Конденсована гетероциклічна похідна та її застосування

Реферат: Даний винахід стосується сполуки, що має сильну Smo-інгібіторну дію та низьку токсичність, яка є в достатній мірі задовільною як фармацевтичний продукт. Даний винахід стосується сполуки, представленої формулою R 2 X R 3 A O , (I) в якій кільце А є 5-7-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и), причому замісники є 1 1 необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця; X означає О, S або NR (R UA 101021 C2 (12) UA 101021 C2 2 означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и)); R означає 3 карбамоїл, що необов'язково має замісник(и); і R означає гідрокси, що необов'язково має замісник(и), або її солі. UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується конденсованої гетероциклічної похідної та її застосування. Більш конкретно, представлений винахід стосується сполуки, що має сильну Smo інгібувальну активність і є придатною для профілактики або лікування раку, та її застосування. Передумови створення винаходу Вивчення морфогенезу в процесі стадії розвитку здійснювалось на основі скринінгу варіантів з використанням Drosophila. Було виявлено Hedgehog ген (hh) як один з генів, що викликає морфологічну аномальність розвитку ембріону дрозофіли, внаслідок його мутації. Продуктом Hedgehog гена (Hh) є секреторний білок, який утворюється як приблизно 45 кДa прекурсор і потім ділиться, внаслідок автолізу, на 20 кДa N-термінальний бічний домен, який є головним діючим компонентом, і 25 kДa C-термінальний бічний домен. 20 kДa N-термінальний бічний домен, який є головним діючим компонентом, модифікують жирною кислотою на Nтермінальному кінці і холестеролом на його C-термінальному кінці. Система сигнальної трансдукції хеджхог (Hedgehog) утворюється білковою групою, описаною нижче. Hh рецептором є Patched (Ptch), який є трансмембранним білком дванадцятого типу. Ptch діє на Smoothened (Smo), який є трансмембранним білком сьомого типу, і пригнічує (супресує) дію Smo за відсутності Hh. Коли Hh зв'язується з рецептором Ptch, супресія Smo послаблюється і Smo активується. Сигнал, що виникає при активації Smo, активує транскрипцію фактора Ci, який регулює експресію групи генів, що залучаються в морфогенез (непатентний документ 1). Провідний шлях, що відповідає Drosophila Hedgehog системі сигнальної трансдукції, був також підтверджений у ссавців. У людей, наприклад, відомі три типи генних продуктів, Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) і Deseart hedgehog (Dhh), що відповідають Drosophila Hh, і піддаються пост-трансляційній модифікації, як у Drosophila Hh (непатентний документ 2). В людському Shh, 19 кДа діючий компонент вищеплюється з 45 kДa прекурсорного білка аутолізом, і до N-термінального кінця та C-термінального кінця додають жирну кислоту та холестерол, відповідно (непатентний документ 3). Вважається, що така модифікація повинна бути визначальною для підтримання Shh активності і, наприклад, 40-кратне підвищення активності досягалось додаванням пальмітинової кислоти до рекомбінантного людського Shh Escherichia coli, що не мав модифікацій жирною кислотою на N-термінальному кінці, і 160-кратне підвищення активності досягалось додаванням міристинової кислоти (непатентний документ 4). З іншого боку як людський ген, що відповідає Drosophila Smo, відомий людський Smo, а як людський ген, що відповідає Drosophila Ptch, відомі два типи Ptch1 і Ptch2. Крім того, вважається, що транскрипційним фактором, що відповідає Drosophila Cl, повинен бути у людини Gli, і відомі 3 типи Gli1, Gli2 та Gli3 (непатентний документ 5). Shh/Ihh/Dhh кожний зв'язується з Ptch1 і активує Smo шляхом інгібування зв'язку між Ptch1 та Smo. Shh/Ihh/Dhh також зв'язуються з Ptch2, Hip1, Gas1 та Cdo/Boc, крім Ptch1, та регулюють активацію Smo. Сигнальна трансдукція від Smo викликає внутрішньоядерну локалізацію Gli1 та Gli2, і активує транскрипцію Gli1 (непатентний документ 6). Hedgehog сигнал у ссавців також залучається в морфогенез на стадіях розвитку. У людини, наприклад, пацієнти з ариненцефалією, яка є уродженою аномалією розвитку, виявляли мутації в Shh (непатентний документ 7). Крім того, було підтверджено, що натуральна сполука циклопамін, що походить з чемериці білої, відома як сполука, яка викликає Cyclopia у овець (непатентний документ 8), інгібує Smo по механізму його дії (непатентний документ 9). Крім того, було отримано Shh нокаутну мишу, і було виявлено, що її фенотип включає Cyclopia, патологію розвитку кінцівок (непатентний документ 10), та патологію розвитку нервових пластинок (непатентний документ 11). Hedgehog сигнал є по суті сигналом розвитку, який активується в тканинах пухлин і діє як сигнал росту ракових клітин та сигнал виживаності. Вважається, що Hedgehog сигнал в тканинах пухлини діє на ріст та виживаність ракових клітин в аутокринному режимі, або функціонує між раковими клітинами та раковими інтерстиціальними клітинами в паракринному режимі (непатентний документ 12). В аутокринному режимі він працює на ріст та підтримання ракових клітини через активацію транскрипції під дією Gli-1, шляхом контролювання анормального клітинного циклу внаслідок підвищеної експресії цикліну D та зменшеної експресії p21, стимулювання сигналу проліферації шляхом активації EGFR шляху та ін… З іншого боку, в паракринному режимі, оскільки Shh, що експресується в ракових клітинах, діє на Smo в ракових інтерстиціальних клітинах, фактори росту, такі як інсуліноподібний фактор росту-1, фактор росту фібробластів, тромбоцитарний фактор росту та їм подібні, передаються від ракових інтерстиціальних клітин до ракових клітин, і впливають на ріст та виживаність ракових клітин. Вважається, що стимулювання VEGF, PDGF шляху та їм подібних під дією Gli-1 активує ангіогенез в пухлині (непатентний документ 13). Що стосується механізму стимулювання 1 UA 101021 C2 5 10 15 20 Hedgehog сигналу, то повідомлялось про рак, в процесі розвитку якого Hedgehog сигнал стимулюється внаслідок мутації Ptch1, та рак, розвиток якого стимулюється надекспресією Shh, який є одним з лігандів (непатентний документ 14). Як рак, в розвитку якого Hedgehog сигнал стимулюється внаслідок мутації, відомі базально-клітинний рак та медулобластома, а мутації Ptch1, що спостерігаються при цих різновидах раку, активують Hedgehog сигнал в ліганднезалежний спосіб (непатентний документ 15). Як рак, в розвитку якого Hedgehog сигнал стимулюється надекспресією Shh, повідомлялось про рак підшлункової залози (непатентний документ 16) та йому подібні. Вважається, що у трансгенної миші, у якої Shh примусово експресується в підшлунковій залозі, Hedgehog сигнал залучається не тільки в ріст та підтримання ракового захворювання, але також і в онкогенний процес, оскільки в підшлунковій залозі було виявлене PanIN-подібне ураження на початкових стадіях розвитку раку (непатентний документ 17). Крім того, вважається, що Hedgehog сигнал діє на ріст та виживаність ракових стовбурових клітин та відіграє ключову роль в метастазуванні або постоперативному рецидиві росту пухлини та їм подібних (непатентний документ 18). Як інгібітор Hedgehog сигналу відомі наступні сполуки. Повідомлялось, що циклопамін, який є природною Smo інгібіторною сполукою, виявляє супресивну дію на ріст пухлини при гліомі (непатентний документ 19) і подібних. Як синтетичні низькомолекулярні сполуки, що інгібують Smo, доповідалось про CUR-61414 (непатентний документ 20) і SANT-1, 2, 3, 4 (непатентний документ 21). Повідомлялось стосовно Hedgehog сигнального інгібіторного антитіла, що введення анти-Shh антитіла ‗голій‘ (безтимусній) миші, якій було трансплантовано клітини колоректального раку лінії HT-29, викликало регресію раку (патентний документ 1). Як сполуку, подібну до сполуки, описаної в даному описі, патентний документ 2 описує наступні сполуки, що мають антибактеріальну активність. 25 Як сполуку, що має антибактеріальну активність, патентний документ 3 описує наступні сполуки. 30 , патентний документ 1: WO2004/020599 патентний документ 2: JP-A-3-223289 2 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 патентний документ 3: WO93/13664 непатентний документ 1: Curr. Opin. Genet. Dev., том 12, стор. 503-511 (2002) непатентний документ 2: Cell, том 103, стор. 371-374 (2000) непатентний документ 3: J. Biol. Chem., том 273, стор. 14037-14045 (1998) непатентний документ 4: Biochemistry, том 40, стор. 4359-4371 (2001) непатентний документ 5: Nature Rev. Cancer, том 2, стор. 361-372 (2002) непатентний документ 6: Curr. Opin. Cell Biol., том 19, стор. 159-165 (2007) непатентний документ 7: Nat. Genet., том 14, стор. 357-360 (1996) непатентний документ 8: Am. J. Vet. Res., том 24, стор. 1164-1175 (1963) непатентний документ 9: Development, том 125, стор. 3553-3562 (1998) непатентний документ 10: Nature, том 383, стор. 407-413 (1996) непатентний документ 11: Cell, том 111, стор. 63-75 (2002) непатентний документ 12: Nat. Rev. Drug Discov., том 5, стор. 1026-1033 (2006) непатентний документ 13: Clin Cancer Res., том 12, стор. 5924-5928 (2006) непатентний документ 14: Nature Rev. Cancer, том 3, стор. 903-911 (2003) непатентний документ 15: Am. J. Med. Gen., том 123A, стор. 5-28 (2003) непатентний документ 16: Nature, том 425, стор. 846-851 (2003) непатентний документ 17: Nature, том 425, стор. 851-856 (2003) непатентний документ 18: Trends Cell Biol., том 17, стор. 438-227 (2007) непатентний документ 19: Development, том 128, стор. 5201-5212 (2001) непатентний документ 20: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., том 100, стор. 4616-4621 (2003) непатентний документ 21: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., том 99, стор. 14071-14076 (2002) Розкриття винаходу Проблеми, що вирішуються винаходом Задачею даного винаходу є одержання сполуки, що має надзвичайну Smo інгібувальну активність, низьку токсичність та в достатній мірі задовольняє вимогам як фармацевтичний продукт. Автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження в намаганні розв'язати вищезгадані проблеми і виявили, що сполука, представлена наступною формулою, та її сіль мають сильну Smo інгібувальну активність, що стало завершенням даного винаходу. Відповідно, об'єктами представленого винаходу є: [1] Сполука, представлена наступною формулою 35 40 в якій A означає 5- – 7-членне кільце, що необов'язково має замісник(и), причому замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця; 1 1 X означає O, S або NR (R є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и)); 2 R означає карбамоїлом, що необов'язково має замісник(и); і 3 R означає гідрокси, що необов'язково має замісник(и), за винятком наступних сполук; 3 UA 101021 C2 (тут надалі скорочено згадувана як сполука (I)) або її солі. [2] Сполука, визначена вище в [1], яка представлена формулою 5 10 15 в якій 2 3 X, R і R є такими, як визначено у вищезгаданому пункті [1], AA1 AA2 AA1 R і R є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником, або R і AA2 R є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням 5- – 7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и), і 4 R означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и) (тут надалі інколи зазначена як сполука (I‖‘)). [3] Сполука, визначена вище в [2], яка представлена формулою 4 UA 101021 C2 5 10 в якій 2 3 X, R і R є такими, як визначено у вищезгаданому пункті [1], A1 A2 R і R є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником, і 4 R означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и) (тут надалі інколи зазначена як сполука (I‘)). [4] Сполука, визначена вище в [3], в якій X означає O, S або N(C1-6 алкіл), 2 R означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и), 3 R означає гідрокси, що необов'язково має C 1-6 алкіл, який необов'язково має замісник(и), A1 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу, A2 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу, і 4 R означає атом водню або C1-6 алкіл, що необов'язково має замісник(и). [5] Сполука, визначена вище в [1], яка представлена формулою 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій 2 3 X, R і R є такими, як визначено у вищезгаданому пункті [1], кільце B є 6-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и); і 4 R означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и) (тут надалі інколи зазначена як сполука (I‘)). [6] Сполука, визначена вище в [5], в якій кільце B є 6-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и), X означає O, S або N(C1-6 алкіл), 2 R означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и), 3 R означає гідрокси, що необов'язково має C 1-6 алкіл, який необов'язково має замісник(и) і 4 R означає атом водню або C1-6 алкіл, що необов'язково має замісник(и). [7] N-[1-(2-Гідроксиетил)піперидин-4-іл]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]хінолін-2-карбоксамід або його сіль. [8] N-[1-(Гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]хінолін-2-карбоксамід або його сіль. [9] 3-Етокси-6-етил-N-[1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2фенілетил)-4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]піридин-2-карбоксамід або його сіль. [10] N-[1-(Гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2трифторетокси)-4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]піридин-2-карбоксамід або його сіль. [11] 6-Етил-N-[1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]піридин-2-карбоксамід або його сіль. [12] Проліки сполуки, визначеної вище в пункті [1]. [13] Фармацевтичний агент, що містить сполуку, визначену вище в пункті [1], або її проліки. [14] Фармацевтичний агент, визначений вище в пункті [13], який є Smo інгібітором. [15] Фармацевтичний агент, визначений вище в пункті [13], який є агентом для профілактики або лікування раку. [16] Спосіб інгібування Smo у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, визначеної вище в пункті [1], або її проліків. [17] Спосіб профілактики або лікування раку у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, визначеної вище в пункті [1], або її проліків. [18] Застосування сполуки, визначеної вище в пункті [1], або її проліків для одержання Smo інгібітора. [19] Застосування сполуки, визначеної вище в пункті [1], або її проліків для одержання агента для профілактики або лікування раку. В даному описі сполука (I) охоплює сполуку (I‘), сполуку (I‘) і сполуку (I‖‘). (Ефективність винаходу) 5 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Оскільки сполука даного винаходу має сильну Smo інгібіторнy дію, вона може бути клінічно корисним агентом для профілактики або лікування раку, інгібітором розвитку раку та агентом, що пригнічує метастазування раку. (Детальний опис винаходу) Даний винахід пояснюється детально нижче. 1 1 В сполуці (I), X означає O, S або NR (R є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и)). 1 Приклади ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)‖ для R включають алкіл, що необов'язково має замісник(и), алкеніл, що необов'язково має замісник(и), алкініл, що необов'язково має замісник(и), циклоалкіл, що необов'язково має замісник(и), арил, що необов'язково має замісник(и) і подібні. Приклади ‖алкілу‖ для згаданого вище ‖алкілу, що необов'язково має замісник(и)‖ включають C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил) і подібні. Приклади замісника для згаданого вище ‖алкілу, що необов'язково має замісник(и)‖ можуть включати наступні ‖замісники групи A‖ та подібні, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників: (Замісники групи A) (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (2) ціано, (3) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, гексил), що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з (1‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу, нафтилу), (2‘) аміно, (3‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно), (4‘) гідрокси, (5‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси) і (6‘) гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу, бензодіоксолілу), (4) C2-6 алкеніл (наприклад, вініл, аліл), (5) C2-6 алкініл (наприклад, етиніл, пропаргіл), (6) C3-6 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил), що необов'язково має одну гідроксигрупу, (7) C6-10 арил (наприклад, феніл, нафтил), що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з (a) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (b) гідрокси, (c) ціано, (d) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), і (e) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси), що необов'язково має 1-3 атома галогену (наприклад, атом фтору), (8) C1-6 алкілкарбоніл (наприклад, ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, бутилкарбоніл), що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з (1‘) гідрокси, (2‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси), (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно), (5‘) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), і (6‘) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (9) C6-10 арилкарбоніл (наприклад, бензоїл, нафтоїл), що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з (a) атома галогену (наприклад, атома хлору), і (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (10) карбамоїл, (11) C1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл), що необов'язково має одну гідроксигрупу, (12) ді-C1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл), (13) C6-10 арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, нафтилкарбамоїл), 6 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (14) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-піперазинілкарбоніл, 4-морфолінілкарбоніл, 4-тіоморфолінілкарбоніл, 1гомопіперазинілкарбоніл), (15) карбоксил, (16) C1-6 алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бутоксикарбоніл), (17) C6-10 арилоксикарбоніл (наприклад, феноксикарбоніл), (18) аміно, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (a) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), і (b) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один гідрокси або C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (19) C1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно), (20) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно), що необов'язково має один гідрокси, (21) C1-6 алкілкарбоніламіно (наприклад, ацетиламіно, етилкарбоніламіно), що необов'язково має від1 до 3 замісників, вибраних з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (c) гідрокси, (22) ді-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, ді-(ацетил)аміно, ді-(етилкарбоніл)аміно, ди(пропілкарбоніл)аміно), (23) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно), (24) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-метиламіно, N-ацетилN-етиламіно), (25) уреїдо, (26) C1-6 алкілуреїдо (наприклад, метилуреїдо, етилуреїдо), (27) гідрокси, (28) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси), що необов'язково має 1-3 C6-10 арили (наприклад, феніл), (29) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси, нафтокси), (30) гетероциклічна група (наприклад, 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група, така як 1-піроліл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 1-піразоліл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 2піразиніл, 2-фурил, 2-тіазоліл, 4-піримідиніл та подібні; 3- – 8-членна неароматична гетероциклічна група, така як 3-азетидиніл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 1піперидил, 2-піперидил, 3-піперидил, 4-піперидил, 1-піперазиніл, 1-морфолініл, морфоліно, 2тетрагідрофурил, тетрагідротіопіран-4-іл, тетрагідропіран-4-іл, 3-азепаніл, 4-азепаніл та подібні; група, отримана конденсацією неароматичної гетероциклічної групи, такої як 1,3-бензодіоксол5-іл та йому подібні, та бензольного кільця), що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1 або 2) замісників, вибраних з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу), що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з (a) атома галогену (наприклад, атома фтору), і (b) гідрокси, (2‘) гідрокси, (3‘) оксо, (4‘) ціано, (5‘) карбамоїлу, (6‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (7‘) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, метилкарбамоїлу), (8‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), і (9‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси), (c) аміно, (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно), (e) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно) і (f) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (31) оксо, 7 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (32) тіоксо, (33) C1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (34) гетероциклілкарбоніл (наприклад, піролідинілкарбоніл, тетрагідрофурилкарбоніл). Приклади ‖алкенілу‖ для згаданого вище ‖алкенілу, що необов'язково має замісник(и)‖ включають C2-6 алкеніл (наприклад, вініл, аліл) і подібні. Приклади замісника для згаданого вище ‖алкеніл, що необов'язково має замісник(и)‖ включають згадані вище замісники групи A та подібні, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників. Приклади ‖алкінілу‖ для згаданого вище ‖алкінілу, що необов'язково має замісник(и)‖ включають C2-6 алкініл (наприклад, етиніл, пропаргіл) і подібні. Приклади замісника для згаданого вище ‗алкініл, що необов'язково має замісник(и)‖ можуть включати згадані вище замісники групи A та подібні, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників. Приклади ‖циклоалкілу‖ для згаданого вище ‖циклоалкілу, що необов'язково має замісник(и)‖ включають C3-6 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил) і подібні. Приклади замісника для згаданого вище ‖циклоалкілу, що необов'язково має замісник(и)‖ можуть включати (1) вищезгадані замісники групи A, (2) C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з вищезгаданих замісників групи A та подібних, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників. Крім того, ‖циклоалкіл, що необов'язково має замісник(и)‖ може бути групою, отриманою конденсацією C3-6 циклоалкілу та бензольного кільця (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1іл). Приклади ‖арилу‖ для згаданого вище ‖арилу, що необов'язково має замісник(и)‖ включають C6-10 арил (наприклад, феніл, нафтил) і подібні. Приклади замісника для згаданого вище ‖арилу, що необов'язково має замісник(и)‖ можуть включати (1) вищезгадані замісники групи A (за винятком оксо і тіоксо), (2) C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з вищезгаданих замісників групи A та подібних, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників. 1‘ 1‘ X переважно означає O, S або NR (R є алкілом, що необов'язково має замісник(и)), і особливо переважно, O, S або N(C1-6 алкіл) (зокрема, N(метил)). 2 R означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и). Приклади ‖карбамоїлу, що 2 необов'язково має замісник(и)‖ для R включають (1) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісник(и), вибрані з ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)‖ та ‖гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)‖, (2) циклічний карбамоїл, що необов'язково має замісник(и) та подібні. Приклади згаданої вище ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)‖ включають приклади, подібні до вищезгаданої ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має 1 замісник(и)‖ для R . Приклади ‖гетероциклічної групи‖ для згаданої вище ‖гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)‖, та ‖гетероциклічної групи‖, наведеної як приклад замісника, який може мати вищезгаданий ‖алкіл, що необов'язково має замісник(и)‖ та їм подібних включають ароматичну гетероциклічну групу і насичену або ненасичену неароматичну гетероциклічну групу (аліфатичну гетероциклічну групу), кожна з яких містить як складовий атом кільцевої системи (кільцевий атом) від 1 до 3 видів (переважно 1 або 2 види) щонайменше одного (переважно 1-4, більш переважно 1 або 2) з гетероатомів, вибраних з атома кисню, атома сірки (атом сірки може бути оксидованим) та атома азоту, та групу, що має зв'язок при атомі вуглецю, та їм подібні. Приклади ‖ароматичної гетероциклічної групи‖ включають (1) 5- або 6-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, таку як фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл та подібні, і (2) 8- – 12-членну конденсовану поліциклічну ароматичну гетероциклічну групу, таку як бензофураніл, ізобензофураніл, бензо[b]тієніл, індоліл, ізоіндоліл, 1H-індазоліл, бензімідазоліл, 8 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензоксазоліл, 1,2-безоізооксазоліл, бензотіазоліл, бензопіраніл, 1,2-бензоізотіазоліл, 1Hбензотриазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, -карболініл, -карболініл, -карболініл, акридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, феназиніл, феноксатіїніл, тіантреніл, фенантридиніл, фенатролініл, індолізиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, піразоло[1,5-a]піридил, імідазо[1,2a]піридил, імідазо[1,5-a]піридил, імідазо[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, 1,2,4триазоло[4,3-a]піридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазиніл та подібні, та подібні. Приклади ‖неароматичної гетероциклічної групи‖ включають (1) 3- – 8-членну (переважно 5- або 6-членну) насичену або ненасичену (переважно насичену) неароматичну гетероциклічну групу (аліфатичну гетероциклічну групу), таку як оксираніл, азепаніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, тіораніл, піперидил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл та подібні, (2) неароматичну гетероциклічну групу, в якій подвійний зв'язок у вищезгаданій моноциклічній ароматичній гетероциклічній групі або конденсованій поліциклічний ароматичній гетероциклічній групі є частково або повністю насиченим, таку як 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл та подібні, і (3) групу, в якій неароматична гетероциклічна група, така як бензодіоксоліл та їм подібні, і бензольне кільце сконденсовані та подібні. Приклади ‗замісника‘ для вищезгаданої ‗гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)‖ включають (1) вищезазначені замісники групи A, (2) замісники, подібні до тих, що зазначені для вищезгаданої ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)‖ (переважно C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з згаданих вище замісників групи A) та подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях). Як циклічний карбамоїл в ‖циклічному карбамоїл, що необов'язково має замісник(и)‖, використовують 5- – 7-членний циклічний карбамоїл, і приклади його включають піролідин-1ілкарбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, тіоморфолін4-ілкарбоніл, гомопіперазин-1-ілкарбоніл та подібні. Приклади ‖замісника‖ в ‖циклічному карбамоїл, що необов'язково має замісник(и)‖ включають вищезгадані замісники групи A та подібні, і в придатному(их) положенні(ях) можуть бути присутніми 1-3 замісники. Крім того, замісники ‖циклічного карбамоїлу, що необов'язково має замісник(и)― можуть бути зв'язаними один з іншим з утворенням 5- – 7-членного кільця. Іншими словами, 5- – 7-членне кільце та циклічний карбамоїл можуть утворювати конденсовану кільцеву систему. Конденсована кільцева система включає спіроконденсовану кільцеву систему. Приклади 5- – 7-членного кільця включають (1) 5- – 7-членне гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, циклогептан, бензол), і (2) 5- – 7-членний гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, 1,3діоксол). Серед них перевага надається циклогексановому кільцю, бензольному кільцю і 1,3діоксольному кільцю. 2 Як R перевагу надають (A) карбамоїлу, який необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яку складають (1) C1-6 алкіл, що необов'язково має 1 або 2 (переважно 1) замісники, вибрані з (1‘) атома галогену, (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно, (5‘) ді-C1-6 алкіламіно, що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно, (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу, (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу, 9 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (10‘) гетероциклічної групи, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкілу, що необов'язково має один гідрокси, (c) оксо, (d) C1-6 алкоксикарбонілу, і (e) C1-6 алкілкарбонілу, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з C1-6 алкілкарбонілокси і гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу, (12‘) C3-6 циклоалкілу, що необов'язково має один гідрокси, (13‘) C1-6 алкокси, (14‘) C2-6 алкінілу, (15‘) C6-10 арилу, що необов'язково має 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкокси, (16‘) карбамоїлу, і (17‘) C1-6 алкілкарбоніламіно, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з (a) C1-6 алкілкарбонілокси, (b) C1-6 алкокси, і (c) гідрокси, (2) C3-6 циклоалкіл або 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно, що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкоксикарбонілу, і (b) C1-6 алкілкарбонілу, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з гідрокси та C1-6 алкілкарбонілокси, (2‘) гідрокси, (3‘) карбокси, (4‘) C1-6 алкоксикарбонілу, (5‘) C1-6 алкілкарбамоїлу, що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкілу, що необов'язково має один гідрокси, і (7‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (3) C6-10 арил, і (4) гетероциклічна група, яка необов'язково має від 1 до 4 (переважно 1) замісників, вибраних з (1‘) C1-6 алкілу, що необов'язково має від 1 до 5 замісників, вибраних з (a) C6-10 арилу, (b) гідрокси, і (c) атома галогену, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з (a) C1-6 алкілкарбонілокси, (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси, (d) C1-6 алкілсульфонілу, і (e) аміно, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу, і (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи, яка необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з (a) C1-6 алкілу, що необов'язково має 1-3 атоми галогену, (b) ціано, (c) карбамоїлу, (d) C1-6 алкокси, і (e) C1-6 алкілкарбамоїлу, (5‘) оксо, (6‘) C1-6 алкілкарбамоїлу, (7‘) C1-6 алкілсульфонілу, (8‘) C6-10 арилу, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з (a) гідрокси, (b) ціано і (c) C1-6 алкілсульфонілу, 10 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (9‘) гетероциклілкарбонілу, і (10‘) C6-10 арилоксикарбонілу (наприклад, феноксикарбонілу), (B) 5- – 7-членному циклічному карбамоїл, який необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з групи, яку складають (1) C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 (переважно 1) замісників, вибраних з (a) гетероциклічної групи, (b) аміно, (c) C1-6 алкокси, і (d) C6-10 арилу, (2) аміно, що необов'язково має один C1-6 алкілкарбоніл, (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно, (4) гетероциклічна група, (5) C1-6 алкілкарбоніл, що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси, (c) аміно, (d) C1-6 алкіламіно, (e) ді-C1-6 алкіламіно, і (f) C1-6 алкілкарбонілокси, (6) C6-10 арил, і (7) оксо, або (C) 5- – 7-членному циклічному карбамоїлу, конденсованому з 5- – 7-членним кільцем. 3 R означає гідрокси, що необов'язково має замісник(и). Як ‖замісник‖ для ‖гідрокси, що 3 необов'язково має замісник(и)‖ для R , можуть бути зазначені вищезгадана ‖вуглеводнева 1 група, що необов'язково має замісник(и)‖ для R , вищезгадана ‗гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и)‖ та їм подібні. 3 Як R перевагу надають гідрокси, що необов'язково має алкіл, який необов'язково має замісник(и), більш переважним є гідрокси, що необов'язково має (1) C1-6 алкіл, що необов'язково має один C1-6 алкокси, (2) C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 5 (переважно 1-3) атомів галогену, (3) C1-6 алкіл, що необов'язково має один C6-10 арил, або (4) C1-6 алкіл, що необов'язково має одну гетероциклічну групу, і ще більш переважним є гідрокси, заміщений (1) C1-6 алкілом, що необов'язково має один C1-6 алкокси, (2) C1-6 алкілом, що необов'язково має від 1 до 5 (переважно 1-3) атомів галогену, (3) C1-6 алкілом, що необов'язково має один C6-10 арил, або (4) C1-6 алкілом, що необов'язково має одну гетероциклічну групу. Кільце A є 5- – 7-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и). Як ‖5- – 7-членне кільце‖ для ― 5- – 7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и)‖ для кільця A можуть бути зазначені (1) 5- – 7-членне гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, циклогептан, бензол), і (2) 5- – 7-членний гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, 1,3діоксол). Приклади ‖замісника‖, який може мати ‖5- – 7-членне кільце‖ у визначенні ‖5- – 7-членне кільце, що необов'язково має замісник(и)‖ для кільця A включають (1) вищезгадані замісники групи A, (2) замісники, подібні до замісників вищезгаданої ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)‖ (переважно, C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних із зазначених вище замісників групи A) та подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях). Крім того, як ‖замісник‖, який може мати ‖5- – 7-членне кільце‖ для ‖5- – 7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и)‖ для кільця A, два замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця. Як кільце, утворене такими ‖замісниками‖, зв'язаними один з іншим, можна зазначити (1) 5- – 7-членне гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, циклогептан, бензол), і 11 UA 101021 C2 5 10 (2) 5- – 7-членний гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, 1,3діоксол). Кільце, утворене замісниками кільця A, які є зв'язаними один з іншим, може мати замісник(и), і приклади замісників включають (1) вищезгадані замісники групи A, (2) замісники, подібні до замісників вищезгаданої ‖вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)‖ (переважно C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних із зазначених вище замісників групи A) та подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях). Сполука (I), зокрема, має структуру, представлену наступною формулою 15 20 25 в якій кільця від A1 до A20 необов'язково додатково мають замісник(и), замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця, -CH2-CH2- частина, що є складовою кільця у випадку кільця A1, кільця A7, кільця A8, кільця A9, кільця A10, кільця A11, кільця A12, кільця A14, кільця A15, кільця A16, кільця A17, кільця A18, кільця A19 і кільця A20 необов'язково перетворюється на -CH=CH-, -NH-CH2- частина, що є складовою кільця у випадку кільця A2, кільця A5, кільця A8, кільця A11, кільця A13, кільця A15, кільця A18 і кільця A20 необов'язково перетворюється на -N=CH-, а символи є такими, як визначено вище. Як замісник, який можуть мати кільця від A1 до A20, можуть бути зазначені замісники, подібні до ‗замісників‘, які може мати ‖5- – 7-членне кільце‖ у визначенні ‖5- – 7-членне кільце, що необов'язково має замісник(и)‖ для кільця A. Як сполука (I) переважною є сполука, представлена формулою 12 UA 101021 C2 в якій кожний символ є таким, як визначено вище. Серед вищезгаданих сполук переважною є сполука (I‖‘), представлена формулою 5 2 10 15 20 25 30 35 40 3 AA1 AA2 в якій X, R і R є такими, як визначено вище, R іR є однаковими або різними, і кожний AA1 AA2 є атомом водню або замісником, або R і R є необов'язково зв'язаними один з іншим з 4 утворенням 5- – 7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и), і R є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и). Сполука (I‖‘) описується детально далі. 2 3 X, R і R є такими, як визначено вище. 4 R є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и). Як 4 ‖вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и)‖ для R можуть бути зазначені групи, подібні до тих, що згадувалися вище як ‖вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и)‖ 1 для R . 4 Як R переважними є атом водню або алкіл, що необов'язково має замісник(и). Зокрема, перевага надається (1) атому водню, (2) C1-6 алкілу, що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу, (2‘) C6-10 арилу, що необов'язково має (i) 1 або 2 C1-6 алкокси, який необов'язково має від 1 до 3 атомів галогену або (ii) від 1 до 3 атомів галогену, (3‘) C1-6 алкілкарбонілу, (4‘) C6-10 арилкарбонілу, що необов'язково має один атом галогену або C 1-6 алкокси, (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу, (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу, (7‘) гетероциклічної групи, що необов'язково має 1 або 2 C 1-6 алкіли, які необов'язково мають від 1 до 3 атомів галогену, (8‘) C6-10 арилокси, (9‘) карбокси, (10‘) ціано і (11‘) C1-6 алкокси, що необов'язково має один C 6-10 арил, (3) C1-6 алкілу, що необов'язково має від 1 до 3 атомів галогену та їм подібним. AA1 AA2 (1) R і R є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником. Як замісник можуть бути зазначені замісники, подібні до тих, що згадувалися вище як замісники для кільця A. AA1 Як R переважними є атом водню або C1-6 алкільна група. AA2 Як R переважними є атом водню або C1-6 алкільна група. Альтернативно, 13 UA 101021 C2 AA1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AA2 (2) R і R є зв'язаними один з іншим з утворенням 5- – 7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и). Як ‖5- – 7-членне кільце, що необов'язково має замісник(и)‖ можуть бути зазначені замісники, подібні до тих, що згадувалися вище як замісники ‖5- – 7членного кільця, що необов'язково має замісник(и)‖ для кільця A. В придатних положеннях 5- – 7-членне кільце необов'язково має придатну кількість замісників. В першому втіленні серед вищезгаданих сполук (I‖‘) перевага надається сполуці (I‘), представленій формулою 2 3 в якій X, R і R є такими, як визначено вище, кільце B є 6-членним кільцем, що 4 необов'язково має замісник(и), і R є атомом водню або вуглеводневою групою, що AA1 AA2 необов'язково має замісник(и), в якій R і R є зв'язаними один з іншим з утворенням 6членного кільця, що необов'язково має замісник(и). Сполука (I‘) описується детально далі. 2 3 4 X, R , R і R є такими, як визначено вище. 2 У формулі (I‘) переважні приклади R включають (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, 2-метилпропілу, 2,2диметилпропілу, 1-метилбутилу, 1-етилпропілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, ді-і-пропіламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, морфоліно, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піразинілу, 2фурилу, 2-тетрагідрофурилу, 1,3-бензодіоксол-5-ілу), що необов'язково має один (a) гідрокси, (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (c) оксо, (d) C1-6 алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл), або (e) C1-6 алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (12‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), що необов'язково має один гідрокси, (13‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, i-пропокси), (14‘) C2-6 алкінілу (наприклад, етинілу), (15‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має 1 або 2 C 1-6 алкокси (наприклад, метокси), (16‘) карбамоїлу, і (17‘) C1-6 алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), 14 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (c) гідрокси, (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу) або 1,2,3,4тетрагідронафталенілу (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно, що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), і (b) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один гідрокси або C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (2‘) гідрокси, (3‘) карбокси, (4‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу), (5‘) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має один гідрокси, і (7‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), і (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-азетидинілу, 3-піролідинілу, 4-піперидилу, 2тетрагідрофурилу, 3-азепанілу, 4-азепанілу, тетрагідротіопіран-4-ілу, тетрагідропіран-4-ілу), що необов'язково має від 1 до 4 замісників, вибраних з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу), що необов'язково має від 1 до 5 замісників, вибраних з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), (b) гідрокси, і (c) атома галогену, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, етилкарбонілу, i-пропілкарбонілу, iбутилкарбонілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (d) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), і (e) аміно, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-тіазолілу, 4-піримідинілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (a) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору), (b) ціано, (c) карбамоїлу, (d) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (e) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, метилкарбамоїлу), (5‘) оксо, (6‘) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), (7‘) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (8‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (a) гідрокси, (b) ціано і (c) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (9‘) гетероциклілкарбонілу (наприклад, 2-піролідинілкарбонілу, 2-тетрагідрофурилкарбонілу), і (10‘) C6-10 арилоксикарбонілу (наприклад, феноксикарбонілу), (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-піперазинілкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу), (b) аміно, (c) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (d) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), (2) аміно, що необов'язково має один C1-6 алкілкарбоніл (наприклад, ацетил), (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), 15 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піридилу), (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси), (c) аміно, (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (e) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно) і (f) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (6) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), і (7) оксо, і (C) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл, конденсований з 5- – 7-членним кільцем (наприклад, циклогексановим кільцем, бензольним кільцем, 1,3-діоксольним кільцем) (наприклад, 1-піперидилкарбоніл). 3 У формулі (I‘) переважні приклади R включають гідрокси, що необов'язково має (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-бутил), що необов'язково має один (a) C1-6 алкокси (наприклад, етокси), (b) C6-10 арил (наприклад, феніл), або (c) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил), або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) [переважно, гідрокси, заміщений (1) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-бутилом), що необов'язково має один (a) C1-6 алкокси (наприклад, етокси), (b) C6-10 арил (наприклад, феніл), або (c) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил), або (2) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)]. 4 У формулі (I‘) переважні приклади R включають (1) атом водню, (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, i-пентил, 2-етилбутил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (i) один C1-6 алкокси (наприклад, метокси), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) або (ii) від 1 до 3 атомів галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, третбутоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 1-піролілу, 2імідазолілу, 2-фурилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має 1 або 2 C 1-6 алкіли (наприклад, метил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси), (9‘) карбокси, (10‘) ціано і (11‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), що необов'язково має один C 6-10 арил (наприклад, феніл) і (3) C1-6 алкіл (наприклад, етил), що необов'язково має 1-3 атомів галогену (наприклад, атом фтору). Кільце B є 6-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и). Як ‗6-членне кільце‘ для ‗6членного кільця, що необов'язково має замісник(и)‖ можуть бути зазначені (1) гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, бензол), і (2) гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран). Приклади замісника, який кільце B може мати, включають (1) вищезгадані замісники групи A, (2) C1-6 алкіл, що необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з вищезгаданих замісників групи A 16 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях). Як кільце B переважними є циклогексенове кільце, що необов'язково має замісник(и), бензольне кільце, що необов'язково має замісник(и), або піридинове кільце, що необов'язково має замісник(и), і більш переважними є циклогексенове кільце, бензольне кільце, що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом фтору), або піридинове кільце. Зокрема, перевага надається бензольному кільцю та піридиновому кільцю. Серед сполук (I‘) перевагу надають сполуці, в якій кільце B є 6-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и), X означає O, S або N(C1-6 алкіл), 2 R означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и), 3 R означає гідрокси, що необов'язково має C 1-6 алкіл, який необов'язково має замісник(и), і 4 R означає атом водню або C1-6 алкіл, що необов'язково має замісник(и). Конкретні приклади переважних сполук (I‘) включають наступні. [Сполука (I‘-1)] Сполука (I‘), в якій X означає O, S або N(C1-6 алкіл) (зокрема, N(метил)); 2 R означає (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2,2-диметилпропілу, 1метилбутилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) атома галогену (наприклад, атому фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, 3-піридилу), що необов'язково має один (a) гідрокси, або (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, і (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно і (2‘) гідрокси, (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-піролідинілу, 4-піперидилу), що необов'язково має один C1-6 алкіл (наприклад, метил), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), і (b) гідрокси, або (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (b) аміно, (2) аміно, (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (c) аміно і 17 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно); 3 R означає гідрокси, що необов'язково має C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), який необов'язково має один C1-6 алкокси (наприклад, етокси); 4 R означає (1) атом водню, або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, метокси), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси) і (9‘) карбокси; і кільце B є бензольним кільцем. [Сполука (I‘-2)] Сполука (I‘), де X означає O, S або N(C1-6 алкіл) (зокрема, N(метил)); 2 R означає (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, 3-піридилу), що необов'язково має один (a) гідрокси або (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), і (12‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно і (2‘) гідрокси, (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-піролідинілу, 4-піперидилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (b) гідрокси, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (b) гідрокси, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу) або (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбонілом, 1піперидилкарбонілом, 1-гомопіперазинілкарбонілом), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з 18 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (b) аміно, (2) аміно, (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (c) аміно і (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно); 3 R означає гідрокси, який необов'язково має (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) [переважно, гідроксил, заміщений (1) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)]; 4 R означає (1) атом водню або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, метокси), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси) і (9‘) карбокси; і кільце B є циклогексеновим кільцем або бензольним кільцем (особливо, бензольним кільцем). Сполука (I‘-3)] Сполука (I‘), в якій X означає O, S або N(C1-6 алкіл) (зокрема, N(метил)); 2 R означає (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, 2-метилпропілу, 2,2диметилпропілу, 1-метилбутилу, 1-етилпропілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, ді-і-пропіламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, морфоліно, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піразинілу, 2фурилу, 2-тетрагідрофурилу, 1,3-бензодіоксол-5-ілу), що необов'язково має один (a) гідрокси, (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), який необов'язково має один гідрокси, 19 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (c) оксо, (d) C1-6 алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл) або (e) C1-6 алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл), що необов'язково має один замісник, вибраний з C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (12‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), що необов'язково має один гідрокси, (13‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, i-пропокси), (14‘) C2-6 алкінілу (наприклад, етинілу), (15‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має 1 або 2 C 1-6 алкокси (наприклад, метокси), (16‘) карбамоїлу і (17‘) C1-6 алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (c) гідрокси, (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу) або 1,2,3,4тетрагідронафталенілу (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно, що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (b) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), який необов'язково має один гідрокси або C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (2‘) гідрокси, (3‘) карбокси, (4‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу), (5‘) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має один гідрокси, і (7‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-азетидинілу, 3-піролідинілу, 4-піперидилу, 2тетрагідрофурилу, 3-азепанілу, 4-азепанілу, тетрагідротіопіран-4-ілу, тетрагідропіран-4-ілу), що необов'язково має від 1 до 4 замісників, вибраних з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу), що необов'язково має від 1 до 5 замісників, вибраних з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), (b) гідрокси і (c) атома галогену, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, етилкарбонілу, i-пропілкарбонілу, iбутилкарбонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (d) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу) і (e) аміно, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-тіазолілу, 4-піримідинілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору), (b) ціано, (c) карбамоїлу, (d) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (e) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, метилкарбамоїлу), (5‘) оксо, (6‘) C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), (7‘) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (8‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, 20 UA 101021 C2 (b) ціано і (c) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (9‘) гетероциклілкарбонілу (наприклад, 2-піролідинілкарбонілу, 2-тетрагідрофурилкарбонілу) і 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (10‘) C6-10 арилоксикарбонілу (наприклад, феноксикарбонілу), (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-піперазинілкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл), що необов'язково має одну групу, вибрану з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу), (b) аміно, (c) C1-6 алкокси (наприклад, метокси) і (d) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), (2) аміно, що необов'язково має один C1-6 алкілкарбоніл (наприклад, ацетил), (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піридилу), (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси), (c) аміно, (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (e) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно) і (f) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (6) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (7) оксо, або (C) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піперидилкарбоніл), конденсований з 5- – 7-членним кільцем (наприклад, циклогексановим кільце, бензольним кільцем, 1,3діоксольним кільцем); 3 R означає гідрокси, що необов'язково має (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-бутил), що необов'язково має один (a) C1-6 алкокси (наприклад, етокси), (b) C6-10 арил (наприклад, феніл), або (c) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил) або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) [переважно, гідрокси, заміщений (1) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-бутилом), що необов'язково має один (a) C1-6 алкокси (наприклад, етокси), (b) C6-10 арил (наприклад, феніл) або (c) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил), або (2) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)]; 4 R означає (1) атом водню, (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, i-пентил, 2-етилбутил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (i) один C 1-6 алкокси (наприклад, метокси), який необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) або (ii) від 1 до 3 атомів галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, третбутоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 1-піролілу, 2імідазолілу, 2-фурилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має 1 або 2 C1-6 алкіл (наприклад, метил), що необов'язково має 1-3 атомів галогену (наприклад, атом фтору), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси), 21 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (9‘) карбокси, (10‘) ціано і (11‘) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), що необов'язково має один C 6-10 арил (наприклад, феніл), або (3) C1-6 алкіл (наприклад, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору); і кільце B є циклогексеновим кільцем, бензольним кільцем, що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом фтору), або піридиновим кільцем (зокрема, бензольним кільцем і піридиновим кільцем). [Сполука (I‘-4)] N-[1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5дигідро-1H-піроло[3,2-c]хінолін-2-карбоксамід; N-[1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5дигідро-1H-піроло[3,2-c]хінолін-2-карбоксамід; або їх сіль. В іншому втіленні серед визначених вище сполук (I‖‘) перевага надається сполуці (I‘), представленій формулою 2 3 4 A1 A2 в якій X, R , R і R є такими, як визначено вище, а R і R є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником. Сполука (I‘‘) детально описується далі. 2 3 4 X, R , R і R є такими, як визначено вище. 2 У формулі (I‘‘) прикладами R , яким надається перевага, є (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має один (a) гідрокси, або (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) і (12‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники вибраних з (1‘) аміно і (2‘) гідрокси, (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і 22 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-піролідинілу, 4-піперидилу, S-оксидотетрагідротіопіран-4-ілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники вибраних з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (b) гідрокси, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (b) гідрокси, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу), або (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (b) аміно, (2) аміно, (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (c) аміно і (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно). 3 У формулі (I‘‘) R переважно означає гідрокси, який необов'язково має (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл), що необов'язково має один C1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) [переважно, гідроксил, заміщений (1) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)]. 4 У формулі (I‘‘), R переважно означає (1) атом водню або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (i) 1 або 2 C1-6 алкокси (наприклад, метокси), або (ii) від 1 до 3 атомів галогену (наприклад, атом хлору), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом хлору) або C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси) і (9‘) карбокси; і A1 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл). A1 A2 R і R є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником. Як замісник можуть бути зазначені замісники, подібні до замісників вищезгаданого кільця A. A1 Як R переважним є атом водню або C1-6 алкільна група. A2 Як R переважним є атом водню або C1-6 алкільна група. Серед сполук (I‘‘) перевага надається сполуці, в якій X означає O, S або N(C1-6 алкіл), 2 R означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и), 3 R означає гідрокси, що необов'язково має C 1-6 алкіл, який необов'язково має замісник(и), A1 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл), A2 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил) і 23 UA 101021 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R означає атом водню або C1-6 алкіл, що необов'язково має замісник(и). Конкретні приклади переважних сполук (I‘) включають наступні сполуки. [Сполука (I‖-1)] Сполука (I‘‘), в якій X означає O, S або N(C1-6 алкіл) (зокрема, N(метил)); 2 R означає (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, 3-піридилу), що необов'язково має один (a) гідрокси, або (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) і (12‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно і (2‘) гідрокси, (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-піролідинілу, 4-піперидилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (b) гідрокси, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (b) гідрокси, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу), або (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має одну групу, вибрану з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (b) аміно, (2) аміно, (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (c) аміно і (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно); 3 R означає гідрокси, що необов'язково має (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), який необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, етокси), або 24 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) [переважно, гідрокси, заміщений (1) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)]; 4 R означає (1) атом водню або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, метокси), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси) і (9‘) карбокси; A1 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл); і A2 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил). [Сполука (I‖-2)] Сполука (I‘‘), в якій X означає O, S або N(C1-6 алкіл) (зокрема, N(метил)); 2 R означає (A) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2‘) ціано, (3‘) аміно, (4‘) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5‘) ді-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6‘) C1-6 алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7‘) гідрокси, (8‘) ді-C1-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9‘) 5- – 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10‘) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 1піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, 3-піперидилу, 4-піперидилу, 1піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має один (a) гідрокси або (b) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) і (12‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1‘) аміно і (2‘) гідрокси, (3) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, 3-піролідинілу, 4-піперидилу, S-оксидотетрагідротіопіран-4-ілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (a) C6-10 арилу (наприклад, фенілу) і (b) гідрокси, (2‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбоніл), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) C1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і 25 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (b) гідрокси, (3‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4‘) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу), або (B) 5- – 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидилкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з (1) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (b) аміно, (2) аміно, (3) N-C1-6 алкіл-N-(C1-6 алкілкарбоніл)аміно (наприклад, N-ацетил-N-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (c) аміно і (d) C1-6 алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно); 3 R означає гідрокси, що необов'язково має (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл), що необов'язково має один C1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) [переважно, гідроксил, заміщений (1) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один C 1-6 алкокси (наприклад, етокси), або (2) C1-6 алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)]; 4 R означає (1) атом водню, або (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1‘) C3-6 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (2‘) C6-10 арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (i) 1 або 2 C 1-6 алкокси (наприклад, метокси) або (ii) від 1 до 3 атомів галогену (наприклад, атом хлору), (3‘) C1-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4‘) C6-10 арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом хлору) або C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (5‘) C1-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6‘) C6-10 арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7‘) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8‘) C6-10 арилокси (наприклад, фенокси) і (9‘) карбокси; A1 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл); і A2 R означає атом водню або C1-6 алкільну групу (наприклад, метил). [Сполука (I‖-3)] 3-етокси-6-етил-N-[1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]піридин-2-карбоксамід; N-[1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2трифторетокси)-4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]піридин-2-карбоксамід; 6-етил-N-[1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2трифторетокси)-4,5-дигідро-1H-піроло[3,2-c]піридин-2-карбоксамід; або їх сіль. Якщо сполука (I) є сіллю, приклади такої солі включають сіль металу, сіль амонію, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислотною амінокислотою і подібні. Переважні приклади солей металу включають солі лужного металу, такі як натрієва сіль, калієва сіль і подібні; солі лужноземельного металу, такі як кальцієва сіль, магнієва сіль, барієва сіль і подібні; сіль алюмінію і подібні. Переважні приклади солей з органічною основою включають солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, N, N‘-дибензилетилендіаміном і подібні. Переважні приклади солей з неорганічною кислотою включають сіль з хлорводневою кислотою, 26 UA 101021 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і подібні. Переважні приклади солей з органічною кислотою включають сіль з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і подібні. Переважні приклади солей з основною амінокислотою включають сіль з аргініном, лізином, орнітином і подібні, і переважні приклади солей з кислотними амінокислотами включають сіль з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і подібні. Серед них перевага надається фармацевтично-прийнятним солям. Наприклад, якщо сполука має кислотну функціональну групу, можуть бути зазначені неорганічні солі, такі як солі лужних металів (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль і т.п.), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцієва сіль, магнієва сіль і т.п.) і подібні, сіль амонію і т.п., а якщо сполука має основну функціональну групу, можуть бути зазначені, наприклад, солі з неорганічними кислотами, такими як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і подібні, або солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та їм подібні. Способи одержання сполук даного винаходу описуються далі. В кожному з наступних способів одержання, якщо здійснюються реакція алкілування, реакція амідування (реакція конденсування), реакція естерифікації, реакція відновлення, реакція відновного амідування, реакція амінування, реакція галогенування, реакція оксидування та їм подібні, ці реакції здійснюють згідно з відомими методиками. Приклади таких методик включають методики, описані в Organic Functional Group Preparations, 2-е вид., Academic Press, Inc. (1989), Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989) та ін., і подібні. Реакції захисту та зняття захисту здійснюють згідно з відомими методиками, наприклад, методиками, описаними в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-є вид., John Wiley and Sons, Inc. (1999) або за методиками, аналогічними їм. Розчинники, зазначені в загальних термінах, які використовують в наступних реакціях, описуються далі. Приклади ‗‗спиртів‘‘ включають метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловий спирт та їм подібні. Приклади ‗‗етерів‘‘ включають діетиловий етер, діізопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та їм подібні. Приклади ‗‗естерів‘‘ включають етилацетат, метилацетат, трет-бутилацетат та їм подібні. Приклади ‗вуглеводнів‘ включають бензол, толуол, ксилол, циклогексан, гексан, пентан та їм подібні. Приклади ‗‗амідів‘‘ включають N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти та їм подібні. Приклади ‗‗галогенованих вуглеводнів‗‗ включають дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, 1,2-дихлоретан, тетрахлоретилен, хлорбензол та їм подібні. Приклади ‗‗нітрилів‘‘ включають ацетонітрил, пропіонітрил та їм подібні. Приклади ‗‗кетонів‘‘ включають ацетон, 2-бутанон та їм подібні. Приклади ‗‗органічних кислот‘‘ включають мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, трифтороцтову кислоту, метансульфонову кислоту та їм подібні. Приклади ‗‗ароматичних амінів‘‘ включають піридин, 2,6-лутидин, хінолін та їм подібні. Приклади ‗‗сульфоксидів‘‘ включають диметилсульфоксид та йому подібні. В представлених способах одержання вихідною сполукою та проміжною сполукою можуть бути солі. Як такі солі можуть бути зазначені солі, подібні до солей вищезгаданої сполуки (I). Сполука (I) може бути одержана, наприклад, [Способом A], представленим нижче або способом, аналогічним йому. [Спосіб A] Сполуку (III) гідролізують, і отриману сполуку (II) конденсують з аміном, таким чином може бути одержана сполука (I). 27 UA 101021 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де R означає C1-6 алкіл або бензил, а інші символи є такими, як визначено вище. 5 Приклади C1-6 алкілу для R включають метил, етил та подібні, переважно, етил. Сполука (III) може бути одержана згідно із способами одержання сполуки (IIIa) і сполуки (IIIb), наведених нижче. Сполука (III) може бути перетворена на сполуку (II) гідролізом в кислотних або основних 5 умовах у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію. Зокрема, якщо R є бензилом, може використовуватися реакція каталітичного гідрування у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію. Як кислоту, використовувану для гідролізу, можна зазначити хлорводневу кислоту, сірчану кислоту та їм подібні, а як основу - гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію та їм подібні. Кількість їх загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (III). Приклади каталізатора, використовуваного для реакції каталітичного гідрування, включають нікель Ренея, оксид платини або паладію, рутенію, родію, іридію та їм подібних на активованому вугіллі, сульфат барію, карбонат кальцію та подібні. Їх кількість загалом становить від 0,01 до 1 молярного еквіваленту, переважно від 0,05 до 0,5 молярного еквіваленту, на 1 моль сполуки (III). Як джерело водню використовують водень, циклогексен, гідразин, форміат амонію та їм подібні. Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, спирти, вуглеводні, кетони, нітрили, аміди, естери, воду і т.п., з наданням переваги спиртам, етерам та воді. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні. Температура реакції загалом становить від 0 до 100 °C, переважно 20-60 °C. Час реакції загалом становить від 0,5 до 100 годин, переважно 1-48 годин. Реакція конденсації сполуки (II) та аміну може бути здійснена у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію, з використанням, наприклад, агента конденсації. Амін, що використовується в цій реакції, може бути сконденсований з карбоксигрупою 2 сполуки (II) з утворенням ‗карбамоїлу, що необов'язково має замісник(и)‖ для R . Такий амін може бути таким, що випускається серійно, або може бути отриманий з відповідної вихідної сполуки способом, відомим per se. Приклади агента конденсації включають карбодіімід (наприклад, дициклогексилкарбодіімід (DCCD), водорозчинний карбодіімід (WSCD) та їм подібні), фосфатний естер (наприклад, діетилціанофосфонат, діетилхлорфосфонат, дифенілфосфороазид та подібні), BOP реагент (1H-бензотриазол-1-ілокситрипіролідинoфосфонію гексафторфосфат (PyBOP)), 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (EEDQ), карбонілдіімідазол та їм подібні, з наданням переваги WSCD. Кількість кожного аміну та агента конденсації, що повинні використовуватися, загалом становить від 1 до 10 молярних еквівалентів, переважно 1-2 молярні еквіваленти, на 1 моль сполуки (II). Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, кетони, нітрили, аміди, естери та їм подібні, з наданням переваги етерам і амідам. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні. Температура реакції загалом становить від 0 до 100 °C, переважно 20-60 °C. Час реакції загалом становить від 0,5 до 100 годин, переважно 1-48 годин. 3 Серед сполук (III) сполука (IIIa), в якій R означає гідрокси, може бути отримана, наприклад, [Способом B], наведеним нижче або способом, аналогічним йому. [Спосіб B] Сполуку (V) піддають взаємодії із сполукою (1), і отриману сполуку (IV) обробляють основою з одержанням сполуки (IIIa). 28