксихшоксалін, заміщений на алкокси, гетероцикліл, карбокси, 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксалш, алкокси карбон і л або карбамоїл 2-циклопентилтю-6,7-диметоксихіноксалін, Наступною сполукою за цим винаходом, якій 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихіноксалш, слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 2-циклопентилметилокси-6,7один із R-іа і Rib означає метокси, а інший з Ri a і диметоксихшоксалін, R-іь означає [1,4і] біпиперадин-1'-ілкарбонілокси, 26,7-диметокси-2-тетрапдропиран-4(етокси)етокси, 2-(4-морфолшил)етокси, 2-(4- меоксихшоксалін, тилпіперазин-1-іл)етокси, карбоксиметокси, метокекзо,екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епоксисикарбоніл метокси, амінокарбоніл метокси, Nбіцикло[2 2 1]гептан-2-ілокси)хшоксалш, метиламшо-карбонілметокси або N Nдиметиламшокарбоніл метокси ілокси)циклогексанкарбонова кислота, Кращі сполуки за цим винаходом вибирають із 6,7-диметокси-2-(4наступних видів метоксициклогексилокси)хіноксалш, 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихінолш, 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксалша 1 2-циклогексиламіно-6,7-диметоксихіноксалш, оксид, екзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6-хлор-7(1R,2R,4R)-(+)-6i4HKno[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7метоксихшоксалш-2-іл)амін, диметоксихшоксалін-2-іл)амш, екзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(7-хлор-6(1R,2R,4R)-(-)-6i4HKno[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7метоксихшоксалш-2-іл)амін, диметоксихшоксалін-2-іл)амш, біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхшоксалш2-(6,7-диметоксихіноксалш-2-іл)-2-азабіцикло 2-іл)амш, [2 2 2] октан-3 -он, 2-циклогептиламіно-6,7-диметоксихіноксалш, складний метиловий ефір 2-циклопентиламіно-6,7-диметоксихшоксалін, диметоксихшоксалін-22-циклогексиламіно-6-метоксихіноксалін, іламшо)циклогексанкарбоновоі кислоти, 3-аміноциклогексил-6,7-диметоксихінолш, (6,7-диметоксихшолш-3-іл)-цис-(3-^)іламшо)циклогексанкарбонова кислота, метилциклогексил)амш, складний метиловий ефір цис-4-(6,72-циклогексиламіно-6-метокси-7диметоксихшоксалін-2бромхшоксалінпдрохлорид, іламшо)циклогексанкарбоновоі кислоти, складний метиловий ефір транс-4-(6,7метил циклогексил)-амш, диметоксихшоксалін-2(6,7-диметоксихшолш-3-іл)-транс-(3-^)іламшо)циклогексанкарбоновоі кислоти, метилциклогексил)амш, (6,7-димeтoкcиxинoдин-3-lл)-циc-(3-(R)(R)-мeтилциклoгeкcил)aмlн, 19 (6,7-диметоксихіноксалш-2-іл)-транс-(3-(Р)метилциклогексил)-амш, (6,7-диметоксихіноксалш-2-іл)-цис-(3-(Р)метилциклогексил)амш метил ілокси)циклогексан карбоксилат або їх N-оксиди, гідрати, сольвати, проліки або фармацевтично прийнятні солі Більшу перевагу слід надати таким сполукам 2-циклогексиламіно-6,7-диметоксихіноксалш, екзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6-хлор-7метоксихшоксалш-2-іл)амін, екзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(7-хлор-6метоксихшоксалш-2-іл)амін, біцикло [2 2 1 ]гепт-2-ил-(6,7- диметилхіноксалш-2-іл)амін, 2-циклогептиламіно-6,7-диметоксихіноксалш, 2-циклопентиламіно-6,7-диметоксихшоксалін, 3-ам1ноциклогексил-6,7-диметоксих1нолш, (6,7-ДИМЄТОКСИХІНОЛІН-3-ІЛ)-ЦИС-(3-(Р) метилциклогексил)амш, метилциклогексил)-амш, (6,7-даметоксихшолш-3-іл)-транс-(3-(Р)метилциклогексил)амш, (6,7-диметоксихінолш-3-іл)-цис-(3-(К)метилциклогексил)амш, циклогекс-3-еніл-(6,7-диметоксихіноксалш-2іл)амш, 2, 7-бісциклогексилокси-6-метоксихіноксалін, (6,7)-диметоксихінолін-3-іл)ізобутиламш, (±)-біццикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, екзо-біцикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-іл-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, ендо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, екзо-біцикло[2 2 1 ]гепт-2-ил-(6метоксихшоксалш-2-іл)амін, екзо-2-(біцикло[2 2 1]гепт-2-илокси)-6,7диметоксихшоксалін, 2-(біцикло[2 2 2]окт-2-илокси)-6,7диметоксихшоксалін, ендо-2-(біцикло[2 2 1]гепт-2-илокси)-6,7диметоксихшоксалін, екзо-2-(біцикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7диметоксихшоксалін, 2-(біцикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7 57790 20 диметоксихшоксалін, 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксалш, 2-циклопентилтю-6,7-диметоксихіноксалін, 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихіноксалш, 2-циклопентилметилокси-6,7диметоксихшоксалін, 6,7-диметокси-2-тетрапдропіран-4оксихшоксалін, екзо, екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епокси-біцикло [2 2 1 ]гептан-2-іл-окси)хшоксалш, 6,7-диметокси-2-(4метоксициклогексилокси)хіноксалш, (1R,2R,4S)-(+)-6i4HKno[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, (1S,2S,4R)-(-)-6i4HKno[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш, складний метиловий ефір цисл'ранс-4-(6,7диметоксихшоксалін-2іламшо)циклогексанкарбоновоі кислоти, складний метиловий ефір цис-4-(6,7диметоксихшоксалін-2іламшо)циклогексанкарбоновоі кислоти, складний метиловий ефір транс-4-(6,7диметоксихшоксалін-2іламшо)циклогексанкарбоновоі кислоти, (Р)-метилциклогексил)амш, (6,7-диметоксихшоксалш-2-іл)-транс-(3-(Р)метилциклогексил)амш, (6,7-диметоксихшоксалш-2-іл)-цис-(3-(Р)метилциклогексил)амш і метил цис^ранс^^б^-диметоксихіноксалін^ілокси)циклогексанкарбоксилат або їх N-оксиди, гідрати, сольвати, проліки або фармацевтично прийнятні солі Варто врахувати, що цей винахід охоплює усі ВІДПОВІДНІ комбінації особливих груп і груп, яким слід надати перевагу, згаданих у даному описі Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані з використанням методик, відомих з літератури, з відомих сполук або легко одержуваних проміжних сполук Приклади загальних методів наведено нижче Крім того, сполуки формули І одержують за наступними схемами I-VIII, де ЗМІННІ Є такими, як описано вище, за винятком тих змінних, які фахівець у даній області хімії оцінив би як несумісні з описаним методом 21 57790 Схема І R R 1a Схема II ИХ1 N HT F a .H і X « Оабо і S Схема Щ Схема IV Схема V 22 23 57790 24 Схема VI 1) NaSB 1 1 2) основание, RBr або ROH, Ph3P, DEFD або RCOC1 де принаймні один з Ri a і Rib і Rio означає нижчий алкокси і Xі" означає І_іОР' або L2Z2, де Р' захисна група придатна для захисту гідроксильного фрагмента в присутності основи і алкілувального засобу, де принаймні один з Ri a , R-іь і Ric - такий, як уже визначений, і де X' означає І_іОР', захисну групу Р' потім видаляють з одержанням ОН фрагмента/ В схемах VI, VII, і VIII R означає група, що передує Ria, Rib або Ric - таким, як уже визначено, в результаті чого взаємодія RBr, ROH або RCOC1 з ароматичною пдроксигрупою за умов, описаних у схемах VI, VII і VIII, приводить до утворення Ri a , Rib і Ric До складу типового RBr входять бромоцтова кислота і метил- або етил б ром ацетат До складу типового ROH входять 2етоксиетанол, 2-(4-морфолш)етанол і 3-(4- метилпіперазиніл)пропанол Типовий RCOC1 означає [1,4']біпіперидін-1ілкарбонілхлорид Схема VII НО N0 2 2) NaOH. Гліоксалат натоію ***^ MeO або RCOO або 25 26 57790 MeO як описано в Схема VIII 1) H2. P / dC 2) NaOH, (змії оксалат натрію 3) POQ3 4) MeO MeO. де Р" і Р'и - означають групи, придатні для захисту гідроксильного фрагмента в умовах реакції, описаних в схемах І, % III і !Х як описано в схемах ї, II, Шабс IX р-0 (I J MeO основа U Y V" - J Rgf абс ROH, РМ 3 . DEAD а б с RCOCI MeO^ RiaX Схема IX N - каталізатор Ха"Сі,Вг або І Х"'-(ЦОР' або L2Z2), де Р' - група, придатна для захисту гідроксильного фрагмента в присутності реактива Гриньяра Коли X і " - LiOP", то OP' фрагмент може бути перетворений у відповідний ОН фрагмент з використанням відповідного захисного фрагмента 57790 27 28 Схема X IJt МіЮ МвО активність 2) Zy нуклеофа-н каталізатор в* 14(10 Віттіг МаО * амін в формі іміну 2)ИшвН4 основа MaO І Загальні методи 1 Взаємодія 2-хлорзаміщеного хіноксаліну й амінів або анілінів Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихшоксаліну (1 екв ) і аміну (приблизно 1-5 екв) нагрівають за температури приблизно 160-180°С протягом відрізку часу від приблизно трьох годин до всієї ночі Темно-коричневий залишок розчиняють у суміші метанол-метилен-хлорид (0%-10%) і хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексанетилацетат або метанол-метиленхлорид (0%100%), одержуючи в результаті цільовий продукт Цільовий продукт може бути додатково очищений шляхом перекристалізації в метанолі, метиленхлориді або суміші метанол-вода 2 Взаємодія 2-хлорзаміщеного хіноксаліну і спиртів або фенолів Суспензію спирту або меркаптану (1 екв) і гідриду натрію (приблизно 1-3 екв) у безводному ДМФ/ТГФ (0%-50%) нагрівають із зворотним холодильником протягом 1 години, після чого додають 2-хлор-6,7-диметоксихшоксалш (1 екв) Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом приблизно однієїчотирьох годин Нейтралізують суспензію до приблизно рН 5-8 і розподіляють м між метиленхлоридом і насиченим сольовим розчином Залишок після концентрування метиленхлориду хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексанетилацетат або метанол-метиленхлорид (0%100%), з одержанням цільового продукту З Реакція відновлювального амінування з амінохшолінами і альдегідами або кетонами ВІДПОВІДНИМ способом заміщений 3амінохшолін (1 екв) перемішують із 1 екв ВІДПОВІДНОГО альдегіду або кетону в метанолі (або іншої відповідної суміші розчинників) доти, поки ТСХ не покаже завершення утворення іміну Додають надлишковий NaCNBbU або NaBbU або інший ВІДПОВІДНИЙ ВІДНОВНИК і суміш перемішують, поки ТСХ не покаже витрату проміжного іміну Суміш концентрують і залишок хроматографують на силікагелі сумішшю гексан-етил ацетат (0-100%) або хлоро 29 форм-метанол (0-20%), з одержанням цільового продукту 4 Взаємодія 3-амінозаміщених ХІНОЛІНОВ і бромфенільних сполук ВІДПОВІДНИМ способом заміщений 3амінохшолін (1 екв) перемішують із приблизно 1,4 екв Сильної основи, такої, як трет-бутоксид натрію, 1 екв відповідної бромфенільної сполуки і каталітичними кількостями 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бшафтилу (S-BINAP) і біс(дибензиліденацетон)паладію (Pd(dba)2) в інертному органічному розчиннику, такому, як толуол, під інертним середовищем, таким, як аргон, і нагрівають до приблизно 80°С протягом ночі Суміш охолоджують, розводять розчинником, таким, як ефір, фільтрують, концентрують і хроматографують сумішшю 50% ЕЮАс-гексан з одержанням цільового продукту 5 Утворення простого ефіру з 3пдроксизаміщених ХІНОЛІНІВ ШЛЯХОМ забезпечення умов реакції Міцунобу (Mitsunobu) Розчин ВІДПОВІДНИМ чином заміщеного пдроксихшоксаліну (при приблизно 0-25°С) в ТГФ обробляють 1 екв кожного з цільового спирту, трифенілфосфшу і в КІНЦІ - диетилазодикарбоксилату (DEAD) або ВІДПОВІДНОГО еквівалента Хід реакції контролюють шляхом ТСХ і після закінчення реакції (від приблизно 1 до приблизно 24 годин) суміш концентрують, а залишок хроматографують на силікагелі з одержанням цільового продукту 6 Деалкілування нижчим алкокси заміщеного хіноліну або хіноксаліну з наступним алкілуванням ВІДПОВІДНИЙ НИЖЧИМ алкокси заміщений ХІНОЛІН або хіноксалін (1 екв ) у ДМФ обробляють надлишковим етантюлатом натрію (звичайно приблизно 2 або більше екв) і реакційну суміш перемішують при нагріванні протягом приблизно 1-24 годин Суміш розподіляють між водою і етилацетатом Екстрактивна обробка з наступною хроматографією, якщо необхідно, дає ВІДПОВІДНИЙ ЦІЛЬОВИЙ про дукт пдроксизаміщений ХІНОЛІН або хіноксалін Гідроксизаміщений ХІНОЛІНОВИЙ або хіноксаліновий продукт може бути алкілований з використанням умов реакції Міцунобу, докладно описаних вище У ВІДПОВІДНОСТІ до іншого варіанта цільовий алкілований продукт дає просте алкілування методами, добре відомими в даній області хімії, реакційноздатним алкіл-або бензилгалогенідом з використанням NaH або іншої відповідної основи у відповідному розчиннику 7 Окислення азоту в ХІНОЛІНІ або хіноксаліні до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду Іміновий (=N-) фрагмент у ХІНОЛІНОВІЙ або хіноксаліновій сполуці формули (І) може бути перетворений у відповідну сполуку, в якій ІМІНОВИЙ фрагмент окислюють до N-оксиду переважно шляхом здійснення взаємодії з перкислотою, наприклад пероцтовою кислотою в оцтовій або мхлорпероксибензойній кислоті в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, за температури в межах від приблизно кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при підвищеній температурі Сполуки згідно з цим винаходом корисні у формі вільної основи або вільної кислоти, або у формі їх фармацевтичне прийнятної солі Усі форми 57790 ЗО знаходяться в межах обсягу цього винаходу У випадку сполуки за цим винаходом, заміщеної основним фрагментом, утворюють кислотноадитивні солі, що є зручнішою формою для застосування, практично застосування сполуки у формі солі, власне кажучи, є рівнозначним застосуванню сполуки у формі вільної основи Серед кислот, що можуть бути використані для одержання кислотноадитивних солей, перевагу надають тим, які при сполученні з вільною основою створюють фармацевтичне прийнятні солі, тобто солі, аніони яких не токсичні для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, завдяки чому корисні інгібуючі ефекти на PDGF, властиві ВІЛЬНІЙ ОСНОВІ, не супроводжуються шкідливими побічними ефектами, що приписуються аніонам Хоча фармацевтично прийнятні солі вказаних основних сполук є кращими, але всі кислотно-адитивні солі корисні в якості джерела форми у вигляді вільної основи, навіть якщо конкретна сіль як така потрібна лише в якості проміжного продукту, як, наприклад, у випадку, коли сіль утворюють лише для цілей очищення й ідентифікації, або коли її використовують у якості проміжного продукту при одержанні фармацевтично прийнятної солі іонообмінними методами Фармацевтично прийнятними солями в обсязі цього винаходу є солі, одержані від таких кислот мінеральні кислоти, такі, як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і сульфамшова кислота, і органічні кислоти, такі, як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п -толуол сул ьфо нова кислота, циклогексилсульфамшова кислота, хінна кислота тощо До ВІДПОВІДНИХ кислотно-адитивних солей відносять такі пдрогалогениди, наприклад пдрохлорид і пдробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропюнат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-біс-рпдроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізотюнати і ди-п-толуоілтартратесметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат і хінат ВІДПОВІДНО У ВІДПОВІДНОСТІ до іншої ознаки цього винаходу кислотно-адитивні солі сполук за цим винаходом одержують шляхом здійснення взаємодії вільної основи з ВІДПОВІДНОЮ кислотою з застосуванням або пристосовуванням відомих методів Наприклад, кислотно-адитивні солі сполук за цим винаходом одержують або шляхом розчинення вільної основи у водному або водно-спиртовому розчині або інших ВІДПОВІДНИХ розчинниках, що містять відповідну кислоту, і виділення солі шляхом випарювання розчину, або шляхом здійснення взаємодії вільної основи і кислоти в органічному розчиннику, причому в цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або вона може бути отримана шляхом концентрування розчину Сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з кислотно-адитивних солей шляхом застосування або пристосовування відомих методів Наприклад, ВИХІДНІ (родоначальні) сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з їх кислотно-адитивних солей шляхом обробки лугом, на 31 приклад водним розчином бікарбонату натрію або водного розчину аміаку У випадку сполуки за цим винаходом, заміщеної кислотним фрагментом, можуть бути утворені основно-адитивні солі, що є зручнішою формою для застосування, практично застосування сполуки у формі солі по суті є рівнозначним застосуванню сполуки у формі вільної кислоти До основ, що можуть бути використані для одержання основноадитивних солей, відносять переважно ті, які при сполученні з вільною кислотою утворюють фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, катіони яких не токсичні для організму тварини у фармацевтичних дозах солей, завдяки чому корисні інгібуючі ефекти на PDGF, властиві ВІЛЬНІЙ КИСЛОТІ, не супроводжуються шкідливими побічними ефектами, що приписуються катіонам Фармацевтично прийнятними солями, до яких віднесено, наприклад солі лужних і лужноземельних металів, в обсязі цього винаходу є солі, одержані з таких основ гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію, гідроксид ЛІТІЮ, гідроксид магнію, гідроксид цинку, аміак, триметиламіак, триетиламіак, етилен-диамш, нметилглюкамш, лізин, аргінін, орнитін, холін, N,N'дибензилетилендиамш, хлорпрокаш, диетаноламін, прокат, н-бензилфенетиламін, диетиламш, піперазин, тріс(пдроксиметил)амшометан, гідроксид тетраметиламонію тощо Металеві солі сполук за цим винаходом можуть бути отримані шляхом контактування гідриду, гідроксиду, карбонату або подібної реакційноздатноі сполуки обраного металу у водному або органічному розчиннику з сполукою у формі вільної кислоти Використовуваним водним розчинником може бути вода або суміш води з органічним розчинником, переважно спиртом, таким, як метанол або етанол, кетоном, таким, як ацетон, аліфатичним простим ефіром, таким, як тетрапдрофуран, або складним ефіром, таким, як етилацетат Такі реакції звичайно проводять при температурі навколишнього середовища, але за необхідності їх можна проводити з нагріванням АМІНОВІ солі сполук за цим винаходом можуть бути отримані шляхом контактування аміну у водному або органічному розчиннику з сполукою у формі вільної кислоти До ВІДПОВІДНИХ водних розчинників відносять воду і суміші води зі спиртами, такими як метанол або етанол, простими ефірами, такими, як тетрапдрофуран, нітрилами, такими, як ацетонітрил, або кетонами, такими, як ацетон Аналогічним способом можуть бути отримані амінокислотні солі Сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з основно-адитивних солей шляхом застосування або пристосовування відомих методів Наприклад, ВИХІДНІ (родоначальні) сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з їх основноадитивних солей шляхом обробки кислотою, наприклад хлористоводневою кислотою Крім користі як таких у якості активних сполук, солі сполук за цим винаходом корисні також для цілей очищення сполук, наприклад із використанням відмінностей в розчинності між солями і родоначальними сполуками, побічними продуктами і/або вихідними матеріалами методами, добре 57790 32 відомими фахівцям у даній області хімії Сполуки за цим винаходом можуть містити асиметричні центри Ці асиметричні центри можуть незалежно мати R або S конфігурацію Для фахівців у даній області хімії очевидно також, що деякі сполуки формули І можуть виявляти геометричну ізомерію До геометричних ізомерів відносяться цис- і трансформи сполук за цим винаходом, тобто сполуки, що мають алкенільні фрагменти або замісники в кільцевих системах Крім того, до біциклічних кільцевих систем віднесено ендо- і екзоізомери Цей винахід охоплює окремі геометричні ізомери, стереоізомери, енантюмери і їх суміші Такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування або пристосовування відомих методів, наприклад методів хроматографії і методів перекристалізації, або можуть бути отримані окремо з ВІДПОВІДНИХ ізомерів їх проміжних сполук, наприклад шляхом застосування або пристосовування методів, наведених у даному описі ВИХІДНІ матеріали і проміжні сполуки одержують шляхом застосування або пристосовування відомих методів, наприклад таких, як описані в прикладах, на які посилаються, або їх очевидних ХІМІЧНИХ еквівалентів, або методами, описаними у ВІДПОВІДНОСТІ до винаходу в даному описі Цей винахід додатково проілюстровано прикладами, але він не обмежується наведеними далі ілюстративними прикладами, в яких описано одержання сполук за цим винаходом Крім того, наведені далі приклади є способами, що використовуються для синтезу сполук за цим винаходом Приклад 1 З-циклогексилокси-6,7ДИМЄТОКСИХІНОЛІН До ТГФ розчину (ЗОмл) при 0°С додають 3пдрокси-6,7-диметоксихінолш (0,237г, 1,15ммоль), циклогексанол (0,347г, 3,46ммоль), Рп3Р (0,908г, 3,46ммоль) Порціями додають діетилазодикарбоксилат, поки розчин не набуде темно-червоного кольору (0,663г, 3,81ммоль) Через 4 години розчин концентрують і залишок хроматографують (50% ЕЮАс в гексанах) Продукт перекристалізовують із суміші ізопропанол/гексан з одержанням хлористоводневої солі у вигляді білої твердої речовини (т пл 229-232°С, розкладання) Приклад 2 2-анілшо-6ізопропоксихіноксалшпдрохлорид До NaH (0,033г, 0,84ммоль) в аргоні додають 1 мл ДМФ Додають порціями 2-анілшо-6хіноксалінол (0,1г, 0,42ммоль) у 1,5мл ДМФ Через ЗО хвилин додають краплями 2-бромпропан і розчин нагрівають до 50°С протягом 1,5 годин Охолоджену реакційну суміш гасять водою і розподіляють між ЕЮАс і НгО, промивають ЬЬО (3 рази) насиченим сольовим розчином, сушать (MgSC^ і концентрують Отриманий залишок хроматографують (30% ЕЮАс/гексан), з одержанням 0,05г диалкілованого продукту і 0,1г вказаної в заголовку сполуки Аналітичний зразок хлористоводневої солі одержують шляхом додавання ІПА (ізопропанол)/НСІ до Et2O/inA розчину вільної основи з одержанням хлористоводневої солі (т пл 205210°С, розкладання) Анал обчислено для Ci7Hi7N3O«HCI C, 64,65, 33 57790 H, 5,74, N, 13,31 Знайдено С, 64,51, Н, 5,90, N, 13,09 Приклад 3 2-циклогексиламшо-6,7диметоксихшоксалін До 0,3г (1,34ммоль) 2-хлор-6,7диметоксихшоксаліну додають приблизно 1мл циклогексиламшу Суміш нагрівають усю ніч при 105°С і ще 10 годин при 135°С Розділяють суміш на СН2СІ2 і насичений ЫаНСОз Органічний шар сушать (MgSC^) і концентрують Отриманий сироп хроматографують (EtOAc CH2CI2 = 1 1) з одержанням 0,265г продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини при виході 69% (т пл 188189,5°С) Анал обчислено для C16H21N3O2 C, 66,88, Н, 7,37, N, 14,62 Знайдено С, 66,82, Н, 7,28, N, 14,45 Використовуючи описану вище стандартну методику здійснення взаємодії, одержують із ВІДПОВІДНИХ ВИХІДНИХ матеріалів такі сполуки екзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6-хлор-7метоксихшоксалш-2-іл)амін (т пл 171 -173°С) Анал обчислено для Ci 6 Hi 8 N 3 OCI С, 63,26, Н, 5,97, N, 13,83 Знайдено С, 63,37, Н, 5,91, N, 13,83 екзо-біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(7-хлор-6метоксихшоксалш-2-іл)амін (т пл 146-147,5°С) Анал обчислено для Ci 6 Hi 8 N 3 OCI С, 63,26, Н, 5,97, N, 13,83 Знайдено С, 63,34, Н, 5,93, N, 13,77 біцикло[2 2 1]гепт-2-ил-(6,7диметилхіноксалін-2-іл)амш (т пл 155-157°С) Анал обчислено для C17H21N3 С, 76,37, Н, 7,92, N, 15,72 Знайдено С, 75,58, Н, 7,55, N, 15,38 2циклогептиламіно-6,7-диметоксихшоксалін (т пл 134-136°С) Анал обчислено для C17H23N3O C, 67,75, Н, 7,69, N, 13,94 Знайдено С, 67,80, Н, 7,61, N, 13,77 2-циклопентиламшо-6,7диметоксихшоксалін (т пл 149-151 °С) Анал Обчислено ДЛЯ C15H19N3O2 С, 65,91, Н, 7,01, N, 15,37 Знайдено С, 66,04, Н, 6,96, N, 15,47 2-циклогептиламшо-бметоксихшоксалін (т пл 242-248°С) Приклад 4 З-аміноциклогексил-6, 7диметоксихшолін До МеОН (Змл) розчину порошкоподібних (4А) молекулярних сит (0, 11г) в аргоні додають 3аміно-6,7-диметоксихінолшпдрохлорид (0,17г, 0,68ммоль) і NaOMe (0,039г, 0,71ммоль) Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин і додають до неї порціями циклогексанон (0,074мл, 0,71ммоль) і потім піридинборан (0,072мл, 0,071 ммоль) Суміш перемішують 4,5 години, після чого порціями додають 5 н НСІ (1,4мл, 6,8ммоль) Реакційну суміш перемішують 45 хвилин і потім роблять и сильно основною за допомогою 5 н NaOH Суміш розподіляють між ЕЮАс і НгО, і водний шар промивають за допомогою ЕЮАс (2 рази) Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином (1 раз), сушать (MgSO4), хроматографують (50% ЕЮАс/гексан) і пере кристал і зо вують з суміші ЕЮАс/гексан з одержанням 0,112г світло-жовтої твердої речовини, з виходом 57% (т пл 164165°С) Анал обчислено для C17H22N2O2 C, 71,30, Н, 7,74, N, 9,78 Знайдено С, 71,45, Н, 7,49, N, 9,80 Приклад 5 2-циклогексиламшо-6-метокси-7бромхшоксалінпдрохлорид 34 До 0,75г (2,7ммоль) суміші (71) 7-бром-6метоксихіноксалш-2-ола і 6-бром-7метоксихіноксалш-2-ола в герметично закупореній пробірці додають 5мл циклогексиламшу Реакційну суміш нагрівають до 120°С протягом 2 годин Циклогексиламш видаляють при зниженому тиску і залишок розподіляють між ЕЮАс І Ь^О Органічний шар промивають водою (2 рази), насиченим сольовим розчином (1 раз) і сушать (MgSO4) Отриманий матеріал хроматографують (20% і потім 30% ЕЮАс/гексан) з одержанням 0,81г основного продукту при виході 88% Зразок для аналізу одержують шляхом перетворення приблизно 0,13г вільної основи в його хлористоводневу сіль (т пл 280°С з розкладанням) Анал обчислено для CisHisNsOBr.HCI С, 48,34, Н, 5,14, N, 11,27 Знайдено С, 48,51, Н, 4,98, N, 11,09 Приклад 6 (6,7-ДИМЄТОКСИХІНОЛІН-3-ІЛ)-ЦИС-(3 (Р)-метилциклогексил)амшдипдрохлорид і (6,7диметоксихінолш-3-іл) -TpaHC-(3-(R)метилциклогексил)-аміндипдрохлорид Цис^ранс суміш (6,7-ДИМЄТОКСИХІНОЛІН-3-ІЛ)-(3(Р)-метилциклогексил)амшу, отриманого шляхом відновлювального амінування З-амшо-6,7диметоксихшоліну, і 3-(Р)-метилциклогексанону розділяють шляхом обернено-фазової верх Обидва зразки повторно хроматографують (70% ЕЮАс/гексан) з одержанням чистої вільної основи Аналітичний зразок кожного ізомера одержують шляхом роздільного перетворення вільних основ в аморфні і трохи гігроскопічні дипдрохлориди 1Н ЯМР при 500Мгц відповідає продукту, а РХ/МС і FAB (бомбардування прискореними атомами) підтверджують, що М+Н = 301 для кожного ізомера Приклад 7 циклогекс-3-еніл-(6,7диметоксихшоксалін-2-іл)амш До розчину транс-4-(6,7-диметоксихшоксалш2-іламшо)циклогексанолу (ЗОЗмг, 1 ммоль) в Юмл ТГФ при -78°С додають трифенілфосфш (524мг, 2ммоль) і діетилазодикарбоксилат (1мл) Суміш перемішують при -78°С протягом години, після чого додають 4-нітробензойную кислоту (334мг, 2ммоль) Після перемішування при -78°С протягом години, суміш продовжують перемішувати при кімнатній температурі ще годину і потім концентрують Залишок хроматографують на силікагелі (ефір) з одержанням 250мг (87,7%) циклогекс-3еніл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амшу Приклад 8 2-аніліно-6-хіноксалшол Методом Feutnll, G I Mirnngton, R N Tel Lett 1970, 1327, перетворюють арилметиловий ефір у похідну фенолу До 2-аніліно-6-метоксихіноксалшу (0,27г, 1,07ммоль) в аргоні в ДМФ додають натрієву сіль етантюлу (0,19г, 2ммоль) Реакційну суміш нагрівають до 110°С протягом ночі Суміш концентрують і розподіляють між ЕЮАс і сумішшю ЬІ2О/5% винна кислота, так що рН водяного шару дорівнюватиме приблизно 4 Органічний шар промивають водою (4 рази) і потім 2,5% NaOH (4 рази) Основні шари об'єднують, промивають ЕЮАс (2 рази), знову підкислюють 5%-ною винною кислотою і багаторазово промивають порціями ЕЮАс Органічні шари об'єднують, промивають насиченим сольовим розчином, сушать (Na2SO4) 1 концентрують Отриману тверду речовину хроматографують (50% ЕЮАс/гексан) Шляхом розтирання 35 57790 продуїсгу з Et2