Спосіб одержання n-(1-піперазиніл)бутилглутаримідів

Изобретение относится к способу получения производных І-арил-, гетарилпипера-зинов, конкретно г-Н1пиперазинил)бутил-глутамидов формулы (1). где R1=apwi, гетарил R2=H, алкил R3=H, алкил либо Приведенные соединения обладают выраженной психотропной активностью и один из них буспирон является фармацевтическим препаратом анксиолитического действия (пат. США № 4182765). Известен способ получения N-(1-пипе-разинил)бутилглутамидов, по которому 3,3-дизамещенные 4бромбутилилглутаримиды (V) получают по следующей схеме (Пат. США №4423Q49). Кислоты (И) вначале превращают в ангидриды (III), а затем кипячением в водном растворе аммиака получают соответствующие имиды (IV), алкилируют 1,4-дибромбута-ном, превращая в 4-бромбутильные производные (V). Реакцией І-арил-, или гета-рилпиперазина (VI) с 4-бромбутилглутари-мидом (V) получают соответствующие Щ1-пиперазинил)бутилглутамиды (I), Этот способ выбран в качестве прототипа. В соответствии с прототипом Г\1-(1-пипе-разинил)бутилглутамид получают в4 стадии: 1 стадия: получение З-метил-3-пропилг-лутарового ангидрида (III: R2 = СН3, R3 = С3Н7) 70 г (0,37 моль) 3метил-3-пропилглу-таровой кислоты растворяют в 110 мл уксусного ангидрида и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор концентрируют до темного масла, которое перегоняют при температуре 111°С и давлении 0,1 мм рт. ст., получая 53,2 г (выход 84,5%). При стоянии бесцветный сироп ангидрида кристаллизуется в белое твердое вещество. 2 стадия: получение З-метил-3-пропилг-лутаримида (IV: R1 = СНз, R3 = С3Н7) 10 г (0,06 моль) 3З-метил-3пропилглутарового ангидрида добавляют малыми порциями к 120 мл концентрированного аммиака. После добавления смесь осторожно кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 часов, После охлаждения реакционной смеси желтое масло выпадает и затвердевает в виде стекла. После кристаллизации из изопропилового спирта получают 8 г (выход 80%) сырого продукта (IV) с Т. пл. = 110112°С. 3 стадия; получение N-(4-бромбутил)-3-метил-3-пропилглутаримида (V: R2 = СН3, R3 = С3Н7). Смесь 7метил-З-пропилглутари-мида(25г, 0,15 моль), 1,4-дибромбутана{33,5 г, 0,15 моль) и поташа (40,6 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 часов в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затем перегоняют при температуре 165-190°С и давлением 0,09 мм рт. ст. получая 42,5 г (выход 95%). 4 стадия: получение З-метил-3-пропил-М-{4-{4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]глутаримида Смесь 1N-(4-бромбутил)-3-метил-3-пропилглутаримида (5 г, 0,016 моль) 1-(2-пи-римидинил)пиперазина (2,62 г 0,016 моль), поташа (6,6 г, 0,048 моль) и йодистого калия (0,5 г) перемешивают в 200 мл кипящего ацетонитрила приблизительно 18 часов. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме получая масло, которое очищают в виде дигидрохлорида. После перекристаллизации из изопропилового сырья получают 5 г продукта (выход 70%) с т. пл. - 188-204°С. Недостатками прототипа являются сложность, обусловленная многостадийностью способа и многочисленностью операций по выделению и очистке промежуточных веществ, а также сравнительно низкий выход целевых продуктов. Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов, упрощение и ускорение процесса. Поставленная цель достигается в способе получения 1М-{1-пиперазинил)бутилглута-римидов), осуществляемом на основе глутаровых кислот превращением их в соответствующие имиды, алкилированием последних 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием 4-бромбутилглутарими-дов с 1-арил- либо 1гетарилпиперазинами при нагревании, тем, что в отличие от прототипа глутаровые кислоты обрабатывают водным раствором аммиака, смесь упаривают, остаток нагревают при температуре 100-150°С, получая при этом непосредственно имиды глутаровых кислот. Взаимодействие 4-бромбутилглутаримидов с 1-арил или 1ге-тарилпиперазинами осуществляют в среде ароматического углеводорода в условиях межфазного катализа в присутствии щелочи и краун-эфира. Способ описывается следующей- схемой. Существенное отличие заявленного изобретения заключается в следующем. Известно получение 3,3-дизамещенных глутаримидов при 170-180°С из ангидридов соответствующих глутаровых кислот и аммиака (R. Е. Ruckles, W. J. Probst. J. Org. Chem., 1957, 22, p. 1728). Известно образование замещенных глутаримидов из глутаровы х кислот и аммиака при 10СМ50°С. Известно взаимодействие 4-бромбутилглутаримидов с 1-арил- или 1-гетарилпипе-разинами в среде ароматического углеводорода в условия х межфазного катализа в присутствии щелочи и краун-эфира. Выбор краун-эфира в качестве катализатора межфазного переноса (в системе бензол - твердая щелочь) обусловлен следующим: в реакциях межфазного катализа для подобных систем применяют четвертичные аммониевые соли, например, триэтилбензиламмоний бромид, тетрабутиламмоний хлорид и др., однако применение перечисленных выше катализаторов в реакциях взаимодействия 4-бромбу-тилглутаримидш (V) с N-{1 -липеразинил)бутилглу-таримидами не привело к получению целевого продукта. Кроме того, алкилирование 1-арил-или 1-ге-тарилпиперазинов 4-бромбутилглутаримидами в условиях межфазнога катализа в присутствии краун-эфиров и твердой щелочи позволило заметно сократить время протекания процесса. Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: соответствующую глу-таровую кислоту растворяют в водном аммиаке и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140-150°С в течение 5-6 часов и охлаждают. Полученный глутаримид (IV) перекристаллизовывают из изопропанола. Затем к глутаримиду (IV) добавляют 1,4-дибромбутан и поташ, перемешивают в течение 16 часов в кипящем ацетонитри/je, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, перегоняют при пониженном давлении и получают (V). Далее его смешивают с 1-(2-пиримидинил)пиперазином, гидроксидом натрия, краун-эфиром в бензоле и кипятят при перемешивании 12 часов. Фильтрат упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая целевой продукт 1. Предлагаемый способ получения N-(1 пиперазинил)бутилглутаримидов формулы 1 позволяет упростить и сократить время синтеза с 31—32 часов до 41-42 часов при повышении выхода целевых продуктов с 45 до 60%. Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером. Пример 1. 3-Метил-3-пропил N-{4-]-4-(2-пиримидинил)~1-пиперазинил бутилглутаримид получают в 3 стадии: I стадий: получение З-метил-3-пропилг-лутаримида (IV: R2 = СНз, R - С3Н7) 88 г (0,46 моль) З-метил-3пропилглутаровой кислоты растворяют в 130 мл (1,0 моль) 28% водного аммиака и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140-150°С на масляной бане в течение 5-6 часов, а затем охлаждают. Затвердевший остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получая 73 г (выход 83%) продукта Т. пл. 11&-112°С. II стадия: получение М-(4-бромбутил)-3-метил-3-пропилглутаримида (V: R2 = СН3, R3= C3H7). Смесь 7метил-З-пропилглутами-да (25 г, 0,15 моль), 1,4-дибромбутана (33,5 г, 0,15 моль) и поташа (40,6 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 часов в 250 кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затем перегоняют при температуре 184-200°С и давлении 0,1 мм рт. ст., получая 41 г (вы ход 92%). Ill стадия: получение 3-мєтил-3-пропил-ІМ-{4-(4-2-пиримидинил)-1-пиперазинил)6у тил глутаримида (I: Смесь N-(4-бромбутил)-3-метил-3пропилглутамида (25 г, 0,08 моль), 1-(2-пири-мидинил)пиперазина (13,1 г, 0,08 моль), 9,6 г (0,24 моль) гидроксида натрия, 2,62 г (0,1 моль) 15-краун-5 в 250 мл бензола кипятят при перемешивании в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтруют, упаривают в вакууме, добавляют 200 мл воды, выпавший маслообразный осадок отделяют и очищают в виде дигидрохлорида. После перекристаллизации из изопропанола получают 26,8 г продукта (вы ход 75%) с т. пл. = 187-203°С. Аналогично получают: 3-Этил-3-метил-N-[4-[4-{2-пиримидинил) -1-пиперазинил]бутил глутамид гидрохлорид Т. пл. 196-197°С. 3,3-Тетраметилен-N-{4-{4-(2-пиримиди-нил)-1-пиперазинил]бутил] глутамид гидрохлорид Т. пл. - 206 107°С. 3,3-Тетраметилен-N-{4-[4-фенил-1-пипе-разинил]бутил] глутамид гидрохлорид Т. пл. 218-220°С. 3,3-Тетраметилен-N-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил] глутамид гидрохлорид Т. пл. 172-174°С. 3,3-Тетраметилен-N-[4-[4-(о-метоксифенил)-1-пиперазинил]бутил] глутамид гидрохлорид Т. пл. 172-175°С. Таким образом, предложенный способ получения N-(1-пиперазинил) бутилглутаримидов имеет следующие преимущества по сравнению с прототипом: 1. Упрощение синтеза за счет проведения процесса в 3 стадии вместо 4. 2. Ускорение синтеза до 31-32 часов, вместо 41-42 часов у прототипа. 3. Повышение выхода целевого продукта с 45% до 60% у заявляемого способа.