Спосіб діагностики прогресування хронічної хвороби нирок, хронічного гломерулонефриту

Корисна модель відноситься до медицини, а саме до нефрології, і може бути використана для діагностики перебігу та прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН), хронічного гломерулонефриту(ХГН). Дифузним захворюванням нирок властиве неухильне прогресування з поступовою заміною функціонуючих нефронів склеротичною тканиною та розвитком хронічної ниркової недостатності (ХНН). Найчастішими причинами ХНН залишаються гломерулонефрити різної етіології. Методи дослідження нирок включають засоби оцінки їхньої структурної цілісності (аналіз сечі та мікроскопія її осаду, променеві методи та біопсія нирки), функціонального стану (характеризують екскреторну функцію), а також імунологічні та мікробіологічні дослідження. Останнього часу, при визначенні прогресування хронічного гломерулонефриту багато уваги наділяють біохімічним та імунологічним засобам діагностики, серед яких ступінь клубочкового пошкодження та поширення ренального фіброзу опосередковано визначається шляхом визначення фібронектину (ФН) та інтерлейкіну - 1b (далі IL- 1b) у плазмі. Дані про існування маркерів активації клітин, зокрема IL-1b, спрямували дослідників на використання їх наявності (в залежності від рівню концентрації) як більш чутливи х показників активності ХГН. За даними літератури відомо, що на ранніх стадіях захворювання швидкість прогресування хронічного гломерулонефриту багато залежить від активності ренального запального процесу та дії медіаторів пошкодження. До найбільш значущи х гуморальних медіаторів імунозапального процесу в нирці сучасні дослідники відносять групу прозапальних цитокінів [Дриянская В.Е., Дранник Г.Н., Дудар И.А. Активность интерлейкина 1 в сыворотке крови пациентов с хронической почечной недостаточностью //Укр. журнал нефрології та діалізу. - 2004. - №2. - С.24-26]. Їх рівень в периферичній крові пацієнтів з нирковою патологією почали активно досліджувати лише останнім часом. Хоча відомо, що ураження ниркової тканини, спричинене медіаторами запалення, може провокувати модифікацію антигенів нирки та сприяти виникненню повторної хвилі гуморальної або клітинної відповіді, що сприяє прогресуванню процесу. Тому так важливо досліджувати продукцію таких цитокінів з метою прогнозування перебігу захворювання. Ключовим цитокіном, що виявляється вже на ранніх стадіях гломерулярного пошкодження і якому належить вирішальна роль в індукції дії "каскаду" інших прозапальних агентів є інтерлейкін - 1b. Цей монокін уявляється активним учасником прогресування гломерулярного запалення, розвитку тубулоінтерстіційних пошкоджень та процесів фіброгенезу в ниркових структурах. Відомий спосіб виявлення прогресування гломерулонефриту за допомогою визначення фібронектину в плазмі крові та сечі [Мухин Н.А. Клинические аспекты прогресирования нефритов // Врачебная практика. - 1997. №4. - С.12-18], який обраний за прототип. Клінічні дослідження фібронектину при різних патологічних станах свідчать, що зміни його рівня в плазмі крові відмічаються як в бік зниження так і в бік підвищення. Відомо, що при гломерулонефриті цей показник значно підвищується у хворих з нефротичним синдромом. При цьому концентрація фібронектину позитивно корелює з фібриногеном, холестерином і ступенем протеїнурії. Обидва медіатори мають вагомий системний вплив, визначаючи перебіг хвороби та її прогноз, зокрема розвиток ускладнень уремії. Незважаючи на експериментальне обґрунтовану участь названих речовин в патогенезі гломерулонефриту, клінічні дослідження щодо аспектів їх значення у процесі прогресування даного захворювання малочислені та суперечні. Зокрема не висвітлюється Їх взаємовплив та взаємозв'язок з іншими факторами ниркового пошкодження. Отже, визначення плазмових концентрацій названих медіаторів як окремо, так і з позиції взаємного впливу, може мати суттєве наукове, клінічне та діагностичне значення, відкриваючи великі можливості для попередження, прогнозування перебігу, ісходу та вибору патогенетичне обґрунтованого лікування хронічних захворювань нирок. Основним недоліком прототипу і відомих аналогів є їх недостатня точність, за рахунок того, що кожний з них дає змогу оцінювати тільки окремі фактори, які викликають прогресування гломерулонефриту, що недостатньо для оцінки функціонального стану нирок. В основу корисної моделі покладено задачу удосконалення способу діагностики прогресування хронічної хвороби нирок, хронічного гломерулонефриту, в якому за рахунок визначення додаткового показника, досягається визначення ступеню процесу склерозування нирок, та активність запального процесу. Поставлена задача вирішується у способі діагностики прогресування хронічної хвороби нирок, хронічного гломерулонефриту, який включає дослідження плазми крові та визначення рівню фібронектину, згідно з корисною моделлю, додатково в пробі плазми крові досліджують вміст ІL-1b, і при вмісті фібронектину 126,9±11,1мкг/мл, а інтерлейкіну - 1b 414,4±55,4пг/мл - діагностують хронічну хворобу нирок (ХХН), І стадії, хронічний гломерулонефрит; при вмісті фібронектину 159,5±20,7мкг/мл, а інтерлейкіну - 1b - 242,2±54,6пг/мл - визначають ХХН, II стадії, хронічний гломерулонефрит; якщо вміст фібронектину 130,5±15,3мкг/мл, інтерлейкіну - 1b 597,7±133,0пг/мл - діагностують ХХН, III стадії, хронічний гломерулонефрит, якщо вміст фібронектину 114,5±11,4мкг/мл, а інтерлейкіну - 1b 651,2±150,3пг/мл - визначають ХХН, IV стадії, хронічний гломерулонефрит; якщо вміст фібронектину 103,3±13,8мкг/мл, а інтерлейкіну-1b 747,6±157,5пг/мл-ХХН V стадії. Підвищення точності визначення перебігу гломерулонефриту досягається за рахунок того, що при визначенні рівня фібронектину оцінюють ступінь процесу склерозування нирок, а за величиною ІL-1b, оцінюють активність запального процесу, які є достатніми показниками. Крім цього, значення зростання показників ІЛ-1b та фібронектину є маркерами погіршення стану хворих, в той час як інші показники не виходять за межі даної форми або ступеня. Літературні дані свідчать про те, що інтерлейкін-1 здатен стимулювати фіброгенез ниркової тканини за допомогою підвищення продукції фібронектину та відкладення його в екстрацелюлярному матриксі, внаслідок активації макрофагів, цитокінів та факторів росту. Аналіз отриманих нами результатів дослідження свідчить про те, що підвищення рівню інтерлейкіну - 1b відбувається вже на ранніх стадіях захворювання, коли ще функція нирок є достатньою, причому цей рівень тим вищий, чім менше часу пройшло від початку захворювання. Можливо, рівень ІL-1 (3 відображує активність ренального запалення та швидкість прогресування хронічного гломерулонефриту. Між рівнем інтерлейкіну-1b і фібронектином плазми крові виявлено зворотну залежність: при прогресуванні хронічного гломерулонефриту відмічено динамічне зниження вмісту фібронектину в плазмі крові. На концентрацію інтерлейкіну - 1b і фібронектину в плазмі крові мали вплив ступінь артеріальної гіпертензії та протеїнурії, а також вік пацієнтів. Спосіб ілюструють наступні приклади його клінічного використання. Приклад №1. Хвора Л., 40 років (№ історії хвороби 5881, порядковий номер у дослідженні 69), поступила до нефрологічного відділення ХОКЦУН зі скаргами на біль в попереку, задишку при фізичному навантаженні, набряки, загальну слабкість. Анамнез хвороби. Вважає себе хворою з 1990 року, коли вперше помітила набряки обличчя, виражену слабкість. При обстеженні виявлено зміни в аналізі сечі, за місцем проживання діагностовано хронічний гломерулонефрит, нефротичний синдром. Дебюту хвороби передувала ангіна з інтоксикаційним синдромом. З 2001 року - артеріальна гіпертензія, з 2005 - ХНН І ступеню. регулярно отримує курси стаціонарного лікування, постійна підтримуюча доза кортикостероїдів - 20мг преднізолону на добу. За даними анамнезу життя - часті ангіни. Дані об'єктивного статусу: загальний стан середнього ступеню важкості, шкіряні покрови тілесного кольору. Набряки обличчя, нижніх кінцівок. Над грудною клітиною дихання везикулярне, частота - 17 у хвилину. Межі відносної тупості серця поширені ліворуч (0,5см зовні від l.medioclavicularis sinistra). При аускультації серця діяльність ритмічна, І тон на верхівці послаблений, акцент II тону над аортою. AT 140/90мм.рт.ст., п ульс 78 у хв. Симптом Пастернацького негативний з обох боків. Дослідження крові. Клінічний аналіз крові: еритроцити 4,2×1012/л, Нв 126г/л, ЦП 0,85, лейкоцити 4,0-10%, паличкоядерні 4%, сегментоядерні 62%, еозинофіли 2%, моноцити 5%, лімфоцити 27%, ШОЕ 55мм/год. Біохімічний аналіз крові : загальний білок 46,7г/л, креатинин крові 147,5мкмоль/л, сечовина крові 9,8ммоль/л, ШКФ (методом Cockroft - Yault) - 70,3мл в мин. Вміст електролітів: Na+ -135,0мМоль/л, К+ - 4,0мМоль/л, Са2+ - 2,25ммоль/л. Печінкові проби: АЛТ 0,28мМоль/л, ACT 0,4мМоль/л, тимолова проба 1,9од., загальний/прямий білірубін 11,2/3,1мкМоль/л. Дослідження сечі. Клінічний аналіз сечі: питома вага 1011, рН 6,0, білок 3,7г/л, лейкоцити 8-14екз. в полі зору, еритроцити 10-12екз. в полі зору, циліндри - гіалінові та зернисті 5-6. Добова протеїнурія 11,7г/добу. Аналіз сечі за Нечипоренком: лейкоцити 0,8×106/л, еритроцити 1,5-10%. Аналіз сечі за Зимницьким: добовий діурез 1000,0мл, співвідношення денного до нічного діурезу 0,7/0,6, питома вага 1004-1011. ІФА від 29.09.05: Фібронектин 400мкг/мл, Інтерлейкін - 1b 130пг/мл ЕКГ - ритм синусовий, ЧСС 80 за хв. Ознаки гіпертрофії міокарда лівого шлуночка. УЗД - ознаки дифузної патології нирок. Діагноз. Хронічний гломерулонефрит, загострення. Нефротичний синдром, безперервно рецидивуючий. Симптоматична артеріальна гіпертензія. ХНН І ступеню. Аналіз даних, що отримані при обстеженні даної пацієнтки, звертає на себе увагу висока плазмова концентрація фібронектину, що перевищує нормальні показники у три рази. Вірогідно, це підвищення є компенсаторною реакцією організму на великі втрати білку з сечею (зокрема, гіперсинтезом гепатоцитами плазмової фракції фібронектину) при нефротичному синдромі. Крім того, з урахуванням фіброгенного ефекту даного медіатора, максимальна величина його плазмової фракції визначається на початкових етапах розвитку нефросклеротичного процесу. Відносно низький вміст інтерлейкіну - 1b з одного боку, можливо, обумовлений зниженням активності запального процесу на початку розвитку фіброзу реальних структур, з іншої терапевтичним ефектом кортикостероїдних гормонів. Приклад №2. Хвора К., 40 років (№ історії хвороби 5394, порядковий номер у дослідженні 63), поступила до нефрологічного відділення ХОКЦУН 29.03.05 зі скаргами на нудоти, відсутність апетиту, задишку при мінімальному фізичному навантаженні, різку загальну слабкість. Анамнез хвороби. Вважає себе хворою з 1986 року, коли під час першої вагітності помітила набряки обличчя, виражену слабкість. При обстеженні виявлено протеїнурію, зміни сечового осаду, діагностовано нефропатію вагітних. З 1993 року - артеріальна гіпертензія, з 1998 - ХНН І ступеню. Регулярно отримує курси стаціонарного лікування. За даними анамнезу життя - часті ангіни. Дані об'єктивного статусу. Загальний стан тяжкий. Шкіряні покрови бліді. Кахексія. Набряки обличчя, нижніх кінцівок. Над грудною клітиною дихання везикулярне, частота - 19 у хвилину. Межі відносної тупості серця поширені ліворуч (2,0см зовні від l.medioclavicularis sinistra). При аускультації серця - діяльність ритмічна, І тон на верхівці послаблений, акцент II тону над аортою, систолічний шум у всіх точках ауск ультації. AT 160/100мм.рт.ст., пульс 90 у хв. Печінка виступає за межі реберного краю на 5см, край її щільний. Симптом Пастернацького негативний з обох боків. Дослідження крові. Клінічний аналіз крові: еритроцити 2,9×1012/л, Нв 79г/л, ЦП 0,8, лейкоцити 4,0-10%, паличкоядерні 3%, сегментоядерні 60%, еозинофіли 4%, моноцити 3%, лімфоцити 30%, ШОЕ 36мм/год. Біохімічний аналіз крові: загальний білок 62,0г/л, креатинин крові 472,0мкмоль/л, сечовина крові 16,5ммоль/л, ШКФ (методом Cockroft - Yault) - 16,0мл у хв. Вміст електролітів: Na+ -140,0мМоль/л, К+ - 6,0мМоль/л, Са+ - 1,8ммоль/л. Печінкові проби: АЛТ 0,48мМоль/л, ACT 0,56мМоль/л, тимолова проба 5,0од., загальний/прямий білірубін 13,5/2,1мкМоль/л. Добовий діурез: 800,0мл. Аналіз сечі клінічний: питома вага 1004, рН6,0, білок 3,0г/л, еритроцити 10-12екз. в полі зору, лейкоцити 8-14 в полі зору, циліндри гіалінові та зернисті 7-9 , епітеліальні 3-4 в полі зору. Добова протеїнурія 3,3г/добу. Аналіз сечі за Нечипоренком: лейкоцити 0,8-10%, еритроцити 1,5×10%. Аналіз сечі за Зимницьким: добовий діурез 700,0мл, питома вага 1002-1009. ЕКГ - ритм синусовий, ЧСС 92 за хв. Ознаки гіпертрофії та ди фузні зміни міокарда лівого шлуночка. УЗД нирок - ознаки дифузної патології та вторинного зморщування паренхіми нирок. ФГДС: ознаки атрофічного гастриту. Консультація офтальмолога: ангіопатія судин сітківки за гіпертонічним типом. ІФА: Фібронектин 136мкг/мл, Інтерлейкін - 1b 1080пг/мл. Діагноз: Хронічний гломерулонефрит, загострення. ХПН III ступеня. Симптоматична артеріальна гіпертензія. Анемія. Атрофічний гастрит. При повторному надходженні. З даних об'єктивного обстеження: загальний стан украй важкий. Шкірні покриви бліді. Анасарка. Над грудною кліткою подих ослаблене, одиничні вологі хрипи. Частота подиху - 28 у 1 хвилину. Ліва границя відносної серцевої тупості зміщена вліво - на 2,5см назовні від лівої середньоключичної лінії. Аритмія, частота серцевих скорочень - 120 у 1 хвилину. 1-й тон на верхівці ослаблений, акцент 2-го тону над аортою. Систолічний шум у всіх точках аускультації. П ульс аритмічний, 108 ударів у хвилину. AT 180/100мм рт. ст. Симптом Пастернацького негативний по обидва боки. Аналіз крові клінічний: еритроцити 2,5 * 1012/л, Нв 59г/л, ЦП 0,8, ШОЕ 25мм/год, лейкоцити 3,0 * 109/л, лейкоцитарна формула не змінена. Аналіз сечі клінічний: відносна щільність сечі 1008, білок 2,7г/л, еритроцити 15-20екз. у поле зору. Біохімічний аналіз крові: загальний білок крові - 56г/л, креатинін крові - 972,0мкмоль/л, сечовини 26,5ммоль/л. Швидкість клубочкової фільтрації - 10,0мл/хв Добовий діурез 500,0мл у добу Білірубін загальний/прямої 13,5/2,1мкмоль/л Калій 6.5ммоль/л Натрій 137,0ммоль/л Кальцій 1,5ммоль/л ЕКГ: миготлива аритмія, ЧСС 122 у хвилину, електрична вісь серця відхилена вліво, дифузійні зміни міокарда лівого желудочка. УЗД нирок: ознаки дифузійної патології і вторинного зморщування паренхіми нирок. ФГДС: ознаки атрофічного гастриту. Консультація офтальмолога: ангіопатія судин сітківки по гіпертонічному типі. ІФА: Фібронектин 92мкг/мол, Інтерлейкін -1b 1500пг/мл. Діагноз: Хронічний гломерулонефрит. ХПН IV ступеня. Симптоматична артеріальна гіпертензія. Анемія. Уремічна кардіоміопатія. СН II Б стадії. Атрофичний гастрит. Аналізуючи отримані дані, ми бачимо, що в міру прогресування хвороби, наростання ниркової недостатності, формування поліорганної недостатності відбувається убування плазменної концентрації фібронектину з рівнобіжним збільшенням показника інтерлейкіну - 1b. Таким чином, досліджувані медіатори представляються активними учасниками прогресування хронічного гломерулонефриту. Визначення їх плазмових концентрацій може бути рекомендоване для впровадження в практику в якості діагностичних і прогностичних критеріїв даного захворювання, а динамічне спостереження за їх показниками може відбивати ефективність проведеної терапії.