Композиції комплексів естроген-циклодекстрин

1. Композиція, яка містить І) комплекс естрогену і циклодекстрину в гранульованому препараті, де, якщо гранульований препарат містить полівінілпіролідон, то він присутній у концентрації не більше 2мас.%; і необов'язково II) один або декілька ексципієнтів, Причому композиція має таку стабільність, що після зберігання протягом 12 місяців при 40°С відносній вологості (RH) 75% естроген присутній принаймні в кількості 85мас.% відносно початкового вмісту естрогену. 2. Композиція за п.1, де естроген вибирають із групи, яка включає етинілестрадіол (ЕЕ), естрадіол, сульфамати естрадіолу, валерат естрадіолу, бензоат естрадіолу, естрон і сульфат естрону або їх суміші. 3. Композиція за п.1 або 2, де естроген вибирають із групи, яка включає етинілестрадіол (ЕЕ), сульфамати естрадіолу, валерат естрадіолу, бензоат естрадіолу, естрон і сульфат естрону або їх суміші. 4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де естроген являє собою етинілестрадіол. 5. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де циклодекстрин вибирають із групи, яка включає 2 (19) 1 3 77626 4 16. Композиція за п.14 або 15, де дроспіренон нулята не перевищувала 60% при її визначенні присутній у кількості приблизно 0,4-20мас.%, пепри температурі 20-40°С, реважно приблизно 0,8-10мас.%, більш переважно причому, якщо один або декілька ексципієнтів явприблизно 1,5-5мас.%. ляє(ють) собою полівінілпіролідон, то він присутній 17. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у композиції в концентрації не вище 2мас.%. де гранульований препарат має відносну вологість 30. Спосіб за п.29, де один або декілька ексципієнне більше 55%, переважно не більше 45%, найтів представляє(ють) собою полівінілпіролідон, більш переважно не більше 40%, при визначенні який присутній у кількості не більше 1 мас.%, пепри температурі 20-40°С. реважно не більше 0,5мас.%, більш переважно не 18. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, більше 0,2 мас.%. яка містить не більше 1мас.%, переважно не біль31. Спосіб за п.29 або 30, де ексципієнти вибираше 0,5мас.%, більш переважно не більше ють із групи, яка включає крохмаль, целюлозу, 0,2мас.%, полівінілпіролідону. гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилце19. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, люлозу і мальтодекстрин. де один або декілька ексципієнтів вибирають із 32. Застосування комплексу естрогену і циклодекгрупи, яка включає крохмаль, целюлозу, гідроксистрину для жіночої контрацепції, причому компропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і плекс знаходиться у формі композиції, яка містить мальтодекстрин. гранульований препарат вказаного комплексу, 20. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, причому, якщо композиція містить полівінілпіроліде комплекс є тонкоподрібненим. дон, то він присутній у концентрації не вище 21. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, 2мас.%, яка додатково містить антиоксидант. композиція має таку стабільність, що після збері22. Спосіб приготування композиції, яка містить гання протягом 12 місяців при 40°С, відносній вокомплекс естроген-циклодекстрин, який передбалогості (RH) 75% естроген присутній принаймні в чає наступні стадії: кількості 85 мас.% відносно початкового вмісту І) одержання комплексу естрогену і циклоестрогену. декстрину; 33. Застосування за п.32, де композиція додатково II) завантаження комплексу й одного або декількох являє собою композицію за будь-яким з пп.2-21 ексципієнтів у гранулятор; або п.28. Ill) нанесення рідини на завантажений комплекс і 34. Застосування комплексу естрогену і циклодекодин або декілька ексципієнтів у таких умовах грастрину для приготування лікарського засобу, признуляції, щоб одержувати гранули, відносна волоначеного для жіночої гормонзамісної терапії, гість яких не перевищує 60% при визначенні при де лікарський засіб являє собою комплекс гранутемпературі 20-40°С, льованого препарату, причому, якщо гранульовапричому, якщо один або декілька ексципієнтів явний препарат містить полівінілпіролідон, то він ляє(ють) собою полівінілпіролідон, то він присутній присутній у концентрації не вище 2мас.%, у композиції в концентрації не вище 2мас.%. лікарський засіб має таку стабільність, що після 23. Спосіб за п.22, де гранульований препарат має зберігання протягом 12 місяців при 40°С, відносній відносну вологість не більше 55%, переважно не вологості (RH) 75% естроген присутній принаймні більше 45%, найбільш переважно не більше 40%, в кількості 85мас.% відносно початкового вмісту при визначенні при температурі 20-40°С. естрогену. 24. Спосіб за п.22 або 23, де естроген вибирають 35. Застосування за п.34, де композиція додатково із групи, яка включає етинілестрадіол (ЕЕ), естраявляє собою композицію за будь-яким з пп.2-21 діол, сульфамати естрадіолу, валерат естрадіолу, або п.28. бензоат естрадіолу, естрон і сульфат естрону або 36. Спосіб інгібування овуляції в жінок, який пеїх суміші. редбачає введення комбінації І) комплексу естро25. Спосіб за будь-яким з пп.22-24, де естроген гену і циклодекстрину і II) дроспіренону, де комявляє собою етинілестрадіол. плекс знаходиться у формі композиції, яка містить 26. Спосіб за будь-яким з пп.22-25, де вміст полівігранульований препарат вказаного комплексу, нілпіролідону не перевищує 1мас.%, переважно не причому, якщо композиція містить полівінілпіроліперевищує 0,5 мас.%, більш переважно не передон, то він присутній у концентрації не вище 2 вищує 0,2 мас.%. мас.%, 27. Спосіб за будь-яким з пп.22-26, де один або композиція має таку стабільність, що після зберідекілька ексципієнтів вибирають із групи, яка гання протягом 12 місяців при 40°С, відносній вовключає крохмаль, целюлозу, гідроксипропілцелогості (RH) 75% естроген присутній принаймні в люлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і мальтодекількості 85мас.% відносно початкового вмісту кстрин. естрогену. 28. Композиція, отримана відповідно до способу за 37. Спосіб за п.36, де композиція додатково являє будь-яким з пп.22-27. собою композицію за будь-яким з пп.2-21 або п.28. 29. Спосіб підвищення стабільності естрогену в 38. Спосіб гормонзамісної терапії жінок, який пекомпозиції, який передбачає наступні стадії: редбачає введення комбінації І) комплексу естроІ) одержання комплексу естрогену і циклодекстригену і циклодекстрину і II) дроспіренону, де комну; і плекс знаходиться у формі композиції, яка містить II) змішування в умовах грануляції вказаного комгранульований препарат вказаного комплексу, плексу з одним або декількома ексципієнтами тапричому, якщо композиція містить полівінілпіроліким чином, щоб відносна вологість кінцевого гра 5 77626 6 дон, то він присутній у концентрації не вище протягом 12 місяців при 40°С, відносній вологості 2мас.%, (RH) 75%. композиція має таку стабільність, що естроген 39. Спосіб за п.38, де композиція додатково являє присутній принаймні в кількості 85мас.% відносно собою композицію за будь-яким з пп.2-21 або п.28. початкового вмісту естрогену після зберігання Даний винахід стосується фармацевтичних композицій і препаратів, які містять комплекс циклодекстрин-естроген, які характеризуються дуже високою хімічною стабільністю естрогену. Винахід дозволяє поліпшувати фізичну стабільність комплексів циклодекстрин-естроген і хімічну стабільність естрогенів, таких какетинілестрадіол, при зберіганні. Розклад естрогенів, таких як етинілестрадіол, у стандартних фармацевтичних продуктах є одним із факторів, які мають вирішальне значення, які зумовлюють термін придатності продукту. Стабілізація естрогену може досягатися або шляхом упакування продукту в герметичні контейнери, або, що є більш ефективним і використовується в даному винаході, шляхом фактичної стабілізації фармацевтичного продукту. Фармацевтичні продукти, які містять природні або отримані синтетичним шляхом статеві гормони, часто включають низькі дози цих діючих речовин. З урахуванням невеликих кількостей діючої речовини, потрібної для однократної дози, що становлять 0,1-500мкг, виготовлення композицій стандартних доз і відносно постійними кількостями діючих речовин, які б не змінювалися в кожній партії і від партії до партії, є складним. Тому ці продукти можуть не задовольняти вимоги органів охорони здоров'я, які стосуються однорідності вмісту. Крім того, розклад настільки невеликих кількостей діючої речовини приводить до додаткових змін кількості діючої речовини в композиціях з низькими дозами. У цілому, приготування, зберігання і застосування цих композицій з низькими дозами, які містять нестабільні діючі речовини, пов'язано з багатьма проблемами, і тому існує потреба в стабілізації таких композицій. Одержання комплексів естрогенів з циклодекстринами широко застосовується для підвищення стабільності, розчинності або біологічної доступності. [Наприклад, у ЕР 0349091] описані композиції, які містять комплекси 17- -естрадіолу і диметил- -циклодекстрину, які призначені для поліпшення назального введення, Fridriksdottir і ін. [Die Pharmazie, том 51, 1996, стор.39-42] описали комплекси циклодекстрину і 17- -естрадіолу, призначені для підвищення розчинності у водному розчині, а також для поліпшення під'язикового застосування. Підвищена розчинність також є об'єктом [патенту US 4596795], у якому описаний комплекс -, - і -циклодекстринів та їх, похідних з тестостероном, прогестероном і естрадіолом [У патенті US 4383992] описана водорозчинна сполука включення, яка отримана шляхом утворення комплексу стероїдної сполуки, такої як естроген, з -циклодекстрином. Крім того, [у патенті US 5798 338] описано, що окисне розщеплення 17- -етинілестрадіолу знижується при утворенні клатратів (комплексів) циклодекстрину і 17- -етинілестрадіолу. Однак хоча утворення комплексів естрогенів і циклодекстринів може мати вирішальне значення для розчинності, біологічної доступності і стабільності, але при цьому усе ще зберігаються проблеми, які потрібно вирішувати перед .тим, як комплекси діючих речовин, таких як естрогени, і циклодекстринів можна застосовувати у фармацевтичних продуктах. Так, комплекси піддаються дисоціації з утворенням вільного естрогену і циклодекстрину, насамперед, при контакті з водою. Відсутність фізичної стабільності комплексів циклодекстрин-естроген приводить до того, що значні кількості вільного естрогену присутні в композиціях внаслідок, наприклад, впливу водних середовищ у процесі приготування, зокрема, у процесі грануляції. Як наслідок, термін придатності композиції може, знижуватися через розкладання вільного естрогену. Крім того, потрібна поліпшена біологічна доступність у результаті утворення комплексу естрогену і циклодекстрину не досягається через відсутність фізичної стабільності комплексу циклодекстрин-естроген і хімічну нестабільність вільного естрогену. Були здійснені різні спроби стабілізації композицій, які містять комплекси циклодекстрину і естрогену. Наприклад, композицію можна стабілізувати шляхом стабілізації самого комплексу. Так, [у патенті US 4727064] описані спроби стабілізації комплексів за допомогою аморфних форм комплексу. В іншому варіанті комплекси можна стабілізувати і підвищувати їх розчинність, додаючи полімери в реакційне середовище в процесі при комплексоутворення, як описано в Loftsson і ін. [Int. J. Pharmaceutics, том 110, 1994, стор.169-177]. [У ЕР 0579435] описані також комплекси естрадіолу і циклодекстринів, у яких додавання полімерів у реакційне середовище підвищувало константу стійкості комплексу. Композиції можна також стабілізувати шляхом відмови від стадії грануляції в процесі приготування композиції, [як описано в WO 00/21570]. Таким чином, у даній галузі існує необхідність у розробці методів одержання фізично стабільних комплексів циклодекстрину і естрогену і композицій, які відрізняються підвищеною стабільністю як комплексу, так і вільного естрогену. Крім того, у даній галузі існує необхідність у створенні композицій у вигляді гранул, які характеризуються фізично стабільними комплексами циклодекстринестроген. Об'єктом даного винаходу є стабільний і гомогенний фармацевтичний продукт, який містить естроген, причому стабільність естрогену в значній мірі підвищена в порівнянні із звичайними продук 7 77626 8 тами, які містять комплекси, що включають естроциклодекстрину, де одержання гранульованого гени або чутливі комплекси циклодекстрину і естпрепарату передбачає наступні стадії: рогену. Розклад естрогенів, таких як етинілестраI) завантаження комплексу, одного або декільдіол, у звичайних продуктах є одним з факторів, кох ексципієнтів і необов'язково однієї або декільякі мають найбільш важливе значення, що визнакох терапевтичних діючих речовин у гранулятор; чають термін придатності продукту. II) нанесення рідини на завантажений комПри створенні винаходу несподівано було плекс і один або декількох ексципієнтів в умовах встановлено, що продукти з підвищеною стабільгрануляції так, щоб одержувати гранули, які мають ністю естрогену можна одержувати шляхом утвовідносну вологість не більше 60% при її визначенні рення комплексів естрогену і циклодекстринів, при температурі від 20 до 40°С. цілеспрямованого вибору ексципієнтів і/або проПоняття «комплекс» стосується комплексу есдуманої адаптації процесу приготування. У ретрогену і циклодекстрину, де молекула вказаного зультаті термін придатності продукту, який містить естрогену принаймні частково вбудована в порожестроген, підвищується. нину однієї молекули циклодекстрину. Крім того, Таким чином, важливим об'єктом винаходу є молекула вказаного естрогену може бути принайпрепарати і композиції, які містять комплекси естмні частково вбудована в порожнину декількох рогену і циклодекстрину, які є стабільними при їх молекул циклодекстрину, і два фрагменти однієї одержанні за допомогою грануляції. Так, першим молекули естрогену можуть бути вбудовані в одну об'єктомвинаходу є композиція, яка містить коммолекулу циклодекстрину з одержанням співвідплекс естрогену і циклодекстрину, де композиція ношення циклодекстрину і естрогену 1:2. Таким являє собою гранульований препарат, цей гранучином, комплекс можна розглядати як комплекс льований препарат має відносну вологість не бівключення (клатрат) естрогену і циклодекстрину. льше 60% при визначенні при температурі від 20 Аналогічно до цього комплекс може містити більдо 40°С. ше однієї молекули естрогену, які принаймні частНаступним об'єктом винаходу є композиції, які ково вбудовані в одну або декілька молекул цикмістять І) комплекс естрогену і циклодекстрину; і II) лодекстрину, наприклад, 2 молекули естрогену, які один або декілька ексципієнтів, причому, композипринаймні частково вбудовані в одну молекулу ція має таку стабільність, що після зберігання проциклодекстрину, з одержанням співвідношення тягом 12 місяців при 40°С і відносній вологості циклодекстрину і естрогену 1:2. До комплексів, у (RH) 75% естроген присутній принаймні в кількості яких одна молекула естрогену утворює комплекс з 85мас.% відносно початкового вмісту естрогену. однією або декількома молекулами циклодекстриВідповідно до переважного варіанта здійснення ну, звичайно належать комплекси, які містять 1 винаходу композиція являє собою гранульований молекулу естрогену і 2 молекули циклодекстрину препарат, який містить вказаний комплекс. Відпоабо 3 молекули циклодекстрину. Як правило, комвідно до іншого переважного варіанта здійснення плекс етинілестрадіол- -циклодекстрин, отримавинаходу композицію пресують безпосередньо з ний згідно із даним винаходом, переважно являє одержанням таблетки або еквівалентних форм собою комплекс, який містить 1 молекулу етинілестандартних доз. страдіолу і 2 молекули -циклодекстрину. Таким чином, на відміну від відомих прототипів Поняття «комплекс етинілестрадіол- стає можливим одержувати стабільні композиції, циклодекстрин» або «ЕЕ- -ЦД» стосується комякі містять комплекс естроген-циклодекстрин у плексу, який має будь-яке співвідношення етинілегранульованому препараті. страдіолу і -циклодекстрину. Композиції за даним винаходом можна викоПоняття «гранульований препарат» стосуєтьристовувати як лікарські засоби. Таким чином, нася порошкоподібного препарату, у якому розмір ступним об'єктом даного винаходу є застосування частинок порошку збільшений або в результаті описаної вище · композиції для приготування ліобробки рідиною, або за допомогою пресування. карського засобу для жіночої контрацепції, гормоРідина може являти собою водні або органічні нзамісної терапії або для лікування вугрів або розчинники будь-якого типу або їх суміші і необоПМДН (порушення, пов'язані з передменструальв'язково додатково включати в'яжучу речовину, ною дисфункцією). таку як крохмаль. Таким чином, у широкому знаУ широкому розумінні даний винахід стосуєтьченні поняття «гранульований препарат» стосуся способу підвищення стабільності естрогену у ється гранул, пелет і спресованого порошку або фармацевтичний композиції, яка містить комплекс будь-яких частинок, отриманих за допомогою граестроген-циклодекстрин і один або декілька екснуляція, таблетування або пресування порошку ципієнтів у гранульованому препараті, спосіб петаким чином, щоб одержувати частинки, середній редбачає стадії: розмір яких становить принаймні приблизно І) одержання комплексу естрогену і циклодекс100мкм. трину; і Поняття «циклодекстрин» стосується циклодеII) змішування в умовах грануляції вказаного кстрину або його похідного, а також сумішей різних комплексу з одним або декількома ексципієнтами циклодекстринів, сумішей різних похідних циклотаким чином, щоб відносна вологість кінцевого декстринів і сумішей різних циклодекстринів і їх гранулята не перевищувала 60% при її визначенні похідних. Поняття циклодекстрин буде додатково при температурі від 20 до 40°С. розшифровано в контексті винаходу. І, нарешті, винахід стосується способу пригоПри створенні винаходу були розроблені протування композиції, яка являє собою гранульовадукти, у яких суттєве підвищення стабільності естний препарат, що містить комплекс естрогену і рогену було досягнуто за допомогою сполучення 9 77626 10 різних шляхів. Одним з таких шляхів є захист естключити їх з композицій. Одним з таких ексципієнрогену за допомогою утворення комплексу з циктів, які мають вирішальне значення, є полівінілпілодекстрином. Інший шлях передбачає продуману ролідон, який звичайно використовують як в'яжучу адаптацію процесу грануляції, наприклад, у проречовину при грануляції в псевдозрідженому шарі. цесі приготування гранул можна обмежувати диЯк відзначалося в даному описі, етинілестрадіол соціацію комплексу на вільний естроген і циклодечутливий до дії полівінілпіролідону, і великі кількокстрин. При створенні винаходу були отримані сті етинілестрадіолу розкладаються в препаратах і композиціях, якщо етинілестрадіол не захищений дані про те, що комплекс етинілестрадіолу і шляхом утворення клатрату. Наприклад, у компоциклодекстрину має погану стабільність при впливі зиціях, які містять полівінілпіролідон і отримані води. Фактично у випадку розчинення комплексу у відповідно до прикладу 3 патенту US 5798338 за воді приблизно 50% комплексу розкладається на допомогою грануляції в псевдозрідженому шарі, вільний етинілестрадіол і циклодекстрин протягом стабільність етинілестрадіолу є низькою. При 3хв. (див. приклад 6 даного опису). Таким чином, створенні даного винаходу було встановлено, що не вдаючись у конкретну теорію, стабільність пров такій композиції після зберігання протягом 12 дуктів принаймні частково можна підвищувати місяців при 40°С і відносній вологості 75% вміст шляхом обмеження дисоціації комплексу, що приетинілестрадіолу знижується на 25% відносно поводить до утворення вільного естрогену, під час чаткового вмісту етинілестрадіолу (див. таблицю процесу приготування, тим самим обмежуючи 1.4, приклад 1, таблиця А). Таким чином, одним з вміст вільного естрогену в кінцевому продукті. об'єктів винаходу є композиції/препарати з низьТаким чином, першим об'єктом винаходу є ким вмістом сполук, які мають високу окисну здаткомпозиція, яка містить комплекс естрогену і цикність, таких, у яких окисна здатність вище, ніж у лодекстрину, де композиція являє собою грануполівінілпіролідону, або близька до неї. Наприльований препарат, причому цей гранульований клад, у композиціях/препаратах за даним винахопрепарат має відносну вологість не більше 60% дом вміст полівінілпіролідону переважно є більш при її визначенні при температурі від 20 до 40°С. низьким, ніж у композиціях із [прикладу 3 патенту Переважно відносна вологість становить не більUS 5798338]. Більш переважно відповідно до прише 55%, більш переважно не більше 45%, наййнятних варіантів здійснення винаходу композибільш переважно не більше 40% при її визначенні ції/препарати містять не більше 2мас.% полівінілпри температурі від 20 до 40°С. піролідону, переважно не більше 1мас.%, більш Встановлено, що згідно із даним винаходом переважно не більше 0,5мас.%, найбільш переваможна одержувати стабільні продукти, які містять жно не більше 0,2мас.% полівінілпіролідону. Крім чутливі комплекси естрогену і циклодекстрину. того, згідно з особливо переважними варіантами Таким чином, другим об'єктом винаходу є композдійснення винаходу композиції/препарати практизиція, яка містить: чно не містять полівінілпіролідон. I) комплекс естрогену і циклодекстрину; і Індивідуально або в сполученні один з одним II) один або декілька ексципієнтів, причому вищевикладені шляхи дозволяють одержувати композиція має таку стабільність, що після зберікомпозиції, у яких естроген є більш стабільним, ніж гання протягом 12 місяців при 40°С і відносній воу традиційних композиціях, які містять полівінілпілогості (RH) 75% естроген присутній у ній у кількоролідон, які готують безпосереднім пресуванням сті принаймні 85мас.% відносно початкового або за допомогою недосконалого процесу гранувмісту естрогену. Під початковим вмістом естрогеляції в псевдозрідженому шарі. Отримані в такий ну розуміють масовий вміст естрогену, включеного спосіб стабільні композиції відрізняються тим, що в композицію при приготуванні кінцевої композиції. в них вміст естрогену після зберігання протягом 3 Відповідно до одного з варіантів здійснення місяців при 40°С і відносній вологості (RH) 75% винаходу композиція має форму таблетки, пригостановить принаймні 90мас.% відносно початковотовленої шляхом безпосереднього пресування го вмісту естрогену. Переважно вміст естрогену композиції. Переважно композиція містить обмепісля зберігання протягом 3 місяців при 40°С і віджену кількість полівінілпіролідону, як це описано носній вологості (RH) 75% становить принаймні нижче. 92мас.%, більш переважно принаймні 94мас.%, ще Відповідно до іншого варіанта здійснення вибільш переважно принаймні 96мас.% і найбільш находу комплекс естрогену і циклодекстрину має переважно принаймні 98мас.% відносно початкоформу гранульованого препарату, як він визначевого вмісту естрогену. ний у даному описі. Крім того, композиції мають також стабільність Відповідно до переважних варіантів здійсненпри більш високих температурах, наприклад, при ня винаходу композиція має таку стабільність, що 60°С, і відносній вологості 75%, причому, композипісля зберігання протягом 12 місяців при 40°С і ція має таку стабільність, що після зберігання провідносній вологості (RH) 75% естроген присутній у тягом 3 місяців при 60°С і відносній вологості (RH) ній у кількості принаймні 90мас.%, переважно при75% естроген присутній у кількості принаймні наймні 95мас.%, більш переважно принаймні 85мас.% відносно початкового вмісту естрогену, 97мас.%, найбільш переважно принаймні переважно принаймні 90мас.%, більш переважно 98мас.%, відносно початкового вмісту естрогену. принаймні 92мас.% і ще більш переважно принайІнші шляхи підвищення стабільності естрогену мні 94мас.%, найбільш переважно принаймні в таких препаратах і композиціях передбачають 96мас.% відносно початкового вмісту естро-гену. продуманий вибір ексципієнтів для того, щоб мініВажливо, що композиції за винаходом є більш мізувати вміст ексципієнтів, які мають здатність стабільними в умовах навколишнього середовища, індукувати розкладання етинілестрадіолу, або ви 11 77626 12 ніж традиційні композиції. Таким чином, композиції цілому становить не більше 3% відносно початкоза даним винаходом мають підвищену стабільність вого молярного вмісту етинілестрадіолу при випри зберіганні протягом 12 місяців при 25°С і відзначенні після зберігання протягом 12 місяців при носній вологості (RH) 60%, при цьому естроген 40°С і відносній вологості (RH) 75%. Переважно присутній у кількості принаймні 95мас.% відносно молярна сума всіх продуктів становить не більше початкового вмісту естрогену. Переважно після 2% і більш переважно не більше 0,6% при зберізберігання протягом 12 місяців при 25°С і відносній ганні в вказаних умовах. вологості (RH) 60% вміст естрогену становить Таким чином, об'єктом даного винаходу є фапринаймні 96мас.%, більш переважно принаймні рмацевтична композиція/ фармацевтичний препа97мас.%, найбільш переважно принаймні 98мас.% рат, які містять комплекс естрогену і циклодекствідносно початкового вмісту естрогену. рину, у яких стабільність естрогену в значній мірі Як повинно бути очевидно фахівцю в даній гапідвищена в порівнянні з традиційними композицілузі, естроген можна вибирати з групи, яка вклюями/препаратами. Так, для додаткового підвищенчає етинілестрадіол (ЕЕ), естрадіол, сульфамати ня стабільності або для забезпечення стабільності естрадіолу, валерат естрадіолу, бензоат естрадіовідповідно до інших варіантів здійснення винаходу лу, естрон, естріол, сукцинат естріолу і кон'юговані композиції/препарати також містять антиоксидант. естрогени, включаючи кон'юговані кінські естрогеАнтиоксидант можна або включати в гранульований препарат, або додавати в композицію як додани, такі як сульфат естрону, сульфат 17 тковий ексципієнт. естрадіолу, сульфат 17 -естрадіолу, еквілінсульЦиклодекстрин можна вибирати з ряду, який фат, 17 -дигідроеквілінсульфат, 17 включає -циклодекстрин, -циклодекстрин, дигідроеквілінсульфат, еквіленінсульфат, 17 циклодекстрин і їх похідні. Циклодекстрин можна дигідроеквіленінсульфат і 17 модифікувати таким чином, що деякі або всі пердигідроеквіленінсульфат або їх суміші. Особливо винні або вторинні гідроксили макроциклу або і переважними є естрогени, вибрані з групи, яка первинні і вторинні гідроксили, є алкілованими або включає етинілестрадіол (ЕЕ), сульфамати естраацилованими. Методи модифікації цих спиртів діолу, валерат естрадіолу, бензоат естрадіолу, добре відомі фахівцю в даній галузі і багато таких естрон і сульфати естрону або їх суміші, зокрема, циклодекстрини є в продажу. Так, деякі або всі етинілестрадіол (ЕЕ), валерат естрадіолу, бензоат гідроксили циклодекстрину в модифікованих цикестрадіолу і сульфамати естрадіолу. Найбільш лодекстринах можна заміщати O-R-групою або Oпереважним є етинілестрадіол (ЕЕ). C(O)-R, де R означає необов'язково заміщений С1У переважному варіанті здійснення винаходу, С6алкіл, необов'язково заміщений С2-С6алкеніл, коли естроген являє собою етинілестрадіол (ЕЕ), необов'язково заміщений С2-С6алкініл, необов'яздеякі продукти розкладання добре відомі. Так, у ково заміщений арил або гетероарил. Так, R може нестабільних композиціях, наприклад, які містять означати метальную, етильну, пропільну, бутильчутливий комплекс етинілестрадіолу і циклодекстну, пентильну або гексильну групу. Отже, O-C(O)-R рину, які готують за допомогою загальноприйнятих може означати ацетат. Крім того, коли R означає методів грануляції, присутні продукти розкладання широко застосовувану для цієї мети 2етинілестрадіолу, насамперед, після зберігання гідроксіетильну групу або 2-гідроксипропільну групротягом певного проміжку часу. Крім того, оскільпу, то R можна використовувати для одержання ки в цих традиційних композиціях розщеплюється похідних циклодекстрину. Крім того, циклодекстбільша кількість етинілестрадіолу в порівнянні з ринові спирти можуть бути пербензилованими, композиціями за винаходом (див. приклад 2, табпербензоїлованими, або бензилованими або бенлиця 1.3), то традиційні композиції можуть включазоїлованими на одній і тій же грані макроциклу або ти більш високі кількості цих продуктів розклав них тільки 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гідроксилів можуть дання. бути бензилованими або бензоїлованими. ПрироТаким чином, відповідно до одного з варіантів дно, циклодекстринові спирти можуть бути пералздійснення даного винаходу стабільність є такою, кіловані або перациловані, наприклад, перметилощо молярна сума продукту, для якого відомо, що вані або перацетиловані або алкіловані або він являє собою відомі продукти розкладання етиациловані, наприклад, метиловані або ацетиловані нілестрадіолу, становить не більше 0,8% відносно на одній і тій же грані макроциклу або в них тільки початкового вмісту етинілестрадіолу. Так, у випад1, 2, 3, 4, 5 або 6 гідроксилів є алкілованими або ку, коли естроген являє собою етинілестрадіол, ацилованими, наприклад, метилованими або ацемолярна сума 6- -гідроксіетинілестрадіолу, 6- тилованими. гідроксіетинілестрадіолу, 6-кетоетинілестрадіолу, Комплекс естроген-циклодекстрин можна одеΔ-6,7-етинілестрадіолу і Δ-9,11-етинілестрадіолу в ржувати за допомогою методів, добре відомих цілому становить не більше 0,8% відносно початфахівцям у даній галузі [див., наприклад, патент кового молярного вмісту етинілестрадіолу при виUS 5798338]. значенні після зберігання протягом 12 місяців при Комплекс етинілестрадіол- -циклодекстрин 25°С і відносній вологості (RH) 60%. Переважно можна одержувати також спільним осадженням у молярна сума всіх продуктів становить не більше такий спосіб: етинілестрадіол розчиняють у етано0,7% і більш переважно не більше 0,6% при зберілі; -циклодекстрин розчиняють у воді при 45°С; ганні в вказаних умовах. розчин етинілестрадіолу додають у розчин Крім того, стабільність є такою, що молярна циклодекстрину; отриману суспензію перемішують сума 6- -гідроксіетинілестрадіолу, 6- протягом декількох годин при 20-25°С, а потім при гідроксіетинілестрадіолу, 6-кетоетинілестрадіолу, 2°С; продукт кристалізації виділяють і сушать. Δ-6,7-етинілестрадіолу і Δ-9,11-етинілестрадіолу в 13 77626 14 роген являє собою етинілестрадіол і однією або В іншому варіанті комплекс етинілестрадіол- декількома терапевтичною(ними) діючою(ними) циклодекстрин можна одержувати в такий спосіб: речовиною(ами) є дроспіренон. У зв'язку з цим етинілестрадіол розчиняють в ацетоні; відповідно до іншого переважного варіанта здійсциклодекстрин розчиняють у воді при 45°С; розчин нення винаходу і комплекс естрогенетинілестрадіолу додають у розчин βциклодекстрин і дроспіренон є тонкоподрібненими. циклодекстрину; отриману суспензію перемішують Таким чином, композиції і препарати містять протягом декількох годин при температурі нижче низькі дози діючої речовини, наприклад, відповід25°С; потім продукт кристалізації виділяють і суно до репрезентативних варіантів здійснення вишать. находу, вони містять кількість естрогену, яка відПереважно комплекс циклодекстрину і естроповідає терапевтично еквівалентній кількості гену має потрібну ліпофільність (гідрофобність). етинілестрадіолу, що становить приблизно 0,002Так, переважними варіантами здійснення винахо2мас.%. ду є такі варіанти, згідно із якими коефіцієнт розВідповідно до інших репрезентативних варіанподілу комплексу в системі н-октанол/вода при тів здійснення винаходу композиція/препарати рН7 становить приблизно 2-5, переважно приблимістять естроген, такий як етинілестрадіол, у кільзно 3-4. Інші переважні варіанти здійснення винакості приблизно 0,002-2мас.%. Переважна кільходу стосуються комплексу в кристалічній формі. кість становить приблизно 0,004-0,2мас.%, більш Так, обмежений об'єкт винаходу стосується криспереважно приблизно 0,008-0,1мас.%, найбільш талічних комплексів естрогену і циклодекстрину. переважно приблизно 0,02-0,05мас.%. Поняття «кристалічний» стосується різних модифіЗ урахуванням кількості циклодекстрину в пекацій фізичної будови сполуки, причому, частина реважних варіантах здійснення винаходу, згідно із сполуки може знаходитися в аморфній формі. якими естроген являє собою етинілестрадіол і циКристалічні сполуки можуть мати гідратовану фоклодекстрин являє собою -циклодекстрин, етинірму або містити кристалізаційну воду. І, нарешті, лестрадіол присутній у кількості відносно комплеккомплекси можуть являти собою наведені в даному описі в прикладах комплекси, наприклад, гідрасу етинілестрадіол- -циклодекстрин приблизно 5товані комплекси з прикладу 12. Крім того, криста20мас.%, переважно приблизно 8-15мас.%, найлічний комплекс може містити фрагменти вільного більш переважно приблизно 9-13мас.%. етинілестрадіолу і вільного циклодекстрину. Крім того, відповідно до винаходу можна регулювати співвідношення естрогену і циклодекстриПереважно комплекс містить -циклодекстрин ну. Таким чином, відповідно до переважних варіаабо його похідне, найбільш переважно нтів здійснення винаходу естроген присутній у циклодекстрин. Таким чином, відповідно до найтакій кількості відносно циклодекстрину, що молябільш переважного варіанта здійснення винаходу, рне співвідношення естрогену і циклодекстрину який являє собою комбінацію переважних варіанстановить приблизно від 2:1 до 1:10, переважно тів здійснення, естроген являє собою етинілестраприблизно від 1:1 до 1:5, найбільш переважно діол, а циклодекстрин являє собою приблизно від 1:1 до 1:3, наприклад 1:1 і 1:2. циклодекстрин. У варіантах, згідно із якими композиція додатВідповідно до іншого варіанта здійснення виково містить терапевтичну діючу речовину і ця находу композиція додатково містить одну або речовина являє собою дроспіренон, дроспіренон декілька терапевтичних діючих речовин. Так, відприсутній у кількості приблизно 0,4-20мас.%, пеповідно до цього варіанта здійснення композиція реважно 0,8-10мас.%, більш переважно приблизно додатково містить прогестоген. Прогестоген мож1,5-5мас.%. на вибирати з ряду, який включає дроспіренон, Наступним об'єктом винаходу є композиція левоноргестрел, норгестрел, гестоден, дієногест, або препарат за винаходом, які додатково мають ацетат ципротерону, норетистерон, ацетат нореформу стандартної дози, переважно таку як табтистерону, десоргестрел, 3-кетодесоргестрел. Одлетка, капсула або саше. нак переважний прогестоген являє собою дроспіРепрезентативним варіантом здійснення виренон. находу є композиція або препарат у формі гранул, Відповідно до переважного варіанта здійсненпелет або сухих спресованих сумішей, якими можня винаходу терапевтична діюча речовина являє на заповнювати тверді желатинові капсули або собою дроспіренон, причому дроспіренон необосаше або пресувати з одержанням ядер таблеток. в'язково може бути тонкоподрібненим. Відповідно У цьому випадку композиція або препарат містять до переважного варіанта здійснення винаходу те(мас.%): рапевтична діюча речовина являє собою дроспіI) діючу речовину: комплекс етинілестрадіолу і ренон, причому, весь або практично весь дроспі-циклодекстринів; ренон може бути присутнім у вигляді комплексу з II) 0-95мас.% наповнювачів, таких як лактоза, циклодекстрином. Як повинно бути очевидно факрохмаль, целюлоза і/або ін.; хівцю в даній галузі, дисоціація комплексу дроспіIII) 0-15мас.% в'яжучих агентів, таких як крохренон/циклодекстрин може приводити до утворенмаль, целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідрокня суміші дроспіренону у вигляді комплексу з сипропілметилцелюлоза, мальтодекстрин і/або ін.; циклодекстрином і дроспіренону, який не входить IV) 0-5мас.% речовин, які сприяють ковзанню, в комплекс, (вільного). Також як і вільний дроспітаких як колоїдний діоксид кремнію і/або ін.; ренон, дроспіренон, який входить у комплекс, моV) 0-15мас.% розпушувачів, таких як крохмаль, же бути тонкоподрібненим. кармелоза кальцію, кроскармелоза натрію, карбоТаким чином, переважним варіантом здійсксиметилкрохмаль натрію і/або ін.; нення винаходу є композиція/препарат, у яких ест 15 77626 16 VI) 0-5мас.% стабілізаторів/антиоксидантів, тадекстрину; і ких як ацетат токоферолу, пропілгалат, аскорбіноII) додавання ексципієнтів у такій кількості, ва кислота, пальмітат аскорбінової кислоти і/або щоб мінімізувати загальну кількість ексципієнтів, ін.; і які мають окисний потенціал більш високий або VII) 0-5мас.% замаслювачів, таких як стеарат аналогічний до окисного потенціалу полівінілпіромагнію і/або ін.. лідону. Завдання полягає в обмеженні або мініміУ варіанті, відповідно до якого композизації кількості ексципієнтів, які мають окисний поція/препарат додатково містять сполуку, яка має тенціал більш високий або аналогічний до терапевтичну активність, таку як прогестоген, пеокисного потенціалу полівінілпіролідону. реважно дроспіренон, репрезентативна композиТаким чином, спосіб стабілізації передбачає ція додатково може містити 0,1-15мас.% дроспіретакож обмеження вмісту ексципієнтів, які мають нону. окисний потенціал більш високий або аналогічний Найбільш переважним варіантом здійснення до окисного потенціалу полівінілпіролідону, вклювинаходу є стандартна дозована форма, яка місчаючи обмеження вмісту полівінілпіролідону в тить: композиціях/препаратах. Так, відповідно до переважних варіантів здійснення винаходу в композидроспіренон (тонкоподрібнений) 3,00мг ціях присутній один або декілька ексципієнтів, які етинілестрадіол у вигляді клатрату з містять полівінілпіролідон у кількості не більше 2мас.%. Переважно ця кількість не перевищує -циклодекстрином (тонкоподрібнений) 0,02мг* 1мас.%, більш переважно не перевищує 0,5мас.%, лактозу 48,18мг** найбільш переважно не перевищує 0,2мас.%. Відкукурудзяний крохмаль 28,00мг повідно до найбільш переважного варіанта здійсстеарат магнію воду (для обробки) 0,8мг нення винаходу спосіб підвищення стабільності передбачає виключення полівінілпіролідону з фа* 0,02мг означає концентрацію етинілестрадірмацевтичної композиції. Так, спосіб стабілізації олу (без урахування -циклодекстрину). Кількість естрогену у фармацевтичній композиції передбаетинілестрадіолу в клатраті з -циклодекстрином чає створення композиції/препарату, які практично становить 9,5-12,5%. не містять полівінілпіролідону. ** Кількість лактози потрібно регулювати заІ ще одним об'єктом винаходу є спосіб одерлежно від кількості -циклодекстрину. жання описаних вище композицій і препаратів, які є стабільними і гомогенними. Прийнятні умови здійснення способу включають стадії одержання Ще одним об'єктом винаходу є спосіб підвирідини для грануляції, індивідуального введення щення стабільності естрогену у фармацевтичній діючих речовин і одного або декількох ексципієнтів композиції, яка містить естроген і один або декільу пристрій, придатний для грануляції, процес грака ексципієнтів у гранульованому препараті, спосіб нуляції і сушіння. Відповідно до переважного варіпередбачає наступні стадії: анта отримані в такий спосіб гранули мають відноI) одержання комплексу естрогену і циклодекссну вологість не більше 60%. трину; і Таким чином, винахід стосується способу одеII) змішування в умовах грануляції вказаного ржання гранульованого препарату, який містить комплексу з одним або декількома ексципієнтами комплекс естрогену і циклодекстрину, де одержантак, щоб відносна вологість кінцевого гранулята не ня гранульованого препарату передбачає наступні перевищувала 60% при визначенні при темперастадії: турі від 20 до 40°С. I) завантаження комплексу й одного або декіЯк відзначалося вище, цей спосіб стабілізації лькох ексципієнтів у гранулятор; дозволяє одержувати композиції, стабільність яких II) нанесення рідини на завантажені комплекс і є більш високою в порівнянні зі стабільністю, відоодин або декілька ексципієнтів в умовах гранулямою для традиційних композицій. Ці поліпшені ції, так, щоб отримані гранули мали відносну волохарактеристики забезпечують підвищену стабільгість не вище 60% при визначенні при температурі ність, яка пов'язана, принаймні частково, із процевід 20 до 40°С. сом грануляції і з правильно вибраними ексципієнСпосіб дозволяє одержувати нові композиції, тами. Так, шлях підвищення стабільності які містять меншу кількість розщепленого естрогепов'язаний із правильним регулюванням відносної ну і меншу кількість продуктів розкладання в порівологості гранульованого препарату. Дуже важливнянні з композиціями, отриманими за допомогою во, щоб відносна вологість не перевищувала 60%традиційних процесів, таких як процеси грануляції ну відносну вологість при визначенні при темпераз використанням полівінілпіролідону і/або процетурі від 20 до 40°С. Переважно відносна вологість сів, при яких відносна вологість не регулюється не повинна перевищувати 55%, більш переважно відповідним чином. не повинна перевищувати 45%, найбільш переваТаким чином, для переважних варіантів здійсжно не повинна перевищувати 40% при визначенні нення винаходу умови грануляції є ще більш обпри температурі від 20 до 40°С. меженими, наприклад, відносна вологість грануДодатковим, пов'язаним з вищевказаним об'єльованого препарату не перевищує 55%, ктом винаходу є спосіб підвищення стабільності переважно не перевищує 45%, ще більш переважестрогену у фармацевтичній композиції, яка місно не перевищує 40% при визначенні при темпетить естроген і один або декілька ексципієнтів, ратурі від 20 до 40°С. Крім того, обмежено кільпричому, спосіб передбачає наступні стадії: кість полівінілпіролідону в композиції. I) одержання комплексу естрогену і цикл о 17 77626 18 Таким чином, препарат містить низькі дози діпредставлених у даному описі й у прикладах комючих речовин, зокрема комплексу етинілестрадіпозицій для одержання лікарського засобу, призол-циклодекстрин. Цей параметр є важливим для наченого для жіночої контрацепції, для гормонзадосягнення гомогенності препаратів і для задовомісної терапії або для лікування вугрів або ПМДН лення вимог однорідності складу. Так, важливим (порушення, пов'язане з передменструальною фактом, який слід враховувати при приготуванні дисфункцією). композицій/препаратів, які містять низькі дози діюЗастосування сполуки за даним винаходом чої речовини, є гомогенність гранульованого предля гормонзамісної терапії має на увазі лікування парату. Звичайна практика приготування препараменопаузальних, передменопаузальних або посттів з низьким вмістом речовин передбачає менопаузальних симптомів у жінок. Лікарський застосування преміксів (попередньо приготовлезасіб може мати форму, добре відому фахівцю в них сумішей) діючої речовини з ексципієнтом, нагалузі фармацевтики, як правило, форму для пеприклад, лактозою. рорального введення. Премікс, як правило, одержують на окремій Відповідно до переважного варіанта здійсненстадії змішування. Однак при створенні винаходу ня винаходу лікарський засіб можна застосовувати був розроблений спосіб приготування препаратів з для інгібування овуляції в жінок. Виявлено, що низьким вмістом речовин без стадії попереднього окрім здатності інгібувати овуляцію, композиція за змішування діючої речовини з придатним ексципівинаходом може мати виражені антиандрогенні єнтом. властивості і її тому можна застосовувати для поТаким чином, важливим варіантом здійснення передження або лікування індукованих андрогевинаходу є описаний вище спосіб, відповідно до ном порушень, зокрема вугрів. Таке застосування якого комплекс і необов'язково додаткову(і) одну може не залежати від застосування для описаної або декілька терапевтичних діючих речовин виковище контрацепції або може супроводжувати їй. ристовують індивідуально без попереднього зміКрім того, оскільки дроспіренон є антагоністом шування з ексципієнтами. Відповідно до додаткоальдостерону, він має властивості діуретика і тому вого, пов'язаного з вищевказаним варіантом в його можна застосовувати для протидії водозатгранулятор вводять одну або декілька терапевтиримувальним властивостям етинілестрадіолу. чних діючих речовин, такі як дроспіренон. Таким чином, об'єктом винаходу є застосуванТаким чином, адаптований відповідним чином ня композицій для приготування лікарського засоспосіб за винаходом дозволяє готувати гомогенні бу, призначеного для перорального введення, пепартії гранульованого препарату. Крім того, у тому реважно застосування композицій, які містять випадку, коли спосіб спрямований на одержання комплекс етинілестрадіолу і β-циклодекстрину і стандартних дозованих форм лікарського засобу, додатково містять терапевтичну діючу речовину. таких як таблетки, він дозволяє досягати однорідНайбільш переважно агент являє собою дроспіреності складу. Так, відповідно до найбільш переванон. Відповідно до різних переважних варіантів жних варіантів здійснення винаходу партії кінцевоздійснення винаходу доза етинілестрадіолу станого гранулята і/або кінцеві стандартні дозовані вить 0,015-0,04мг, зокрема приблизно 0,015форми лікарського засобу у відношенні однорідно0,03мг, і доза дроспіренону становить приблизно сті складу задовольняють вимогам, згідно із якими 2,5-3,5мг, зокрема приблизно 3мг на стандартну однорідність складу повинна становити 85-115%, добову дозу. Більш конкретно композиції за винапереважно 90-110%, більш переважно 95-105%. ходом містять кількість дроспіренону, що відповіОднорідність складу визначають шляхом відбору дає добовій дозі приблизно 3,0-3,5мг, і кількість 10 випадкових зразків гранульованого препарату етинілестрадіолу, що відповідає дозі приблизно або шляхом випадкового відбору 10 таблеток з 0,015-0,03мг. партії таблеток, кількісної оцінки вмісту естрогену Лікарський засіб для інгібування овуляції може в кожному зразку або таблетці і, нарешті, шляхом представляти однофазну композицію, тобто прерозрахунку коефіцієнта варіації на основі кількості парат, у якому кількість будь-якої діючої речовини естрогену в кожному зразку або таблетці. зберігається на постійному рівні протягом принайПоняття «з низькими дозами» у контексті дамні 21 дня, або кількість будь-якої або обох діючих ного опису стосується композицій/препаратів, які речовин може змінюватися протягом принаймні 21 містять комплекс у кількості приблизно 0,005дня, призначений для приготування багатофазно20мас.%, переважно приблизно 0,01-2мас.%, го препарату, наприклад, дво- або трифазного більш переважно приблизно 0,05-1мас.%, ще препарату, практично ідентичного до препаратів, більш переважно приблизно 0,1-0,7мас.%, найописаним, [наприклад, у ЕР 148724]. більш переважно приблизно 0,15-0,5мас.% Важливим варіантом здійснення даного винаГрануляцію можна здійснювати за допомогою ходу є застосування лікарського засобу для інгібубудь-якого устаткування, яке дозволяє одержувати вання овуляції, причому, лікарський засіб вводять стабільний і гомогенний гранулят за винаходом. щодня принаймні протягом 21 послідовного дня, Іншими словами, можна застосовувати будь-яке добова стандартна доза містить комбінацію дросустаткування, яке забезпечує одержання гранул, піренону в кількості від приблизно 2 до приблизно які мають відносну вологість не більше 60% при 4мг і етинілестрадіол у кількості від приблизно температурі від 20 до 40°С. Однак відповідно до 0,01 до приблизно 0,05мг, з наступним введенням переважного варіанта здійснення винаходу умови у кожний із семи або менше послідовних днів догрануляції являють собою умови грануляції в псебової дози без діючої речовини, або в іншому вавдозрідженому шарі. ріанті без наступного введення ніяких лікарських Ще одним об'єктом винаходу є застосування засобів протягом семи або менше днів. 19 77626 20 Згідно із ще одним переважним варіантом У прикладі 3 описаний один з варіантів здійсздійснення винаходу кожна з добових стандартних нення даного винаходу, де композиція додатково доз містить комбінацію дроспіренону і етинілестмістить дроспіренон. радіолу, і їх необхідно вводити протягом 21, 22, 23 У прикладі 4 описана морфологія або деякі фіабо 24 послідовних днів, і кожну з добових стандазичні характеристики стандартної дозованої форртних доз без діючої речовини можна вводити при ми композиції за даним винаходом. необхідності протягом 7, 6, 5 або 4 послідовних У прикладі 5 описаний типовий процес пригоднів. Крім того, добові стандартні дози, які містять тування таблетки. комбінацію дроспіренону і етинілестрадіолу, можУ прикладі 6 описаний метод, за допомогою на вводити протягом 28 послідовних днів або 30 якого вивчали деякі фізичні властивості, такі як або 31 послідовних днів. Переважно застосування константу швидкості дисоціації комплексу, який такого лікарського засобу передбачає введення містить ЕЕ і ЦД. Встановлено, що час напівжиття щодня протягом принаймні 21 послідовного дня комплексу 1:1 становив 155,8с і значення констандобової стандартної дози, яка містить комбінацію ти дисоціації становило 4,45 10-3с-1. дроспіренону в кількості від приблизно 2 до прибУ прикладі 7 описаний метод, за допомогою лизно 4мг і етинілестрадіолу в кількості від прибякого оцінювали рівноважну константу стійкості лизно 0,01 до приблизно 0,05мг, з наступним ве(константа утворення) комплексу, який містить ЕЕ і денням щодня протягом семи або менше ЦД. Встановлено, що константа стійкості комплекпослідовних днів добової стандартної дози, яка су 1:1 становила 9,5 10-4Μ-1. Встановлено, що містить тільки етинілестрадіол у кількості від прирозчинність етинілестрадіолу, який входить у комблизно 0,01 до приблизно 0,05мг. плекс, підвищена в порівнянні з вільним стероїВідповідно до цього альтернативного способу дом. добові стандартні дози, які містять комбінацію У прикладі 8 описаний метод, за допомогою дроспіренону і етинілестрадіолу, можна вводити якого оцінювали рівноважну константу стійкості протягом 21, 22, 23 або 24 послідовних днів, а до(константа утворення) комплексу, який містить ЕЕ і бові стандартні дози, які містять тільки етинілестЦД, у кислому середовищі. Наведено дані про верадіол, можна вводити при необхідності протягом личини константи стійкості комплексів 1:1 і 1:2 у 7, 6, 5 або 4 послідовних днів. Відповідно до додакислому середовищі. Встановлено, що в кислому ткового варіанта способу добові стандартні дози, середовищі розчинність етинілестрадіолу, який які містять комбінацію дроспіренону і етинілестравходить у комплекс, підвищена в порівнянні з вільдіолу, вводять 2-4, переважно 2 або 3 рази протяним стероїдом. гом 28 послідовних днів, з наступним введенням У прикладі 9 описаний метод, за допомогою добових стандартних доз, які містять комбінацію якого встановлено, що величина кислотної консдроспіренон і етинілестрадіол, протягом 21 послітанти дисоціації (рKа) комплексу ЕЕ-ЦД у водних довного дня, а потім вводять добові стандартні середовищах становить приблизно 10,51 у порівдози, які містять тільки етинілестрадіол, протягом нянні з рKа вільного стероїду, що становить приб7 послідовних днів. лизно 10,25. Нижче даний винахід більш докладно проілюсУ прикладі 10 описаний метод, за допомогою трований на прикладах. якого визначали значення коефіцієнта розподілу в У прикладі 1 описаний фармацевтичний просистемі н-октанол/вода (Рo/w) комплексу ЕЕ-ЦД і дукт, який відповідає деяким варіантам здійснення його залежність від значення рН. Значення log Ρ даного винаходу, поряд з фармацевтичними прознаходиться в діапазоні від 3,20 до 3,53. дуктами, добре відомими фахівцю в даній галузі. У У прикладі 11 обговорюється питання про мотаблиці 1.3 проілюстрована характеристика стабіжливість існування комплексу етинілестрадіол- льності в порівнянні з відомими препаратами після циклодекстрин у вигляді множини форм, які знахозберігання протягом фіксованого періоду часу в дяться у твердому стані, і описані методи аналізу, контрольованих умовах навколишнього середоза допомогою яких можна знайти і розрізнити такі вища. Дані свідчать про те, що безпосереднє преформи. сування порошкоподібної суміші приводить до У прикладі 12 описані типові процеси одеродержання хорошої стабільності етинілестрадіолу, жання комплексу ЕЕ-ЦД. який застосовують у вигляді комплексу з циклодеПриклад 1. кстрином (продукт Г). Продукт Д готували згідно із Розклад етинілестрадіолу в різних композиціях даним винаходом без використання полівінілпіроБули отримані порівняльні дані про стабільлідону. Цей продукт також відрізнявся хорошою ність п'яти композицій таблеток, які містили етиністабільністю етинілестрадіолу, незважаючи на те, лестрадіол. Різні композиції відрізнялися одна від що його готували за допомогою грануляції. Однак одної методом одержання, застосуванням етиніу тому випадку, якщо продукт включав полівінілпілестрадіолу у формі комплексу з циклодекстрином ролідон і його готували відповідно [до прикладу 3 і застосуванням полівінілпіролідону 25000 (ПВП). патенту US 5798338 (таблиця А)], стабільність Таблетку А одержували відповідно до методу, продукту була низькою. [описаному в патенті US 5798338, приклад 3], за У прикладі 2 проілюстрована стабільність ЕЕ в допомогою грануляції в псевдозрідженому шарі на композиціях Г і Д у порівнянні з іншими композиціоснові преміксу, який містить діючу речовину і лакями з погляду продуктів розкладу, які виділилися зі тозу, і без регулювання відносної вологості гранул. зразків, після зберігання протягом фіксованого Таблетки Б, В і Д одержували відповідно до навеперіоду часу в контрольованих умовах навколишденого в описі способу. нього середовища. Таблиця 1.1. Узагальнення даних про параметри філмтаблеток Таблетка А Б В Г Д Діюча Ексциречовина пієнт Метод одержання Грануляція в псевдозрідженому шарі* Грануляція в псевдозрідженому шарі ** Грануляція в псевдозрідженому шарі ** Комплекс ΕΕ-β-ЦД +ПВП ЕЕ +ПВП √ √ √ √ Результати Вміст етинілестрадіолу визначали за допомогою РХВР безпосередньо після приготування (початок) і після зберігання в різних умовах протягом 3 і 12 місяців. Вміст етинілестрадіолу виражали відносно початкового вмісту етинілестрадіолу, який вносили в кожну композицію. Таблиця 1.3. * Грануляцію в псевдозрідженому шарі здійснювали відповідно [до прикладу 3 патенту US 5798338] **. Грануляцію в псевдозрідженому шарі здійснювали відповідно до методу, описаному в прикладі 5 даного опису, ПВП = полівінілпіролідон. Таблиця 1.2. Склад тестованих композицій ЕЕ ΕΕ- -ЦД Дроспіренон (DRSP) Лактоза Кукурудзяний крохмаль Мікрокристал-лічна целюлоза √ √ √ ЕЕ Комплекс Безпосереднє пресування ΕΕ- -ЦД Грануляція в псевдо- Комплекс зрідженому шарі ** ΕΕ- -ЦД Композиція: Крохмаль 1500 ПВП 25000 Стеарат Mg А √ Таблетки Б В Г √ √ √ √ √ √ √ Д √ √ √ √ √ √ √ Вміст етинілестрадіолу (% від початкового) Компози- Поча3 місяці 12 місяців ція ток 40°С, 60°С, 25°С, 40°С, 75% 75% 60% 75% RH RH RH RH А 93,1 86,3 77,8 93,8 75,9 Б 98,9 94,9 70,7 95,6 85,7 100,1 95,8 86,1 100,1 92,1 В 99,1 96,2 86,1 99,1 92,1 101,5 98,8 96,4 101,4 99,9 Γ 102,7 100,7 98,6 101,8 100,0 103,2 101,3 96,4 100,5 98,9 Д 103,3 102,0 96,6 101,8 99,3 Приклад 2 Утворення продуктів окисного розкладу етинілестрадіолу Вміст відомих продуктів окисного розкладу етинілестрадіолу визначали за допомогою РХВР після зберігання протягом 12 місяців при 25°С і відносній вологості (RH) 60%. Молярний вміст кожного продукту розкладання виражали відносно початкового молярного вмісту етинілестрадіолу, який додавали в кожну композицію. Були вивчені 4 композиції, а також чистий етинілестрадіол і комплекс етинілестрадіол- -циклодекстрин. Таблиця 2.1. Дані про стабільність після зберігання протягом 12 місяців, 25°С, 60% RH Утворення продуктів розкладу (% від початкового вмісту ЕЕ) Композиції 6- -ОН- ЕЕ 6- -ΟΗ-ЕЕ 6-кето-ЕЕ Δ-9,11-ΕΕ ЕЕ ΕΕ- -ЦД Б 0,004 0,002 0,04 0,05 0,04 0,01 0,01 0,03 0,02 0,005 0,003 0,07 0,09 0,07 0,02 0,01 0,01 0,01 н.в. н.в. 0,32 0,11 0,08 н.в. н.в. н.в. н.в. 0,38 0,38 0,74 0,73 0,70 0,49 0,45 0,46 0,40 В Г Д Загальний вміст відомих продуктів 0,389 0,385 1,20 1,00 0,91 0,52 0,47 0,50 0,43 н.в = неможливо визначити; 6- -ОН-ЕЕ =6- -гідроксіетинілестрадіол; 6- -ОН-ЕЕ гідроксіетинілестрадіол; 6-кето-ЕЕ =6-кетоетинілестрадіол; Δ-9,11-ЕЕ =Δ-9,11-етинілестрадіол. =6- 23 77626 24 Таблиця 2.2. Дані про стабільність після зберігання протягом 12 місяців, 40°С, 75% RH Композиції ЕЕ ΕΕ- -ЦД Б В Г Д Утворення продуктів розкладу (% від початкового вмісту ЕЕ) Загальний вміст відомих 6-кето-ЕЕ Δ-9,11-ЕЕ 6- -ΟΗ-ЕЕ 6- -ΟΗ-ЕЕ продуктів 0,004 0,005 н.в. 0,38 0,389 0,002 0,003 н.в. 0,38 0,385 0,16 0,25 1,92 3,14 5,47 0,33 0,61 1,03 1,86 3,83 0,28 0,54 0,87 1,59 3,28 0,03 0,09 0,10 0,79 1,01 0,03 0,10 0,09 0,79 0,98 0,08 0,19 0,30 0,93 1,50 0,08 0,19 0,41 0,89 1,58 н.в. = неможливо визначити; 6- -ΟΗ-ΕΕ = 6- -гідроксіетинілестрадіол; 6- -ΟΗ-ΕΕ = гідроксіетинілестрадіол; 6-кето-ЕЕ = 6-кетоетинілестрадіол; Δ-9,11-ЕЕ = Δ-9,11-етинілестрадіол. 6- Приклад 3 Описано репрезентативні композиції ядра таблетки. На ядро таблетки необов'язково можна наносити плівкове або цукрове покриття з використанням вказаних інгредієнтів. Специфічні інгредієнти, як правило, являють собою інгредієнти, які можна застосовувати відповідно до винаходу (але не обмежуючись ними). Таблиця 3 Інгредієнт Діюча речовина І Діюча речовина II Наповнювач В'яжуча речовина Специфічні інгредієнти Ядро таблетки: Естрогени у формі комплексу з циклодекстрином прогестоген лактоза, крохмаль, целюлоза крохмаль, целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мальтодекстрин Кількість (мас.%) 0-95% 0-15% Речовина, яка поліпшує ковколоїдний діоксид кремнію 0-5% зання крохмаль, кармелоза кальцію, кроскармелоза натрію, карбокРозпушувач 0-15% симетилкрохмаль натрію Ацетат токоферолу, пропілгалат, аскорбінова кислота, пальміСтабілізатор/ антиоксидант 0-5% тат аскорбінової кислоти Замаслювач Стеарат магнію 0-5% Плівкове покриття: Гідроксипропілметилцелюлоза, похідні поліакрилової кислоти, Плівкоутворюючий агент 20-100% Eudragit Пластифікатор Поліетиленгліколь 0-20% Наповнювач Тальк, діоксид титану, карбонат кальцію 0-20% Пігмент Діоксид титану, карбонат кальцію 0-20% Барвник Пігменти на основі оксиду заліза(ІІІ) 0-10% Цукрове покриття: Агент для нанесення покриття Сахароза 30-90% Пластифікатор Повідон 700000, поліетиленгліколь 6000 0-10% Наповнювач/агент для нанеТальк, діоксид титану, карбонат кальцію 10-50% сення покриття: Зволожувач Гліцерин 0-5% Пігмент діоксид титану, карбонат кальцію 0-10% Барвник Пігменти на основі оксиду заліза(ІІІ) 0-10% Поліруюча речовина Віск 0-0,5% Приклад 4 Переважні композиції Переважні композиції складаються з перерахованих нижче компонентів. Розмір партії становив 200000-550000 таблеток (стадія розробки) і 2,5млн таблеток аж до 5млн таблеток (стадія промислового випуску) відповідно. Воду використовували з метою обробки для приготування маси для табле 25 77626 тування (грануляція в псевдозрідженому шарі) і для нанесення плівкового покриття. Інгредієнт 26 3,0 1,650 Стадія промислового випуску (кг) 7,500 0,020* 0,011* 0,050* 48,18 28,0 0,8** 80,0мг 1,5168 0,3036 1,1748 26,499 15,400 0,440** 44,000кг 0,83424 0,16698 0,64614 120,450 70,000 2,000** 200,000кг 3,792 0,759 2,937 0,0048 0,00264 0,012 3,0мг 83,0мг 1,650кг 45,650кг 7,500кг 207,500кг Одна таблетка (мг) Стадія розробки (кг) Дроспіренон, мікро 15 Комплекс етинілестрадіол-β-циклодекстрин, мікро Моногідрат лактози Кукурудзяний крохмаль Стеарат магнію Маса ядра таблетки Гідроксипропілметил целюлоза Тальк Діоксид титану Пігмент на основі оксиду заліза(ІІІ), червоний Маса плівкового покриття Загальна маса *: кількість у перерахунку на кількість етинілестрадіолу. Приклад 5 Процес приготування Процес приготування включав наступні стадії: Приготування Суспендують кукурудзяний крохмаль в очищеній воді і додають при перемішуванні цю рідини для гра- суспензію в очищену воду. нуляції: Вносять лактозу, дроспіренон мікро 15, комплекс етинілестрадіол- -циклодекстрин, мікро і кукурудзяний крохмаль (частину) у гранулятор із псевдозрідженим шаром. Активують Приготування безперервний псевдозріджений шар і вносять рідину для грануляції. Сушать. Визначають гранул: відносну вологість гранульованої маси. При необхідності сушать гранульовану масу до досягнення потрібного діапазону відносної вологості (30-45%). Приготування Вносять кукурудзяний крохмаль (частину) і стеарат магнію в гранулятор із псевдозріджемаси для таб- ним шаром. Перемішують. летування: Пресування ма- Здійснюють пресування на роторній таблетувальній машині з одержанням ядер таблеток. си для таблетування: Приготування Суспендують тальк, пігмент на основі оксиду заліза (III), червоний і діоксид титану в очисуспензії для щеній воді і гомогенізують суспензію. Розчиняють при перемішуванні гідроксипропілметиплівкового пок- лцелюлозу в очищеній воді. Об'єднують і гомогенізують суміш і оцінюють вихід. риття: Вносять ядра таблеток у придатний пристрій для нанесення покриття і нагрівають. БезпеНанесення плірервно розпилюють відповідну кількість суспензії для нанесення плівкового покриття на вкового покритобертові ядра, підсушуючи їх у теплому повітрі. Полірують і оцінюють однорідність маси, тя: час розпаду і вихід. Приклад 6 Дисоціація комплексу ΕΕ-β-ЦД Визначали константу швидкості константи дисоціації комплексу ΕΕ-β-ЦД у водному розчині. Метод аналізу При розчиненні у воді комплекс етинілестрадіол-β-циклодекстрин відбувається дисоціація на його компоненти, етинілестрадіол (ЕЕ) і ліганд βциклодекстрин (ЦД) відповідно до закону рівноваги діючих (реагуючих) мас. 1. ЕЕ+ЦД ЕЕ ЦД СЕЕЦД K11 СЕЕ СЦД 2. ЕЕ ЦД+ЦД ЕЕ ЦД2 K12 СЕЕЦД 2 СЕЕ СЦД У цьому досліді швидкість дисоціації комплексу 1:1 оцінювали за допомогою релаксаційного методу зупиненого струменя з кондуктометричним виявленням. Непрямий метод був заснований на конкурентній реакції з використанням додецилсульфату натрію (ДСН), який також утворює комплекс. Оскільки ДСН є сіллю, то у водному розчині відбувається його дисоціація, що значно впливає на провідність. Коли аніон ДС- зв'язується з βциклодекстрином, утворюється комплекс, який є менш рухомим у воді, ніж вільний іон ДС- і електрична провідність розчину повинна знижуватися. 27 77626 28 Відмінності в провідності вільного аніона ДС- і аніона, який входить в комплекс, використовували Константа стійкості комплексу K11=1,56 104Μ-1 для оцінки кінетики вивільнення етинілестрадіолу 1:1: з клатратного комплексу за допомогою пристрою Повна константа стійкості K*12=приблизно для вимірювання кінетики методом зупиненого комплексу 1:2: 1,6 104Μ-1 струменя, обладнаного детектором провідності. S =1,68 10Розчинність етинілестрадіолу: 4 EE Узагальнення результатів молів/л (0,05г/л) Було встановлено, що константа швидкості S11=2 10-3молів/л Розчинність комплексу 1:1: дисоціації комплексу 1:1 етинілестрадіол- (2,9г/л) циклодекстрин, становить: Kd=4,45 10-3с-1. S12=5 10-4молів/л Розчинність комплексу 1:2: Розраховано, що в умовах першого порядку (1,3/л) час напівреакції дисоціації комплексу 1:1 етинілестрадіол- -циклодекстрин становить: t1/2=155,8с Приклад 9 (2,6хв.). Константа дисоціації комплексу ΕΕ-β-ЦД у воПриклад 7 дному розчині Константа стійкості комплексу ΕΕ-β-ЦД у водВизначали кислотну константу дисоціації комному розчині. плексу ΕΕ-β-ЦД комплекс у водних середовищах. Визначали рівноважну константу стійкості Суть методу (константа утворення) комплексу ΕΕ-β-ЦД у водЛікарська субстанція у вигляді комплексу етиному розчині. нілестрадіол-β-циклодекстрин являє собою клатСуть методу ратний комплекс, який містить одну молекулу етиЛікарська субстанція у вигляді комплексу етинілестрадіолу і дві молекули β-циклодекстрину. нілестрадіол-β-циклодекстрин являє собою клатУ водному розчині відбувається дисоціація ратний комплекс, який містить одну молекулу етикомплексу етинілестрадіол-β-циклодекстрин на нілестрадіолу і дві молекули β-циклодекстрину. його компоненти відповідно до закону діючих мас. Утворення клатрату етинілестрадіол- Для обмеження дисоціації комплексу етинілестрациклодекстрин у водному розчині з його компонендіол-β-циклодекстрин для вимірювань використотів етинілестрадіолу (S) і ліганду β-циклодекстрину вували приблизно 300-кратний (0,0114 молярний) (L) оцінювали за допомогою наведених нижче рівнадлишок β-циклодекстрину відносно етинілестнянь відповідно до закону діючих мас. радіолу. Значення рKа визначали методом фото1. S+L=SL метричного титрування [відповідно до посібника, 2. SL+L=SL2 наведеного в Environmental Assessment Technical Рівноважну константу стійкості (константа Handbook]. утворення) K11 визначали за допомогою методу Узагальнення результатів розчинності фаз. Для величини K12 була отримана Кислотна константа дисоціації комплексу етилише приближена оцінка. нілестрадіол-β-циклодекстрин при визначенні при Узагальнення результатів 20°С становила: рKа=10,51±0,03. За допомогою методу на основі фазової діагДля порівняння: рKа етинілестрадіолу за відрами розчинності (ФДР) у водних розчинах при сутності β-циклодекстрину становить: 20°С були отримані наступні результати. рKа=10,25±0,04 Приклад 10. Константа стійкості комплексу K11=9,5 104Μ-1 Значення log P комплексу ΕΕ-β-ЦД 1:1: Суть методу SEE=2,17 10Лікарська субстанція у вигляді комплексу ети5 Розчинність етинілестрадіолу: молів/л (6,43 10 нілестрадіол-β-циклодекстрин являє собою клат3 г/л) ратний комплекс, який містить одну молекулу етинілестрадіолу і дві молекули β-циклодекстрину. S11=1,92 10Розчинність комплексу 1:1: 3 Розподіл комплексу етинілестрадіол-βмолів/л (2,75г/л) циклодекстрин визначали в умовах рівноваги в S12=1,44 10Розчинність комплексу 1:2: 3 двофазній системі, н-октанол/вода. Визначали молів/л (3,7г/л) лише загальну кількість етинілестрадіолу у водній і октанольній фазі. Результат являв собою позірний Приклад 8 коефіцієнт розподілу етинілестрадіолу в системі нКонстанта стійкості комплексу ΕΕ-β-ЦД у 0,1М октанол/вода. Для визначення залежності від знаНСl чення рН позірного коефіцієнта розподілу етинілеРівноважну константу стійкості (константа страдіолу в системі н-октанол/вода вимірювання утворення) комплексу ΕΕ-β-ЦД у 0,1М НСl визназдійснювали при рН5, 7 і 9 за допомогою методу чали відповідно до методу, описаному в приструшування в колбі відповідно до посібника кладі 7. OECD 1071). Вимірювання проводили у водних Узагальнення результатів розчинах, забуферених до рН5, 7 і 9. КонцентраЗа допомогою методу на основі фазової діагцію етинілестрадіолу в кожній фазі після зрівноварами розчинності (ФДР) у 0,1М НСl при 20°С були жування при 25°С визначали за допомогою РХВР. отримані наступні результати. 29 Узагальнення результатів 77626 30 ну або при відносній вологості, що перевищує 97%. Таким чином, будь-яке обговорення форм Таблиця твердого стану комплексу етинілестрадіол-βциклодекстрин повинно бути засновано головним чином на характеристиках різних гідратів, які маЗалежність від рН позірного ють проміжні вмісти води, що не перевищують коефіцієнта розподілу етинілестрадіолу верхньої межі насичення водою. Гідратна вода є частиною кристалічних ґрат, і Довірчий інтерСередній позірний Ρ тому зміни вмісту води пов'язано зі змінами в криПозірний вал (95%) для рН o/w зі стандартними сталічних ґратах. Це можна виявляти за відмінноlog Ρ o/w позірного відхиленнями стями у картині дифракції рентгенівських променів log P o/w на порошку партій клатрату з різним вмістом води. 5 2395±623 3,38 3,28-3,46 Згідно із цими картинами було виявлено 4 різних 7 3424±1298 3,53 3,35-3,67 типи. Партії типу І містили менше 1% води. У пар9 1579±505 3,20 3,08-3,29 тіях типів II і III виявлено від 4 і 10% води до 8 і 15% води відповідно. Партії типу IV відрізнялися Приклад 11 наявністю в них більше 15% води. Однак не було Форми твердого стану комплексу етинілестравиявлено чіткої відмінності між двома сусідніми діол- β -циклодекстрин типами. Положення піків дифракції поступово зміВизначали множину форм твердого стану нювалося в результаті набрякання і стиснення комплексу етинілестрадіол-β-циклодекстрин, для кристалічних ґрат у процесі сорбції і десорбції воцього використовували методи, які дозволяють ди. Дослідження чотирьох типів за допомогою дивиявити і розрізнити такі форми. ференціального термічного аналізу в сполученні з Були вивчені різні продукти кристалізації, термогравіметрією дозволило встановити, що деотримані в різних умовах кристалізації, сушіння і гідратація відбувалася при температурі від 25 до зберігання, у відношенні їх форми твердого стану. 170°С. Як відповідні і можливі для застосування були віРізні форми легко й оборотно переходили оддібрані наступні аналітичні методи для ідентифіна у одну при регулюванні умов вологості навкокації і характеризації форм твердого стану: лишнього середовища. Ця поведінка свідчить про дифракція рентгенівських променів на порошвиражену стійкість структурного каркаса, що не ку (XRPD), дозволяє відбутися помітній зміні основної струкдиференціальний термічний аналіз (DTA) у тури елементарних ланок βсполученні з термогравіметрією (TG), циклодекстрин/етинілестрадіол твердого продукту диференціальна сканувальна калориметрія в процесі гідратації і дегідратації. (DSC) у сполученні з термогравіметрією (TG). Приклад 12 Узагальнення результатів Одержання комплексу етинілестрадіол-βДані про утворення комплексу одержували за циклодекстрин допомогою вивчення чистих етинілестрадіолу і βКомплекс етинілестрадіол-Р-циклодекстрин циклодекстрину, механічних сумішей обох субстаодержували спільним осадженням відповідно до нцій, а також зразків комплексу етинілестрадіол-βописаних нижче процесів: циклодекстрин за допомогою дифракції рентгенівПроцес 1 (Р1): Етинілестрадіол розчиняли в ських променів на порошку і термічному аналізі. етанолі, β-циклодекстрин розчиняли у воді при Згідно із отриманими при створенні винаходу да45°С. Розчин етинілестрадіолу додавали в розчин ними принаймні приблизно 90% етинілестрадіолу β-циклодекстрину. Отриману суспензію перемішуповинно бути зв'язано в комплекс. вали протягом декількох годин при 20-25°С і потім Переважаючою формою комплексу етинілестпри 2°С. Продукт кристалізації виділяли і сушили радіол-р-циклодекстрин є гідрат, який містить різні за допомогою описаних нижче методів. кількості води. Варіабельність вмісту води залеПроцес 2 (Р2): Етинілестрадіол розчиняли в жить від властивості, властивої вільному циклодеацетоні, β-циклодекстрин розчиняли у воді при кстрину, а також його сполукам включення (ком45°С. Розчин етинілестрадіолу додавали до розплекси або клатрати) врівноважувати принаймні чину β-циклодекстрину. Отриману суспензію печастину гідратної води за допомогою атмосферної ремішували протягом декількох годин при темпевологості. При зберіганні створюється рівновага ратурі нижче 25°С. Потім продукт кристалізації вмісту води, яка залежить від температури, тиску і виділяли і сушили за допомогою описаних нижче відносної вологості. Гідратна вода може легко іти з методів. кристалічних ґрат. У більш строгих умовах сушіння Механічні суміші β-циклодекстрину і етинілесможе бути вилучена вся кристалічна вода, однак традіолу одержували шляхом зважування і настуутворений продукт є дуже гігроскопічним, і це є пної гомогенізації шляхом подрібнення в агатовій неприйнятним для лікарської субстанції. Це стосуступці. ється повністю насичених водою гідратів, які є стабільними лише в присутності маточного розчи 31 77626 32 Таблиця 12.1а. Продукти кристалізації комплексу Партія Розчинник/ умови обробки Іm2180 Іm2181 Іm2182/1 Іm2182/2 Іm2182/3 Іm2182/4 Іm2182/5 Іm2182/6 Act. Ρ1, висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1, висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1, висушена протягом 1 год при КТ над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, висушена протягом 2 год при КТ над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, висушена протягом 4 год при КТ над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, висушена протягом 4 год при КТ над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, висушена протягом 43,5 год при КТ над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, промита за допомогою ацетону, висушена протягом 3год. при 2°C над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, промита за допомогою ацетону і води, висушена протягом 3год. при Іm2182/7 2°С над Р2О5 у вакуумному ексикаторі Ρ1, висушена протягом декількох год при КТ над Р2О5 у вакуумному ексиIm2183/V каторі Im2183/VT P1, висушена в камері для вакуумного сушіння Im2183/L P1, зберігалася на повітрі P1, висушена в камері для вакуумного сушіння і потім зберігалася на повітIm2183/VT+L рі Im2184 P1, висушена в камері для вакуумного сушіння Im2188 Ρ1, 20год. при КТ Im2190f. P1, висушена в камері для вакуумного сушіння - 1 день Im2191f. P1, висушена в камері для вакуумного сушіння - 1 день Im2190 P1, висушена в камері для вакуумного сушіння - 5 днів Im2191 Ρ1, висушена в камері для вакуумного сушіння - 5 днів 28052591 Партія Іт2190 тонкоподрібнена Im2220 Ρ2, висушена в камері для вакуумного сушіння Im2221 Ρ1, висушена в камері для вакуумного сушіння Im2222 Ρ1, висушена в камері для вакуумного сушіння Im2223 Ρ1, висушена в камері для вакуумного сушіння Im2224 Ρ2, висушена в камері для вакуумного сушіння Вміст Вміст ЕЕ [%] води [%] 10,9 5,57 11,2 5,26 н.в. 6,5 н.в. 6,5 н.в. 6,4 н.в. 7,7 10,8 4,47 10,9 4,65 10,6 4,47 11,4 4,21 10,7 11,4 5,59 10,2 10,6 8,75 10,9 10,8 н.в. н.в. 10,6 10,6 10,7 10,7 10,2 10,4 10,1 10,4 5,60 11,85 7,5 7,7 8,23 5,61 5,78 5,57 5,64 5,75 Таблиця 12.1б. Продукти кристалізації комплексу Партія Іm2225/1 Іm2225/2 Іm2225/3 Іm2230 Іm2231 Іm2240 Розчинник /умови обробки Ρ1; промита 2 водою; висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1; промита 2 водою, 1 ацетоном; висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1; промита 2 водою, 1 ацетоном, 1 водою; висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1; промита 1 водою, 1 ацетоном, 1 водою; висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1; промита 1 водою, 1 ацетоном, 1 водою; висушена в камері для вакуумного сушіння Ρ1; промита 1 водою, 1 ацетоном, 1 водою; висушена в камері для вакуумного сушіння партія 28052591 після одного циклу сорбції/десорбції, яка зберігалася при 0% RH партія Іm2180 після циклу сорбції/десорбції, яка зберігалася при 0% RH 28052591,DVSl 0%RH Im2180,DVSl 0%RH Im2180,DVSl 45% партія Im2180, яка зберігалася при 45% RH RH Im2180,DVSl 70% партія Іm2180, яка зберігалася при 70% RH RH Вміст Вміст ЕЕ [%] води [%] 11,2 3,34 10,5 3,31 10,9 3,8 10,8 4,35 11 2,63 10,5 6,71 н.в.