Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти)

Даний винахід стосується певних 2-аміно-6-(2-заміщених-4-фенокси)-заміщених-піридинів, які проявляють активність інгібіторів окису азоту синтази (NOS), фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання в лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, септичного шоку та інших розладів. Відомі три ізоформи NOS - індукована форма (I-NOS) та дві утворені форми, що називаються, відповідно, як нейрональна NOS (N-NOS) та ендотеліальна NOS (E-NOS). Кожний з цих ензимів проводить перетворення аргиніну в ци трулін з одночасним утворенням молекули окис азоту (NО) у відповідь на різні подразнювачі. Вважається, що надлишок утворення окис азоту (NО) за допомогою NOS відіграє роль в патології численних захворювань та станів у ссавців. НаПриклад, вважається, що N0, утворений I-NOS відіграє роль в захворюваннях, що включають системну гіпотензію, таку як токсичний шок, та терапії з певними цитокінами. Було показано, що ракові пацієнти, яких лікували за допомогою цитокінів, таких як інтерлейкін 1 (IL-1), інтерлейкін (IL-2) або (TNF) страждали від викликаного цитокінами шоку та гіпотензії внаслідок дії N0, що утворюється макрофагами, тобто індукуючою NOS (I-NOS), див. Chemical & Engineering News. Dec. 20, p.33 (1993). Інгібітори I-NOS можуть змінювати це. Також вважається, що I-NOS відіграє роль в патології захворювань центральної нервової системи, таких як ішемія. НаПриклад, було показано, інгібування I-NOS покращує церебральні ішемічні пошкодження у щурів, див. Am. J. PhysioІ., 268, p.R286 (1995). Про супресію викликану адьювантом артриту шля хом селективного інгібування I-NOS доповідалось в Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995). Вважається, що NО продукуємий N-NOS відіграє роль в захворюваннях, таких як ішемія, біль та опіатна толерантність. НаПриклад, інгібування N-NOS зменшує об'єм інфаркту після проксимальної окклюзії середньої церебральної артерії у щура, див. J.Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p.924-929 (1994). Також було показано, що інгібування N-NOS повинно бути ефективним в антиноцицепції, що доведено активністю в пізній фазі тестів на викликане формаліном облизування задньої лапи та викликану оцтовою кислотою абдомінальну констрикцію, див. Br. J. Pharmacol., 110, р.219-224 (1993). І наприкінці, доповідалось про послабшення опіоїдного синдрому відміни у гризунів шляхом інгібування N-NOS, див. Neuropsychopharmacol., 13, р.269-293 (1995). Інші NOS інгібітори і їх корисність в якості фармацевтичних агентів при лікуванні CNS та інших захворювань описуються в United States Provisional Application 60/032793, опублікованого 6 грудня, 1996, і United States Provisional Application 60/014343, опублікованого 29 березня, 1996. Короткий зміст винаходу Цей винахід стосується сполуки формули де R1 та R2 вибрані, незалежно, з водню, галогену, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкілу, (С2-С6)алкенілу і (С2-С10)алкоксиалкіл; і G вибирають з водню, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси-(С1-С3)алкілу, амінокарбоніл(С1-С3)алкілу, (С1С3)алкіламінокарбоніл-(С1-С3)алкілу, ди[(С1-С3)алкіл]амінокарбоніл(С 1-С3)алкілу і N(R3)(R4)(C0-C4)алкілу, де R3 та R4 вибрані незалежно з водню, (С1-С7)алкілу, тетрагідронафталіну та аралкілу, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С1-С7)алкіл та згаданий тетрагідронафталін і арильний залишок згаданого аралкілу можуть необов'язково мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до дво х замісників, що вибрані незалежно з галогену, нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1-С4)алкокси і (С1-С4)алкіламіно; або R3 та R4 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у кільці, в якому від 1 до 3 атомів азоту, від н уля до дво х атомів кисню, а решта - атоми вуглецю, і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до дво х замісників, які незалежно вибрані з (С1-С6)алкілу, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [ди-(С1-С6)алкіл]аміно, фенілу, заміщеного 5-6 замісниками, гетероциклічних кілець, що містять від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлу, бензоїлметилу, бензилкарбонілу, феніламінокарбонілу, фенілетилу та феноксикарбонілу, і де фенільні залишки попередніх замісників необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С6)алкокси, нітро, аміно, ціано, CF3 та OCF3 ; і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця і згадана азабіциклічна система може бути заміщені -(С0-С4)алкіл-О- (де кисень згаданий в -(С0-С4)алкіл-0- є атомом кисню зображеним в структурній формілі І), атомом азоту гр уп у NR3R4 циклу або будь яким іншим атомом такого циклу з будь якої придатного боку; або G група формули А (А) в якій Ζ азот або СН, η дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом і ρ дорівнює нулю, одиниці або двом; і в якій 2-амінопіперидинове кільце зображене в структурі І може бути обов'язково заміщене наступними структурами (А) та фармацевтично прийнятних солей цих сполук. Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот вказаних сполук формули І. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот вищезгаданих основних сполук даного винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні солі приєднання, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, р-толуолсульфонатні та памоатні (наПриклад, 1,1метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інакше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію. Термін "один або більше замісників", що використовується тут, стосується кількості замісників, що дорівнює від одного до максимально можливої кількості, що базується на кількості доступних місць зв'язку. Термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інакше, включає хлор, фтор, бром та йод. Прикладами переважних сполук згідно з винаходом є сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких G - N(R3)(R4)(C0-C4)алкіл і NR3R4 є аміно, диметиламіно, метилбензиламіно, (С1-С4)алкіламіно, ди[(С1-С3)алкіл]аміно або одна з наступних груп: Іншими переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І в яких R2 водень і R1 (С1-С3)алкокси і розташовані в орто положенні відносно піридинового кільця формули І. Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, в яких G являє собою групу формули А, як зазначено вище, в якій Ζ є азотом. Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, R1 і R2 незалежно вибирають з (С1-С2)алкокси. Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, в яких G являє собою групу формули А, як зазначено вище, в якій Ζ є азотом, кожний p і n дорівнює одиниці і q дорівнює двом. Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, в яких присутнє 2-амінопіридинове кільце, зображене в формулі І. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наПриклад, астма, псоріаз, екзема, артритів), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІД, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наПриклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантингтона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способу лікування або попередження стану, вибраного з групи, що складається з мігрені, запалювальних захворювань (наПриклад, астми, псоріазу, екземи, артритів), удар у, гострого та хронічного болю, гіповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивної травми, хвороби Крона, виразкового коліту, септичного шоку, мультисклерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІД, нейродегенеративних захворюваннь, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності (наПриклад, залежності від ліків, алкоголю та нікотину), блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (ARDS), морфін-викликаної толерантності та синдрому відміни, запалювальних захворювань внутрішніх органів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардіоміопати, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, глаукоми, дегенерації сітківки, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії та раку у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування окис азоту синтази (NOS) у ссавця, у тому числі людини, яка містить ефективну для інгібування NOS кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способу інгібування NOS у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної для інгібування NOS. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наПриклад, астма, псоріазу, екземи, артритів), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІД, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наПриклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для інгібування, та фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способу лікування або попередження стану вибраного з групи, що складається з мігрені, запалювальних захворювань (наПриклад, астми, псоріазу, екземи, артритів), удар у, гострого та хронічного болю, гіповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивної травми, хвороби Крона, виразкового коліту, септичного шоку, мультисклерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІД, нейродегенеративних захворюваннь, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності (наПриклад, залежності від ліків, алкоголю та нікотину), блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (ARDS), морфін-викликаної толерантності та синдрому відміни, запалювальних захворювань внутрішніх органів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардіоміопатії, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, глаукоми, дегенерації сітківки, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатї та раку у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для інгібування NOS. Сполуки формули І мають хіральні центри і тому можуть існувати в різних енантіомерних та діастереомерних формах. Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереоізомерів сполук формули І та їх суміші, а також всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, визначених ви ще, що містять або застосовують їх, відповідно. Вищевказана формула І охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами. Такі сполуки можуть бути корисні як дослідницькі та діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування. Даний винахід стосується сполук формули: в яких R1, R2 і G такі як зазначено вище для сполук формули І і Ρ являє собою азотзахисну гр упу, таку як, тритіл, ацетил, бензоіл, триметилацетил, t-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або іншу прийнятну азотзахисну груп у, і в яких Ρ може утворювати кільце з захищаємим азотом, і в яких, у випадку вищезображеної формули І водень відсутній і його місце займає ця група приєднана до азоту. Ці сполуки використовуються в якості проміжних в синтезі фармацевтично активних сполук формули І. Цей винахід також стосується сполук формули: в яких R1, R2 і Ρ такі як зазначено вище і Υ фтор або бензилокси. Ці сполуки використовуються в якості проміжних в синтезі фармацевтично активних сполук формули І. Детальний опис винаходу Сполуки формули І можуть бути одержані, як це описано в наступних реакційних схемах та дискусії. Якщо не вказано інакше, R1, R2, R3 , R4, R5, R6 , R7, R8 і R9 та стр уктурна формула І в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище. Схема І ілюструє методи одержання сполук формули І, в яких G - водень, R1 являє собою -OR, в яких R (С1-С6)алкіл і R2 - водень. Ці сполуки зазначені в Схемі І як сполуки формули “IΑ". Коментарії до Схеми 1, сполуку формули II піддавали взаємодії з надлишком карбонату калію і одним еквівалентом тозилхлориду в ацетоні, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 80°С, переважно при кип'ятінні реакційної суміші із зворотнім холодильником. Сполука формули RX, в яких R - (С1-С6)алкіл і X - йод, хлор і бром додавали до реакційної суміші і реакційну суміш піддавали взаємодії при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно 80°С, переважно при кип'ятінні реакційної суміші із зворотнім холодильником. В результаті реакції одержували сполуку формули III. Сполуку формули III перетворювали в відповідну сполуку формулу IV взаємодією першої з гідроксидом калію в етанолі, використовуючи воду в якості розчинника. Ця реакція може здійснюватись при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння реакційної суміші. Переважно, реакційну суміш нагрівають із зворотнім холодильником і проводять реакцію при цій температурі. Сполука формули IV реагує з карбонатом калію і бензилбромідом в ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно 80°С, приводячи до відповідної сполуки формули V. Переважно реакцію проводять при кип'ятінні із зворотнім холодильником. Реакцією одержаної сполуки формули V з бутиллітієм в тетрагідрофурані (ТГФ) при температурі -78°С, з послідуючим додаванням тріетилборату і поступовим нагріванням реакційної суміші до кімнатної температури одержували відповідне похідне фенілборної кислоти формули VI. Взаємодією похідного фенілборної кислоти формули VI з 2-бром-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридином (VII), карбонатом натрію і тетракіс(трифенілфосфін)-паладієм(0) і етанол/вода або ТГФ/вода при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, одержували відповідну сполуку формули VIII. Альтернативно, реактант формули VII може бути заміщений іншою сполукою формули: в якій Ρ - азотзахищаєма група, така як, трітил, бензил, триметилацетил, t-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоіл, трихлоретилоксикарбоніл або інша придатна азотзахищаєма група і де водень зв'язаний з захищеним азотом відсутній, коли Ρ захисна група, що утворює кільце з в яке входить захищаємий азот, як у випадку коли Ρ=2,5 - диметилпірол. Такі захисні групи добре відомі для спеціалістів в цій галузі. Вище згадані сполуки формули VIІА доступні з комерційних джерел, описуються в науковій літературі або легко можуть бути одержані за добре відомими методами з добре відомих реагентів. Бензилзаміщене похідне може бути видалене з сполуки формули VIII взаємодією такої сполуки з форміатом амонію в воді або нижчому спирті, або в суміші одного або більшої кількості таких розчинників, при температурі від приблизно кімнатної до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Цю реакцію, переважно проводять при кип'ятінні реакційної суміші із зворотнім холодильником в присутності 20% гідроксиду паладію на вуглеці. Одержану сполуку формули X перетворюють в бажану сполуку формули ІА взаємодією першої з гідроксиламіном в розчиннику вибраному з групи: вода, нижчий спирт і суміш цих розчинників, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння розчинника, переважно при температурі кипіння. Послідовність реакцій описаних в Схемі 1 може бути використана для одержання сполук формули І, в яких R1 і R2 інші ніж ті, що зазначені вище або зображені в схемі. Це також може бути виконано з використанням сполук формули: в якості вихідної сполуки і використанням ряду реакцій, що описані вище, і представлені в Схемі 1 наступною послідовністю: IV®V®VI®VII®VIII®IX®IA. Схема 2 ілюструє методи одержання сполук формули І, в яких G - водень у відповідних сполуках формули І, в яких G інший ніж водень. Коментарі до Схеми 2, сполуку формули ІА можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули 1С реакцією її із сполукою формули GX, в якій X - йод, хлор або бром і G-CH2CH2NR3R4 і карбонаті калію в диметилформаміді (ДМФА) або ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння реакційної суміші, переважно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Сполуки формули IС також можуть бути одержані, як показано в Схемі 2, одержанням спочатку відповідної сполуки формули IB і потім перетворення її, при бажанні, у відповідну сполуку формули IС. Сполуки формули IB можуть також бути одержані взаємодією відповідних сполук формули ІА з сполукою формули GX, в якій X такий як зазначено вище і G-CH2C(=O)NR 3R4 і карбонату калію в ДМФА або ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння із зворотнім холодильником реакційної суміші. Цю реакція переважно проводять при температурі кипіння реакційної суміші з зворотнім холодильником. Одержані сполуки формули IB можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули IС взаємодією перших з гідридом літію і хлоридом алюмінію в ТГФ або бораном в ТГФ. В якості іншого алюмогідридного відновлюючого агенту може бути використаний діізобутилалюмінійгідрид. Також може бути використаний диборан. Ця реакція зазвичай проводиться при температурі, що лежить в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, і переважно реакцію проводять при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Інші придатні розчинники включають різноманітні органічні естери, такі як, етиловий ефір, діоксан і тім. ТГФ є найбільш переважним розчинником. Схема 3 ілюструє, як можуть бути одержані деякі сполуки формули І, що мають різноманітні замісники R 1 і R2, що зображені на стадіях в Схемі 1. Такі сполуки одержуються за методиками, що зображені на Схемі 1, за винятком, коли процес в Схемі 1 включається в синтез сполуки формули VI, як це зображено на Схемі 3. Особливо, коли R2 - водень і R1 - фтор в орто положенні, сполука формули X перетворюється у відповідне похідне фенілборної кислоти за методикою подібною до методики перетворення сполуки формули V в сполуку формули VI показаною в Схемі 1. Одержували похідне фенілборної кислоти, зазначене в Схемі 3, в якості сполуки VIA. Найпростіше, як показано в Схемі 3, сполуки формули І, в яких R1 і R2 обидва метили і обидва розташовані в орто положенні відносно піридинового кільця одержувати перетворенням сполуки формули XI, як показано в Схемі 3, у відповідне похідне фенилборної кислоти, позначене як сполука VIB, за методикою подібною до методики перетворення сполуки формули V в сполуку формули VI показаною в Схемі 1. Сполуки формули VIA і VIВ можуть бути перетворені у бажані відповідні сполуки формули І використовуючи методики подібні до показаних в С хемі 1. Схема 4 розкриває методи одержання сполук формули І, в яких G-NR3R4 і NR3R4 утворює М-метилпіролін2-іл кільце. Сполуки формули І, в яких G-NR3R4 і NR3R4 утворюють інше азотовмісні цикли можуть бути одержані за аналогічних умов. Пояснення до Схеми 4, сполуку формули ID піддають взаємодії з трет-бутиловим естером 3метансульфонілоксипіролідин-1-карбонової кислоти з утворенням сполуки формули XII. Інші азотзахисні групи, такі як, -С(=О)ОСН 2С6Н5 і COOR (де R - бензил, феніл, t-бутил або проста група) можуть бути використані для захисту азоту піролідину. Також, мезилатна захисна група може бути замінена іншою прийнятною захисною групою. Переважно, до реакційної суміші додають каталітичну кількість тетрабутиламоній йодиду (ТБАЙ). Цю реакцію алкілування зазвичай проводять в присутності алкоксиду лужного металу, переважно, трет-бутоксиду калію, в висококиплячому полярному органічному розчиннику, такому як, диметисульфоксид (ДМСО) або ДМФА, переважно ДМСО. Температура реакції лежить в інтервалі від приблизно 50°С до приблизно 100°С, і переважно, приблизно 100°С. Відновленням сполуки формули XII одержували сполуки формули IF. Це відновлення переважно здійснюють використовуючи літійалюмогідрид в якості відновлюючого агенту і в тетрагідрофурані або іншому органічному етері (наПриклад, етиловому ефірі або глімі), що використовують в якості розчинника. В якості іншого алюмогідридного відновлюючого агенту може бути використаний діізобутилалюмінійгідрид. Також може бути використаний диборан. Ця реакція зазвичай проводиться при температурі, що лежить в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно, реакцію проводять при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Як показано в Схемі 5, алкілуванням сполуки формули ID 1-(2-хлоретил)піролідином одержували сполуку формули IE. Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи, такої як, карбонат цезію, карбонат калію або карбонат натрію, переважно, карбонат цезію, в розчиннику, такому як, ацетон, ДМСО або ацетонітрил, переважно, ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно, при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Сполуки формули І, в яких NR3R4 не утворюють кільця, можуть бути одержані за методом показаним на Схемі 5 і описаним вище для одержання сполук формули IE. Структурна формула IG, зображена на Схемі 5, включає такі сполуки. Схема 6 розкриває метод одержання похідних фенілборної кислоти використовуючи синтез описаний вище в С хемах 1 і 3, в яких фенільне кільце фенілборної кислоти містить циклоалкільний замісник. Такі похідні можуть бути використані в процесах вказаних в Схемах 1 і 3 призначених для одержання сполук формули І, в яких один або обидва R1 і R2 циклоалкільні групи. Коментарі до Схеми 6, сполуку формули XIII кип'ятили із зворотнім холодильником в присутності металічного магнію в ТГФ або етиловому ефірі протягом 8 годин, після чого до реакційної суміші додавали циклобутанон. Ця реакція приводила до одержання сполуки формули XIV. Відновлення сполуки формули XIV проводили, наПриклад, воднем в присутності 10% паладію на вуглеці, в нижчому спирті, такому як, етанол, приблизно при кімнатній температурі, одержуючи відповідну сполуку формули XV. Взаємодію сполуки формули XV з бензилбромідом проводили в присутності основи, такої як, карбонат калі, натрію або цезію, в розчиннику, такому як, ацетон, дихлоретан, хлороформ або метиленхлорид, приблизно при температурі від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно, при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, одержуючи відповідну сполуку формули XVI. Сполука формули XVI одержана за вище показаною методикою бромували використовуючи Nбромсукцинамід (NBS) і силікагель в хлорованому вуглеводневому розчиннику, такому як, тетрахлорид вуглецю, метиленхлорид або хлороформ. Цю реакцію зазвичай проводять при кімнатній температурі. Сполука формули XVII одержана в цій реакції може бути перетворена в похідне фенілборної кислоти формули XVIII за наступною методикою. По перше, сполуку формули XVII в розчиннику, такому як, ТГФ, охолоджували до температури від приблизно -78°С до приблизно -70°С, після чого додавали н-бутиллітію. Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години, до реакційної суміш додавали триетилборат і реакційну суміш перемішували ще 1-3 години. Похідне фенілборної кислоти може бути виділене за методиками добре відомими для спеціаліста в цій галузі (наПриклад, погасити амоній хлоридом, додати води і потім концентрований розчин хлорводневої кислоти і надалі екстрагували розчин етилацетатом). Схема 7 показує процес одержання сполук формули І, в яких G алкеніл, а також сполук формули І, в яких G - водень і R2 -алкіл або алкенільна група. Коментарі до Схеми 7, сполука формули ІА перетворюється у відповідну сполуку, що має формулу ІН використовуючи реакцію алкілування, аналогічну до тої, що використовувалась при перетворенні сполуки формули ID в сполуку формули IG показаною в Схемі 5. Нагріванням одержаної сполуки формули ІΗ при температурі 230°С одержували відповідні сполуки формули U і ІК. Гідруванням сполук формули IJ і ІК, використовуючи методи добре відомі для спеціалістів в цій галузі (наПриклад, використовуючи водень в етанолі при тиску 50 псі в присутності 10% паладію на вуглеці при кімнатній температурі) одержували відповідні алкільні похідні, відповідно, формули IL і IМ. Алкілуванням сполук формули IL і IМ (в яких G водень), використовуючи методи алкілування описані в Схемах 2, 4 і 5 і придатні алкілуючи агенти, одержували відповідні бажані сполуки, в яких G інший ніж водень. Схема 8 розкриває альтернативний метод одержання сполук формули І, в яких G -NR3R4(C 0-C4)алкіл. Коментарі до Схеми 8, сполуку формули XIX піддавали взаємодії з бромом в оцтовій кислоті при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно, при кімнатній температурі. Продукт цієї реакції, відповідну сполуку, що має бром замісник в пара положенні до фтор замісника, може бути перетворена у відповідне похідне борної кислоти формули XX, як описано вище при синтезі сполук формули VI (в С хемі 1) і формули XVIII (в Схемі 6). На додаток вводили 2,5-диметилпіролільну захисну груп у, як описано вище, для синтезу сполук формули VIII (в Схемі 1), одержуючи відповідну сполуку XXI. Сполука формули XXI піддавали взаємодії з сполукою формули R3R4NOH і гідридом лужного металу, переважно, гідридом натрію, в полярному органічному розчиннику, такому як, ДМФА або ДМСО, переважно ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 50°С до приблизно 110°С, переважно приблизно при температурі 100°С, з утворенням сполуки, що подібна до відповідної бажаної сполуки формули IN, але з вмістом 2,5-диметилпіроліл захисної групи. Видаленням захисної групи, як описано вище для одержання сполук формули ІА (в Схемі 1) одержували бажані сполуки формули IN. Схема 9 розкриває метод синтезу сполук формули І, в яких G - не обов'язково заміщена піролідин-2-іл або піролідин-3-ільна група. Коментарі до Схеми 9, сполука формули ІА реагує з сполукою формули: трифенілфосфіном і діетилазодикарбоксилатом або іншим водорозчинним азодикарбоксилатом в ТГФ за стандартних умов реакції Міцунобо. Зазвичай, реактанти об'єднують при температурі 0°С і поступово нагрівали до кімнатної температури. (Якщо алкільний замісник азоту піролідину'інший, ніж метил, при бажанні, кінцевий продукт формули IP може бути одержаний заміною ВОС групи сполуки формули XXIII гр упою формули -C(=O)R, в якій R бажана алкільна група). Сполука формули XXII одержана в вище вказаній реакції (або відповідна сполука захищена -C(=O)R ) може бути перетворена в бажаний продукт, що має формулу IP (або просту сполуку, в якій метильний замісник зображений в структурі IP, замінений іншою алкільною групою) шляхом відновлення. Це відновлення може проводитись реакцією продукту попередньої реакції з літійалюмогідридом і хлоридом алюмінію в ТГФ або бораном в ТГФ, як описано вище при одержанні сполук формули ІС. Відповідні сполуки формули І, в яких алкільний замісник піролідину азоту формули IP заміщений воднем, можуть бути одержані реакцією сполуки формули XXII з (або алкільного аналога сполуки формули XXII, як зазначено вище) з трифтороцтовою кислотою або хлорводневою кислотою в розчиннику, такому як, діоксан або ефір, переважно діоксан, при температурі від приблизно 0°С до приблизно температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Вихідними матеріалами, що використовуються в процесах, описаних в Схемах 1-9, є або комерційно доступні, що відомі з даної галузі техніки, або легко отримувані з відомих сполук з використанням методів, які зрозумілі для фахівця цій галузі. Одержання інших сполук формули І, не специфічно описане в наступному експериментальному розділі, може бути проведено з використанням комбінацій реакцій, описаних вище, що зрозумілі фахівцю в цій галузі. В кожній з реакцій, що обговорювалися або ілюструвалися вище, тиск не є критичним, якщо не вказано інакше. Тиск від приблизно 0.5 атмосфери до приблизно 5 атмосфер загалом є прийнятним, і оточуючий тиск, тобто 1 атмосфера, є переважним, як фактично зручний. Сполуки формули І ("активні сполуки даного винаходу"), що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші, як фармацевтично прийняту сіль, і потім просто перетворити останню в сполуку у ви гляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислот активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки як правило еквівалентною кількістю вибраної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. Обережним випаровуванням розчинника легко отримують бажану тверду сіль. Активні сполуки даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі корисні як NOS інгібітори, тобто вони мають здатність інгібувати NOS ензими у ссавців і, таким чином, вони здатні діяти як терапевтичні агенти при лікуванні раніше згаданих розладів та захворювань у ссавця, що страждає. Активні сполуки даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним або необхідним. Загалом ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0.01 до приблизно 250мг на день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 0.07мг до приблизно 21мг на кг ваги тіла в день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, яку лікують, та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня. Активні сполуки винаходу можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розбавниками будь-яким з трьох заздалегідь вказаних шля хів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти даного винаходу можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і та ін. Такі носії включають тверді розбавники або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5.0ваг.% до 70ваг.%. Для орального призначення таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як, мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулювання, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації. Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в цій галузі. Крім того, також можливо призначати активні сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і та ін. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою. Здатність сполук формули І інгібувати NOS може бути визначена з використанням методів, описаних в літературі. Здатність сполук формули І інгібувати ендотеліальну NOS може бути визначена з використанням методів, описаних Schmidt et al. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88. PP-365-369 (1991) та Pollock et.al. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 10480-10484 (1991). Здатність сполук формули І інгібувати індукуюючу NOS може бути визначена з використанням методів, описаних Schmidt et al. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp.365-369 (1991) та Garve y et al. в J.Biol.Chem. 269, pp.26669-26676 (1994). Здатність сполук формули І інгібувати нейрональну NOS може бути визначено з використанням методики, описаної Bredt and Snyder в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682-685 (1990). Вказані в Прикладах 1 і 2 сполуки були досліджені згідно згаданих методик і показали ІС 50