Спосіб промислового одержання субстанції флуренізиду

Винахід належить до галузі хеміко-фармацевтичного виробництва і стосується промислового одержання субстанції флуренізиду [N-(9-флуоренілі-ден)-N'-ізонікотиногідразиду] формули І. (I) Відомий спосіб 1 промислового одержання 1-ізонікотиніл-2-(9-флуоренілі-ден)-гідразину формули І (патент Великобританії №722679; опубл. 26.01.1955 p.[1]). Спосіб 1 полягає у нагріванні 7 масових часток гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК) і 9 масових часток флуоренону-9 у 200 об'ємних частках спирту протягом 4 годин. У патенті [1] не зазначено кількісного виходу продукту реакції, а його якість визначає температура плавлення 213-215°С (з 300 об'ємних часток діоксану). Відомий спосіб 2 одержання N-(9-флуореніліден)-N’-iзонікотиногідразиду (флуренізиду) [Патент на винахід України №96062176 від 03.06.1997]. Спосіб 2 полягає у нагріванні 7 масових часток гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК) і 9 масових часток флуоренону-9 в присутності каталізатора п-толуолсульфокислоти (0,2кг) у суміші бензол-етанол (81,0:16,2 або 5:1) та відборі води. Продукт промивають послідовно толуолом (24,3), водою (70,0), спиртом (65,0), отримують речовину формули І значно кращої якості з температурою плавлення 216-218°С. Вихід продукту становить 74,2% від теоретичного у перерахунку па флуоренон-9. Розчинники підлягають регенерації і використовуються у наступних синтезах. За основу винаходу поставлено задачу вдосконалити відомі способи промислового одержання речовини формули І, при якому поліпшено технологію; скорочено час хімічного процесу; замінено використання великих об'ємів токсичних розчинників па мінімальні об'єми нетоксичных; отримано субстанцію лікарського засобу без летких домішок, шкідливих для здоров'я; забезпечено екологічно чистин промисловий синтез. Поставлену задачу вирішують таким чином, що у способі одержання N-(9-флуореніліден)-N’ізонікотиногідразиду, що включає використання еквімолярних кількостей гідразиду ізонікотинової кислоти та флуоренону-9, вихідні речовини нагрівають в етанолі при наявності каталізатора п-толуолсульфокислоти і для очищення продукту використовують безпечні у виробництві розчинники: вода-етанол (2:1). Винахідницький рівень полягає в неочевидності проведення реакції конденсації у середовищі етанолу з застосуванням подвійної кількості каталізатора п-толуол сульфокислоти, значному скороченні часу хімічного процесу, в збільшенні виходу якісного цільового продукта й покращанні технологічного процесу в цілому. Спосіб одержання субстанції флуренізиду полягає у нагріванні еквімолярних кількостей гідразиду ізонікотинової кислоти і флуоренону-9 в етанолі при наявності каталізатора п-толуолсульфокислоти. Реакція проходить за схемою: ПРИКЛАД 1. Одержання субстанції флуренізиду. У стальний емальований апарат ємністю 630л, обладнаний пароводяною оболонкою, змішувачем, термометром і зворотним холодильником, завантажують 63кг (349,6моль) флуоренону-9, 3,4кг птолуолсульфокислоти, 52,4дал б/с етилового спирту харчового, 47,9кг (349,6гмоль) гідразиду ізонікотинової кислоти. Нагрівають до кипіння 0,5 год. Суміш кип'ятять 1 годину. Після закінчення реакції відключають пару, включають воду для охолодження реакційної маси і витримують 0,5 год. Охолоджують до температури 5060°С. Після цього зупиняють змішувач і реакційну масу відцентрифуговують. Сирий продукт вивантажують у збірник зі змішувачем, додають 630л дистильованої води, добре розмішують (20 хв) і відцентрифуговують. Сирий продукт на центрифузі промивають 315л етанолу і відцентрифуговують. Вивантажують продукт на лотки і висушують при температурі 100-110°С. Відпрацьований спирт після промивання і маточний розчин об'єднують і регенерують для використання у наступних синтезах. Вихід готового продукту 94кг, що становить 89,8% від теоретичного, рахуючи па флуорсион-9. Додаток 1. Таблиця 1 Порівняння режимів проведення відомих і запропонованого способів одержання К-(9-флуореніліден)-N’ізонікотиногідразиду (флуренізиду) та характеристика якості продукту реакції Спосіб одержання Співвід- Розчинники ношення (у для реакцій Тривалість масових (в об'ємних Каталізатор реакції, год частках) частках, ПНК об.ч.) Розчинник Вихід Температура для очистки готового плавлення продукту продукту, продукту реакції (в % реакції, °С об'ємних флуоренон9 відомий спосіб 1 7 9 відомий спосіб 2 7 9 запропонований вдосконалений 7 9 частках, об.ч.) діоксан спирт (200) 4 (300) толуол п-толуолдо бензол (24,3) вода сульфо- закінчення (81,0) (70,0) спирт кислота /О відбору етанол (65,0) води (16,2) (5:1) оо/\ {2,О/о) (1:2,88:2,67) п-толуолвода (63,0) сульфоспирт (31,5) 2 спирт (52,4) кислота (2:1) (5,6%) 213-215 74,2 216-218 89,8 217,5-218 т. пл. 217,5-218°С Знайдено, %: С 76,32 H 4,45 N 14,15 C19H13N3O М.м. 299,33 Вирахувано, %: С 76,24 H 4,38 N 14,04 Спектр в УФ області, λmax (lg ε) в етанолі: згин 250 (4,44), 260 (4,49), 345 (4,02). Порівняння режимів проведення відомих і запропонованого способів одержання N-(9-флуореніліден)-N'ізонікотиногідразиду (флуренізиду), а також характеристика якості продуктів за температурою плавлення подані в таблиці 1 (додаток 1). З таблиці 1 видно, що у запропонованому способі одержання субстанції флуренізиду використано 52,4 об. ч. етанолу, які забезпечують повноту взаємодії реагуючих речовин за 2 години хімічного процесу. Реакція прискорюється за допомогою каталізатора п-толуолсульфокислоти. Якість цільового продукту висока, про що свідчить його температура плавлення. Використаний об'єм етанолу у запропонованому способі одержання субстанції флуренізиду в 3,8 раза менший, порівняно з тим, який описано у відомому способі 1. Крім того, відомий спосіб 1 пропонує для очистки продукту реакції 300 об. ч. діоксану - розчинника, який легко спалахує і утворює з повітрям вибухову суміш. Для крупнотонажного промислового одержання нового лікарського засобу це небажано з огляду на техніку безпеки виробництва. Діоксан має сильну наркотичну дію; отруйний; при вмісті у повітрі понад 1мг/л є дуже небезпечний; належить до класу небезпеки 2 [Вредные химические вещества. Углеводороди. Галогенпроизводные углеводородов. Спрв. изд. /А.Л. Бандман, Г.А. Войтенко, Н.В. Волкова и др.//Под ред. В.А.Филова. и др. - Л.: Химия, 1990. - 732 с. - ISBN 5-7245-0265-8]. Діоксан належить до III групи токсичності органічних розчинників, залишкові кількості якого в субстанції лікарського засобу не повинні перевищувати 0,01% [Гризодуб А.И. О проекте общей фармакопейной статьи "Летучие органические примеси". - Фармаком. - 1996. - №3. - С. 3-11.], таблиця 2. Таблиця 2 Вимоги до граничного вмісту залишкових кількостей органічних розчинників у субстанціях і лікарських засобах, % Назва розчинника Діоксан Бензол Толуол Етанол Вимоги * 0,01 0,01 0,10 1,00 * [Гризодуб А.И. О проекте общей фармакопейной статьи "Летучие органические примеси". - Фармаком. 1996. - №3. - С. 3-11.]. З таблиці 2 видно, що заміна діоксану на етанол у запропонованому способі у 100 разів безпечніша для здоров'я, забезпечує екологічно чисте виробництво лікарського засобу флуренізиду. Використаний об'єм етанолу у запропонованому способі одержання субстанції флуренізиду у 3,2 рази більший порівняно з тим, який описано в способі 2, але повністю відкидає при цьому застосування бензолу сильно токсичного розчинника [Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. Спрв. изд. /А.Л. Бандман, Г.А. Войтенко, Н.В. Волкова и др.//Под ред. В.А. Филова и др. - Л.: Химия, 1990. - 732 с. -ISBN 5-7245-0265-8]. Швидкість і повноту хімічної реакції забезпечує подвійна кількість каталізатора п-толуолсульфокислоти (у способі 2 - 2,8%, у запропонованому способі - 5,6%), який легко відмивається потім водою. Відомий спосіб 2 передбачає для очистки продукту реакції толуол, дистильовану воду і етанол у співвідношенні 1:2,88:2,67. Хоча толуол належить до органічних розчинників класу небезпеки 4 [Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. Спрв. изд. /А.Л. Бандман, Г.А. Войтенко, Н.В. Волкова и др.//Под ред. В.А. Филова и др. - Л.: Химия, 1990. - 732 с. - ISBN 5-7245-0265-8], його вміст у субстанції лікарського засобу також обов'язково регламентується світовими Фармакопеями, Національною Фармакопеєю України і не повинен перевищувати 0,1% [Гризодуб А.И. О проекте общей фармакопейной статьи "Летучие органические примеси". - Фармаком. -1996. - №3. - С. 3-11.], таблиця 2. З таблиці 2 очевидно, що заміна толуолу на етанол у запропонованому способі в 10 разів безпечніша для здоров'я і, безумовно, забезпечує чистоту виробничих приміщень, промислових стоків тощо. Переваги запропонованого способу промислового виробництва субстанції флуренізиду над відомим способом 1 одержання речовини 1-ізонікотиніл-2-(9-флуореніліден) -гідразину: скорочення часу хімічного процесу в 2 рази; заміна великого об'єму токсичного діоксану - вибухонебезпечного розчинника, отруйного для атмосфери виробничих приміщень та ймовірної домішки у субстанції препарату, шкідливої для здоров'я, на оптимальні об'єми води та спирту (2:1); досягнення високої якості продукту реакції; забезпечення екологічної чистоти виробництва і безпеки умов праці. Переваги запропонованого способу промислового виробництва субстанції флуренізиду над відомим способом 2 одержання N-(9-флуореніліден)-N'-ізонікотиногідразиду (флуренізиду): застосування оптимальних об'ємів розчинників для реакції та очистки продукту, які не забруднюють повітря виробничих приміщень, промислових стоків і є безпечними для здоров'я; забезпечення вищого (на 15,6%) виходу продукту реакції; усунення проблеми регенерації суміші розчинників (бензолу, толуолу, спирту) і зведення її тільки до відновлення етанолу, що забезпечує безвідходне виробництво препарату. Винахід впроваджено у хіміко-фармацевтичне виробництво з метою промислового одержання субстанції флуренізиду. Флуренізид використовують для виготовлення різних лікарських форм препаратів (таблеток, капсул, свічок, мазей, суспензій, аерозолів) протитуберкульозної, антихламідійної, протизапальної, імуномодуляційної, гепатопротекторної дії.