Заміщені 6-циклогексилалкілом заміщені 2-хінолінони та 2-хіноксалінони як інгібітори полі-(адф-рибоза)полімерази

1. Сполука формули (І)

, (I)

її N-оксидні форми, адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, де

n означає 0 або 1;

s означає 0 або 1;

X являє собою -N= або -CR4=, де R4 являє собою водень, або, взятий разом з R1, може утворювати бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН-;

Y являє собою -N< або -СН<;

Q являє собою -NH-, -О-, -С(О)-, -СН2-СН2- або -CHR5-,

де R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, арилС1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілоксіС1-6алкіламіно або галоіндазоліл;

R1 являє собою С1-6алкіл або тієніл;

R2 являє собою водень;

R3 являє собою водень, С1-6алкіл або радикал, вибраний з

-NR6R7,

(а-1)

-O-Н,

(а-2)

-O-R8,

(а-3)

-S-R9

(а-4) або

-C≡N,

(а-5)

де R6 являє собою -СНО, С1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніламіноС1-6алкіл, піперидинілС1-6алкіл, піперидинілС1-6алкіламінокарбоніл, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксіС1-6алкіл, тієнілС1-6алкіл, піролілС1-6алкіл, арилС1-6алкілпіперидиніл, арилкарбонілС1-6алкіл, арилкарбонілпіперидинілС1-6алкіл, галоіндозолілпіперидинілС1-6алкіл або арилС1-6алкіл(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл; та

R7 являє собою водень або С1-6алкіл;

R8 являє собою С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл; та

R являє собою ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл;

або R3 являє собою групу формули

-(CH2)t-Z-, (b-1)

де t дорівнює 0, 1 або 2;

Z являє собою гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

 

де кожен R10 незалежно являє собою водень, С1-6алкіл, амінокарбоніл, гідрокси,

, ,

С1-6алкілоксіС1-6алкіл, С1-6алкілоксіС1-6алкіламіно, ди(фенілС2-6алкеніл), піперидиніл С1-6алкіл, С3-10циклоалкіл, С3-10циклоалкіл С1-6алкіл, арилокси(гідроксі)С1-6алкіл, галоіндазоліл, арилС1-6алкіл, арилС2-6алкеніл, морфоліно, С1-6алкілімідазоліл або піридинілС1-6алкіламіно;

кожен R11 незалежно являє собою водень, гідрокси, піперидиніл або арил;

арил являє собою феніл або феніл, заміщений гало, С1-6алкілом або С1-6алкілокси;

за умови, що виключено 6-(циклогексил-1H-імідазол-1-ілметил)-3-метил-2(1H)-хіноксалінон.

2. Сполука за п. 1, де X являє собою -N= або -СН=; R1 являє собою С1-6алкіл; R3 являє собою водень, С1-6алкіл, радикал, вибраний з (а-1), (а-2), (а-3) або (а-4) або з групи формули (b-1); R6 являє собою ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл або С1-6алкілоксіС1-6алкіл; R7 являє собою водень; R8 являє собою ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл; t дорівнює 0 або 2; Z являє собою гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з (с-1), (с-5), (с-6), (с-8), (с-10), (с-12) або (с-13); кожен R10 незалежно являє собою водень, С1-6алкіл, гідрокси, С1-6алкілоксіС1-6алкіл, С1-6алкілоксіС1-6алкіламіно, морфоліно, С1-6алкілімідазоліл або піридинілС1-6алкіламіно; кожен R11 незалежно являє собою водень або гідрокси; та арил являє собою феніл.

3. Сполука за пп. 1 та 2, де n дорівнює 0; X являє собою СН; Q являє собою -NH-, -СН2-СН2- або -CHR5-, де R5 являє собою водень, гідрокси або арилС1-6алкіл; R1 являє собою С1-6алкіл; R2 являє собою водень; R3 являє собою водень, гідрокси або групу формули (b-1); t дорівнює 0; Z являє собою гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з (с-8) або (с-13); кожен R10 незалежно являє собою водень; арил являє собою феніл.

4. Сполука за пп. 1, 2 та 3, де сполука вибрана зі сполуки № 7, сполуки № 2, сполуки № 1 та сполуки № 11.

,

,

,

.

5. Сполука за п. 1, де R3 являє собою радикал, вибраний з (а-1), (а-2), (а-3) або (а-4).

6. Сполука за п. 1, де Z являє собою гетероциклічну кільцеву систему, відмінну від гетероциклічої кільцевої системи формули (с-2) або (с-4).

7.  Сполука за п. 1, де Z являє собою гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з (с-1), (с-5), (с-6, (с-8), (с-10), (с-12) або (с-13).

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для використання як лікарський засіб.

9. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятні носії та, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за пп. 1-7.

10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 9, в якому фармацевтично прийнятні носії ретельно змішують зі сполукою за пп. 1-7.

11. Застосування сполуки для одержання лікарського засобу для хіміосенсибілізації або радіосенсибілізації, де зазначеною сполукою є сполука формули (І)

, (I)

її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, де

n означає 0 або 1;

s означає 0 або 1;

X являє собою -N= або -CR4=, де R4 являє собою водень, або, взятий разом з R1, може утворювати бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН-;

Y являє собою -N< або -СН<;

Q являє собою -NH-, -О-, -С(О)-, -СН2-СН2- або -CHR5-,

де R5 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, арил С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілоксіС1-6алкіламіно або галоіндазоліл;

R1 являє собою С1-6алкіл або тієніл;

R2 являє собою водень, або, взятий разом з R3, може утворювати =O;

R3 являє собою водень, С1-6алкіл або радикал, вибраний з

-NR6R7,

(а-1)

-O-Н,

(а-2)

-O-R8,

(а-3)

-S-R9

(а-4) або

-C≡N,

(а-5)

де R6 являє собою -СНО, С1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніламіноС1-6алкіл, піперидинілС1-6алкіл, піперидинілС1-6алкіламінокарбоніл, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксіС1-6алкіл, тієнілС1-6алкіл, піролілС1-6алкіл, арилС1-6алкілпіперидиніл, арилкарбонілС1-6алкіл, арилкарбонілпіперидинілС1-6алкіл, галоіндозолілпіперидинілС1-6алкіл або арилС1-6алкіл(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл; та

R7 являє собою водень або С1-6алкіл;

R8 являє собою С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл; та

R9 являє собою ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл;

або R3 являє собою групу формули

-(CH2)t-Z-, (b-1)

де t дорівнює 0, 1 або 2;

Z являє собою гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

 

де кожен R10 незалежно являє собою водень, С1-6алкіл, амінокарбоніл, гідрокси,

, ,

С1-6алкілоксіС1-6алкіл, С1-6алкілоксіС1-6алкіламіно, ди(фенілС2-6алкеніл), піперидинілС1-6алкіл, С3-10циклоалкіл, С3-10циклоалкілС1-6алкіл, арилокси(гідроксі)С1-6алкіл, галоіндазоліл, арилС1-6алкіл, арилС2-6алкеніл, морфоліно, С1-6алкілімідазоліл або піридинілС1-6алкіламіно;

кожен R11 незалежно являє собою водень, гідрокси, піперидиніл або арил;

арил являє собою феніл або феніл, заміщений гало, С1-6алкілом або С1-6алкілокси.

12. Застосування за пп. 11, де лікарський засіб являє собою засіб для хіміосенсибілізації.

13. Застосування за пп. 11, де лікарський засіб являє собою засіб для радіосенсибілізації.

14. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проводять:

а) гідроліз проміжних сполук формули (VIII), відповідно до відомих з рівня техніки способів, за допомогою дії на проміжні сполуки формули (VIII) відповідними реагентами, такими, як хлорид олова, оцтова кислота та хлористоводнева кислота, в присутності реакційно інертного розчинника, наприклад, тетрагідрофурана,

      з R1-R3, s,n, X та Q, як вказано в п.1.

b) циклізацію проміжних сполук формули (X), відповідно до відомих з рівня техніки способів циклізації, з одержанням сполук формули (І), де X являє собою СН, позначених як сполуки формули (I-j), переважно, в присутності прийнятної кислоти Льюїса, наприклад, хлориду алюмінію, або в чистому вигляді, або в прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, ароматичний вуглеводень, наприклад, бензол, хлорбензол, метилбензол тощо; галогеновані вуглеводні, наприклад, трихлорметан, тетрахлорметан тощо; простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан тощо; або суміші зазначених розчинників,

      з R1-R3, s,n, X та Q, як вказано в п.1.

с) конденсацію відповідного ортобензолдіаміну формули (XI) зі складним ефіром формули (XII), де Rh являє собою алкіл, з одержанням сполук формули (І), в яких X названі в даній заявці як сполуки формули (1-і), в присутності карбонової кислоти, наприклад, оцтової кислоти та подібної, мінеральної кислоти, такої як, наприклад, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, або сульфокислоти, такої як, наприклад, метансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота тощо,

      з R1-R3, s,n, X та Q, як вказано в п.1.

16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 5-7 для одержання лікарського засобу для лікування раку.