Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов’язаних із тромбоутворенням

1 Сполука формули X хіх) ціано, 3) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного, негетероциклічного насиченого кільця, яке може бути незаміщеним або заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі 4 алкіл, d) CONH2, є) СН2ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF3, І) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C13 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) FwHxC(CH2)o 1С1-, де w 1 х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w=1, х=2, і коли w=2, x=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 4) 6-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, V О Н де W вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, що містить кільцеві атоми вуглецю і кільцеві гетероатоми, яке може бути насиченим або ненасиченим, причому вказане кільце містить a) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О і S, і де кільце є незаміщеним, або b) від одного до чотирьох атомів N, де один або більше з атомів кільця заміщений одним або більше з і) С І 4 алкілу, м) гідрокси, їм) COOR', де R' являє собою водень або Сі 4 алкіл, iv) CONH 2 , v) СН 2 ОН, vi) SO 2 NH 2 , О (О со (О 00 ю є) СН 2 ОН, f) SO 2 NH 2 , g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF 3 , І) OCF 3 , m) N(CH 3 ) 2 , n) -C13 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , х=2, і коли w=2, x=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 5) CF 3 , 6) Сз 7 циклоалкілу, незаміщеного, монозаміщеного галогеном або арилом або дизаміщеного галогеном, 7) Сі 12 біциклічного алкілу, 8) Сю 16 трициклічного алкілу, 9) 58636 де q являє собою 0-2, і кожен R однакові або різні, де замісники R12, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз 7 циклоалкіл, 17) f | 1 Э R2 де г являє собою 0-4, і кожен R однакові або різні, де замісники R2, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз 7 циклоалкіл, С712 біциклічний алкіл, Сю ю трициклічний алкіл або 5-7-членне моно- або 9-10членне конденсоване біциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О і S, 18) де п і р незалежно представляють 1-4, 19) R12R12 FT-C-C—| де m являє собою 0-3, і кожен з R наковим або різним, 10) може бути од R12R12 де кожен з R 20) іі... однакові або різні, (У , де р являє собою 1 -4, 21) ,N-(CHA , де m являє собою 0-3, , де m являє собою 0 або 1. де m являє собою 0-3, і кожен з R12 однакові або різні, де замісники R12, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз 7 циклоалкіл, 16) де t являє собою 1-4 і q являє собою незалежно 02, R2 вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить кільцеві атоми вуглецю, і кільцеві гетероатоми, причому це кільце може бути насиченим або ненасиченим, де зазначене кільце містить a) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з N, О і S, і де кільце є незаміщеним, або b) від одного до чотирьох атомів N, і де один або більше з атомів кільця заміщені одним або більше з і) С І 4 алкілу, м) гідрокси, їм) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, iv) CONH2, v) СН2ОН, vi) SO2NH2, VII) г а л о г е н у , VIM) аміно, їх) арилу, х) Сз 7 циклоалкілу, 58636 xi) CF3, хм) OCF 3 , хні) N(CH 3 ) 2 , xiv) -C13 алкіларилу, xv) гетероциклічного кільця, xvi) C1 4 алкокси, XVII) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і x представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, х=1, XVIII) Сі 4 тюалкокси або хіх) ціано, 3) 5-7-членне моно- або 9-10-членне конденсоване біциклічне негетероциклічне кільце, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF 3 , І) OCF 3 , m) N(CH 3 ) 2 , n) -C13 алкіларилу, 0) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , х=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 4) 6-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF3, 1 OCF3, ) m) N(CH3)2, n) -C13 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , х=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 5) Сі 7 алкілу, який може бути незаміщеним або може бути заміщений одним або більше з a) гідрокси, b) СООН, c) галогену, d) аміно, є) арилу, f) Сз 7 циклоалкілу, 9) CF 3 , h) N(CH 3 ) 2 , і) - С І З алкіларилу, j) гетероциклічного кільця, к) Сі 4 алкокси, І) Сі 4 тюалкокси або т ) ціано, 6) CF 3 , 7) Сз 7 циклоалкілу, який може бути незаміщеним або може бути монозаміщений галогеном або арилом або дизаміщений галогеном, 8) С? 12 біциклічного алкілу або 9) Сю 16 трициклічного алкілу, R3 і X незалежно вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) галогену, 3) ціано, 4) Сі 4 алкілтю, 5) Сі 4 алкілсульфінілу, 6) Сі 4 алкілсульфонілу, 7) Сі 4 алкілу, 8) Сз 7 циклоалкілу, і 9) трифторметилу, А являє собою або незалежно вибирають із групи, що де Y 1 складається з 1) водню, 2) Сі 4 алкілу, 3) Сі 4 алкокси, 4) F u H v C(CH2)o 1С1-, де u 1 v представляють або 1, або 2, за умови, що коли u=1, v=2, і коли u=2, v=1, 5) Сз 7 циклоалкілу, 6) Сі 4 алкілтю, 7) Сі 4 алкілсульфінілу, 8) Сі 4 алкілсульфонілу, 9) галогену 10) ціано і 11) трифторметилу, і 12) якщо Ь=0 або 1, і R1 вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) галогену, 3) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить вуглецеві кільцеві атоми і кільцеві гетероатоми, причому кільце може бути насиченим або ненасиченим, і кільце містить a) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О і S, і де кільце є незаміщеним, або b) від одного до чотирьох атомів N, і де один або більше з кільцевих атомів заміщені одним або більше з і) С І 4 алкілу, м) гідрокси, 58636 їм) COOR', де R' являє собою водень або Сі 4 алкіл, iv) CONH 2 , v) СН 2 ОН, vi) SO 2 NH 2 , VII) г а л о г е н у , VIM) аміно, їх) ари л у, х) Сз 7 циклоалкілу, хі) CF 3 , хм) OCF 3 , хні) N(CH 3 ) 2 , xiv) -Сі з алкіларилу, xv) гетероциклічного кільця, xvi) Сі 4 алкокси, XVII) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, х=1, XVIII) С і 4 тюалкокси або хіх) ціано, 4) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного насиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF 3 , І) OCF 3 , m) N(CH 3 ) 2 , n) -C13 алкіларилу, 0) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , х=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 5) 6-членного моно- або 9-10-членного конденсованого, біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF3, 1 OCF3, ) m) N(CH3)2, n) -C13 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , х=2, і коли w=2, x=1, 8 г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 6) біфенілу, 7) CF 3 , 8) Сз 7 циклоалкілу, 9) С? 12 біциклічного алкілу, і 10) Сю-Сіє трициклічного алкілу, або и фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука за п 1 або м фармацевтично прийнятна сіль, де Y і Y незалежно вибирають із групи, що складається з водню, Сі &, алкілу, галогену, Сі &, алкілтю, Сі 4 алкілсульфінілу, Сі &, алкілсульфонілу і Сі 4 алкокси 3 Сполука за п 2 або м фармацевтично прийнятна сіль, де Y і Y незалежно вибирають із групи, що складається з водню, F, СНз, SCH3, SOCH3, SO 2 CH 3 1 ОСНз 4 Сполука за п 3 або м фармацевтично прийнятна сіль, де А вибирають із групи, що складається з A ^ N . МеСГ ^ ^ C B j , МвО' де b являє собою 0 або 1 5 Сполука за п 4 або м фармацевтично прийнятна сіль, де X являє собою водень, R3 являє собою СНз, СІ або CN, a W являє собою R 2 CF 2 C(R 1 2 ) 2 або 2 12 R CH 2 C(R ) 2 6 Сполука за п 5 або м фармацевтично прийнятна сіль, де R 12 являє собою водень 7 Сполука за п 6 або м фармацевтично прийнятна сіль, де R2 вибирають із групи, що складається з 1) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить кільцеві атоми вуглецю і кільцеві гетероатоми, причому це кільце може бути насиченим або ненасиченим, де зазначене кільце містить a) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з N, О і S, і де кільце є незаміщеним, або b) від одного до чотирьох атомів N, і де один або більше з атомів кільця заміщений одним або більше з і) С І 4 алкілу, м) гідрокси, їм) COOR', де R' являє собою водень або Сі 4 алкіл, iv) CONH 2 , v) СН 2 ОН, 10 58636 vi) SO2NH2, VII) г а л о г е н у , VIM) аміно, їх) арилу, х) Сз 7 циклоалкілу, хі) CF 3 , хм) OCF 3 , хні) N(CH 3 ) 2 , xiv) -Сі з алкіларилу, xv) гетероциклічного кільця, xvi) Сі 4 алкокси, XVII) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, х=1, XVIII) Сі 4 тюалкокси або хіх) ціано, 2) 6-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке є незаміщеним або заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' являє собою водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF 3 , І) OCF 3 , m) N(CH 3 ) 2 , n) -C13 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , х=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано 8 Сполука за п 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R2 являє собою піридил, метоксипіридил або феніл 9 Сполука за п 8 вибрана з групи, що складається з Q ї - я FF F F F F п о 11 F F " 0 58636 H 12 Jl 12 Сполука за п 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є 13 Сполука за п 9 або м фармацевтично прийнятна сіль, яка є pf о F F F H I J або їх фармацевтично прийнятні солі 10 Сполука за п 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є F F 11 Сполука за п 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є F 14 Сполука за п 9 або м фармацевтично прийнятна сіль, яка є 15 Фармацевтична композиція, що інгібує тромбін, яка містить сполуку за п 1 і фармацевтично прийнятний носій 16 Фармацевтична композиція за п 15 у формі, призначеній для орального або внутрішньовенного введення 17 Спосіб інгібування утворення тромбів у крові, що включає введення в кров композиції за п 16 для внутрішньовенного введення 18 Спосіб за п 17, що включає інгібування утворення агрегатів тромбоцитів у крові 19 Спосіб за п 17, що включає інгібування тромбіну в крові 20 Спосіб за п 17, що для інгібування тромбоутворення включає введення у кров сполуки за п 1 з антагоністом рецептора фібриногену 21 Сполука за п 1 або м фармацевтично прийнятна сіль як активний агент препарату для інгібування тромбіну, інгібування утворення тромбів, лікування тромбоутворення або для профілактики тромбоутворення у ссавців 22 Спосіб профілактики або лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням у ссавців, що включає введення композиції за п 15 23 Спосіб за п 22, де зазначеним станом є венозна тромбоемболія і легенева емболія 24 Спосіб за п 22, де зазначеним станом є тромбоз глибоких вен 25 Спосіб за п 22, де зазначеним станом є кардюгеннатромбоемболія аботромбоемболічнии удар 26 Спосіб за п 22, де зазначеним станом є тромбоз, пов'язаний з раком і хіміотерапією ракових захворювань 27 Спосіб за п 22, де зазначеним станом є нестабільна стенокардія 13 58636 Тромбін є сериновою протеазою, яка присутня у плазмі крові у формі попередника - протромбіну Тромбін відіграє центральну роль у механізмі коагуляції крові, перетворюючи розчинений білок плазми, фібриноген, у нерозчинний фібрин Edwards et al , J Amer Chem Soc , (1992) vol 114, pp 1854-63, описує пептидил акетобензоксазоли, які є оборотними інгібіторами серинової протеази еластази лейкоцитів людини і еластази підшлункової залози свині У європейській публікації 363 284 розкриті аналоги субстратів пептидази, у яких атом азоту амідної групи білка субстрату, що розщеплюється, був замінений на водень або заміщений карбонільний фрагмент В австралійській публікації 86245677 також розкриті інгібітори пептидази, які містять активований електрофільний фрагмент кетону, такий як фторметиленкетон, або a-кетокарбоксильні ПОХІДНІ R J Brown et al , J Med Chem , Vol 37, pp 1259-1261 (1994) розкриває активні при пероральному введенні, непептидні інгібітори еластази лейкоцитів людини, які містять трифторметилкетонні і піридинонові фрагменти Н Mack et al , J Enzyme Inhibition, Vol 9, pp 73-86 (1995) розкриває СТІЙКІ амідинофенілаланшові інгібітори тромбіну, які містять піридиноновий фрагмент як центральне ядро структури Даний винахід включає суміші для інгібування втрати тромбоцитів крові, інгібування утворення агрегацій тромбоцитів крові, інгібування утворення фібрину, інгібування утворення тромбів, і інгібування утворення ембол у ссавців, які включають сполуку даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій Ці сполуки можуть необов'язково включати антикоагулянти, антитромбоцитні агенти і тромболітичні агенти Сполуки можна вводити в кров, продукти крові або в органи ссавців для досягнення потрібного ефекту інгібування Винахід включає також суміші для профілактики або лікування нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії, інфаркту міокарда, короткочасного ішемічного нападу, фібриляції передсердя, тромботичного удару, емболії, тромбозу глибоких вен, розсіяної внутрішньосудинної коагуляції, наочного утворення фібрину, і реоклюзм або рестенозу реканалізованих судин у ссавців, які включають сполуку даного винаходу у фармацевтично прийнятному носи Ці сполуки можуть необов'язково включати антикоагулянти, антитромбоцитні агенти і тромболітичні агенти Даний винахід включає також спосіб зниження тромбогенності поверхні тіла ссавців шляхом приєднання до поверхні, або ковалентно, або нековалентно, сполуки даного винаходу Сполуки даного винаходу корисні як інгібітори тромбіну і мають терапевтичну ЦІННІСТЬ, наприклад, попереджуючи захворювання коронарної артерії, і мають таку структуру 14 н де W вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, що містить кільцеві атоми вуглецю, і кільцеві гетероатоми, яке може бути насиченим або ненасиченим, причому вказане кільце містить a) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О і S, і де кільце є незаміщеним, або b) від одного до чотирьох атомів N, де один або більше з атомів кільця заміщений одним або більше з і) С І 4 алкілу, м) гідрокси, їм) COOR', де R' представляє водень або Сі &, алкіл, iv) CONH2, v) СН2ОН, vi) SO2NH2, VII) г а л о г е н у , VIM) аміно, їх) ари л у, х) Сз 7 циклоалкілу, хі) CF 3 , хм) OCF 3 , хні) N(CH 3 ) 2 , xiv) -Сі з алкіларилу, xv) гетероциклічного кільця, xvi) Сі 4 алкокси, XVM) F w H x C(CH2)o іО-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, x=1, XVIM) С і 4 т ю а л к о к с и а б о хіх) ціано, 3) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного, негетероциклічного насиченого кільця, яке може бути незаміщеним, або заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' представляє водень або Сі 4 алкіл, d) CONH2, є) СН2ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF3, І) OCF3, m) N(CH3)2, N) -Сі 3 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) FwHxC(CH2)o 1С1-, де w 1 х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w=1, x=2, і коли w=2, 15 58636 16 x=1. r) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 4) 6-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' представляє водень або Сі 4 алкіл, d) CONH 2 , є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF 3 , І) OCF 3 , m) N(CH 3 ) 2 , n) -C13 алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 5) CF 3 , 6) Сз 7 циклоалкілу, незаміщеного, монозаміщеного галогеном або арилом, або дизаміщеного галогеном, 7) Сі 12 біциклічного алкілу, 8) Сю 16 трициклічного алкілу, 9) н2 де m представляє 0-3, і кожен з R однакові або різні, де замісники R12, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз 7 циклоалкіл, 16) де q представляє 0-2, і кожен R 12 однакові або різні, де замісники R12, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз 7 циклоалкіл, 17) н-с-то, —\ де г представляє 0-4, і кожен R2 однакові або різні, де замісники R2, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз 7 циклоалкіл, С712 біциклічний алкіл, Сю ю трициклічний алкіл, або 5-7-членне моноабо 9-10-членне конденсоване біциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О 18) де п і р незалежно представляють 1-4, 19) 1 R2(CH2}n ДІЙ де m представляє 0-3, і кожен з R може бути однаковим або різним, 10) f ! І -c-c-f R12е !i R Д кожен з R12 однакові або різні, 9П1 20) \ OR2 де р представляє 1-4, 11) де т представляє 0-3, 12) де m представляє 0 або 1, 14) \ 15) 21) де t представляє 1-4 і q представляє незалежно 0-2, R2 вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить кільцеві атоми вуглецю, і кільцеві гетероатоми, причому це кільце може бути насиченим або ненасиченим, де зазначене кільце містить a) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з N, О і S, і де кільце є незаміщеним, або b) від одного до чотирьох атомів N, і де один або більше з атомів кільця заміщений одним або більше з і) С І 4 алкілу, 17 58636 м) гідрокси, їм) COOR', де R' представляє водень або Сі 4 алкіл, iv) CONH 2 , v) СН 2 ОН, vi) SO 2 NH 2 , VII) галогену, VIM) аміно, їх) ари л у, х) Сз 7 циклоалкілу, хі) CF 3 , хм) OCF 3 , хні) N(CH 3 ) 2 , xiv) -Сі з алкіларилу, xv) гетероциклічного кільця, xvi) Сі 4 алкокси, XVII) F w H x C ( C H 2 ) o 1O-, д е w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w=1, x=2, і коли w=2, x=1, XVIII) С і 4 т ю а л к о к с и або хіх) ціано, 3) 5-7-членне моно- або 9-10-членне конденсоване біциклічне негетероциклічне кільце, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' представляє водень або Сі 4 алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) Сз 7 циклоалкілу, Ю CF 3 , І) OCF 3 , m) N(CH 3 ) 2 , n) -C13 алкіларилу, 0) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 4) 6-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного, негетероциклічного, ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з a) Сі 4 алкілу, b) гідрокси, c) COOR', де R' представляє водень або Сі &, алкіл, d) CONH2, є) СН 2 ОН, f) SO2NH2, g) галогену, h) аміно, і) арилу, j) сз 7 циклоалкілу, Ю CF3, 1 OCF3, ) m) N(CH3)2, n) -C13 алкіларилу, 18 0) гетероциклічного кільця, р) Сі 4 алкокси, q) F w H x C(CH2)o 1O-, де w і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли w = 1 , x=2, і коли w=2, х=1, г) Сі 4 тюалкокси або s) ціано, 5) Сі 7 алкілу, який може бути незаміщеним або може бути заміщений одним або більше з a) гідрокси, b) СООН, c) галогену, d) аміно, є) арилу, f) Сз 7 циклоалкілу, 9) CF 3 , h) N(CH 3 ) 2 , і) - С І З алкіларилу, j) гетероциклічного кільця, к) Сі 4 алкокси, 1) Сі 4 тюалкокси або т ) ціано, 6) CF 3 , 7) Сз 7 циклоалкілу, який може бути незаміщеним або може бути монозаміщений галогеном або арилом, або дизаміщений галогеном, 8) С? 12 біциклічного алкілу або 9) Сю 16 трициклічного алкілу, R3 і X незалежно вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) галогену, 3) ціано, 4) Сі 4 алкілтю, 5) Сі 4 алкілсульфінілу, 6) Сі 4 алкілсульфонілу, 7) Сі 4 алкілу, 8) Сз 7 циклоалкілу, і 9) трифторметилу, А представляє ob