Похідна бензодіоксолу, спосіб її одержання та її застосування

1. Сполука, представлена формулою (І)

, (І)

або її фармацевтично прийнятна сіль,

де

R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, метилу і етилу;

R1 і R2 разом можуть означати =O; також R1 і R2 разом з атомом вуглецю, що їх з'єднує, можуть утворити 3-членне вуглецеве кільце;

А вибраний з групи, що складається з фенілу, R3-заміщеного фенілу, піридинілу, R4-заміщеного піридинілу, піримідинілу, R5-заміщеного піримідинілу, піролілу, R6-заміщеного піролілу, піридазинілу, R7-заміщеного піридазинілу, піразолілу і R8-заміщеного піразолілу;

R3 означає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (С1-С3)алкілу, (С2-С3)алкенілу, (С3-С4)циклоалкілу, (C1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано;

R4 означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (C1-С3)алкілу, (С2-С3)алкенілу, (С3-С4)циклоалкілу, (C1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано;

R5 означає від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (C1-С3)алкілу, (С2-С3)алкенілу, (С3-С4)циклоалкілу, (C1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано;

R6 означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з (C1-С3)алкілу, (С2-С3)алкенілу і (С3-С4)циклоалкілу;

R7 означає від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (C1-С3)алкілу, (С2-С3)алкенілу, (С3-С4)циклоалкілу, (C1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано;

R8 означає від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з (C1-С3)алкілу, (С2-С3)алкенілу і (С3-С4)циклоалкілу;

2. Сполука за п. 1, де А вибраний з фенілу, R3-заміщеного фенілу, піридинілу, R4-заміщеного піридинілу, піримідинілу або R5-заміщеного піримідинілу.

3. Сполука за п. 1 або 2, де R1 і R2 незалежно вибрані з атома водню або метилу; R1 і R2 разом означають =О; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, що їх з'єднує, утворюють 3-членне вуглецеве кільце.

4. Сполука за п. 3, де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, що їх з'єднує, утворюють 3-членне вуглецеве кільце.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де А вибраний з фенілу, R3-заміщеного фенілу, піридинілу, R4-заміщеного піридинілу, піримідинілу, R5-заміщеного піримідинілу, піролілу, R6- заміщеного піролілу, піридазинілу, R7-заміщеного піридазинілу, піразолілу або R8-заміщеного піразолілу; де R3 означає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано; R4 означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано; R5 означає від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано; R6 означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з (С1-С3)алкілу; R7 означає від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано; і R8 означає від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з (С1-С3)алкілу.

6. Сполука за п. 5, де А вибраний з фенілу, R3-заміщеного фенілу, піридинілу, піримідинілу, піролілу, R6-заміщеного піролілу, піридазинілу або піразолілу; де R3 означає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з атома галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С3)алкокси, трифторметилу і ціано; і R6 означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з (С1-С3)алкілу.

7. Сполука за п. 6, де А вибраний з фенілу.

8. Сполука за п. 6, де А вибраний з R3-заміщеного фенілу, переважно 2-фторфенілу, 3- фторфенілу, 4-фторфенілу або 2,6-дифторфенілу.

9. Сполука за п. 6, де А вибраний з піридинілу, переважно 2-піридинілу або 3-піридинілу.

10. Сполука за п. 6, де А вибраний з піримідинілу, переважно піримідин-2-ілу.

11. Сполука за п. 6, де А вибраний з піролілу, переважно пірол-2-ілу.

12. Сполука за п. 6, де А вибраний з R6-заміщеного піролілу, переважно 5-метилпірол-2-ілу.

13. Сполука за п. 6, де А вибраний з піридазинілу, переважно піридазин-3-ілу.

14. Сполука за п. 6, де А вибраний з піразолілу, переважно 1Н-піразол-5-ілу.

15. Сполука за п. 1, де сполуку формули (І) вибрано з наступних сполук:

6-[2-(1-бензил-4-піперидил)етил]-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5,7-діону (I-1);

6-[2-[1-[(2-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5,7-діону (І-2);

6-[2-[1-[(3-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5,7-діону (І-3);

6-[2-[1-[(4-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5,7-діону (І-4);

6-[2-(1-бензил-4-піперидил)етил]-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (I-5);

6-[2-[1-[(2-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f] ізоіндол-7-ону (І-6);

6-[2-[1-[(3-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (І-7);

6-[2-[1-[(4-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (І-8);

6-[2-(1-бензил-4-піперидил)етил]-5-метил-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (I-9);

6-[2-[1-[(2-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-5-метил-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (I-10);

6-[2-[1-[(3-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-5-метил-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (І-11);

6-[2-[1-[(4-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-5-метил-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7-ону (І-12);

6-[2-(1-бензил-4-піперидил)етил]-7,7-диметил-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5-ону (I-13);

6-[2-[1-[(2-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-7,7-диметил-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5-ону (І-14);

6-[2-[1-[(3-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-7,7-диметил-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5-ону (І-15);

6-[2-[1-[(4-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]-7,7-диметил-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5-ону (І-16);

6-[2-(1-бензил-4-піперидил)етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (І-17);

6-[2-[1-[(2-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-18);

6-[2-[1-[(3-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-19);

6-[2-[1-[(4-фторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-20);

6-[2-[1-[(2-хлорфеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-21);

6-[2-[1-[[2-(трифторметил)феніл]метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-22);

6-[2-[1-(орто-толуїлметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-23);

6-[2-[1-[(2-ціанофеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-24);

6-[2-[1-[(2,6-дифторфеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-25);

6-[2-[1-[(2-метоксифеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-26);

6-[2-[1-[(3-метоксифеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-27);

6-[2-[1-[(4-метоксифеніл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-28);

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-29);

6-[2-[1-(3-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-30);

6-[2-[1-(4-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-31);

6-[2-[1-(піримідин-2-ілметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-32);

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону гідрохлориду (I-33);

6-[2-(1-бензил-4-піперидил)етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону гідрохлориду (I-34);

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону фосфату (I-35);

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5,7-діону (I -36);

6-[2-[1-(піридазин-3-ілметил)-4-піперидил]етил]-[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-5,7-діону (I-37);

6-[2-[1-(піридазин-3-ілметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-38);

6-[2-[1-(1Н-пірол-2-ілметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-39);

6-[2-[1-[(5-метил-1Н-пірол-2-іл)метил]-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-40);

6-[2-[1-(1Н-піразол-5-ілметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону (I-41);

або їх фармацевтично прийнятної солі.

16. Сполука за п. 1, де сполука означає:

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-он (I-29)

або її фармацевтично прийнятну сіль.

17. Сполука за п. 16, де сполука означає:

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-он (I-29);

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону гідрохлорид (I-33); або

6-[2-[1-(2-піридилметил)-4-піперидил]етил]спіро[[1,3]діоксоло[4,5-f]ізоіндол-7,1'-циклопропан]-5-ону фосфат (I-35).

18. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки, представленої формулою (І), або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-17.

19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-17 при одержанні лікарського засобу для лікування або попередження захворювань, пов'язаних з інгібіторами ацетилхолінестерази.

20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-17 при одержанні лікарського засобу для лікування або попередження хвороби Альцгеймера.

21. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що включає взаємодію сполуки, представленої формулою II, або її солі із сполукою, представленою формулою III-1 або III-2:

,

де

R1, R2 і А є такими, як визначено в п. 1;

X означає атом галогену або гідроксил; і

Y означає форміл або алкоксикарбоніл.

22. Спосіб за п. 21, де сполуку формули (II) або її сіль одержують згідно з наступним способом, що включає видалення амінозахисної групи в сполуці, представленій формулою IV:

,

де R1 і R2 є такими, як визначено в п. 1; R9 позначає амінозахисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл (Вос).

23. Спосіб за п. 22, де сполуку формули IV, де R1 і R2 разом означають =O, тобто сполуку формули IV-1, одержують згідно з наступним способом, що включає взаємодію сполуки, представленої формулою V, і сполуки, представленої формулою VI:

,

де R1 і R2 разом означають =O; R9 позначає амінозахисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл (Вос); і R10 означає атом галогену або тозілокси.

24. Спосіб за п. 22, де сполуку формули IV, де R1 і R2 кожен означає атом водню, тобто сполуку формули IV-2, одержують згідно з наступним способом, що включає спочатку взаємодію сполуки, представленої формулою IV-1, із спиртом, а потім перетворення одержаного в результаті гідроксилу в групу ацетокси, що легко відщеплюється, і, нарешті, видалення групи ацетокси шляхом каталітичного гідрогенолізу:

,

де R1 і R2 кожен означає атом водню; R9 означає амінозахисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл (Вос).

25. Спосіб за п. 22, де сполуку формули IV, де R1 означає метил або етил, і R2 означає атом водню, тобто сполуку формули IV-3, одержують згідно з наступним способом, що включає проведення моноалкілування метиленової групи в 5-членному лактамі в сполуці, представленої формулою IV-2:

,

де R1 означає метил або етил, і R2 означає атом водню; R9 означає амінозахисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл (Вос).

26. Спосіб за п. 22, де сполуку формули IV, де R1 і R2 кожен незалежно означає метил або етил, тобто сполуку формули IV-4, одержують згідно з наступним способом, що включає проведення додаткового алкілування атома вуглецю, що з'єднує R1 в сполуці, представленій формулою IV-3:

,

де R1 і R2 кожен незалежно означає метил або етил; R9 означає амінозахисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл (Вос).

27. Спосіб за п. 22, де сполуку формули IV, де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, що їх з'єднує, утворюють 3-членне вуглецеве кільце, тобто сполуку формули IV-5, одержують згідно з наступним способом, що включає спочатку взаємодію сполуки, представленої формулою IV-1, з метильним реагентом Гриньяра з утворенням спирту, а потім дегідратацію одержаного в результаті спирту з алкеном в кислих умовах, нарешті, перетворення утвореного подвійного зв'язку вуглець-вуглець в 3-членне кільце шляхом використання Et2Zn/TOO/CH2I2:

,

де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, що їх з'єднує, утворюють 3-членне вуглецеве кільце; R9 означає амінозахисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл (Вос); X означає атом галогену.

28. Сполука, представлена формулою II, або її сіль:

,

де R1 і R2 є такими, як визначено в п. 1.

29. Сполука, представлена формулою IV:

,

де R1 і R2 є такими, як визначено в п. 1; R9 означає трет-бутоксикарбоніл (Вос).

30. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-17 при лікуванні або попередженні захворювань, пов'язаних з інгібіторами ацетилхолінестерази.

31. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-17 при лікуванні або попередженні хвороби Альцгеймера.